WO2000050104A1

WO2000050104A1 - Biodegradierbare, poröse formkörper

Info

Publication number: WO2000050104A1
Application number: PCT/CH2000/000095
Authority: WO
Inventors: Kurt Ruffieux; Fabrice Maspero; Erich Wintermantel
Original assignee: Degradable Solutions Ag
Priority date: 1999-02-25
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2000-08-31
Also published as: AU2531400A

Abstract

Die Erfindung betrifft biodegradierbare, offenporige Formkörper, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Formkörper zur Herstellung von medizinischen Implantaten und Implantatbestandteilen oder Abgabesystemen für biologisch aktives Material. Die Formkörper sollen das Einwachsen von Gewebe im Körper ermöglichen oder gar stimulieren und so eine Geweberegeneration ermöglichen.

Description

Biodeαradierbare. poröse Formkörper

Die Erfindung betrifft biodegradierbare, poröse Formkörper mit offenen Makroporen, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Formkörper zur Herstellung von medizinischen Implantaten und Implantatbestandteilen oder Abgabesystemen für biologisch aktives Materials.

Grössere Knochendefekte, z.B. infolge von Knochenresektion oder nach Zahnextraktionen, werden in der Regel nicht vollständig durch neuen Knochen aufgefüllt. In solchen Defekten muss deshalb oft mit Hilfe eines osteokonduktiven Defektfüllers die Bildung von neuem Knochen unterstützt werden. Dazu werden im Bereich des Kiefers grössere Defekte oft mit Membranen abgedeckt um ein Einwachsen durch im Vergleich zu Knochengewebe schneller wachsendes Epithel- oder Weichgewebe zu verhindern. Diese Membrantechnik, auch Guided Bone Regeneration genannt, weist den Nachteil auf, dass die Membrane über dem Defekt kollabieren kann. Oft werden auch Füllmaterialien in den Knochendefekt eingebracht. Diese Füllmaterialien sollen die Vaskularisierung und die defektanaloge Knochenneubildung unterstützen. Sie werden meist in Kombination mit Membranen angewendet.

Als Füllmaterialien wurden bisher Transplantate in Form von autologem Knochen, allogenem Knochen (gefriergetrockneter Knochen) und xenogenem Knochen (ent- proteinisiertem Knochen), Kollagen, sowie Implantate aus Calciumphosphaten, wie Hydroxylapatit und Tricalciumphostphat, Bioglas, Korallenderivate und degradable Polymere getestet. Die meisten dieser Materialien weisen bedeutende Nachteile auf. So muss autoioger Knochen an einer zweiten Stelle im Patienten entfernt werden, wo wiederum ein Defekt entsteht. Bei Knochenpräparaten und Kollagenen, welche von anderen Patienten wie auch von Tieren gewonnen werden, kann eine Infektionsgefahr bestehen. Calciumphosphate, insbesondere Hydroxylapatit, weisen eine sehr lange Resorptionsdauer auf und können je nach Darreichungsform Partikel freisetzen. Diese Probleme können umgangen werden, wenn degradable, synthetisch hergestellte Polymere eingesetzt werden. Formkorper zur Geweberegeneration müssen offenporig sein und die Porengrosse auf das aufzubauende Gewebe hin optimiert sein So wurden verschiedene Techniken entwickelt um solche Formkorper herzustellen Mittels Herauslosen von Salz aus gepressten Salz-/ Polymermischungen [Mikos, A G , et al , Biomatenals, 1994 15(1) pp 55-58} entstehen im Innern der Proben kugelige, durch die Salzkornung vorgegebene, unter einander verbundene Poren Der Prozess dauert jedoch lange und kann nur bedingt steril durchgeführt werden Filze können durch ein Vernadeln der Fasern stabilisiert werden, sind anschliessend jedoch unter mechanischer Beanspruchung nicht formstabil Das Polymer kann durch thermisch aktivierte Schaummittel oder durch eine überkritische [WO 91/09079] oder unterkritische [Mooney, D J et al , in Biomatenals 17 (1996) pp 1417-1422] CO₂-Druckexpansιon geschäumt werden Dabei erreicht man jedoch eine geschlossene Porosität welche anschliessend durch eine Zerstörung der Porenwande teilweise geöffnet werden kann Offenporige Strukturen lassen sich über Sol-Gel-Prozesse, gerichtete Prezipitation aus der Losung und über Sinterprozesse erreichen Dabei müssen jedoch entweder toxische Losungsmittel oder eine Wärmebehandlung eingesetzt werden

