-
Phasen-
und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung mit
intrinsischer Porenbildung, bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten bzw.
zur Verwendung als Knochenersatzmaterial
-
Die
Erfindung betrifft eine phasen- und sedimentationsstabile, plastisch
verformbare Zubereitung (Implantatmaterial/Knochenersatzmaterial)
mit intrinsischer Porenbildung, die bspw. zum Auffüllen von
Knochendefekten und zur Augmentation verwendet werden kann.
-
Resorbierbare
und nichtresorbierbare Implantatmaterialien auf Basis von Calciumphosphaten
sind seit einiger Zeit als Knochenersatzmaterialien zum Auffüllen von
Knochendefekten und zur Augmentation bekannt. Neben Formkörpern und
Granulaten sind insbesondere injizierbare und knetbare Implantatmaterialien von
Interesse.
-
Eine
Methode und Komposition zur Reparatur von Knochen wird im WO 03/063686
offenbart. Bei der Komposition handelt es sich um ein Hydrogel,
das aus Hyaluronsäure
gebildet ist, welches mit tierischen Knochenbestandteilen, knochenähnlichem
Pulver oder mit Hydroxylapatit vermischt ist. Ebenfalls kann ein
wachstumsinduzierendes Peptid Bestandteil der Mischung sein.
-
In
der Schrift
EP 1 477
176 A1 wird eine formbare Knochenzusammensetzung zum Auffüllen von
Knochendefekten beschrieben. Diese Zusammensetzung kann als Paste
oder fließfähiges Gel
ausgeführt
sein und u.a. aus Knochenpulver in einem Hydrogelträger bestehen.
-
Die
pulverförmige
Komponente kann gemäß
EP 1 477 176 A1 zu
25 bis 35% in dem Material enthalten sein und eine Partikelgröße von 100–850 μm aufweisen.
-
Der
Hydrogelträger
kann aus Chitosan mit einem Molekulargewicht von 100.000–300.000
Dalton bestehen und zu 1–4,5%
in dem Material enthalten sein.
-
Aus
der Schrift
US 5,258,028 sind
injizierbare Mikroimplantate bekannt, die aus einem Hydrogel aus Polyvinylpyrrolidon
und einem plastischen Material aus Poly(dimethylsiloxoan) bestehen.
-
Alternativ
zu diesem Polymer können
auch Partikel aus Calciumsalzen, wie Hydroxylapatit, biokompatible
Keramiken oder biokompatible Metalle eingesetzt werden.
-
Die
Größe der biologisch
kompatiblen Partikel kann zwischen 10 und 3000 Mikrometern betragen.
-
Die
Schrift
US 4,710,76 offenbart
eine Beschichtungskomposition, die aus hochporösen sphärischen Partikeln und einem
resorbierbaren Binder besteht.
-
Die
Partikel bestehen aus Tricalciumphosphat und der Binder aus Gelatine,
Polyaminosäuren
oder Kollagen.
-
Eine
Komposition zur Knochenbehandlung wird in der Schrift
US 4,780,450 vorgeschlagen, wobei
diese polykristalliner, partikulärer
Calciumphosphatkeramik, sauren, Phosphor-enthaltenden Proteinen
und Type I Kollagen enthält.
-
Als
Calciumphosphatkeramik wird in
US
4,780,450 Hydroxylapatit, β-Tricalcium-phosphat und deren Mischungen
aufgeführt.
-
Pastöses Knochenersatzmaterial
wird auch in der Schrift
EP
0 416 398 A1 beschrieben, wobei diese aus einer wässrigen
Lösung
von Pullulan, Glykol-Chitin, Carboxymethylchitin und Pectin gebildet
ist, in der Calciumphosphatpartikel suspendiert sind. Als Calciumphosphate
werden Hydroxylapatit, Fluorapatit, α – Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat
und Tetracalciumphosphat verwendet.
-
Knetbare
Füllmaterialien
werden auch in der Patentanmeldung US 2002169506 beschrieben, wobei diese
aus Calciumphosphatgranulat und so genannten „kleinen Chips" bestehen.
-
Diese
Chips werden aus Chitin gebildet und sollen nach Kontakt mit Wasser
die Granula des Calciumphosphatgranulats im Sinne von Verkleben
verbinden.
-
In
der Schrift WO 03/082365 wird eine knet- und formbare Knochenersatzmasse
beschrieben, die aus einem Gemisch aus calciumhaltigen Keramikpartikeln
und einem Hydrogel oder einer zu einem Hydrogel quellbaren Substanz
besteht, wobei die Keramikpartikel vollsynthetischen Ursprungs sind
und die Mehrzahl der Keramikpartikel eine unrunde Form aufweisen.
-
Die
einzelnen Keramikpartikel weisen eine mindestens teilweise zusammenhängende,
poröse
Struktur auf.
-
Die
calciumhaltigen Keramikpartikel können aus Dicalciumphosphat-Dihydrat, Dicalciumphosphat, α-TCP, β-TCP, Calcium-defizientem
Hydroxylapatit, Hydroxylapatit, Carbonatapatit, Chlorapatit, Whitlockit,
Tetracalciumphosphat, Oxyapatit, Calciumpyrophosphat und Octacalciumphosphat
bestehen.
-
Die
zu Hydrogelen quellbaren Substanzen können Polyaminosäuren, Polysaccharide,
Polylipide, Nucleotide oder Kombinationen derselben als Bausteine
enthalten.
-
Ein
injizierbares, auf Calcium basierendes, bioresorbierbares Knochenersatzmaterial
offenbart die Patentanmeldung US 2003055512. Dabei handelt es sich
bei dem Material um ein Gemisch aus Calciumsulfat und einem Phosphatzement-Pulver,
das nach Vermischung mit Wasser aushärtet.
-
Eine
Paste zur Behandlung von Knochen ist aus der Schrift WO 2004011053
bekannt.
-
Diese
Paste besteht aus einem auf Hyaluronsäure basierenden Carrier-Gel und darin suspendiertem synthetischen
Hydroxylapatit oder aus Knochenmaterial präpariertem Hydroxylapatit.
-
Die
Publikation „Bioresorbable
composite bone paste using polysaccharide based nano hydroxyapatite" (R. Murugan, S.
Ramakrishna, Biomaterials 2004, 25, 3829–3835) beschreibt eine Paste
mit nanopartikulärem,
gefällten
Hydroxylapatit.
-
Als
Binder und Matrix für
die Hydroxylapatit-Partikel werden Sole aus Chitosan, einem Polysaccharid, eingesetzt.
-
Die
Schrift
FR 28 52 249 offenbart
ein Knochenfüllmaterial,
speziell für
die Anwendung im Zusammenhang mit Oralimplantaten, bestehend aus
einer Quelle von Phosphat und Calcium und ein Stimmulanz zur Anregung
der Kollagenproduktion durch Osteoblasten, bspw. in Form von Hydroxyprolin-mono
oder di-palmitat.
