KR0145278B1 - 골형성원 단백질 약제 - Google Patents

골형성원 단백질 약제

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KR0145278B1
KR0145278B1 KR1019930703979A KR930703979A KR0145278B1 KR 0145278 B1 KR0145278 B1 KR 0145278B1 KR 1019930703979 A KR1019930703979 A KR 1019930703979A KR 930703979 A KR930703979 A KR 930703979A KR 0145278 B1 KR0145278 B1 KR 0145278B1
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론 에얄
제이. 투렉 토마스
에스. 이삭스 벤자민
파텔 히막시
에이. 켄레이 리챠드
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브루스 엠. 에이센
제네틱스 인스티튜드 인크.
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Abstract

골형성원 단백질 ; 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 락트산과 글리콜산의 공중합체로 구성된 군에서 선택된 중합체 기질 성분 ; 및 골형성원 단백질-격리재의 제약학적으로 허용되는 혼합물을 함유하는 조성물.

Description

[발명의 명칭]
골형성원 단백질 약제
[발명의 배경]
본 발명은 골형성원 단백질 및 그 약제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 단백질이 연골 및 / 또는 골격 형성을 유발하기에 충분한 시간동안 골형성원 단백질을 원위치에(in-situ) 격리하도록 고안된 약제를 포함한다.
골형성원 단백질은 연골 및 / 또는 골격 형성을 유도하거나 그 유도를 도울 수 있는 단백질이다. 이러한 골형성원 단백질의 다수가 최근에 단리 및 특성화되었으며, 일부는 재조합법에 의해 제조되었다. 예를들면, 소위 골격 형태형성 단백질(BMP)은 탈염 골격 조직으로부터 단리되었고 (예. Urist U.S. 4,455,256) ; 이러한 BMP 단백질의 다수는 재조합 기술에 의해 제조되었으며, (예. Wang et al., U.S. 4,877,864 및 Wang et al., U.S. 5,013,549) ; 일군의 변형 성장인자 (TGF -α 및 TGF - β)는 골질환 치료에 유용할 수 있는 것으로 동정되었고 (예. Derynck et al., EP 154,434) ; Vgr - 1로 지정된 단백질은 골형성원 세포에 고농도로 발현되는 것으로 밝혀졌으며 (Lyons et al., (1989) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 86, 4554-4558) ; OP-1, COP-5 및 COP-7로 지정된 단백질은 골격 유도능을 나타내었다. (Oppermann et al., U.S. 5,001,691).
골격 형성 유도를 원하는 부위에 골형성원 단백질을 운반하도록 고안된 제제를 개발하려는 각종 시도가 행해졌다. 예를들면, 아크릴산 에스테르 중합체(Urist. U.S. 4,526,909) 및 락트산 중합체(Urist. U.S. 4,563,489)등의 특정 중합체 기질이 사용되었으나, 이들 제제는 골격 형성을 최적으로 유도하기에 충분한 시간동안 골형성원 단백질을 격리하지 않으며 너무 느리게 부식하여 최적 골격형성을 일으킬 수 없다는 것이 밝혀졌다.
OP로 지정된 골형성원 단백질 운반용 다공성 입자의 생분해성 기질은 Kuberasampath , U.S. 5,108,753에 기재되어 있다. US 5,108,753은 OP용으로 성공적인 담체는 단백질과 결합하여 서방성 운반계로 작용하고 골격 발달과정중 세포성 반응의 각 단계를 조절하며 비특이성 단백질 분해로부터 단백질을 보호해야 한다는 것을 개시하고 있으나, 골격 형성을 원하는 부위에 OP를 특이적으로 격리하는 성분을 함유하는 제제는 전혀 제안하지 않았다.
