JP5307025B2 - ポリマー・マトリックスを有する生成物を生成する方法、その生成物からなるインプラント、およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
第1段階:水和
第2段階:質量損失のない解重合(10〜20週、新骨梁)
第3段階:質量損失
第4段階:吸収(2〜5年、食細胞による断片の吸収)
第5段階:消失(ラクテート(lactate)がピルベート(pyruvate)へと変換され、代謝される)
a)粉末形態の生分解性ポリマーと、成長因子、細胞増殖抑制剤、抗生物質、またはそれらの混合物の水溶液とを混合して、該水溶液が粉末形態のポリマーによってほぼ完全に吸収されるような量でスラリーを形成するステップと、
b)ステップa)で得られたスラリーを乾燥させるステップと、
c)ステップb)からの生成物を成形装置に導入するステップと、
d)成形装置に導入された生成物を、細胞成長を促進する適用形態に成形するステップとを含む、ポリマー・マトリックスを有する生成物を生成する方法に関する。
本発明によれば、一実施形態例として、2gのポリ(D,L−ラクチド)(200〜500μmのPDLLA、Resomer R207またはR208、Boehringer Ingelheim))を含む、ポリラクチド−炭酸カルシウム複合材(pH安定化)を、100mlのクロロホルム中に溶解させ、規定の比(w:w=80:20)でCaCO3(Merck,p.a.)を分散させ、300mlのエタノール中に沈殿させ、乾燥させ、機械的にすりつぶして、粒度200〜400μmの粉末(=PDLLA−CaCO3粒状材料)を得る。
本発明者らは、これまでに記載した方法に従って、大腸菌(E.coli)内で、組換えヒト「骨形態形成タンパク質」(rhBMP−2)を>95%の純度で作り出した。そのようにして得られるrhBMP−2の生物活性は、細胞培養(MC3T3−E1細胞)を用いて判定することができる。
遊離動態を評価するために、125I−rhBMP−2を含有する発泡タブレットを、小さな試薬チューブ内の1.5mlのPBS緩衝液(リン酸緩衝食塩水:137mMのNaCl、8.1mMのNa2HPO4、2.7mMのKCl、および1.5mMのKH2PO4、pH7.4)中に入れ、回転ホイール上で完全に混合するように室温で107日間にわたって1.5mlのPBSを何度か交換しながらインキュベートした。所与の時点(緩衝液交換)で、タブレットを試薬チューブから取り出し、新しいPBS(1.5ml)で2回洗浄し、新しいPBS緩衝液の入った新しいエッペンドルフ容器内に移し、次いで、ガンマ・メータ(Wizard TM3、Wallac、フィンランド)において測定した。計算された半減時間を、125Iの自然分解(t1/2=60d)に従って補正した。
MC3T3−E1細胞を用いて用量作用曲線(アルカリ・ホスファターゼの誘導)を記録することによって、可溶性rhBMP−2の生物活性を測定した。生物活性は、半活性化定数(half−activation constant)(Kr 0.5)として規定され、その定数についての標準値は、本発明者によって生成されたrhBMP−2についても、市販のrhBMP−2(InductOs、Wyeth)についても、3〜20nMのところにある。
動物保護規則を遵守しながら、rhBMP−2(PDLLA1g当たり0.8〜3.4mg、Resomer207)を含有するタブレット(直径5mm×高さ2mm)を、直径5mmのボア内の臨界欠陥治療モデル(ヒツジの肋骨)で使用した。
組織サンプルを、取得直後に軟部鞘(soft part sheath)から慎重に取り除き、1次固定のためにリン酸緩衝ホルムアルデヒド溶液(4.5%)に導入した。Donath教授による非脱灰微小切片標本の作製のための修正された組織学的手順に従って、1次固定後の組織サンプルを、低濃度から高濃度への一連のアルコール中で脱水した。次いで、PDLLA成分を得るために、サンプルをTechnovit7200VLC内に埋め込んだ。包埋材料の光重合後、各サンプルから厚さ20μmの2つの微小切片を作製した。プロセス処理が終了したときのすりつぶされた標本の表面着色には、1%チオニン溶液を使用した。
組織形態学的評価は、4倍の原倍率で、透視型顕微鏡(transillumination microscope)(Eclipse800、ニコン株式会社(Nikon Corp.)、日本、東京)に結合された、半自動画像解析プログラム(Lucia、32g/4.51、Laboratory Imaging Ltd.、チェコ共和国、プラハ(Prague))を用いて達成した。その目的で、標準化された測定フレームを、その中にPDLLAタブレットを含む欠陥領域上の中央に位置決めし、新たに形成された骨組織(石灰化および非石灰化)とエンプティ・スペースとの表面比率を確認し、残っているPDLLAの比率をそれらの値から計算した。
PDLLAまたはさらにPLGAタブレットへのrhBMP−2の導入を、可能な限り明瞭に、かつ誤差なく、最高レベルの感度で定量化できるようにするために、rhBMP−2から125I−rhBMP−2への放射ヨウ素標識のアイソトープ方法を採用した。
表1のように生成されたタブレットは、rhBMP−2の放射性標識により、同時に遊離試験に使用することができた。本発明者が述べたように、pH7.4のPBS緩衝液中での125I−rhBMP−2/PDLLAタブレットのインキュベーションは、107日間にわたる125I−rhBMP−2のゆっくりとした遊離をもたらした。2相指数関数への非線形適応が良好な適応をもたらしたので、速度定数および半減時間を容易に確認することができた。時間の進展に関して、2つの相、すなわち、初めの1〜3日以内の、半減時間t1/2が約0.3〜0.5dのいわゆる初期バースト相と、観察時間の残りにわたる、半減時間t1/2が約400〜469dの第2のゆっくりとした長期の単一指数関数的主要相とでの遊離が存在した。第2の、したがって主要相の長い半減時間は、発泡PDLLA中に125I−rhBMP−2の遊離のための孔隙がなく、遊離がPDLLAの加水分解または変質からしか始まらないという結論をもたらす。したがって、バースト相の場合を除き、タブレットの表面での125I−rhBMP−2の比較的多量の結合は、やはり、起こる可能性が低い。動態および統計データの概要が、以下の表に見られる。異なるようにローディングされた3つのPDLLAタブレットの125I−rhBMP−2の遊離についての速度定数は、kb -1=1.5〜1.7×10-3[d-1]または(kb -1約2.0×10-8[s-1])である。