In [US 4, 186,448] ist ein offenporiger Formkorper aus einem degradablen Polymer beschrieben, wobei der offenporige Formkorper über ein "Hochvakuumschaumen" hergestellt wird, ohne dass der Prozess jedoch naher beschrieben wird In [US 5,366,508] ist eine Verbesserung des Formkorper durch eine Beschichtung mittels Hyaluronsaure und dem Einbringen von Proteinen in die Kavitaten beschrieben In [WO97/22308] ist die Verwendung von porösen Formkorpern aus degradablen Polymeren zum passgenauen Auffüllen von Extraktionsalveolen beschrieben Allerdings ist die Porenstruktur des Formkorper nicht beschrieben und deren Herstellung nicht angegeben

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man offenporige Strukturen erhalt, wenn man geformte Polymerteilchen mit Filament- oder Faserstruktur unter Druck bei unterkritischen Bedingungen in einem inerten, gasformigen Losungsmittel partiell lost, dabei die Polymerteilchen miteinander verbindet, und das Losungsmittel expandiert und entfernt Dieser Prozess funktioniert ohne Verwendung von toxischen Losungsmitteln und bedarf keiner gegenüber der Raumtemperatur erhöhten Verarbeitungstemperatur Die offenporigen Strukturen aus biodegradierbaren Polymeren sind zur Herstellung von geeigneten Formkorpem, z B Implantaten, verwendbar Dabei kann der Prozess zum Aufbau von verschiedenartigen Formkorpem mehrfach nacheinander durchgeführt werden

Gegenstand der Erfindung ist ein biodegradierbarer, poröser Formkorper, welcher durch eine statistische Anordnung miteinander verbundener, offener Makroporen 2 gekennzeichnet ist, welche in einen Verbund von geformten Polymerteilchen 1 eingebettet sind, die geschlossene Poren 3 enthalten und ein Verfahren zu Herstellung der Formkorper

Der offenpoπge Formkorper wird hergestellt indem vorgefertigte Polymerteilchen, z B Fasern oder Filamente, miteinander verbunden werden Dazu werden die Polymerteilchen unter Druck mit einem biokompatiblen, gasformigen Losemittel, z B CO₂, bei unterkritischen Bedingungen teilweise gelost Der Druck wird nach einer bestimmten Wirkdauer rasch expandiert, wodurch das in den Polymerteilchen enthaltene Losemittel nicht aus denselben diffundieren kann und die Polymerteilchen somit schäumen Es entsteht in den Fasern eine geschlossene Porosität mit Porendurchmessern im Bereich von 10 - 150 μm, je nach Durchmesser der verwendeten Fasern und der Einwirkzeit des Losemittels

Die Porengrosse, resp der Abstand der einzelnen Polymerteilchen, im Formkorper hangt von der Gestalt der Polymerteilchen, deren Anordnung und deren Packungsdichte ab Für die Anwendung der Formkorper als Implantat werden Polymerteilchen mit einem "Aspect Ratio" von grosser als 2 eingesetzt, wobei die geringere Ausdehnung, z.B der Durchmesser, der Teilchen 10 - 400 μm betragt Bei mit solchen Teilchen hergestellten Formkorpem, betragt der Abstand der Teilchen in der Regel 50 - 1000 μm Werden die Teilchen wahrend dem Herstellprozess durch mechanische Kräfte belastet, entstehen Formkorper mit einer geringeren Dichte und somit mit einem geringeren Abstand der Teilchen

Fiq 1 Darstellung eines Querschnittes des offenporigen Formkorper Die offene Porosität wurde durch Emgiessen des Formkorpers in eine Epoxidmatπx 2 mit nachfolgendem Schleifen der Probe sichtbar gemacht wird Die Fasern 1 relaxierten nach dem Erweichen des Polymers infolge der Aufnahme des Losemittels im Herstellprozess des Formkorpers Durch die anschliessende rasche Expansion des Losemittels entstehen in den Fasern nach aussen hm abgeschlossene Poren 3