Okada et al., US 4,652,441, US 4,711,782, US 4,917,893 및 US 5,061,492 및 Yamamoto et al., US 4,954,298은 외부 유층의 중합체 벽 물질로 둘러싸인 내부 수층에 캡슐화된 약제보유 물질 및 폴리펩티드 약제를 함유하는 지연방출성 미소캡슐을 개시하고 있다. 골격 형태형성 단백질은 이렇게 형성할 수 있는 폴리펩티드로 명시되어 있지만, 골형성원 단백질의 미소캡슐화는 이렇게 최적 골격 형성에 충분한 단백질의 제어된 방출을 막는다.
콜라겐 기질은 또한 골형성원 단백질용 운반성 부형제로 사용되지만(예. Jeffries, U.S. 4,394,370), 콜라겐은 환자에 바람직하지 못한 항원반응을 일으키는 경우가 많다. 따라서, 골격 형성 유도를 원하는 부위에 골형성원 단백질을 상기 골격 형성 유도를 안전하고 유효하게 하기에 충분한 시간동안 격리할 수 있는 약제가 요구된다.
[발명의 개요]
한 태양에 있어서, 본 발명은 골형성원 단백질 ; 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 락트산과 글리콜산의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체 기질 성분 ; 및 공형성원 단백질 - 격리 알킬셀룰로오스의 제약학적으로 허용되는 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
또 하나의 태양에 있어서, 본 발명은 골형성원 단백질 ; 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 락트산과 글리콜산의 공중합체로 구성된 군에서 선택된 중합체 기질 성분 ; 및 히알루론산, 알기네이트, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리옥시에틸렌 옥시드, 카르복시비닐 중합체, 및 폴리(비닐 알콜)로 구성된 군으로부터 선택된 골형성원 단백질 - 격리제의 제약학적으로 허용되는 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
또 하나의 태양에 있어서, 본 발명은 약 150 ∼ 850 미크론의 구면 직경 및 입자 표면적이 약 0/02 ∼ 4㎡/g 이 되는 다공도를 가지며, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 락트산과 글리콜산의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체 입자를 임의로 골형성원 단백질과의 혼합물로 함유하는 조성을 제공한다.
또 하나의 태양에 있어서, 본 발명은 골형성원 단백질 및 유효 가용량의 아르기닌, 히스티딘, 덱스트란 술페이트, 감마-아미노 부티르산, 베타-아미노 프로피온산, 글리신-글리신, 글리신 에틸 에스테르, 히스티딘 에틸 에스테르, 리신 메틸 에스테르, 아르기닌 메틸 에스테르, 구아니딘, 염화나트륨, 헤파린, 리신, 베타-알라닌 에틸 에스테르 및 아그마틴으로 구성된 군에서 선택된 1종의 제약학적으로 허용되는 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 실시에 유용한 골형성원 단백질은 당업자에게는 공지이며, 상기한 것을 포함한다. 여기서 사용되기에 바람직한 골형성원 단백질은 U.S. 4,877,864 ; U.S. 5,013,649 ; WO 90/11366(1990. 10. 4자로 공개됨) ; 및 WO 91/18098 (1991. 11. 28자로 공개됨)에서 BMP-1 ∼ BMP-8로 동정된 BMP계열의 것이다. 가장 바람직한 것은 649 특허에서 상세히 기재한 바와 같이 뉴클레오티드 1202에서 아미노산 Gln으로 시작하고 뉴클레오티드 1543에서 아미노산 Arg으로 끝나는 성숙 단백질 서열 BMP-2이다. 물론, 이러한 골형성원 단백질의 2종 이상의 조합도 또한 골형성원 활성을 나타내는 이러한 단백질의 단편 및 이러한 단백질의 복소이랑체 형태와 같이 사용가능하다. 재조합 단백질은 천연 단리 단백질이 포함하는 것이 바람직하다. 여기서 유용한 골형성원 단백질의 양은 침윤 원종 세포의 증대된 골형성원 활성을 자극하는 유효한 양이며, 이하에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이 치료될 결함의 크기 및 종류에 따라 다르고, 이러한 양은 사용된 중합체 기질의 양 미만 정도, 바람직하게는 사용된 중합체 기질 10mg당 단백질 1 ∼ 50㎍ 범위, 보다 바람직하게는 사용된 중합체 기질 1mg당 단백질 0.5 ∼ 5㎍ 범위이다.
