FI109274B - Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109274B
FI109274B FI935732A FI935732A FI109274B FI 109274 B FI109274 B FI 109274B FI 935732 A FI935732 A FI 935732A FI 935732 A FI935732 A FI 935732A FI 109274 B FI109274 B FI 109274B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
bone
protein
particles
osteogenic protein
poly
Prior art date
Application number
FI935732A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935732A0 (fi
FI935732A (fi
Inventor
Richard A Kenley
Eyal Ron
Thomas J Turek
Benjamin S Isaacs
Himakshi Patel
Original Assignee
Genetics Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genetics Inst filed Critical Genetics Inst
Publication of FI935732A0 publication Critical patent/FI935732A0/fi
Publication of FI935732A publication Critical patent/FI935732A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109274B publication Critical patent/FI109274B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

! 109274
Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee luuta muodostavien proteiinien 5 ja niiden farmaseuttisten formulaatioiden alaa. Erityisemmin keksintö koskee sellaisten farmaseuttisten koostumusten valmistusta, jotka on suunniteltu eristämään luuta muodostavaa proteiinia in situ riittävän ajan jotta proteiini voisi indusoida ruston- ja/tai luunmuodostusta.
10 Luuta muodostavat proteiinit ovat proteiineja, jotka voivat indusoida, tai auttaa indusoimaan ruston-ja/tai luunmuodostusta. Viime vuosina on eristetty ja karakterisoitu useita tällaisia luuta muodostavia proteiineja, ja joitain on tuotettu yhdistelmä DNA-15 menetelmillä. Esimerkiksi, nk. luumorfogeenisiä proteiineja (bone morphogenic proteins, BMP) on eristetty demineralisoidusta luukudoksesta (katso esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 455 256, Urist); joitain tällaisia BMP-proteiineja on tuotettu yhdistelmä DNA-tekniikoilla (katso 20 esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 4 877 864, Wang et ai., ja 5 013 549, Wang et ai.); transformoivien kasvutekijöiden ·,; (TGF-a ja TGF-β) perhe on tunnistettu mahdollisesti .1 käyttökelpoiseksi luusairauden hoidossa (katso esimerkiksi t · ’ EP-hakemusjulkaisu 154 434, Derynck et ai.); proteiinin, 25 jota kutsutaan nimellä Vgr-1, on keksitty ekspressöityvän k·’ · korkeilla tasoilla osteogeenisissä soluissa (katso ί ’.· julkaisua: Lyons et ai.; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86 •V 1 (1989) 4 554 - 4 558) ; ja proteiineilla, joita kutsutaan nimillä OP-1, COP-5 ja COP-7, väitetään havaitun 30 luunmuodostusta indusoivaa aktiivisuutta (katso US- » » julkaisussa 5 001 691, Oppermann, et ai.).
On tehty erilaisia yrityksiä formulaatioiden kehittämiseksi, jotka on suunniteltu vapauttamaan luuta muodostavia proteiineja paikkaan, jossa luunmuodostusta ; \: 35 toivotaan. On käytetty esimerkiksi määrättyjä poly- meerimatriiseja kuten akryyliesteripolymeeriä (US- 109274 2 julkaisussa 4 526 909, Urist) ja maitohappopolymeeriä (US-julkaisussa 4 563 489, Urist), mutta nämä formulaatiot j eivät eristä luuta muodostavaa proteiinia riittävän pitkää aikaa luunmuodostuksen optimaaliseen indusointiin, ja 5 lisäksi niiden on havaittu hajoavan optimaalisen luunmuodostuksen kannalta liian hitaasti, j US-julkaisussa 5 108 753, Kuberasampath, kuvataan j eräs huokoisista hiukkasista koostuva biohajoava matriisi, joka on tarkoitettu vapauttamaan luuta muodostavaa 10 proteiinia, jota kutsutaan nimellä OP. Vaikka US- j julkaisussa 5 108 753 kuvataan, että OP:n menestyksekkään kantajan on sidottava proteiinia, toimittava hitaasti vapauttavana vapautusjärjestelmänä, mukauduttava solu-vasteen kuhunkin vaiheeseen luunkehityksen aikana, ja 15 suojattava proteiinia epäspesifiseltä proteolyysiltä, ei ehdoteta formulaatioita, jotka sisältävät komponentteja, jotka eristävät OP:n spesifisesti paikkaan, jossa luunmuodostusta toivotaan.