Die Polymerteilchen lassen sich bevorzugt aus degradablen Polymeren aus der Gruppe der aliphatischen Polyester, z B aus Polylactid oder Polyglycolid oder deren Copolymere oder von Copolymeren mit anderen Polymeren, herstellen In die Teilchen lassen sich mineralische Bestandteile, wie z B Calciumphosphatpartikel oder biologisch aktive Substanzen einarbeiten, welche dann wahrend der Degradation des geformten Implantates freigesetzt werden können Mineralische Bestandteile, biologisch aktive Substanzen oder weitere Polymere können auch durch eine Beschichtung auf die Polymerteilchen gebracht werden Nach der Herstellung des Formkorpers bedecken diese dann die innere Oberflache der von aussen zuganglichen Poren und können so die gewünschte Aktivität entfalten

Im weiteren lassen sich mineralische Bestandteile oder biologisch aktive Substanzen mit den Polymerteilchen mischen, so dass die Zusatzstoffe wahrend dem Herstellprozess des Formkorpers in die Makroporositat eingeschlossen werden Die Zusatzstoffe können auch nach der Herstellung der Formkorper eingebracht werden Dies kann z B durch ein Einspritzen von in einer Suspension gelosten Bestandteilen oder durch ein Tauchen des Formkorpers in die Suspension erfolgen, wobei die flussige Phase der Suspension anschliessend wieder entfernt wird

Die in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Bezeichnungen und Begriffe sind wie folgt definiert

Der Begriff "biodegradierbar' definiert die Eigenschaft eines Materials im Korper aufgelost und danach aus dem Korper entfernt zu werden Der Begriff "osteokonduktiv" definiert die Eigenschaft eines Materials von Knochen durchwachsen zu werden Der Begriff "osteoinduktiv" verlangt zusatzlich noch eine Stimulation des Knochenwachstums

Unter dem Begriff "Aspect Ratio" versteht man das Verhältnis der Lange eines Teilchen zu seinem Durchmesser Biodegradierbare Materialien sind allgemein bekannt, z B aliphatische Polyester vom Typ Polyglycolsaure (PGA = poly glycolic acid) oder Polylactat (PLA = poly lactic acid) oder auch deren Copolymere (PGA/PLA), enantiomere Formen und racemische Mischung in unterschiedlichen Verhaltnisanteilen, z B Poly-L-Iactat (PLLA), Poly-D- Lactat (PDLA), Poly-DL-Lactat (PDLLA), L-Lactat/DL-Lactat, oder L-Lactat/D-Lactat Diese Materialien sind nicht nur biodegradabel, sondern auch biokompatibel PGA und PLA haben Metabolismuswege im menschlichen Korper Weiter sind PGA- und PLA-Polymere nicht immunogen, das heisst, in Saugetieren sind keine Immunreaktionen durch diese Materialien hervorgerufen worden Geeignet sind beispielsweise Handelsprodukte von Typ Resomer^®, welche bei der Fa Boehπnger Ingelheim, D- 55216 Ingelheim, kommerziell erhältlich sind

Geeignet sind ferner Mischungen oder Copolymere der genannten biodegradablen Materialien mit aliphatischen Polyestern mit osteokonduktiven Eigenschaften, z B PLA-Copolymere, z B Lactat/Tetramethylenglycolid Copolymere, Lactat/Trimethylen- carbonat Copolymere, Lactat/α-Valerolacton Copolymere, Lactat/ε-Caprolacton Copolymere, Polydepsipeptide (Glycin-DL-Lactatcopolymer oder PLA/Ehylenoxid- Copolymere, oder Polyhydroxyalkanoate, z B PHB [Poly/ß-hydroxybutyrat)], PHB/PHV (Polyhydroxybutyrat/-valerat), PCL [Poly(ε-caprolacton)], PDS [Poly(p-dιoxanon)], Polyanhydride, Polyapfelsaure (ß) oder Polyapfelsaureester