前述のように、本発明者側ではヒツジの肋骨を使用して動物試験を実施した。肋骨に穴欠陥部(φ=5mm×深さ2mm)を形成し、その中に、BMP−2でローディングされた同じサイズ(20mg)のPDLLAタブレットを、精密に嵌合する関係で導入した。8週間の休息期間後、ヒツジを屠殺し、肋骨を取り出した。チオニン溶液で染色した、すりつぶされた切片標本の組織形態学的評価を、4倍の原倍率で、透視型顕微鏡(Eclipse800、ニコン(Nikon))に結合された、半自動画像解析プログラム(Lucia、32g/4.51、Laboratory Imaging Ltd.)を用いて達成した。再生された骨組織(石灰化および非石灰化)について表面比率を決定し、エンプティ・スペースを決定した。顕著な相違として、エンプティ標本(rhBMP−2なし)上では骨再生のある点領域をまばらにしか見ることができず、それらは、好ましくは、欠陥部の局所骨への移行部のところで、または骨膜のすぐ下の関係で、標本の周辺部にある。それとは対照的に、rhBMP−2標本では、骨再生が著しく広範にある様子が見られる。骨再生を伴う多数の領域は、また、PDLLAタブレットの断面全体にわたって拡散的に分布しており、周辺部だけに集まっているわけではない。有意に強く目立つ骨再生は、また、顕著に多数の吸収位置をもつPDLLA材料の崩壊の増加を伴う。
・ ピン、くぎ、ねじ
・ プレート、膜
・ 金属インプラント上のコーティング
また、患者において、適用位置での局所的熱処理を用いて、それらの有効性を高めることができる。適用位置での局所的熱処理の有無にかかわらず、すべての場合に、一例として、BMP−2は、変性することなく最高100℃までの温度に耐える。
Claims (12)
- a) ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはそれらのコポリマーから選択される粉末形態の生分解性ポリマーと、pH値4〜5またはpH値9.5〜10.5の、BMPクラスの骨成長因子の水溶液とを、生成物中の生分解性ポリマー1グラム当たり0.5mg〜10mgの骨成長因子に相当する前記水溶液中の濃度で混合して、前記水溶液が粉末形態の前記ポリマーによってほぼ完全に吸収されるような量でスラリーを形成するステップと、
b) ステップa)で得られた前記スラリーを乾燥させるステップと、
c) ステップb)からの前記生成物を成形装置に導入するステップと、
d) 前記成形装置に導入された前記生成物を、細胞成長を促進する適用形態に成形するステップとを含む、ポリマー・マトリックスを有する生成物を生成する方法。 - ステップa)で、細胞増殖抑制剤、抗生物質、またはそれらの混合物が追加的に使用される、請求項1に記載の方法。
- BMP−2が骨成長因子として使用される、請求項1または2に記載の方法。
- 最大500μmまでの粒子サイズの粉末形態の生分解性ポリマーが使用される、請求項1〜3に記載の方法。
- 粉末形態の前記生分解性ポリマーがpH安定剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマー1グラムについて、1〜3.5、好ましくは1.5〜2.5ミリリットルの水溶液が使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa)で生成された前記スラリーが凍結乾燥される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乾燥されたスラリーが、前記成形装置としての押出機に導入され、前記生分解性ポリマーのガラス転移温度よりも高く前記骨成長因子の変性温度よりも低い温度で前記押出機を用いて押し出されて、成形体をもたらす、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記乾燥されたスラリーが、前記成形装置としてのオートクレーブに導入され、前記オートクレーブ内で、前記生分解性ポリマーのガラス転移温度よりも高く前記骨成長因子の変質温度よりも低い温度で超臨界二酸化炭素による加圧ガス処理にさらされ、次いで、前記オートクレーブが圧力解放され、得られる発泡体形態の生成物が前記オートクレーブから取り出される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはそれらのコポリマーを有する生分解性ポリマー・マトリックスと、このポリマー・マトリックス内に、該ポリマー・マトリックス1g当たり0.5mg〜10mgの量だけ均質分布されるBMPクラスの骨成長因子とを含む成形体であって、
前記成形体は、生理的な条件の下で加水分解または変質される間、初期バースト相およびこれに引き続く長期の単一指数関数的主要相で、骨成長因子を遊離する形態にあることを特徴とする成形体。 - 請求項10に記載の成形体であって、発泡体形態の成形体。
- a.糸、ピン、くぎ、ねじ、リベットなどの外科的固定手段の製造のため、
b.プレートもしくは膜の製造のため、または
c.インプラントをコーティングするための、請求項10又は11に記載の成形体の使用。
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