US-patenttijulkaisuissa 4 652 441, 4 711 782, 20 4 917 893 ja 5 061 492, Okada et ai., ja 4 954 298,
Yamamoto et al·., kuvataan pitkän ajan vapauttava ·_ ; mikrokapseli, joka käsittää polypeptidilääkettä ja lääkettä .pidättävää ainetta kapseloituna sisäpuoliseen vesi-' pohjaiseen kerrokseen, jota ympäröi polymeeriseinämäaine ‘ ” 25 ulommassa öljykerroksessa. Vaikka luumorfogeeninen M : proteiini luetellaan polypeptidinä, joka kykenee tällaiseen ; V muodostukseen, estää luuta muodostavien proteiinien ’ > ’· mikrokapselointi tällaisen proteiinin optimaaliseen luun- muodostukseen riittävän kontrolloidun vapautumisen.
30 Myös kollageenimatriiseja on käytetty luuta muodostavien proteiinien vapautusväliaineina (katso esimerkiksi US-patenttijulkaisua 4 394 370, Jeffries), mutta kollageeni aiheuttaa potilailla usein ei-toivottavia antigeenisiä reaktioita. Sen vuoksi on olemassa tarvetta : 35 farmaseuttiselle formulaatiolle, joka voi eristää luuta 109274 3 ? i muodostavia proteiineja paikkaan, jossa luunmuodostusta halutaan, riittäväksi ajaksi sallimaan tällaisen luun-j muodostuksen turvallisen, tehokkaan indusoinnin.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farma-5 seuttisen koostumuksen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että sekoitetaan | (i) luuta muodostavaa proteiinia; I (ii) polymeerimatriisikomponentin kanssa, joka on valittu ryhmästä poly(maitohappo), poly(glykolihappo) ja 10 maitohapon ja glykolihapon kopolymeerit; ja (iii) luuta muodostavaa proteiinia eristävän alkyyliselluloosan kanssa.
Eräässä suoritusmuodossa tämä keksintö aikaansaa koostumuksen, joka sisältää polymeerihiukkasia, joiden 15 pallohalkaisija on välillä noin 150 ja 850 im, ja joilla on sellainen huokoisuus, että hiukkasten pinta-ala on välillä noin 0,02 ja 4 m2/g, jolloin polymeeri on poly-(maitohappoa), poly(glykolihappoa) tai maitohapon ja glykolihapon kopolymeerejä.
20 Keksinnön toteutuksessa käyttökelpoiset luuta muo dostavat proteiinit ovat ammattimiesten hyvin tuntemia, i ·. : Edullisia tässä käytettäviä luuta muodostavia proteiineja .! .* ovat BMP-luokan proteiinit, jotka tunnetaan nimillä BMP-
’ l/BMP-8 US-patenttijulkaisuissa 4 877 864; ja 5 013 649; WO
25 90/11 366, julkaistu 4. lokakuuta 1990; ja W0 91/18 098, : julkaistu 28. marraskuuta 1991. Edullisin on BMP-2, kypsän : proteiinisekvenssin alkaessa aminohapolla Gin nukleotidissa ·* 1202 ja päättyessä aminohappoon Arg nukleotidissa 1543, kuten US-patenttijulkaisussa 5 013 649 kuvataan yksi-30 tyiskohtaisesti. Voidaan tietysti käyttää yhdistelmiä
! I
kahdesta tai useasta tällaisesta luuta muodostavasta proteiinista, samoin kuin tällaisten proteiinien * * · >·· fragmentteja, joilla myös on luunmuodostusaktiivisuutta, ja tällaisten proteiinien heterodimeerisiä muotoja. Yhdistelmä 35 DNA-proteiinit ovat edullisia luonnollisesti esiintyviin eristettyihin proteiineihin verrattuna. Tässä käyttö- j 109274 4 kelpoinen luuta muodostavan proteiinin määrä on määrä, joka on tehokas lisääntyneen luunmuodostusaktiivisuuden stimu-! loimiseen kudokseen tunkeutuvissa kantaisäsoluissa, ja riippuu hoidettavan vian koosta ja luonteesta, kuten alla 5 esitetään yksityiskohtaisesti, tällaisten määrien ollessa suuruusluokiltaan käytetyn polymeerimatriisin määrää pienempiä, edullisesti alueella 1 - 50 μg proteiinia kutakin käytettyä polymeerimatriisin 10 mg:aa kohden ja edullisemmin alueella 0,5 - 5 μς proteiinia kutakin 10 käytetyn polymeerimatriisin mg:aa kohden.