Geeignet sind ferner Mischungen oder Copolymere mit Vinylpolymeren, z B auf der Basis Polyvinylakohol (PVA), Poly-ß-maleiπsaure, aliphatischen Polyamiden, aliphatischen Polyurethanen, z B Polyurethane aus Polyethylenglycol-(PEG)-dιolen oder Polycaprolactondiolen und Dnsocyanaten, wie 1 ,4-Methylendιιsocyanat, Polyorthoestem, z B vom Typ Alzamer^* (Alza Corp ) oder DETOSU, aliphatischen Polyanhydriden, Polypeptiden, z B synthetischen Polyaminosauren und Poly-α- aminosauren, z B Poly-ß-lysin oder Polybenzylglutamat, Polyphosphaten, Polysac- chaπden, z B Dextrandeπvate, Chitin- und Chitosandeπvaten oder Hyaluronsaure- estern, modifizierten Proteinen, z B teilvernetztes Collagen oder Fibrin, oder modifizierten Kohlehydratpolymeren

Besonders bevorzugt sind biodegradierbare Formkorper, insbesondere Implantate, welche aus geformten Polymerteilchen aus aliphatischen Polyestern aus der Gruppe Polylactat, Polyglyco d, deren Copolymeren und Mischung davon bestehen Diese Formkorper können ausserdem mineralische Bestandteile auf der Basis von Calcium und Phosphat oder biologisch aktive Substanzen enthalten

Geeignete biologisch aktive Substanzen haben osteoinduktive Eigenschaften und können das biologische Verhalten benachbarter Zellen beeinflussen, beispielsweise die Zellteilung oder Knochenneubildung anregen, z B durch Bildung von mesen- chymalen Zellen, Endothelgewebe, Peπcyten, Osteoclasten, Osteoblasten usw Geeignete biologisch aktive Substanzen mit osteoinduktiven Eigenschaften sind z B Hormone, Proteine oder Wachstumsfaktoren auf Protein- oder Lipidbasis, welche unter Begriffen wie Epidermal Growth Factor (EGF), Vascular Growth Factor (VEGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet Denved Growth Factor (PDGF), Transforming Growth Factor-ß (TGF-ß), z B vom Typ TGF-ß-1 , -2, oder -3, Insulm-like Growth Factor (IGS-I) und IGF-II), Nerve Growth Factor (NGF), Bone Morphogenetic Proteins (BMP), z B BMP-3 (Osteogenin), -2 (BMP 2A) -4 (BMP 2B), -5, -6, -7 (Osteogemc Protem-1), sowie Proteine, welche unter Begriffen wie Parathyroid Hormone (PTH), z B PTH- Fragmente, z B PTH 1 -34 und Derivate davon, Parathyroid Hormone Related Protein (PTHrP), z B PTHrP-Fragmente, z B PTHrP 1 -34 und Derivate davon, Osteoglycin, Cartilage Induction Factor und Skeletal Growth Factor bekannt sind Knochenwachstumsfaktoren auf Lipidbasis umfassen Prostanoide, welche unter Begriffen, wie Prostaglandin A, D, E, F, I und Derivate davon sowie Prostazyklin bekannt sind

Proteine (Wirkstoffkomponente) mit den Eigenschaften eines transformierenden Wachstumsfaktors von Typ Beta (TGF-ß) sind bekannt und in dem Ubersichtsartikel von A B Roberts und M B Sporn, The transforming growth factor -ßs, im Handbook of Expenmental Pharmacology Peptide Growth Factors and Their Receptors, M B Sporn und A B Roberts Herausgeber, Springer Verlag Berlin, New York, Seiten 419-472, beschrieben

Proteine vom Typ TGF-ß humanen Ursprungs sind bekannt und in dem Ubersichtsartikel von D A Cox, Transforming Growth Factor-Beta 3, Cell Biology International, 19(5) 357-371 (1995) beschrieben

Rekombinante Proteine vom Typ TGF-ß sind bekannt und in folgenden Ubersichts- artikeln beschrieben Lionel Bourdrel et al , Recombmant Human Transforming Growth Factor-ß1 Expression by Chinese Hamster Ovary Cells, Isolation and Charactenzation, Protein Expression and Punfication 4 130-140 (1993), M P Schlunegger and M G Grutter, An unusual feature revealed by the crystal structure and a resolution of human transforming growth factor-ß 2, Nature 358 430-434 (1992), S Runser and N Cerletti, Transforming Growth Factors ß comformational stability and features of the denaturation of recombmant human transforming growth factors-ß 2 and ß 3, Biotechnol Appl Biochem 22 39-53 (1995)

