DE102018007377A1 - Veganes Knochenaufbaumaterial auf Pektin-Hydroxylapatitbasis - Google Patents

Abstract

Ein ungesintertes synthetisches hochreines Hydroxylapatit (HA) mit einer Partikelgröße <200 nm wird stabilisiert durch Pektin, so dass ein klinisch verwertbares Knochenaufbaumaterial entsteht.

Description

• Technisches Gebiet
• Medizin Technik/ Regenerative Medizin/ Knochenaufbau
• Bekannter Stand der Technik
• Für die Therapie knöcherner Defekte steht neben der Knochentransplantation eine Vielzahl an biologischen und synthetischen Knochenersatzmaterialien zur Verfügung. Bei den synthetischen Materialien dominieren die Kalziumphosphate, insbesondere das Hydroxylapatit und das ß-Trikalziumphosphat sowie deren Kombinationen. Das herkömmliche Hydroxylapatit (HA) wird in seiner Herstellung gesintert und wird nicht bzw. extrem langsam abgebaut. Es ist damit nur ein reines Knochenersatzmaterial. Es ist nicht optimal geeignet für die Therapie knöcherner Defekte, da es noch nach Jahren im Körper nachgewiesen wird.
  Als Alternative zum Hydroxylapatit ist deshalb das ß-Trikalziumphosphat (ßTCP) in die Klinik eingeführt worden. Dieses Material geht bei einem physiologischen pH-Wert in Lösung und verschwindet damit, theoretisch, aus dem Knochendefekt. Das Verschwinden (Auflösen) des ßTCP erfolgt über eine entzündliche Entzündung durch Makrophagen. Die eingebrachten Kalzium- und Phosphationen werden über die Niere ausgeschieden und damit nicht in den Defekt eingebaut. Wegen dieses unphysiologischen (nicht normalen) Abbauweges des Biomaterials, ist die Geschwindigkeit des Abbaus nicht sicher vorhersehbar. Daher ist das ßTCP ebenfalls nicht optimal geeignet für die Therapie von Knochendefekten. Die Vermischung von HA mit β-Trikalziumphosphat schien eine Lösung des Problems zu sein. Die klinischen Ergebnisse dieser Kombination waren aber ebenfalls nicht zufrieden stellend. Sun et al. (1997) berichteten sogar über eine Wachstumshemmung der Osteoblasten durch das hinzugefügte ß-Trikalziumphosphat.
  Einen neuartigen Ansatz stellte die Einführung ungesinterter nonostrukturierter Hydroxylapatit-Xerogele dar (Gerber DE0019825419 , Gerber DE 000010338634 ). Dieses Material ist unter dem Markennamen Nanobone® erhältlich und wird biodegradiert (abgebaut). Der Abbau erfolgt durch Osteoklasten (Knochenabbauzellen). Da ein Osteoklast mit einem Osteoblast (Knochenbildende Zelle) „verbunden“ ist, erfolgt der Abbau des Biomaterials mit der gleichen Geschwindigkeit in der Knochen neu gebildet wird (Henkel et al. 2005; Götz et al. 2008).
• Damit sind die Probleme konventioneller Kalziumphosphate, wie z.B Hydroxylapatite und ßTCP gelöst.
  Auf Grund der Fixierung der einzelnen HA-Partikel im Nanometerbereich mit Siliziumoxid ist dieses Material (Nanobone®) als Granulat erhältlich. Auf Grund seiner pulvrigen Konsistent ist dieses Material nicht sicher ortsständig und wird gerade bei der Anwendung in der Mundhöhle oder in der Kieferhöhle heraus gespült und führt dann doch zum Mißerfolg. Die Stabilisierung von hochreinem nanostrukturierten HA in einer gesättigten wässrigen Lösung, als Alternative zum Siliziumoxid, führt ebenfalls zu keiner sicheren Fixierung im Knochendefekt in der Mundhöhle. Schneider (2009) zeigt jedoch dass ungesintertes HA mit einer Partikelgröße im Nanometerbereich zu einer sicheren Verknöcherung von Knochendefekten kritischer Größe führt, wenn dieses Material im Knochendefekt sicher eingebracht werden kann.
  Damit erhält die Entwicklung einer Methode der sicheren Stabilisierung nanostrukturierter ungesinterter HA- Partikel eine besondere Bedeutung.
• Erfindung zur Lösung des Problems, für das die Schutzansprüche begehrt werden
• Diese Probleme werden mit den in den in den Schutzansprüchen 1-7 aufgeführten Merkmalen gelöst.
  Durch die Chelatreaktion zwischen dem Pektin und den Kalzizmatomen im Hydroxylapatit während der Herstellung des neuartigen Knochenaufbaumaterials, für das der Schutzanspruch begehrt wird, entstehe eine hochporöse HA-Pektin-Einheit (HAP-Einheit). Die Porösität liegt bei über 80%. Die HAP-Einheiten sind gekennzeichnet durch eine Struktur interkonektierender Poren ( ). Diese Poren sind durch die spezifische Wahl der Herstellungsbedingungen, wie Verhältnis Hydroxylapatit zu Pektin, variierbar. Sie liegen im Nanometerbereich (Nanoporen), im unteren Mikrometerbereich (Mikroporen) und Makroporen im oberen Mikrometer- bis Millimeterbereich ( ).
  Die Nanoporen nehmen durch kapilläre Sogwirkung passiv die Gewebeflüssigkeit des Implantatlagers auf und erlauben, über van der Waal'sche Kräfte, die Anlagerung von Proteinen an die ungesinterten HA-Partikel (Götz et al. 2008). Hierdurch entsteht eine osteoinduktiven Eigenschaft des neuartigen Knochenaufbaumaterials, die erstmals für Nanobone® nachgewiesen werden konnte (Bienengräber et al. 2008). Gleichzeitig entsteht ein zytotaktischer Reiz für die Osteoklasten. Die Osteoklasten gelangen über die Mikroporen an das ungesinterte HA und biodegradieren es. Damit sind die Mikroporen verantwortlich für die Osteokonduktion des inovativen Biomaterials. Durch die Verlinkung der Osteoklasten mit den Osteoblasten erfolgt
• Petrini et al.( EP 2 593 149 B1 ) stabilisierten Hydroxylapatit ebenfalls mit Pektin. Allerdings ließen sie das Hydroxylapatit direkt in der Pektinlösung ausfallen aus Kalzium und Phosphat.
• Bei dem Verfahren, für das mit diesem Antrag der Schutzanspruch begehrt wird, wird zu separat fabrizierten Hydroxylapatitpartikel mit einer Länge von <200nm Pektin, bevorzugt Apfelpektin, hinzugegeben. Es sind jedoch auch andere Pektin-Arten, wie z.B. Citruspektin usw., aber alternativ aber auch Agar möglich. Die Herstellungstemperatur liegt bevorzugt unter 50° Celsius und der Herstellungsdruck bei 100 kPa. Alternativ sind höhere oder niedere Temperaturen und Drücke während der Herstellung möglich. Das Verhältnis von Pektin zu Hydroxylpatit ist, entsprechend der gewünschten mechanischen Eigenschaften, frei wählbar. Bevorzugt liegt es im Bereich von 10Vol% zu 90Vol% bis 50Vol% zu 50Vol%. Alternativ sind andere Mischungsverhältnisse möglich. Die Kombination mit weiteren Zusatzstoffen ist je nach klinischen Einsatzgebieten möglich.
• Das Pektin ist bioinert ( ) und dient nur zur Stabilisierung des ungesinterten HA mit seiner Partikelgröße von < 200 nm. Letztendlich resultiert ein klinisch leicht zu verarbeitendes Knochenaufbaumaterial, das stabil im Defekt verbleibt.
  Bei der Einstellung der Größe der HAP-Einheiten ist darauf zu achten, dass die Fibrillogenese nicht gestört wird. Da diese zu einer zusätzlichen Stabilisierung des
  eingebrachten neuartigen Biomaterials im Knochendefekt führt. Heinemann ( EP 2600911 ) schreibt das die Fibrillogenese bei Kollagentemplat-Länge kleiner 500 nm unterbleibt. Deshalb ist die Länge der HAP-Einheiten größer 500nm.
• Gewerbliche Anwendbarkeit
• Die Erfindung ist Interessant für Firmen die Knochenersatzmaterialien und Knochenzemente herstellen. Für Firmen die Implantate, wie zum Beispiel künstliche Hüftgelenke oder Zahnimplantate herstellen, ist diese Erfindung ebenfalls interessant.
  Sie ist einfach umzusetzen: Der Herstellungsprozeß wurde oben beschrieben.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
• Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
• Zitierte Patentliteratur
• DE 0019825419 [0001]
• DE 000010338634 [0001]
• EP 2593149 B1 [0005]
• EP 2600911 [0007]