-
Als
Calciumphosphat-Quellen sind Hydroxylapatit, Dicalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat,
Tetracalciumphosphat und Octacalciumphosphat genannt, die die Kollagenbildung
anregen sollen.
-
Die
Zusammensetzung kann in verschiedenen Formen hergestellt werden,
u. a. mit einer Viskosität die
die Applikation in einer Spritze zulässt.
-
Die
Viskosität
der Zusammensetzung wird mittels Kohäsionspromotoren eingesetzt,
welche der Gruppe der Zellulosen, Amidone, Cyclodextrine, Alginate,
Dextransulfate, Polyvinylpyrrolidone oder Hyaluronsäure angehören.
-
Die
Korngröße der Calciumphosphate
ist kleiner 100 μm
und kann 50, 20, 10 oder 5 μm
betragen.
-
Die
Kombination mit Platelet Rich Plasma (PRP) und anderen Wachstumsfaktoren
ist möglich.
-
Die
Schrift WO 03/035124 beschreibt bioaktive Materialien, Verfahren
zur Herstellung und Anwendung.
-
Offenbart
wird in dieser Schrift u.a. eine bioaktive Zusammensetzung aus einer
Fibroinsuspension und optional einem porenbildenden, teilchenförmigen Material.
-
Die
Fibroinsuspension kann die Form einer Okklusion, eines Gels, einer
Creme oder einer Paste aufweisen.
-
Das
Fibroin kann aus der Fasersubstanz der Seidenfäden des Seidenspinners Bombyx
Mori entstammen.
-
Das
porenbildende, partikelförmige
Material kann Hydroxylapatit, Tricalcimphosphat, Korelle, Chitosan
oder eine Kombination dieser Materialien sein.
-
Weiterhin
können
die porenbildenden, teilchenförmigen
Materialien ein Komposit darstellen, bei dem der Kern aus Calciumphosphaten
oder Glaskeramiken und die umgebende Schale aus einem oder mehreren biodegradierbaren
Polymeren, wie Polylactid, Polyglycolid, Poly-alphahydoxysäuren, Polyamide
etc. bestehen kann.
-
Aus
der Schrift WO 03/028779 ist ein injizierbarer Knochendefektfüller, bestehend
aus Calciumsalzpartikeln, einem organischen Binder mit einer Affinität zum Calciumsalz,
Zellen aus der Gruppe der Stammzellen, Knochenzellen und deren Vorläufer sowie
einen pharmazeutisch akzeptablen Puffer bekannt.
-
Als
Calciumsalze kommen bei diesem Knochenfüller Calciumphosphatpartikel,
wie bspw. Monetit (CaHPO4), Brushit (CaHPO4·2H2O), Calciumpyrophosphat, aber auch Calciumcarbonat
und deren Kombinationen zum Einsatz. Sie können auch aus Hydroxylapatit
und β-TCP
oder deren Gemischen bestehen.
-
Der
Partikeldurchmesser der Calciumsalze liegt im Bereich von 100 bis
600 μm,
vorzugsweise im Bereich von 200 bis 400 μm.
-
Als
organische Binder sind Alginate, Dextrane, Zellulose und ihre Derivate,
Plasma, biogene Binder, Hyaluronsäure und deren Kombinationen
benannt.
-
Bevorzugt
werden Hyaluronsäure,
Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextran, Fibrinkleber
und Transglutaminase.
-
In
der Schrift WO 03/028779 wird dargelegt, dass die besten Effekte
mit Natriumalginat erzielt werden.
-
Die
Bindermengen liegen gemäß dieser
Schrift im Bereich von 0,5 bis 10 Masse-%, vorzugsweise im Bereich
von 3 bis 7 Masse-%.
-
Als
Puffer findet ein Phosphatpuffer (PBS) Verwendung.
-
Der
Feststoffgehalt liegt im Bereich von 30 bis 70, vorzugsweise im
Bereich von 40 bis 60 Masse-%.
-
Pasten
mit einer Viskosität
von 30.000 bis 100.000 Centipoise sind gemäß WO 03/028779 gut injizierbar.
-
Die
verwendeten Nadeln besitzen einen Durchmesser von 2 bis 5 mm und
eine Länge
von 5 bis 20 mm.
-
Die
Angaben zu der für
die Injektion erforderlichen Kraft werden in Abhängigkeit verschiedener Parameter
dargestellt.
-
Neben
den Zellen, die auf der Oberfläche
der Calciumphosphatpartikel angesiedelt sind, können zusätzlich Wachstumsfaktoren anwesend
sein.
-
Aus
der Schrift WO 02/058755 ist ein injizierbares poröses Knochenersatzmaterial
bekannt, welches in situ seine Porosität erhöhen kann.
-
Dieses
Material besteht aus einer knochenähnlichen Verbindung und einem
hydrophoben Träger.
-
Die
knochenähnliche
Verbindung kann aus Calciumphosphaten, Kaliumphosphat, Calciumsulfat,
Hydroxylapatit, bioaktiven Gläsern
oder Kombinationen daraus bestehen.
-
Die
hydrophoben Substanzen können
aus Proteinen, Glycoproteinen, Polyestern, Polyanhydriden, Polyaminen,
wachsartigen biodegradierbaren Polymeren, wie Polyglycolid und deren
Kombinationen bestehen.
-
Weiterhin
können
gemäß WO 02/058755
wässrige
Komponenten sowie Gemische aus einer degradierbaren Komponente und
den oben genannten knochenähnlichen
Substanzen zur Anwendung kommen.
-
Die
biodegradierbaren Komponenten können
aus Polyhydroxypolyestern, Albumin, Kollagen, Proteinen, Polysacchariden,
Glycoproteinen und deren Kombinationen bestehen.
-
Zur
Herstellung der Porosität
wird eine Gasbildende Komponente, beispielsweise Wasserstoffperoxid und/oder
Peroxidase vorgeschlagen.
-
Die
Schrift WO 01/41821 beschreibt eine injizierbare, selbsthärtende Mischung,
die eine Bildung ausgehärteter
Biomaterialien mit breiten Variationen der Eigenschaften ermöglicht.
-
Diese
Mischung besteht aus einer wasserbasierenden flüssigen Komponente, mindestens
einem kationischen Polymer und einem Monophosphatsalz mit einem
pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4.
-
Diese
flüssige
Phase soll gemäß WO 01/41821
endotherme gelbildende Eigenschaften aufweisen.
-
Die
zweite Komponente der Mischung besteht aus mindestens zwei Calciumphosphaten
aus den Apatiten, Octacalciumphiosphaten, Amorphen Calciumphosphaten,
Tetracalciumphosphaten, Tricalciumphosphaten, Dicalciumphosphaten
und Monocalciumphosphaten.
-
Das
kationische Polymer ist zu 0,1–5,0
Gew.-% in der ersten Komponente enthalten und kann aus Polysacchariden,
Polypeptiden oder synthetischen Polymeren, Chitin oder Chitosan
bestehen.