Luuta muodostavia proteiineja voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävän liuoksen muodossa tai lyofilisoidussa muodossa. Kummassakin tapauksessa on optimaalista stabiloida ja liuottaa luuta muodostava 15 proteiini, edullisesti konsentraatioissa ainakin 1 mg/ml niin, että voidaan vapauttaa farmaseuttisesti tehokas määrä proteiinia ilman, että tarvitaan kohtuuttomia väli-aineliuoksen tilavuuksia. Eräs ongelma on kuitenkin, että luuta muodostavat proteiinit, erityisesti BMP-perheen 20 proteiinit, ovat osoittautuneet niukkaliukoisiksi. Kuten alla olevissa esimerkeissä esitetään yksityiskohtaisesti, t ; on keksitty, että aminohapot, joilla on positiivinen nettovaraus (esimerkiksi 1+ nettovarauksen omaavat lajit h ' kuten arginiini, histidiini, lysiini, ja glysiinin ja β- ’ ’’ 25 alaniinin), edullisesti 2+ nettovarauksen omaavat lajit ''· · (esimerkiksi histidiinin etyyliesteri, lysiinin ja ; arginiinin metyyliesterit, ja agmatiini) , ovat tässä ’ suhteessa käyttökelpoisia. Aminohapot, joilla on nettovaraus 0, ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia ;\j 30 edellyttäen, että yhdisteen positiivinen vapaus on ,··. riittävän etäällä (ainakin 2-3 CH2-yksikön etäisyydellä) neutralisoivasta negatiivisesta varauksesta (esimerkiksi !. f * ··'. neutraalin nettovarauksen omaavat lajit kuten γ- aminovoihappo, β-aminopropionihappo ja glysiini-glysiini-- , : 35 dipeptidi). Muita tässä käyttökelpoisia liuottavia aineita ovat mm. dekstraanisulfaatti, guanidiini, hepariini ja 109274 5 natriumkloridi. BMP-2:n liuotukseen käytettäessä edullisia liuottavia aineita ovat arginiini ja histidiini (mukaan j lukien niiden esterit). Arginiinia käytetään konsent- raatioissa noin 50 - 600 mM, edullisesti 300 - 500 mM.
5 Histidiiniä voidaan lisätä arginiiniin BMP-2:n liuot-j tamiseksi konsentraatioissa noin 1 - 100 mM, edullisesti 10 - 50 mM. Kun histidiiniä käytetään yksinään liuottavana aineena, sitä käytetään konsentraatioissa noin 50 - 600 mM, edullisesti 300 - 500 mM. Erilaisia hyvin tunnettuja 10 menetelmiä voidaan käyttää luuta muodostavan proteiinin ja liuottavien aineiden sekoittamiseksi tässä käyttöä varten, mukaan lukien ei-rajoittavasti ultrasuodatuksen, dialyysin, geelisuodatuksen ja hydrofobiseen vuorovaikutukseen perustuvan kromatografiän.
15 Keksinnön suorituksessa käyttökelpoinen polymeeri- matriisikomponentti on polymeerimateriaalia, joka voidaan muodostaa alla kuvatuiksi huokoisiksi hiukkasiksi, aikaansaaden täten in situ telineen luuta muodostavaa proteiinia varten, jolla on samalla biohajoa-20 misominaisuuksia, jotka sallivat uuden luunkasvun aiheuttaman syrjäytymisen. Esimerkkejä ovat aminohappojen, . ortoesterien, anhydridien polymeerit, propyleeni-ko- ,) fumaraatit, tai polymeeri yhdestä tai useasta a~ i I f » ; hydroksikarboksyylihappomonomeeristä, esimerkiksi a~ 25 hydroksietikkahaposta (glykolihappo) ja/tai a~hydrok- : : sipropionihaposta (maitohappo). Viimeksi mainittua voidaan ; käyttää d- tai 1-muodossaan tai raseemisena seoksena, : : : raseemisen seoksen ollessa edullista. Kun käytetään maitohapon ja glykolihapon polymeeriä (PLGA), monomeerien . · | 30 moolisuhde voi olla alueella 1:99 - 99:1 riippuen halutusta ··, bioeroosioeliniästä, joka puolestaan riippuu käsiteltävästä kliinisestä hoidonsyystä, koska yli 50 % kumpaakaan . : monomeeriä antaa pidemmän bioeroosioelinajan (hitaamman biohajoaminen). Polymeerin moolimassa voi olla alueella . : 35 noin 1 000 - 100 000, jolloin 30 000 - 50 000 on edullinen 109274 6 kun käytetään 50:50-polymeeriä. Mitä suurempi moolimassa, sitä hitaampaa biohajoaminen on.