Claims (11)

1. Die Erfindung ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet
2. Ein ungesintertes synthetisches hochreines Hydroxylapatit (HA) mit einer Partikelgröße <200 nm wird stabilisiert durch Pektin, so dass ein klinisch verwertbares Knochenaufbaumaterial entsteht.
3. Die Verbindung des Hydroxylapatit mit dem Pektin erfolgt durch eine Chelatreaktion.
4. Im Rahmen der Herstellung wird das Pektin (flüssiger Bestandteil) den separat produzierten Hydroxylapatitpartikeln (solide Bestandteile) hinzugefügt. Vorzugsweise erfolgt die Vermischung beider Komponenten bei einem Temperaturniveau von kleiner 50° Celsius. Eine höhere Temperatur ist möglich. Der Herstellungsdruck entspricht vorzugsweiser100 kPa. Ein höherer oder niedrigerer Druck ist möglich.
5. Die entstehenden hochporösen HA-Pektin-Einheiten sind größer als 500 nm und die durchschnittliche Kristalitgröße ist größer als 40 nm.
6. Die Erfindung zeigt einen hohen Anteil interkonnektierender Poren. Diese Poren besitzen eine Struktur. Im Nanometerbereich liegen die Nanoporen, im Mikrometerbereich die Mikroporen und im Millimeterbereich die Makroporen.
7. Vorzugsweise wird Apfelpektin verwendet. Es sind jedoch auch andere Pektine möglich. Alternativ kann anstatt von Pektin auch Agar verwendet werden.
8. Die ungesinterte Hydroxylapatit-Pektin-Einheiten stimulieren den Knochenaufbau in der Geschwindigkeit mit der der Knochen abgebaut wird. Es ist damit nicht wachstuminhibierend.
9. Durch die Anlagerung von Proteinen an die Oberfläche der Hydroxylapatit-Pektin-Einheiten ist das Knochenaufbaumaterial zusätzlich osteoinduktiv.
10. Das neuartige Knochenaufbaumaterial kann als Granulat, standardisierter und individueller Formkörper produziert werden. Die mechanischen Eigenschaften sind steuerbar durch das Verhältnis Hydroxylapatit zu Pektin.
11. Das in den oben genannten Ansprüchen beschriebene neuartige Knochenaufbaumaterial wird verwendet zur Rekonstruktion knöcherner Defekte und zur Herstellung ektoper autologer Knochentransplantate. Die Herstellung individueller 3D-Knochenaufbauimplantaten durch Drucken bzw. durch Gießen ist ebenfalls möglich ( ).

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