골형성원 단백질은 제약학적으로 허용되는 용액형태 또는 동결건조 형태로 사용될 수 있다. 어느 경우든, 과도량의 담체용액을 필요로하지 않고 제약학상 유효량의 단백질을 운반할 수 있도록 바람직하게는 1mg/ml 이상의 농도로 골형성원 단백질을 안정화 및 가용화하는 것이 최선이다. 그러나 골형성원 단백질, 특히 BMP 계열에는 가용화가 곤란한 문제점이 있는 것으로 판명되었다. 이하의 예에 상세된 바와 같이, 이런 관점에서 유용한 것은 실효 양전하를 갖는 아미노산(예. 아르기닌, 히스티딘, 리신 및 글리신 및 베타-알라닌의 에틸 에스테르와 같은 실효 1+종), 바람직하게는 실효 2+전하를 갖는 아미노산(예. 히스티딘의 에틸 에스테르, 리신 및 아르기닌의 메틸 에스테르 및 아그마틴) 임이 발견되었다. 실효 0전하를 갖는 아미노산은 화합물의 양전하가 중화 음전하(예. 감마-아미노 부티르산, 베타-아미노 프로피온산 및 글리신-글리신 디펩티드와 같은 실효 중성종)로부터 충분히 (적어도 2∼3 CH2단위) 떨어져 있는 한 역시 유용하다. 여기서 유용한 기타 가용화제는 덱스트란 술페이트, 구아니딘, 헤파린, 및 염화나트륨을 포함한다. BMP-2 가용화시 바람직하게 사용되는 가용화제는 아르기닌 및 히스티딘(그의 에스테르를 포함)이다. 아르기닌 약 50∼600mM, 바람직하게는 300∼500mM의 농도로 사용된다. 히스티딘은 약 1∼100mM, 바람직하게는 10∼50mM의 농도로 아르기닌에 첨가되어 BMP-2를 가용화할 수 있다. 히스티딘을 가용화제로서 단독으로 사용할 경우에는 약 50∼600mM, 바람직하게는 300∼500mM의 농도로 사용한다. 한외여과, 투석, 겔여과 및 소수성 상호작용 크로마토그래피를 포함하나 이들로 제한되지는 않는 각종 공지 방법을 이용하여 여기서 사용되는 골형성원 단백질 및 가용화제를 배합할 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 중합체 기질 성분은 후술되는 바와같이 다공정 입자로 형성되어 신골성장으로 대체될 수 있는 생분해성을 가지면서 골형성원 단백질용 비계를 원위치에 제공할 수 있는 중합재이다. 그 예는 아미노산 중합체, 오르토에스테르, 무수물, 프로필렌-코-푸마레이트, 또는 1종 이상의 α-히드록시 카르복실산 단량체, 예컨데 α-히드록시 아세트산(글리콜산) 및 / 또는 α-히드록시 프로피온산(락트산)의 중합체이다. 후자는 그의 d- 또는 ℓ- 형으로 또는 라세미체 혼합물로 사용될 수 있으며, 바람직한 것은 라세미체 혼합물이다. 락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA) 사용시 단량체의 몰비는 어느 하나의 단량체의 50%이상이 생체부식 수명이 더 길기 때문에 (생분해가 더 느림) 임상 지시에 따라 다른 원하는 생체부식 수명에 따라 1 : 99∼ 99 : 1의 범위일 수 있다. 중합체의 분자량은 약 1000 ∼ 100,000의 범위, 바람직하게는 50 : 50 공중합체 사용시 30,000∼50,000의 범위일 수 있다. 분자량이 클수록 생분해는 더 느리다.