-
Das
Monophosphatsalz kann aus Natrium-Kalium-, Magnesium-, Mangan- oder
Eisenphosphaten verschiedenster Stöchiometrie zusammengesetzt
sein.
-
Als
wasserlösliches
Polymer sind verschiedene modifizierte Zellulosen, Polyethylenglycol,
Polyvinylalkohol, organische Polyole, Glycol-Oligomere, Zucker oder Glycerin erwähnt. Die
Mischung kann ferner Wachstumsfaktoren beinhalten.
-
Die
Schrift
EP 1 475 109
A1 offenbart eine Zusammensetzung zur injizierbaren Applikation
osteogener Proteine bestehend aus einer pharmazeutisch akzeptablen
Mischung aus dem osteogenen Protein und einer hämostatischen Gelatine-Schaum-Paste.
-
Diese
Zusammensetzung kann außerdem
Tricalciumphosphat beinhalten. Die osteogenen Proteine können aus
der BMP-Familie, vorzugsweise BMP-2 und OP-1 entstammen.
-
Die
TCP-Partikel sind mikroporös
und weisen eine Partikelgröße von 45–125 μm auf, die
durch eine 18-gauge Nadel (entspricht 1,2 mm Durchmesser und 40
mm Länge)
injiziert werden kann.
-
Weiterhin
werden in dieser Schrift als Agens zur kontrollierten Freisetzung
der Proteine auch Alginate oder Zellulosen offenbart.
-
Aus
der Schrift WO 01/41824 ist ein mit Magnesiumsalzen stabilisierter
hydraulischer Brushitzement bekannt.
-
Der
Brushitzement ist aus einem basischen Calciumphosphat, einer zweiten
Komponente, bestehend aus einem sauren Calciumphosphat, einer dritten
Komponente, bestehend aus Wasser, und eine vierte Komponente zur
Kontrolle der Verfestigungsreaktion, bestehend aus einem Magnesiumsalz
herstellbar.
-
Die
basischen Calciumphosphate können
gemäß der Schrift
WO 01/41824 aus der Klasse der Tricalciumphosphate und Apatite stammen.
-
Die
saure Phosphatkomponente kann aus Monocalciumphosphaten bestehen.
Die vierte Komponente, von 0,001 bis 60 Gew.-% im Material enthalten,
kann aus diversen Magnesiumphosphaten und Magnesiumsalzen organischer
Verbindungen stammen.
-
Die
flüssige
Komponente kann ebenfalls Schwefelsäure oder Phosphorsäure enthalten.
-
Zur
Kontrolle der Fließeigenschaften
der Zemente können
gemäß der Schrift
WO 01/41824 Additive zugesetzt werden.
-
Diese
können
aus Polysacchariden, vorzugsweise Hyaluronsäure und ihren Salzen, Dextran,
Alginate, Hydroxypropylmethylcellulose, Chitosan oder Xanthan bestehen.
-
Der
Zement kann Granulate im Durchmesserbereich von 100 μm bis 500 μm, vorzugsweise
im Bereich von 200 bis 350 μm
enthalten. Diese können
aus Calciumphosphat oder Gips bestehen.
-
Die
ausgehärtete
Zementmischung kann ein Ca/P-Verhältnis von 1,00 bis 1,67 aufweisen.
-
In
der Schrift WO 00/07639 werden Knochenvorläufermischungen und Methoden
zur Herstellung derselben offenbart.
-
Diese
können
injizierbare Calciumzemente aus Monocalciumphosphat-Monohydrat und β-TCP und auch
Calciumpyrophosphat und Calciumsulfat enthalten.
-
Diese
Calcium-Zemente können
granuläre
Formen im Bereich von 1 bis 500 μm
aufweisen.
-
Zur
Viskositätssteuerung
können
Kollagene, Methylcellulose, Biopolymere oder andere pharmazeutisch
akzeptable Substanzen enthalten sein.
-
Zur
Neutralisation des pH-Wertes der Knochenvorläufersubstanz können zusätzlich CAPS,
Triethanolamin, TES, Tricin, HEPES, Glycin, PBS, Bis-Tris-Propan,
TAPS, AMP und TRIS eingesetzt werden.
-
Die
Schrift WO 00/45867 offenbart einen hydraulischen Zement mit einer
Calciumquelle, Wasser und einer hydrophoben Flüssigkeit.
-
Diese
Mixtur ist aus einer Calciumquelle und Wasser zusammengesetzt, welches,
miteinander vermischt, eine selbsthärtende Zementpaste ergibt.
Eine dritte Komponente besteht aus einer hydrophoben Flüssigkeit,
die, in situ ausgewaschen, einen Zement mit einer offenen Makroporosität ergibt,
der ein schnelles Knocheneinwachsen erlaubt.
-
Die
hydrophobe Flüssigkeit
kann aus der Gruppe der Fette oder Öle stammen. Die Calcium-Quelle kann
aus der Klasse der Calciumphosphate stammen.
-
Das
Ca/P-Verhältnis
der Calcium-Quelle kann zwischen 1,0 und 1,67 liegen. Die Schrift
nennt hierzu u.a. Monocalciumphosphat-Monohydrat und wasserfreies
Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Alpha-
und Beta-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Hydroxylapatit.
-
Als
Additiv zur Kontrolle der Fließeigenschaften
der Zemente können
Polymeradditive eingesetzt werden.
-
Diese
Additive können
aus der Gruppe der Polysaccharide stammen und beispielsweise modifizierte Cellulosen
wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hyaluronsäure umfassen.
-
Weiterhin
kann noch ein Emulsionshilfsstoff aus der Gruppe der Tenside als
Stabilisator eingesetzt werden. Es können pharmazeutisch und physiologisch
aktive Substanzen beigemischt werden.
-
Aus
der Schrift WO 95/21634 ist eine Biomaterialzusammensetzung und
ein Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.
-
Die
Zusammensetzung kann 40 bis 75 Gew.-% β-Tricalciumphosphat und Hydroxylapatit
im Verhältnis von
20 zu 80 bis 70 zu 30 enthalten, sowie Calciumtitanphosphat (CaTi4(PO4) 6 ) und 60 bis 25 Gew.-% einer flüssigen Phase,
bestehend aus einer wässrigen.
Lösung
eines Cellulosederivates.
-
Die
Schrift erwähnt
darüber
hinaus auch Hydroxypropylmethylcellulose. Die Größe der Granulate liegt bei
80 bis 200 μm.
Das Material ist steril, Bereit zur Benutzung und injizierbar.
-
Der
Nachteil vieler dieser bekannten Gemische ist, dass diese nicht über einen
längeren
Zeitraum homogen bzw. stabil vorliegen.
-
Hinzu
kommt, dass einige Gemische aufgrund ihrer Beschaffenheit nicht
durch Kanülen
applizierbar sind.