Proteine mit den Eigenschaften eines transformierenden Wachstumsfaktors vom Typ Beta (TGF-ß) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus TGF-ß 1 , TGF-ß 2, TGF-ß 3, TGF-ß 5 und Knochen-morphogenen Proteinen (BMP) sind bekannt und in dem Ubersichtsartikel von D M Kmgsley, The TGF-ß superfamily new members, new receptors, and new genetic tests of function in different organisms, Genes and Development 8 133-146 (1994) beschrieben

Weitere Substanzen, die im Formkorper enthalten sein können, sind Aktivsubstanzen, welche die Knochenresorption hemmen, z B Bisphosphonate vom Typ Aredia^®, Nitrate, z B Nitroglyceπn, Impπflavon, Wirkstoffe, die an nukleare Rezeptoren binden, z B Ostradiol, Enzymhemmer, welche Knochenmatπx-abbauende Enzyme blockieren, z B Kollagenase-Hemmstoffe, Stromelysin-Hemmstoffe, Cathepsin L, K-Hemm- stoffe, Stoffe, welche die Osteoklastenfunktion hemmen, z B Carboanhydrase- Hemmstoffe oder Hemmstoffe der osteoklastischen Protonenpumpe, usw

Weitere Aktivsubstanzen sind solche, die eine Wrksamkeit gegen Implantatopatho- gene (Parodontopathogene) besitzen, z B Antibiotika, Antikörper (mono-, polyklonale), Entzundungshemmstoffe, Prostaglandinhemmer, Wirkstoffe mit immunsuppressiver Wrkung, z B (bιo-)synthetιsche Immunsuppressiva, Wirkstoffe mit revaskulaπsationsfordemder Wirkung, z B gefassbildende Substanzen, durch- blutungsfordernde Wrkstoffe, oder Analgetika

Der zu verabreichende Wirkstoff oder Kombinationen davon können abhangig vom Wirkstoff und der zu erzeugenden Freisetzungskinetik direkt in die Faser eingearbeitet, auf die Fasern beschichtet, wahrend der Herstellung des Formkorpers in die offene Porosität integriert oder nach der Herstellung des Formkorpers beispielsweise mittels herkömmlicher arztlicher Injektionsinstrumente eingebracht werden

Der Formkorper, insbesondere das Implantat, kann ausserdem plastisches Material mit mineralischen Bestandteilen auf der Basis von Calcium und Phosphat enthalten Plastische Materialien mit mineralischen Bestandteilen auf der Basis von Calcium und Phosphat (CPHC: Calcium Phosphate Hydraulic Cements) sind durch Kombinieren von teilweise neutralisierten Phosphatmineralien und Calciumsalzen nach dem in der Europäischen Patentanmeldung 416 761 beschriebenen Verfahren erhältlich. Geeignete Phospatmineralien sind beispielsweise Ca(H₂PO )₂-H₂O

[MCPM], CaHPO₄ H₂O [DCPD: Brushit], Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅(OH) [CDHA: Calcium- Deficient Hydroxyapatite], Ca3(PO4)2 [α- oder ß-Tricalciumphosphat: TCP], Ca₅(PO₄)₃(OH) [OHAP: Hydroxyapatit], Ca₂₈(PO₄)₁₅(CO₃)3(OH)₅ [CHAP: Carbonated Hydroxyapatite], Ca₂P₂O₇ [CPP: Calcium Pyrophosphat], CaSO₄0,5H₂O [CSH: "Plaster of Paris"], CaSO₄-2H₂O [CSD: Gips), CaC0₃ [CC: Calcit] oder Mischungen davon.

Bevorzugt ist ein plastisches Material mit mineralischen Bestandteilen auf der Basis von Calcium und Phosphat mit folgenden Mengenanteilen: 60% - 80% ß-TCP, 40% - 20% MCPM, wässriger Lösung enthaltend P₂O₇ ^4' und SO₄ ^2" Ionen, sowie Additiven vom Typ Celluloseether, z.B. HPMC (0,5% - 1 ,0%) oder Polysaccharide.