분 발명의 중합체 기질 성분은 표면 다공도를 갖는 중공 입자까지 고도의 다공성 형태로 사용되며, 이하에서는 총괄하여 다공성 입자로 청한다. 이들 다공성 입자는 일반적으로 직경이 150 ∼ 850 미크론인 구형이다. 이 입자 크기는 입자들 사이에 충분한 공간을 형성하여 포유류 골원종세포를 골형성원 단백질에 침윤하여 긍정적인 영향 (골형성원 활성/골격성장율의 증가로 입증됨)을 받게 할 수 있다.
골형성원 단백질 운반용 기질로 적합한 입자는 다공성이어야 한다는 것이 일반적으로 생각되어 왔지만 최적 골격형성유도에 필수적인 다공도는 연구된 적이 없다. 본 발명자들은 다공성 입자당 평균 표면적이 골격형성을 최적화하는데 결정적이라는 것을 발견하였다. 구체적으로, 본 발명에 따른 골격형성에 유용한 다공성 입자는 약 0.02 ∼ 4㎡/g의 평균 표면적을 갖는다. 본 발명자들은 또한 포로시겐(입자 표면적을 증대함으로써 다공도를 부여할 수 있는 조성물)을 다공성 입자 제조에 사용된 용액에 도입하여 원하는 표면적을 갖는 다공성 입자 제조에 사용된 용액에 도입하여 원하는 표면적을 갖는 다공성 입자를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한 다공성 입자를 γ 방사 멸균하여 생체부식율을 제어할 수 있다. γ 방사량이 많을수록 생체부식은 빨라진다.
본 발명에 따른 다공성 입자의 제조방법에 의하면 입자 표면적이 필적하는 크기의 비-다공성 입자 표면적보다 약 2 ∼ 250배 증대된 다공도를 갖는 입자를 생성하며, 이것은 이하에 논의될 것이다. 보다 구체적으로는, 예컨데 평균 크기 400㎛의 비-다공성 PLGA 입자는 표면적 0.018㎡/g을 갖는다. 대조적으로, 프로시겐으로 50% NaCl을 사용하여 제조한 본 발명에 유용한 PLAG는 약 0.2 ∼ 0.6㎡/g의 표면적을 갖는다. 포로시겐으로 수크로스를 사용하여 제조한 입자는 실시예 1에 기재한 바와 같이 약 0.04 ∼ 0.09㎡/g의 표면적을 갖는다. 실시예 2에 기재한 바와 같이 액체 포로시겐을 사용하요 균등질화하여 제조한 본 발명의 PLGA 입자는 약 0.02 ∼ 4㎡/g의 표면적을 갖는다.
본 발명의 다공성 입자의 바람직한 제조방법은 일반적으로 말하면 중합체를 예컨데 CH2Cl2중에 용해하고, NaCl, 만니톨 또는 수크로스등의 포로시겐을 고형 및 / 또는 액체 형태로 첨가하는 용매 증발법이다. 포로시겐을 고형으로 첨가할 경우 기질-프로시겐 용액은 현탁액 형태를 취한다. 본 발명의 또 하나의 바람직한 다공성 입자의 제조방법은 포로시겐이 균등질화가 수반되는 액체 형태로 첨가되는 용매 추출법이다. 포로시겐이 균등질화하에 액체형태로 첨가되면 기질-포로시겐 용액은 에멜션 형태를 취한다. 어느 방법에 의해서든 기질-포로시켄 에멀션은 폴리(비닐 알콜)등의 계면활성제를 함유하는 과량의 수용액에 교반 및 온도 제어하에 첨부된다. 생성되는 다공성 입는 잔존 용매를 추출 또는 증발함으로써 경화되고 건조된다.
본 발명의 입자의 다공성은 단백질 흡수에 충분한 표면적을 형성하고, 생분해를 증대시키고, 양자의 바람직한 정도는 임상 지시에 따라 다르다. 표면적은 상법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, BET 표면적 분석은 하기 실시예 1 및 2에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이 마이크로 메트릭스 ASAP 2000시스템을 이용하여 수행할 수 있다. 특정 결함 치료에 사용되는 다공성 입자의 양은 물론 치료될 결함의 크기 및 골형성원 단백질 흡착에 필요한 유효량에 좌우된다.