-
Bei
den Calciumphosphat-haltigen Zusammensetzungen gemäß dem Stand
der Technik besteht das Problem, dass sich über einen längeren Zeitraum eine relativ
feste, nicht mehr knetbare Calciumphosphat-Phase unter einer wässrigen
Phase absetzt, was besonders bei der gewerblichen Anwendbarkeit
vorgefertigter Mischungen nachteilig ist.
-
Durch
die vorliegende Erfindung sollen die aufgezeigten Mängel des
Standes der Technik auf einfache Art und Weise behoben und ein phasen-
und sedimentationsstabiles, plastisch verformbares Implantatmaterial mit
intrinsischer Porenbildung bereit gestellt werden, das in zähflüssiger bis
pastöser
Konsistenz vorliegt, das aufwandgering realisiert werden kann und
durch Injektion in einen Knochendefekt eingebracht oder alternativ dazu
als knetbare Masse in einen Knochendefekt appliziert/anpasst werden
kann.
-
Die
vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des ersten Schutzanspruchs
gelöst.
Vorteilhafte Ausgestaltungen sind den untergeordneten Ansprüchen entnehmbar.
-
Das
Wesen der Erfindung besteht darin, dass Partikel mit einem Durchmesser
in einem Größenbereich,
der größer als
ein phagocytierbarer Partikel und der auf den jeweiligen Durchtrittsdurchmesser
von gängigen
Injektionskanülen
angepasst ist, verwendet und mit einer Bindersubstanzen unter gleichzeitigem
Zusatz stabilisierender, die Sedimentation unterdrückender
Stoffe, innig vermischt werden.
-
Die
Bindersubstanzen sind dabei organischer Natur und können aus
der Gruppe der Algiate, Stärken, Polysaccharide,
Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine,
Kollagene, Polyacrylsäuern,
wässrigen
oder alkoholischen Lösungen
hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole und deren Gemische sein.
-
Unter
Verwendung von wasserfreien Gemischen von flüssigen Polyethylenglykolen
und Calciumphosphatpartikeln lassen sich gemäß der vorliegenden Erfindung
stabile, fließfähige Suspensionen
herstellen. Ebenso sind stabile Suspensionen mit wässrigen
Lösungen
von den oben genannten Polysacchariden, Alginaten, Stärken, modifizierten
Cellulosen, Proteinen und Proteingemischen gemäß der Erfindung herstellbar.
-
Durch
den erfindungsgemäßen Zusatz
von Kohäsionspromotoren,
besonders vorteilhaft Hydrogelen, zu der Zusammensetzung wird ein
Abgleiten der Keramikpartikel gegeneinander bewirkt. Gleichzeitig
verhindern die erfindungsgemäß zugesetzten
Kohäsionspromotoren
das Absetzen (die Sedimentation) einzelner Komponenten in der Zusammensetzung,
so dass diese über
längere
Zeit als homogene Suspension aufrechterhalten wird.
-
Die
leicht lösliche
Hydrogel-Komponente dient im Defekt als intrinsischer Porenbildner.
Die Zwischenräume
zwischen den Partikeln, deren Größe abhängig von
der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung
ist, dienen dem Einwachsen von Adern und Gewebe. Die leichter lösliche Hydrogel-Matrix
weitet das Partikelhaufwerk zusätzlich
auf und dient gleichzeitig als Kohäsionspromotor um die Injizierbarkeit
zu gewährleisten.
Die Hydrogel-Matrix befindet sich zwischen den Partikeln. Beim Einbringen
in den Defekt koaguliert Blut Calcium-indiziert an der Oberfläche des
Partikelhaufwerks. Die leichter lösliche Hydrogel-Komponente
wird innerhalb eines kurzen Zeitraums resorbiert, das durch fibröses Gewebe
stabilisierte Partikelhaufwerk bleibt zurück. Dieses Haufwerk aus resorbierbarer
Biokeramik mit großen
interpartikulären
Zwischenräumen
erfüllt
nunmehr alle Anforderungen an ein Knochenersatzmaterial bzgl. Porosität, Phasenreinheit
und Resorbierbarkeit.
-
Unter
dem Begriff gering löslich
wird folgendes verstanden. Die gering lösliche Substanz löst sich
bei Raumtemperatur in Wasser in einer maximalen Konzentration von
100 mg/l.
-
Der
erfindungsgemäße Zusatz
von phasenreinen Stoffen, insbesondere von phasenreinem Beta-Tricalciumphosphat,
zu der Zusammensetzung bewirkt eine größere Gefügestabilität, da keine Materialien mit unterschiedlichen
thermischen Ausdehnungskoeffizienten oder unterschiedlicher Löslichkeit
einen verfrühten partikulären Zerfall
bewirken.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
weist Partikel mit interkonnektierenden Poren (Mikroporen ≤ 0,01–50 μm) auf, so
dass in vivo eine Zellversorgung auch innerhalb der Zusammensetzung/des
Biomaterials erfolgen kann. Die Flüssigkeiten (bspw. Blut oder
Körperflüssigkeit)
lösen außerdem ein
resorbierbares/degradierbares Biomaterial (wie beispielsweise Beta-Tricalciumphosphat)
von innen nach außen
auf, so dass eine zeitnahe Resorption mit dem Knochenwachstum einhergehen
kann. Die Kapillarkräfte,
bedingt durch die interkonnektierende Mikroporosität des Biomaterials,
bewirken ausserdem einen tamponierenden Effekt bei der Defektversorgung.
-
Makroporen
(> 50 μm) dienen
der Vaskularisierung und der Leitschiene zum Einsprossen von neu
gebildeten Knochen. Porendurchmesser im Bereich von 50–100 μm zeigten
hierbei gute Resultate. Lange und gewundene Poren können nicht
komplett mit Knochen gefüllt
werden, wenn kein Kontakt mit Versorgungsmedien stattfindet. Daher
ist es notwendig, die großen
Poren durch kleine Poren interkonnektierend zu gestalten. Bei großen Biomaterial-Blöcken wird
diese Porosität
durch Einbringen von Ausbrennstoffen, Schäumen oder Bohren erreicht.
Bei Granulaten erfüllten
die Funktion der Makroporen die intergranulären Zwischenräume.
-
Weiterhin
ist durch das Einbringen von Poren bzw. durch kleine Partikel eine
geringere Materialmenge pro Defektvolumen bei gleichzeitiger Funktion
als Platzhalter im Knochendefekt gegeben. Durch die geringere Materialmenge
und der hohen Oberfläche
bei kleineren Partikeln resultiert eine erhöhte Resorptionsgeschwindigkeit.
-
Die
Gefügestabilität ist durch
die erfinderische Lösung
derart optimiert, dass während
der Resorption kein verfrühter
Zerfall in phagocytierbare Subpartikel erfolgt.