Formkörper sind zum Einsetzen in einen Raum mit vorgegebenem Ausmass und zum Ausfüllen desselben bestimmt. Bevorzugt sind individuell exakt angepasste Formkörper, sogenannte Implantate, welche bei Hartgewebeverlust infolge von Knochenresektion oder bei Zahnextraktion an die vorgesehene Stelle gesetzt werden.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung

Beispiel 1 : Herstellung von offenporigen Formkörpern unter Verwendung von Fasern mit einem Durchmesser von 350-400 μm

a) Herstellung von Fasern

Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (RG858, Boehringer Ingelheim, D) wird in Pulverform in einen Mini-Extruder CS 194A der Firma Custom Scientific Instruments, USA, gegeben, mit einer Rotortemperatur von 145°C geschmolzen und durch eine runde, mit einer Temperatur von 160°C beheizte Düse mit dem Durchmesser 3 mm gedrückt. Das so extrudierte Polymer wird mit einer Geschwindigkeit von 1.5 m/min. durch eine Faseraufspulvorrichtung (Custom Scientific Instruments, CSI-194T) von der Düse abgezogen. Durch die Differenz in der Austrittsgeschwindigkeit von 0.02 m/min. des Polymers aus der Düse und der Aufspulgeschwindigkeit von 1 5 m/mm auf eine Rolle mit einem Durchmesser von 26 mm bildet sich auf der Strecke zwischen der Düse und der Rolle eine Faser mit einem Durchmesser von ca 350 - 400 μm aus

b) Herstellung eines Formkorpers

Die Fasern werden auf eine Lange von ca 5 mm geschnitten und ca 0 7 gr davon in einen oben offenen Behalter aus Aluminium mit den Dimensionen 16 x 16 x 10 mm gegeben Anschliessend wird die Faserfullung mit einem Stempel unter Handkraft etwas komprimiert

Der Behalter wird dann in eine auf 21 °C temperierte Hochdruckkammer (Cπtical Point Drying Apparatus E3100, Polaron Equipment Ltd, GB) mit einem Volumen von 260 cm³ gestellt Die Kammer wird mit CO₂ wahrend ca 15 Sekunden gefüllt, bis ein Druck von 62 bar erreicht wird Dies entspricht einem Druckanstieg von ca 4 bar/sec Nach einer Periode von 45 Sekunden mit einem konstanten Druck von 62 bar wird der Druck durch Offnen des Auslassventiles auf den Umgebungsdruck reduziert Die Druckreduktion dauert ca 20 Sekunden, was einer Reduktionsrate von ca 3 bar/sec entspricht

Unmittelbar nach Erreichen des Umgebungsdruckes wird die Kammer geöffnet und der Aluminiumbehalter aus der Kammer entnommen Nach ca 30 Sekunden, in welchen noch im Polymer gelöstes CO₂ entweicht und dadurch die Konsistenz des Formkorper harter wird, wird der Formkorper dem Behalter entnommen Der so hergestellte Formkorper weist eine Porosität von 78% und eine Dichte von 0 28 g/cm³ auf Der Durchmesser eines des überwiegenden Anteiles der geschlossenen Poren in den Fasern betragt ca 10 - 50 μm und derjenige der offenen Poren ca 200 - 2000 μm

Beispiel 2 Herstellung von offenporigen Formkorpem unter Verwendung von Fasern mit einem Durchmesser von 50 - 100 mm und unterschiedlicher Porosität a) Es werden Fasern gemass Beispiel 1 a, hergestellt, wobei die Aufspulgeschwin- digkeit ca 70 m/min betragt Der resultierende Durchmesser der Fasern betragt 50 - 100 μm Diese werden dann gemass Beispiel 1 b weiterbehandelt, wobei der Druckanstieg 5 bar/sec bis zu einem Maximaldruck von 50 bar betragt, welcher anschlies- send während 10 sec. gehalten wird und dann mit einer Rate von 3.3 bar/sec. wieder auf den Umgebungsdruck reduziert wird.

Die so erreichte Porosität beträgt ca. 88 %. Die Dichte der Formkörpers beträgt ca. 0.16 g/cm³. Die Grosse der offenen Poren ist im Bereich von 20 - 2000 μm während der Durchmesser eines Grossteiles der geschlossenen Poren in den Fasern 10 - 50 μm beträgt.

b) Es wird analog Beispiel 2a) ein Formkörper mit geringerer Porosität hergestellt. Unmittelbar nach der Entnahme des Behälters aus der Druckkammer wird mittels einem Stempel eine Kraft von ca. 100 N senkrecht auf die Oberfläche des Formkörpers gebracht, welcher dadurch in seinem noch weichen Zustand komprimiert wird. Nach ca. 30 Sekunden wird der Stempel entfernt und der nun harte Formkörper entnommen. Die Dimensionen des Formkörpers betragen 16 x 16 x 5 mm, die Dichte ist 0.43 g/cm³ und die Porosität beträgt ca. 66 %.