본 발명의 실시에 유용한 골형성원 단백질-격리재는 골형성원 단백질/다공성 입자 조합에 첨가시 전성(퍼티상) 복합재가 형성되어 상처부위에 수술 이식하기에 적합하게 취급되는 정도의 점도 및 다공도를 갖는 제약학적으로 허용되는 물질이다. 생체 부식성 다공성 입자와 골형성원 단백질의 조합의 격리제를 첨가하면 단백질이 침윤 포유류 원종세포의 골형성원 활성의 다른 자연율을 증대시키기에 충분한 시간동안 기질내에 흡착된 단백질을 함유한다. 격리재는 또한 골형성원 단백질이 원종 세포의 골형성원 활성 비율을 최적으로 증대시키는데 적절한 시간 간격으로 전성 복합재로부터 확산되게 한다. 이러한 격리재의 부재하에 골형성원 단백질은 단백질의 골유도 효과가 임상적으로 유의하지 않은 정도의 비율로 PLGA 입자로부터 탈착한다.
격리제의 바람직한 군은 셀루로스계 물질, 예컨데 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함하는 알킬셀룰로스(히드록시알킬셀룰로스 포함)이고, 가장 바람직한 것은 카르복시메틸셀룰로스(CMC)의 양이온성 염이다. 기타 바람직한 격리제로는 히알루론산, 알긴산나트륨, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리옥시에틸렌옥시드, 카르복시비닐 중합체 및 폴리(비닐 알콜)이 포함된다.. 여기서 유용한 격리제의 양은 총 제제 중량을 기준으로 0.5 ∼ 20중량%, 바람직하게는 1 ∼ 10 중량%이며, 이것은 중합체 기질로부터 골형성원 단백질의 탈착을 방지하고 조성물의 적절한 취급을 제공하나 원종세포가 기질을 침윤하지 못할 정도는 아니게하여 단백질이 원종세포의 골형성원 활성을 보조하는 기회를 주는데 필요한 양을 나나낸다.
본 발명의 실시에 유용한 부가적인 임의성분의 예를들면 한랭발생 보호체, 예컨대 만니톨, 스크로스, 락토스, 글루코스 또는 글리신(동결건조과정중 골형성원 단백질을 분해되지 않도록 보호), 항균성 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤류 및 벤질 알콜 ; 산화방지제, 예컨대 EDTA, 시트레이트 및 BHT(부틸화 히드록시톨루엔) ; 및 계면활성제, 예컨대 폴리(소르베이트) 및 폴리(옥시에틸렌) ; 등이 포함된다.
본 발명에 따르면, 골형성원 단백질은 PLGA 중합용액에 포함되거나 PLGA 미소캡슐에 캡슐화되지 않고 이미 중합화된 다공성 입자에 첨가된다. 단백질을 입자상에 흡착하기 위해서는 격리제를 첨가하기 전에 골형성원 단백질 용액에 다공성 입자를 첨가하는 것이 바람직하다. 물론, 제약학적으로 허용되는 형태(즉, 발열원 미함유, 적절한 pH 및 등장성, 멸균성등)의 종래 제제 제조법은 당분야에 공지이며 본 발명의 제제에 적용가능하다. 이들 제제는 단일 바이알제로, 또는 용액 또는 동결건조형태로 임상에 제공되거나, 예컨대 골형성원 단백질이 한 바이알에 제공되고 입자 및 격리제가 별도의 바이알(들)에 제공되는 다성분 키트로 제공될 수 있다.