-
Es
ist erfindungsgemäß, dass
poröse
Partikel im Größenbereich
von 0,1–150 μm, mit Porendurchmessern
von 0,01–50 μm, aus β-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat,
Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit,
Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calciumdefizientem Hydroxylapatit,
amorphem Calciumphosphat und/oder resorbierbaren Glaskeramiken bestehen
können.
Die Partikel können sowohl
eine runde als auch eine polygonal gebrochene, durch Abrieb und
thermische Sinterverfahren abgerundete Form aufweisen.
-
Das
plastisch verformbare Implantatmaterial mit derartig ausgestalteten
Partikeln kann in einer pastösen
Form als auch in einer höher
viskosen, eher knetfähigen
bis wachsartigen Form vorliegen. Die pastöse Form des Implantatmaterials
ist derart gestaltet, dass sie mittels einer Injektionsspritze mit
einer geraden oder auch abgewinkelten Kanüle minimalinvasiv in den Knochendefekt
appliziert werden kann.
-
Die
Durchmesser der Partikel sind auf den Kanülendurchmesser einer Injektionskanüle optimiert.
Die Optimierung der Partikeldurchmesser ist so gewählt, dass
das pastöse
Material auch durch eine bis zu 60° abgewinkelte Kanüle applizierbar
ist, gemessen an der Längsachse
der Injektionsspritze.
-
Die
erfindungsgemäßen Partikel
sind in Wasser schwer löslich,
biologisch aktiv und weisen eine polygon-gebrochene abgerundete
Form auf. Durch diese Form wird ein optimaler Zusammenhalt des Partikelhauvwerks
erreicht.
-
Wesentlich
für die
Erfindung ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 60–98 Masseprozent
Calciumphosphat-Partikeln und 1–30
Masseprozent einer wässrigen
oder alkoholischen Lösung
von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder
Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose
und/oder Gelatine und/oder Mischungen aus diesen aufgebaut ist.
Im Sinne der Erfindung ist auch die Verwendung von Polysaacharidderivaten,
wir zum Beispiel Carboxymethyldextran, Carboxymethylhyaluronsäure und
sulfatierte Hyaluronsäure.
Der besondere Vorteil der Verwendung von hydrophob modifizierten
Calciumphosphatpartikel liegt darin, das insbesondere anionische
Polysaccharide und Polysacchariderivate, wie Hyaluronsäure oder
Carboxymethyldextran, über
ihre Carboxylgruppen mit den Calciumphosphatoberflächen nur
eingeschränkt
wechselwirken können.
Dadurch werden die rheologischen Eigenschaften positiv beeinflusst.
-
Ebenfalls
erfindungsgemäß ist, dass
es bevorzugt aus einem Gemisch aus 80–98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln,
1–20 Masseprozent
wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1–20 Masseprozent wasserfreiem
Polyethylenglykol 600 aufgebaut ist. Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol
600 können zusätzlich noch
Oxidationsstabilisatoren enthalten.
-
Die
plastisch verformbare Zubereitung zum Knochenaufbau/-ersatz auf
Basis von Keramik-Suspensionen liegt erfindungsgemäß in einer
pastösen
Form vor, so dass sie durch eine Injektionskanüle applizierbar ist.
-
Die
Partikelform und die Partikelgröße der partikulären, in
Wasser gering löslichen
Komponente sind dabei dem Durchmesser der Injektionskanüle angepasst.
-
Die
mittleren Partikeldurchmesser der biologisch aktiven Substanz ist
dabei erfindungsgemäß derart optimiert,
dass das Gemisch durch eine abgewinkelte Kanüle applizierbar ist, wobei
der Winkel bis zu 60°,
vorzugsweise 45° gemessen
an der Längsachse
der Injektionsspritze, beträgt.
-
Die
erfindungswesentlichen mittleren Partikeldurchmesser d10,
d50 und d90 der
biologisch aktiven Substanz/Partikel verhalten sich zum Kanülendurchmesser
k folgendermaßen: k ≥ 3/20·d10 + 1/2, k ≥ 2/25·d50 und
k ≥ 2/25·d90 + 4/5.
-
Die
erfindungsgemäße Zubereitung
kann in einer knetfähingen
Form vorliegen und somit dem Knochendefekt einfach applizierbar
und anpassbar sein.
-
In
einer pastösen
Form ist die erfindungsgemäße Zubereitung/Mischung
durch eine Injektionskanüle applizierbar,
wobei die Mischung von 60–80
Gew.-%, vorzugsweise 67–75
Gew.-% β-Tricalciumphosphat, 17–37 Gew.-%,
vorzugsweise 25–35
Gew.-% Wasser und 0,3–3
Gew.-%, vorzugsweise 0,5–1,5
Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität aufweist.
-
Eine
knetbare wachsartige erfindungsgemäße Zubereitung kann auch aus
einer Mischung von 65–85 Gew.-%,
vorzugsweise 68–78
Gew.-% β-Tricalciumphosphat,
13–32
Gew.-%, vorzugsweise 20–30
Gew.-% Wasser und 0,1–3
Gew.-%, vorzugsweise 0,3–1,0
Gew.-% Methylcellulose hoher Viskosität bestehen.
-
Eine
andere pastöse,
durch eine Injektionskanüle
applizierbare Form der erfindungsgemäße Zubereitung kann aus einer
Mischung von 60–80
Gew.-%, vorzugsweise 68–76
Gew.-% β-Tricalciumphosphat,
15–35 Gew.-%,
vorzugsweise 25–31
Gew.-% Wasser und 0,1–3
Gew.-%, vorzugsweise 0,2–0,9
Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität und 0,01–2 Gew.-%, vorzugsweise 0,1–0,6 Gew.-%
Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure
bestehen.
-
Eine
knetfähige
Form der erfindungsgemäße Zubereitung
kann aus einer Mischung von 60–80 Gew.-%,
vorzugsweise 65–78
Gew.-% β-Tricalciumphosphat,
20–35
Gew.-%, vorzugsweise 24–30
Gew.-% Wasser und 0,05–3
Gew.-%, vorzugsweise 0,1–0,7
Gew.-% Methylcellulose hoher Viskosität und 0,05–2 Gew.-%, vorzugsweise 0,1–0,5 Gew.-%
Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure
bestehen.
-
Besonders
vorteilhaft ist eine Zubereitung in Form eines Gemischs aus 20–98 Masseprozent
Calciumphosphat-Partikeln, 1–20
Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1–20 Masseprozent
wasserfreiem Polyethylenglykol 600.
-
Weiterhin
sind die Kombinationen HS + Methocel + Dextran; HS + Methocel +
PEG bzw. HS + Methocel + PEG + Dextran besonders vorteilhaft.