Formkörper mit geringerer Porosität lassen sich auch herstellen, indem bereits in der Druckkammer eine Kraft von 0.5 N durch ein Auflegen eines Metallgegenstandes vom 50 gr. auf die sich im Behälter befindlichen Polymerfasern gebracht wird. Das Gewichts -stück wird mittels einem Klebband fixiert. Der so hergestellte Formkörper weist eine Dichte von 0.48 g/cm³ und eine Porosität von ca. 63 % auf.

Beispiel 3: Herstellung von offenporigen Formkörpern welche Zusatzstoffe enthalten a) Es wird analog Beispiel 2b ein Formkörper hergestellt, der biologisch aktive Substanzen enthält. Die Fasern werden vor dem Befüllen des Behälters mit einer, eine feinfasrige, watteartige Konsistenz aufweisende, Proteinmasse gemischt. Die Proteinmasse wird nach der Methode von Schlagenhauf, U., Mensenchymale Zellen der humanen Zahnpulpa, Beobachtungen und Experimente an einem Zellkulturmodell, Habilitationsschrift zur Erlangung der Venia legendi für das Fach Zahnärztliche Mund- und Kieferheilkunde der Medizinischen Fakultät der Eberhard-Karls- Universität Tübingen, 1992, pp. 84-93 gewonnen. Der Anteil der Proteine an der Gesamtmasse des Formkörpers beträgt ca. 10 Gewichtsprozent. Die Mischung wird analog Beispiel 2 in den Behälter gegeben, mit Handkraft komprimiert und der CO₂- Druckbehandlung ausgesetzt. b) Es wird analog zum Beispiel 2 ein Formkorper hergestellt, der Calciumphosphat enthalt Fasern werden gemass Beispiel 1 a) hergestellt, wobei die Fasern unmittelbar nach dem Austritt aus der Düse in ihrem noch viskosen und klebrigen Zustand durch einen Behalter gezogen werden, welcher Partikel aus ß-Tπcalciumphosphat (Fluka, tn-caicium phosphate, microselect, Produkt-Nr 21221 ) enthalt Dazu wird die Faser durch ein kleines Loch von 2 mm Durchmesser in den geschlossenen Behalter mit einem Volumen von 125 cm³ und auf der anderen Seite durch ein analoges Loch wieder aus dem Behalter gefuhrt Die Partikel bleiben auf der Oberflache der Fasern kleben Der Anteil der Calciumphosphatpartikel an der Gesamtmasse betragt ca 5% Aus den so hergestellten Fasern wird dann analog zum Beispiel 1 b) ein Formkorper hergestellt

Beispiel 4 Herstellung von offenporigen Formkorpem aus Poly(D,L-lactιd)

Es wird ein Formkorper gemass Beispiel 2b) hergestellt Dabei werden jedoch die Fasern aus dem Polymer Poly(D.L-lactιd) (R207, Boehπnger Ingelheim, D) gemass Beispiel 1 a) hergestellt Zur Herstellung der Fasern wird eine Rotortemperatur von 130°C und eine Dusentemperatur von 135°C verwendet Die Aufspulgeschwindigkeit betragt 70 m/min Der mit diesen Fasern mit einem Durchmesser von 50 - 100 μm hergestellte Formkorper weist ebenfalls die im Beispiel 2b) dargestellten Eigenschaften auf

Beispiel 5 Herstellung eines offenporigen Formkorpers zur passgenauen Füllung eines knöchernen Defektes