하기 실시예 4 및 5에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 제제는 치료학적 유효량의 골유도 단백질을 연골 및 / 또는 골격 형성이 요구되는 상처부위에 운반할 수 있는 전성 이식 조직편을 제공한다. 이러한 이식조직편은 정형외과 분야에서 신선한 유착결여 골절, 척수 융합 및 골격 결함치료시 ; 두 개/악골안면 재구성시 ; 보철통합시, 특히 표면 코팅물로; 골수염 골격재생시; 치과분야에서 치조융선 부식 및 치근막 질환에 자기 위치 골격 이식조직 대체물로 사용될 수 있다. 이들 용도의 어떤 경우에는 본 발명의 조성물은 폴리(프로필렌-코-푸마레이트) 등의 부식성 골격 시멘트질을 포함하여 각종 골격 시멘트질과 병용될 수 있다. 저점도 제제는 또한 폐쇄골절 치료를 촉진하기 위한 경피성 주사제로 사용될 수 있다. 상기한 바와 같이 투약 섭생법은 임상지시에 의해 또한 각종 환자 변수(예. 체중, 연령, 성별) 및 임상 태위(예. 상처정도, 상처부위 등)에 의해 결정된다.
현재, 신선한 자생 골격은 골격 이식조직 물질로 널리 사용되고 있다. 자생 골격의 제한된 공급은 부가적인 수확 수술법에 대한 필요성과 함께 골격조직이식에 자생골격 사용할시 주요한 결점을 구성한다. 본 발명에 따르면 본 발명의 다공성 입자는 자생 골격에 첨가되어 골격 조직이식에 이용가능한 물질의 양을 늘일 수 있다. 다공성 입자는 또한 골격 손상 부위에서 골랍용 대체물로서 격리제와 병용되어 생체 부식성 지혈겸자로 작용할 수 있다.
[실시예]
이들 실시예에 사용된 성분은 모두 제약학상의 것이다. 중합체 입자 성분은 중량 평균 분자량이 30,000 ∼ 50,000, 수평균분자량이 약 20,000(폴리스티렌 표준에 대한 겔 침투 크로마토그래피에 의해), 고유점도가 0.35 ∼ 0.45dL/g인 락트산과 글리콜산의 50 : 50(몰) 랜덤 공중합체(PLGA)로부터 제조하였다. 사용한 골형성원 단백질은 rBMP-2이었다. rBMP-2의 제조 및 특성화는 상기한 US 5,013,649에 상술되어 있다. 사용된 격리제는 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 히알루론산 및 폴리(에틸렌 글리콜)이 포함된다. 사용된 카르복시메틸셀룰로스(CMC)는 치환도(셀룰로스 히드록시기당 카르복시메틸기)가 0.7이며, 점도가 2480cps 이었다.
[실시예 1]
(용매 증발법에 의한 다공성 입자의 제조)
PLGA를 CH2Cl2(15% w/vol)에 용해하고, 10g의 포로시겐(7.5% w/v)을 이 용액에 현탁한다. 생성용액을 과량의 폴리(비닐 알콜) 수용액(0.1% w/v)에 가한다. 부분 진공(24 인치 Hg)하에 수 시간 교반후 입자를 과량의 냉 에탄올(95%)에서 경화한다. 생성 입자를 주사용수로 세척하고 진공 건조하여 자유유동물을 수득한다. BET 표면적 분석은 마이크로메트릭스 ASAP 2000 시스템을 사용하여 수행한다. 표면적 측정은 표면에서 크립톤 가스 흡탈착에 의거하여 고체 시료의 공극내에서 한다. 단위를 계산하여 표면적을 인화한다 :
V = 압력 P에서 흡수한 부피.
Po = 포화압력
P/Po = 상대압력
P = 압력
C = 상수
A =가스 횡단면적
Vm = 단층용량
대 P/Po를 도시하면, 기울기는이고 절편은이며 표면적(식중, N = 아보가드로수이고, V = 몰 부피이다)이다.
반응물 상세 및 결과는 각각 표 1 및 표 2에 나타낸다.