-
Die
Dichten der erfindungsgemäße Zubereitung
liegt zwischen 1,3 g/cm3 und 2,1 g/cm3, vorzugsweise zwischen 1,6 g/cm3 und 1,9 g/cm3,
wobei die wasserlösliche
organische Bindersubstanz mit der partikulären biologisch aktiven Substanz
ein im applizierten Zustand formstabiles, poröses Haufwerk bildet, die leicht
lösliche
Komponente in der Defektumgebung durch fibröses Gewebe ausgetauscht wird
und dadurch die poröse Partikelpackung
formstabil verbleibt und langsam integriert, vaskularisiert und
resorbiert wird.
-
Besonders
vorteilhaft ist, wenn die wasserlösliche organische Bindersubstanz
derart ausgestattet ist, dass sie das Absetzen der partikulären, biologisch
aktiven Substanz in zwei Phasen, nämlich eine dichte, hauptsächlich aus
der partikulären
Substanz bestehenden und eine wässrige
Phase verhindert.
-
Besonders
vorteilhaft ist darüber
hinaus, wenn die in Wasser oder alkoholischen Lösungsmitteln löslichen
Hydrogel-bildenden Komponenten aus Substanzen aus der Gruppe der
Alginate, Stärken,
Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und
deren Salze, Gelatine, Kollagene, Schellack, Polyacrylsäuren, wässrigen
oder alkoholischen Lösungen
hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole sowie deren Gemische stammen
und die biologisch aktive Substanz aus Calciumphosphaten und/oder
Natrium- und/oder Kalium- und/oder Calcium- und/oder Silicat-haltigen
sauren und/oder neutralen und/oder alkalischen Biogläsern oder
Gemischen aus den zuvor genannten bestehen.
-
Die
biologisch aktive Substanz besteht auch besonders vorteilhaft aus
Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat,
Dicalciumphosphat-dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat,
Tetracalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit,
Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem
Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltigen
Calciumphosphat oder Gemischen aus den zuvor genannten.
-
Der
Vorteil der erfindungsgemäßen pastösen, knetfähigen, injizierbaren
Zusammensetzungen ist, dass die in Wasser oder alkoholischen Losungsmitteln
löslichen
Hydrogel-bildenden Komponenten eine kristallisationsinhibierende
Eigenschaft ausweisen, so dass eine Umkristallisation des Calciumphosphat-Systems oder
der anderen möglichen
keramischen Komponenten in andere Phasen unter Wassereinfluss durch
diese stabilisierende Komponente unterdrückt wird.
-
Die
Zubereitung kann darüber
hinaus wachstumsinduzierende Proteine enthalten und so die Knochen- oder
Geweberegeneration nachhaltig fördern.
Diese Wachstumsfaktoren können
aus der Familie der Growth Factors (GF) oder der Bone Morphogenetic
Proteins stammen.
-
Verwendung
finden dabei die Wachstumsfaktoten BMP-1 bis BMP-12, besonders vorteilhaft
BMP-2 und BMP-7, und/oder FGF, TGF-β, PDGF, VEGF, IGF, HGF, PTH
und/oder Gemische aus diesen.
-
Weiterhin
können
auch direkt aus patienteneigenem Blut gewonnene Wachstumsfaktor-Mischungen, wie
bspw. Platelet Rich Plasma (PRP) in der Zubereitung enthalten sein.
-
Die
Erfindung wird nachstehend an Hand der Figuren und der Ausführungsbeispiele
näher erläutert. Es
zeigen:
-
1:
eine Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Zubereitung
in Form eines in einer Hydrogel-Matrix eingelagerten Partikels;
-
2:
die Ausführungsform
gemäß 1 mit
koaguliertem Blut an der Oberfläche
und durch die ausgelöste
Hydrogel-Matrix entstandenen Poren;
-
3:
eine graphische Darstellung der Messergebnisse hinsichtlich der
Phasenstabilität
der Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Zubereitung
gemäß 1;
-
4:
eine weitere graphische Darstellung der Messergebnisse (Röntgenpulverdiffraktogramme)
hinsichtlich der Konversion der Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung
gemäß 1 in
verschiedenen Lagerungsmedien;
-
5:
eine graphische Darstellung der Messergebnisse (Röntgenpulverdiffraktogramme)
hinsichtlich der Konversion der Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung
gemäß 1 zu
zwei Messzeitpunkten.
-
Die
erfindungsgemäße Zubereitung
auf Basis von Calciumphosphat-Suspensionen
umfasst
- a) eine partikuläre, in Wasser gering lösliche Komponente
und
- b) mindesten eine in Wasser lösliche, flüssige oder gelartige Komponente,
so
dass ein pastöses
Gemisch ausgebildet ist.
-
Die
leichter lösliche
Hydrogel-Komponente dient im Knochendefekt als intrinsischer Porenbildner.
-
Die
Zwischenräume
zwischen den Partikeln der Zubereitung, deren Größe abhängig von der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung
ist, dienen dem Einwachsen von Adern und Gewebe.
-
Die
leichter lösliche
Hydrogel-Matrix weitet das Partikelhaufwerk zusätzlich auf und dient gleichzeitig als
Kohäsionspromotor,
um die Injizierbarkeit zu gewährleisten.
-
Die
Hydrogel-Matrix (1) befindet sich, wie in 1 dargestellt,
zwischen den Partikeln (2).
-
Beim
Einbringen der erfindungsgemäßen Zubereitung
in den Defekt koaguliert Blut (3) Calcium-indiziert an
der Oberfläche
des Partikelhaufwerks, was schematisch in 2 dargestellt
ist.
-
Die
leichter lösliche
Hydrogel-Komponente wird innerhalb eines kurzen Zeitraums resorbiert,
so dass das durch fibröses
Gewebe stabilisierte Partikelhaufwerk zurückbleibt. Dieses Haufwerk aus
resorbierbarer Biokeramik mit großen interpartikulären Zwischenräumen erfüllt nunmehr
alle Anforderungen an ein Knochenersatzmaterial bzgl. Porosität, Phasenreinheit
und Resorbierbarkeit.
-
Unter
dem Begriff gering löslich
wird folgendes verstanden: Die gering lösliche Substanz löst sich
bei Raumtemperatur in Wasser in einer maximalen Konzentration von
100 mg/l.
-
Erfindungsgemäß ist, dass
die Partikel der Zubereitung eine Größe im Bereich von 0,1 bis 150 μm aufweisen,
Poren mit einem Durchmesser von 0,01–50 μm besitzen und aus β-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat,
Whitlockit, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Carbonatapatit
vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calciumdefizientem Hydroxylapatit,
amorphem Calciumphosphat und/oder resorbierbaren Glaskeramiken bestehen
können.
-
Die
Calciumphosphatpartikel können
sowohl eine runde als auch eine polygonal gebrochene, durch Abrieb
und thermische Sinterverfahren abgerundete Form aufweisen.
-
Die
o.g. Partikel im Größenbereich
von 0,1 bis 150 μm,
weisen Porendurchmesser von 1 bis 50 μm auf.
-
Die
erfindungsgemäße, plastisch
verformbare Zubereitung kann sowohl in einer pastösen Form
als auch in einer höher
viskosen, eher knetfähigen
bis wachsartigen Form vorliegen.