Zuerst wird eine Negativform hergestellt, deren Kavitat der Geometrie des herzustellenden Implantates entspricht In diesem Beispiel wird dazu die Diaphyse des Beines eines jungen Huhnes verwendet Die Diaphyse wird in eine sich in einem viereckigen Behalter befindlichen, noch nicht ausgehartete Abformmasse aus Poly- siloxan (Colene President Putty, CH) gedruckt Die weiche Masse wird an den Knochen angedruckt um eventuelle Hinterschneidungen abzuformen Nach dem Ausharten der Masse nach ca 60 sec wird das Knochenstuck aus der Masse entfernt. In unserem Fall wird wegen den vorhandenen Hinterschneidungen die Masse aus dem Behalter entnommen und entzweigeschnitten Die zwei Teile der Masse werden danach wieder zusammengefugt und erneut in den Behalter eingesetzt Fasern aus Poly-(D,L-Lactιd-co-Glycolιd) mit einem Durchmesser von 350 - 400 μm werden gemass Beispiel 1 hergestellt, auf eine Lange von ca 5 mm geschnitten und in die in der Masse sich befindliche Kavitat gegeben Dabei wird durch Stopfen mit einem Stab darauf geachtet, dass sich eine möglichst dichte Packung ergibt Der Behalter wird nun in die auf 21 °C temperierte Druckkammer gegeben und diese mit einer Rate von 4 bar/sec bis zu einem Druck von 63 bar mit CO₂ gefüllt Nach 180 sec mit konstantem Druck wird der Druck mit einer Rate von 3 bar/sec wieder auf Umgebungsdruck reduziert Danach wird der Behalter der Kammer entnommen und der Formkorper aus der Abformmasse entnommen Der so entstandene Formkorper ist eine passgenaue Abformung des Originals und weist eine offene Porosität von 75 % auf

Claims

Ansprüche

1 Biodegradierbarer, poröser Formkorper gekennzeichnet durch eine statistische Anordnung miteinander verbundener, offener Makroporen, welche in einen Verbund von geformten Polymerteilchen eingebettet sind, die geschlossene Poren enthalten

2 Biodegradierbarer Formkorper gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die geformten Polymerteilchen im Verbund eine Filament- oder Faserstruktur aufweisen

3 Biodegradierbarer Formkorper gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Abstand des überwiegenden Anteils der Polymerteilchen 50 - 1000 μm betragt

4 Biodegradierbarer Formkorper gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der überwiegende Anteil der geformten Polymerteilchen eine "Aspect Ratio" grosser als 2 aufweist

5 Biodegradierbarer Formkorper gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die geringere Ausdehnung des überwiegenden Anteils der Polymerteilchen 10 - 400 μm betragt

6 Biodegradierbarer Formkorper gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der überwiegende Anteil der geschlossenen Poren in den Polymerteilchen einen mittleren Durchmesser von 10 - 150 μm aufweist

7 Biodegradierbarer Formkorper gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die geformten Polymerteilchen aus aliphatischen Polyestern aus der Gruppe Polylactat, Polyglycolid, deren Copolymeren und Mischung davon bestehen

8 Biodegradierbarer Formkorper gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Makroporen Materialien mit mineralischen Bestandteilen auf der Basis von Calcium und Phosphat oder biologisch aktive Substanzen enthalten

9 Biodegradierbarer Formkorper gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die geformten Polymerteilchen Materialien mit mineralischen Bestandteilen auf der Basis von Calcium und Phosphat oder biologisch aktive Substanzen enthalten

10 Verfahren zur Herstellung eines biodegradierbaren Formkorpers gemass Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man geformte Polymerteilchen unter Druck bei unterkritischen Bedingungen in einem inerten, gasförmigen Lösungsmittel partiell löst, miteinander verbindet, das Lösungsmittel expandiert, entfernt und den erhältlichen porösen Verbund von geformten Polymerteilchen in eine geeignete Form bringt.

1 1. Verfahren gemass Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Polymerteilchen durch Zerkleinern von Polymerfasern oder -filamenten formt.

12. Verfahren gemass Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die geformten Polymerteilchen unter Druck bei unterkritschen Bedingungen in Kohlendioxid partiell löst.

13. Verfahren gemass Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Makroporen des biodegradierbaren Formkörpers Materialien enthaltend mineralische Bestandteile auf der Basis von Calcium und Phosphat und/oder biologisch aktive Substanzen einbringt.

14. Verfahren gemass Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Polymerteilchen unter Einschluss von Materialien enthaltend mineralische Bestandteile auf der Basis von Calcium und Phosphat und/oder biologisch aktive Substanzen formt.

15. Biodegradierbarer Formkörper hergestellt nach dem Verfahren gemass Anspruch 10.

16. Verwendung eines biodegradierbaren Formkörpers gemass Anspruch 1 zur Herstellung von medizinischen Implantaten, Implantatbestandteilen oder Abgabesystemen für biologisch aktives Material.