[실시예 2]
(용매 추출법에 의한 다공성 입자의 제조)
PLGA 100g 시료를 CHCl670ml에 용해한다. 폴리(비닐 알콜)의 0.2% 수용액 50ml에 NaCl 5g을 용해하여 포로시겐 용액을 제조한다. 포로시겐 용액 50ml 분량을 균등기에 가하고 3300rpm 로 교반한다. 이어서, PLGA 용액을 교반하에 균등기에 가한다. 0.2% 수성 폴리(비닐 알콜) 10ℓ중의 77mM NaCl 용액을 12ℓ들이 반응기에 가하고 175rpm 로 교반한다. PLGA/포로시겐 현탁액을 반응기에 90분간에 걸쳐 가한다. 이어서, 0.2% 수성(비닐 알콜) 중의 77mM NaCl 용액을 12ℓ들이 반응기 내외로 펌핑하여 혼합물로부터 염화메틸렌을 추출한다. 용매 추출 종료후, 교반을 중지하고, 다공성 입자를 침강시키고, 상층액을 경사분리하고, 입자를 에탄올(95%)로 경화한 후 물 또는 폴리소르베이트 20(0.05%) 수용액으로 세척한다. 세척된 입자를 진공 또는 대류법으로 건조한다. 이 방법에 따라 제조된 입자는 통상 0.09g/cc 체적밀도 및 총 표면적 = 4㎡/g을 갖는다. 건조된 입자는 에틸렌옥시드 노출 또는 γ조사에 의해 멸균될 수 있다. 상기한 바와 같이 r방사량은 생체부식율에 영향을 미친다. 표 3은 상기 방법에 의해 제조된 다공성 입자의 예를 나타낸다.
[실시예 3]
(단백질의 가용화)
하기 표 4에 명시된 부형제중의 rBMP-2의 용해도는 다음과 같이 투석으로 측정한다. 소광계수 1.62를 사용하여 280nm에서 흡광도로 농도를 측정한다. 단백질 2 ∼ 3mg/ml, 0.5M 아르기닌 및 10mM 인산염(pH 6.5)을 함유하는 단백질 용액(1ml)을 표 3에서와 같이 선택한 0.5M 부형제 및 0.5M 아르기닌을 함유하는 완충액 1000ml, pH 6.5에 대해 투석한다. 투석은 실온에서 수행한다. 부형제를 단백질 용액을 사용하여 평형화한다. 이어서, 기타 동일한 조성물의 아르기닌-미함유 완충액 1000ml에 대해 2회 투석한다. 용해도 결과를 표 4에 나타낸다. 달리 표시되지 않는한 부형제를 500mM 표준농도로 시험한다.
[실시예 4]
(이식조직 분석)
rBMP-2(22㎍), 만니톨(8mg) 및 엡실론 아미노카프로산 (2M, 20㎕)을 PLGA 입자 (10mg, 20% 다공도, 325mm)상에 동결건조한다. CMC (5.5mg. -9%)를 가하여 고체 분말을 에틸렌 옥시드를 사용하여 멸균한다. 주사용수(60㎕)를 가하여 복합재의 전성 이식조직을 형성한다. 대조용으로, CMC 없이 동일한 제제를 제조하고, 이 경우에 제제를 제자리에 보유하기 위해 젤라틴 캡슐을 사용한다. 양 제제를 5mm 쥐 대퇴골 결함에 이식한다. 쥐를 12주 후 죽인다. 신골의 생체외 분석을 반대측성 대퇴골에 대한 뢴트겐찰영법으로 수행한다. 놀랍게도, 대토골 결함의 83%(10/12)는 대조군의 불과 50%(4/8)에 비해 본 발명의 제제를 사용한 유합을 나타내었다.