-
Die
pastöse
Form der Zubereitung ist derart gestaltet, dass sie mittels einer
Injektionsspritze mit einer geraden oder auch abgewinkelten Kanüle minimalinvasiv
in einen Knochendefekt applizierbar ist.
-
Die
Durchmesser der Partikel sind auf den Kanülendurchmesser einer Injektionskanüle optimiert.
Die Optimierung der Partikeldurchmesser ist so gewählt, dass
das pastöse
Material auch durch eine bis zu 60° abgewinkelte Kanüle applizierbar
ist, gemessen an der Längsachse
der Injektionsspritze.
-
Wesentlich
für die
Erfindung ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 60–98 Masseprozent
Calciumphosphat-Partikeln und 1–30
Masseprozent einer wässrigen
oder alkoholischen Lösung
von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder
Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose
und/oder Gelatine und/oder Mischungen aus diesen aufgebaut ist.
Im Sinne der Erfindung ist auch die Verwendung von Polysaacharidderivaten,
wie bspw. Carboxymethyldextran, Carboxymethylhyaluronsäure und
sulfatierte Hyaluronsäure.
-
Ebenfalls
erfindungsgemäß ist, dass
es bevorzugt aus einem Gemisch aus 80–98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln,
1–20 Masseprozent
wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1–20 Masseprozent wasserfreiem
Polyethylenglykol 600 aufgebaut ist. Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol
600 können zusätzlich noch
Oxidationsstabilisatoren enthalten.
-
4 zeigt
Detailaufnahmen der Röntgenpulverdiffraktogramme
von
- (1) der Ausgangscharge einer β-TCP-Keramik
- (2) β-TCP
in Hyaloronsäurelösung
- (3) β-TCPin
Dextranlösung
- (4) β-TCPin
Methylcellulose-Lösung
nach 12 Wochen Lagerung in Wasser
-
Wie
dieser Dokumentation entnehmbar ist, findet bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
keine Konversion zu einer anderen Phase der Calciumphosphat-Familie
statt.
-
5 zeigt
Detailaufnahmen der Röntgenpulverdiffraktogramme
von
- (1) der Ausgangscharge einer β-TCP-Keramik
- (2) derselben Keramik nach 12 Wochen Lagerung in Wasser.
-
Dieser
Dokumentation ist entnehmbar, dass in der wässrigen Suspension eine teilweise
Konversion/Umkristallisation von β-TCP
zu Hydroxylapatit stattgefunden hat.
-
Ausführungsbeispiele
-
Die
Erfindung soll durch nachstehende Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung
auf diese zu beschränken.
-
Für die Herstellung
des plastisch verformbaren Implantatmaterials können die Bestandteile A bis
K verwendet werden. Dabei sind:
- Bestandteil A:
Natriumhyaluronat,
biotechnologisch hergestellt mit einem Molekulargewicht von 2,5
MDa
- Bestandteil B:
zu 99% phasenreines β-Tricalciumphosphat, polygon
gebrochen, die Bruchkanten durch Abrasion und anschließendes Brennen
keramisch abgerundet mit einer Porosität von 20 ± 5 % und einer Porengrößenverteilung
von 0,1–50 μm, einer
Schüttdichte
von 1,1 ± 0,1
g/cm3 und einer Korngröße von < 63 μm
(d50 = 15 ± 5 μm)
- Bestandteil C:
warmes Wasser (30°C) für Injektionszwecke
- Bestandteil D:
Methylcellulose niedriger Viskosität
- Bestandteil E:
Methylcellulose hoher Viskosität
- Bestandteil F: Hydroxypropylcellulose hoher Viskosität
- Bestandteil G:
Hydroxypropylcellulose niedriger Viskosität
- Bestandteil H:
Polyethylenglycol 400
- Bestandteil I:
Polyethylenglycol 20.000
- Bestandteil K:
Dextran
-
Ausführungsbeispiel 1
-
0,3
g Bestandteil A wird mit 20,05 g Bestandteil C aufgefüllt. Nach
einer Quellzeit von 4 Stunden wird das Gel steril filtriert und
insgesamt 50 g Bestandteil B zugegeben und innig vermischt. Die
Mischung wird in einem Behälter
bei 121 °C
durch trockene Hitze sterilisiert.
-
Es
entsteht eine homogene Mischung pastöser Konsistenz die leicht durch
eine Kanüle
extrudierbar ist, sich einer Defektsituation durch Kriechen anpasst
und durch Lufteinwirkung oberflächlich
leicht härtet,
was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt
werden kann. Nach der Hitzesterilisation weist das Material ein
Molekulargewicht von 1,7 ± 0,5
MDa auf.
-
Auch
nach 4-stündigem
Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine extrudierte Paste
haftet gut an umliegendem Gewebe. In der Simulation des Körpermilieus
(Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter
und oberflächlich
angetrockneter Körper
seine Form.
-
Ausführungsbeispiel 2
-
0,2
g Bestandteil A wird mit 20,0 g Bestandteil C aufgefüllt. Nach
einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril
filtriert und insgesamt 63,4 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben
und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei
121 °C durch
trockene Hitze sterilisiert.
-
Es
entsteht eine homogene Mischung plastischer Konsistenz die knetbar
ist, durch die Knetfähigkeit leicht
in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden Gewebe
gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was
durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden
kann. Nach der Sterilisation weist das Material ein Molekulargewicht
von 1,7 ± 0,5
MDa auf.
-
Auch
nach 4-stündigem
Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. In der Simulation des
Körpermilieus
(Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter
und oberflächlich
angetrockneter Körper
seine Form.
-
Ausführungsbeispiel 3
-
225
mg Bestandteil D wird mit 38 mg Bestandteil A vermischt und mit
9,7 g Bestandteil C unter Rühren versetzt.
Nach einer Quellzeit von 1 Stunde wird das aufgequollene Gel steril
filtriert und insgesamt 22 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben
und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei
121 °C durch
trockene Hitze sterilisiert.
-
Es
entsteht eine homogene Mischung pastöser Konsistenz die leicht durch
eine Kanüle
extrudierbar ist, sich einer Defektsituation durch Kriechen anpasst
und durch Lufteinwirkung oberflächlich
leicht härtet,
was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt
werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren
setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine größere Menge
setzt auch bei mehrwöchigem Stehenlassen
keine wässrige
Lösung
an der Oberfläche
ab. Eine extrudierte Paste haftet gut an umliegendem Gewebe. In
der Simulation des Körpermilieus
(Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter
und oberflächlich
angetrockneter Körper
seine Form.
-
Ausführungsbeispiel 4
-
200
mg Bestandteil E wird mit 100 mg Bestandteil A vermischt und mit
19 g Bestandteil C unter Rühren versetzt.