[실시예 5]
(이식조직 분석)
300㎕ 분량의 0.12mg/ml rBMP-2 용액(0.25M 아르기닌, 10mM 히스티딘, pH 6.5 및 20mM 염화칼슘)을 9.6mg의 다공성 입자(0.16g/cc 밀도, 표면적 = 약0.8㎡/g. 2/5Mrad γ방사로 멸균)에 가한다. 이 혼합물에 15mg의 알긴산 나트륨을 가한다. 부드럽게 혼합하면 전성 복합재가 제공된다. 0.12mg/ml의 rBMP 2를 0.25M 아르기닌 및 10mM 히스티딘 pH 6.5 (염화칼슘은 무첨가)에 용해하는 것 이외는 9mg의 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 9mg의 카르복시메틸셀룰로스를 사용하여 유사한 제제를 제조한다. 대조용으로. 0mg/ml의 rBMP 2를 함유하는 0.25M 아르기닌 및 10mM 히스티딘을 사용하여 전성 제제를 제조한다. 제제를 쥐 두 개관의 8mm직경 임계 크기 순환 결함에 이식한다. 21 일후 쥐를 죽이고 방사체형측정(X-OMATL 고 대조 X-선 필름, 캐임브리지 520 이미지 분석시스템)으로 골격 재생을 평가한다. 알긴산염, CMC 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 제제용 대조 시료는 각각 불과 18%. 10% 및 10%의 방사선 불투과성을 나태내었다. 알긴산염, CMC 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 제제 (rBMP-2 첨가)와 비교하면 각각 72%, 70% 및 67%의 방사선 불투과성을 나타내었으며 이것은 상당한 신골 생장을 시사한다.

Claims (12)

  1. (ⅰ) 골형성원 단백질 ; (ⅱ) 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 락트산과 글리콜산의 공중합체로 구성된 군에서 선택되며 150 ∼ 850 미크론의 직경 및 입자표면적 0.02 ∼ 4㎡/g 로 되는 다공도를 갖는 중합체 입자를 함유하는 중합체 기질 성분 ; 및 (ⅲ) 총 제제 중량을 기준으로 0.5 ∼ 20 중량%의 양으로 존재하는 골형성원 단백질-격리 알킬셀룰로스의 제약학적으로 허용되는 혼합물을 함유하는 조성물로서, 상기 골형성원 단백질이 중합체 기질내에 캡슐화되지 않은 연골 및/또는 골형성 유발용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 골형성원 단백질이 BMP 계열원으로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 골형성원 단백질이 BMP-2 인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 셀룰로스계 물질이 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스에서 선택된 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 셀룰로스계 물질이 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스에서 선택된 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 중합체 지질 성분이 락트산과 글리콜산의 공중합체인 조성물.
  7. (ⅰ) BMP-2; (ⅱ) 중합체가 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 락트산과 글리콜산의 중합체로 구성된 군에서 선택되며 150 ∼ 850 미크론의 직경 및 입자표면적 0.02 ∼ 4㎡/g 로 되는 다공도를 갖는 중합체 입자를 함유하는 중합체 기질 성분 ; 및 (ⅲ) 총 제제 중량을 기준으로 0.5 ∼ 20 중량%의 양으로 존재하는 카르복시메틸셀룰로스의 제약학적으로 허용되는 혼합물을 함유하는 조성물로서, 상기 골형성원 단백질이 중합체 기질내에 캡슐화되지 않은 연골 및/또는 골형성 유발용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 골형성원 단백질이 TGF-β인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 골형성원 단백질이 Vgr-1인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 골형성원 단백질이 OP-1인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 골형성원 단백질이 COP-5 및 COP-7에서 선택된 조성물.
  12. (ⅰ) 골형성원 단백질 ; (ⅱ) 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 및 락트산과 글리콜산의 공중합체로 구성된 군에서 선택되며 150 ∼ 850 미크론의 직경 및 입자표면적 0.02 ∼ 4㎡/g 로 되는 다공도를 갖는 중합체 입자를 함유하는 중합체 기질 성분 ; 및 (ⅲ) 총 제제 중량을 기준으로 0.5 ∼ 20 중량%의 양으로 존재하는 히알루론산, 알긴산 나트륨, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리옥시에틸렌 옥시드, 카르복시비닐 중합체 및 폴리(비닐 알콜)로 구성된 군에서 선택된 골형성원 단백질-결리재의 제약학적으로 허용되는 혼합물을 함유하는 조성물로서, 상기 골형성원 단백질이 중합체 기질내에 캡슐화되지 않은 연골 및/또는 골형성 유발용 조성물.
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