Nach einer Quellzeit von 1 Stunde wird das aufgequollene Gel steril
filtriert und insgesamt 58 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben
und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei
121 °C durch
trockene Hitze sterilisiert.
-
Es
entsteht eine homogene Mischung plastischer Konsistenz die knetbar
ist, durch die Knetfähigkeit leicht
in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden Gewebe
gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was
durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden
kann. Auch nach 4-stündigem
Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine größere Menge
setzt auch bei mehrwöchigem
Stehenlassen keine wässrige
Lösung
an der Oberfläche
ab. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer
unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter und oberflächlich angetrockneter
Körper
seine Form.
-
Ausführungsbeispiel 5
-
500
mg Bestandteil F wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach
einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril
filtriert und insgesamt 27 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und
innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei
121 °C durch
trockene Hitze sterilisiert.
-
Es
entsteht eine homogene, plastische Masse, die durch ihre Knetfähigkeit
leicht in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden
Gewebe gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht
härtet,
was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt
werden kann. Auch nach 4-stündigem
Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. In der Simulation
des Körpermilieus (Feuchtekammer
unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter und oberflächlich angetrockneter
Körper
seine Form.
-
Ausführungsbeispiel 6
-
500
mg Bestandteil G wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach
einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril
filtriert und insgesamt 22 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und
innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei
121 °C durch
trockene Hitze sterilisiert.
-
Es
entsteht eine homogene pastöse
Mischung die leicht durch eine Kanüle extrudierbar ist, sich einer Defektsituation
durch Kriechen anpasst und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht
härtet,
was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt
werden kann. Auch nach 4-stündigem
Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine extrudierte
Paste haftet gut an umliegenden Gewebe. In der Simulation des Körpermilieus
(Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter und
oberflächlich
angetrockneter Körper
seine Form.
-
Ausführungsbeispiel 7
-
In
1,9 g Bestandteil H wird steril filtriert. Danach wird langsam unter
Rühren
5 g Bestandteil B gegeben.
-
Es
entsteht eine gut kriechfähige
Paste, welche durch eine Spritze leicht extrudierbar ist. Das Material kriecht
leicht in Defektzwischenräume.
Auch nach mehrstündigem
Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material
eignet sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für komplizierte Defektsituationen.
-
Ausführungsbeispiel 8
-
2,0
g Bestandteil I wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt und
nach Homogenisierung steril filtriert. Nach Zugabe von 25 g Bestandteil
B wird das Material intensiv vermischt.
-
Es
entsteht eine gut kriechfähige,
durch eine Spritze leicht extrudierbare Paste. Das Material ist
kriechfähig,
füllt daher
Defektzwischenräume
ideal aus und haftet am umgebenden Gewebe.
-
Auch
nach mehrstündigem
Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet
sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für komplexe
Defektsituationen.
-
Ausführungsbeispiel 9
-
0,2
g Bestandteil I wird mit Bestandteil H auf 10,0 g aufgefüllt und
nach Homogenisierung steril filtriert. Nach Zugabe von 25 g Bestandteil
B wird das Material intensiv vermischt.
-
Es
entsteht eine nicht extrudierbare, knetbare Masse die leicht elastisch
und wachsartig formbar ist. Durch die Formbarkeit lässt sich
das Material gut verschiedenen Defektsituationen anpassen und verbleibt
als Platzhalter temporär
im Defekt.
-
Auch
nach mehrstündigem
Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet
sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere bei komplexen
Defektsituationen.
-
Ausführungsbeispiel 10
-
3,0
g Bestandteil K wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach
dem Lösen
des Bestandteil K wird das Material steril filtriert und 26,3 g
Bestandteil B zugegeben.
-
Es
entsteht eine durch eine Spritze gut extrudierbare Paste die formbar
ist und nicht von der Kanüle tropft.
Durch die Formbarkeit lässt
sich das Material gut verschiedenen Defektsituationen anpassen und
verbleibt als Platzhalter temporär
im Defekt.
-
Auch
nach mehrstündigem
Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet
sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für minimalinvasive
Anwendungen.
-
Ausführungsbeispiel 11
-
300
mg Bestandteil D wird mit Bestandteil C auf 10 g aufgefüllt. Nach
einer Quellzeit von 1 Stunde werden 25 g Bestandteil B mit Korngrößendurchschnittswerten
gemäß unten
angegener Tabelle versetzt und innig vermischt. Es entstehen pastenförmige Massen,
deren Extrudierbarkeit durch verschiedene Kanülendurchmesser getestet wird.
-
Die
Extrudierbarkeit ist in der unten angegebenen Tabelle niedergelegt
und zeigt die Eignung verschiedener Partikeldurchmesser zur Herstellung
einer extrudierbaren Paste.
- +++ = sehr gut (gute und homogene Extrudierbarkeit)
- ++ = gut bis sehr gut (gute Extrudierbarkeit)
- + = gut bis mäßig (Zufriedenstellende
Extrudierbarkeit, leichte Widerstände durch Verkanten einzelner
Partikel spürbar)
- – =
mäßig (ausreichende
Exrtrudierbarkeit, viele Widerstände
durch Verkantungen der Partikel)
- –– = schwer
(geringe Extrudierbarkeit, schnelle Verkantung der Partikel)
- ––– = sehr
schwer (keine Extrudierbarkeit mehr, Verkantungen erheblich)
-
Der
Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
ist, dass ein phasen- und sedimentationsstabiles, plastisch verformbares
Implantatmaterial mit intrinsischer Porenbildung bereit gestellt
wird, das aufwandgering realisiert werden kann und durch Injektion
in einen Knochendefekt eingebracht oder alternativ dazu als knetbare
Masse in einen Knochendefekt appliziert/anpasst werden kann.
-
Bei
der erfindungsgemäße Zusammensetzung
stabilisieren die in Wasser löslichen
flüssigen
oder pastösen
Komponenten die in Wasser schwerlöslichen biologisch aktiven
polygon-gebrochenen abgerundeten Partikel im Größenbereich von 0,1–150 μm mit Poren
im Größenbereich
von 0,01–50 μm derart,
dass diese nicht durch einen Auflösungs-/Rekristallisationsprozess
in andere Phasen oder Substanzen umgewandelt werden.
-
Darüber hinaus
bildet bei der erfindungsgemäßen Applikation
des pastösen
Implantatmaterials/der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die wasserlösliche organische
Bindersubstanz mit der partikulären
biologisch aktiven Substanz ein im applizierten Zustand formstabiles,
poröses
Haufwerk, wobei die leicht lösliche Komponente
in der Defektumgebung durch fibröses
Gewebe ausgetauscht wird und dadurch die poröse Partikelpackung formstabil
verbleibt und langsam integriert, vaskularisiert und resorbiert
wird.
-
Alle
in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten
Merkmale können
sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich
sein.
-
- 1
- Hydrogel-Matrix
- 2
- Partikel
- 3
- koaguliertes
Blut