| Keksinnön mukaista polymeerimatriisikomponenttia käytetään hyvin huokoisten/reikäisten (pintahuokoisuutta 5 omaavien) hiukkasten muodossa, joita kutsutaan tämän jälkeen yhteisesti "huokoisiksi hiukkasiksi." Nämä j huokoiset hiukkaset ovat yleensä pallomaisia, ja niiden | halkaisijat ovat 150 - 850 μπι. Tämä hiukkaskoko luo hiukkasten välille riittävän etäisyyden jotta nisäkkään 10 luukantaisäsolu voisi tunkeutua sisään ja jotta luuta muodostava proteiini voisi vaikuttaa positiivisesti (josta on todisteena lisääntynyt luunmuodostusaktiivisuus tai kasvanut luunkasvamisnopeus).
Vaikka yleensä oletetaan, että luuta muodostavien 15 proteiinien vapauttamiseen matriiseina soveltuvien hiuk kasten pitäisi olla huokoisia, ei luunmuodostuksen optimaaliseen induktioon välttämättömän huokoisuuden laajuutta ole tutkittu aikaisemmin. Tämän keksinnön keksijät ovat keksineet, että keskimääräinen pinta-ala 20 hiukoista hiukkasta kohden on luunmuodostuksen optimoinnin kannalta kriittistä. Erityisesti, keksinnön mukaisessa | . . luunmuodostuksessa käyttökelpoisten huokoisten hiukkasten ,! keskimääräisen pinta-alan olisi oltava noin 0,02 - 4 m2/g.
* · 1 ; *’ Lisäksi keksinnön keksijät ovat keksineet, että on " 25 mahdollista tuottaa halutun pinta-alan omaavia huokoisia t : ; : hiukkasia sisällyttämällä huokoisten hiukkasten tuot- ; tamiseen käytettyyn liuokseen "porosigeeniä" (koostumusta, ♦ < · : : : joka voi antaa huokoisuutta hiukkasen pinta-alaa lisäämällä). On myös mahdollista kontrolloida bioeroo-t 30 sionopeutta alistamalla huokoiset hiukkaset steriloiville , γ-säteilyannoksille. Mitä suurempi γ-säteilyannos on, sitä ’ nopeampaa bioeroosio on.
Keksinnön mukainen ja tässä alla kuvattu menetelmä 1 * · ,,,· huokoisten hiukkasten tuottamiseksi aikaansaa hiukkasia, 35 joiden huokoisuus on sellainen, että hiukkasten pinta-ala kasvaa noin 2 - 250-kertaisesti verrattavissa olevan 109274 7 kokoisten ei-huokoisten hiukkasten pinta-alaan verrattuna. Erityisemmin, esimerkiksi ei-huokoisilla PLGA-hiukkasilla, joiden keskikoko on 400 μτη, on pinta-ala 0,018 m2/g.
Vastakohtana, keksinnön mukaisesti käyttökelpoisilla PLGA-5 hiukkasilla, jotka on valmistettu käyttäen 50 % NaCl:ää porosigeeninä, on pinta-ala välillä noin 0,2 ja 0,6 m2/g; ja hiukkasilla, jotka on valmistettu käyttämällä porosigeeninä sakkaroosia, on pinta-ala välillä noin 0,04 \ o ja 0,09 m /g, kuten esimerkissä 1 kuvataan. Keksinnön 10 mukaisilla PLGA-hiukkasilla, jotka on valmistettu käyttä mällä nestemäistä porosigeeniä esimerkissä 2 kuvatun homogenisoinnin kanssa, on pinta-ala välillä noin 0,02 ja | 4 m2/g.
Eräs edullinen menetelmä keksinnön mukaisten 15 huokoisten hiukkasten tuottamiseksi on yleisesti puhuen, liuotinhaihdutusmenetelmä, joka käsittää polymeerin liuottamisen (esimerkiksi CH2Cl2:een) ja porosigeenin kuten NaCl:n, mannitolin tai sakkaroosin lisäämisen joko kiinteässä - ja/tai nestemuodossa. Kun porosigeeniä lisä-20 tään kiinteässä muodossa, matriisi/porosigeeni-liuos on suspension muodossa. Eräs toinen edullinen menetelmä . . keksinnön mukaisten huokoisten hiukkasten tuottamiseksi on ,* liuotinuuttomenetelmä, jossa porosigeeni lisätään neste- ·’ muodossa samanaikaisen homogenisoinnin kanssa. Kun ' " 25 porosigeeniä lisätään nestemuodossa homogenisoinnin kanssa, ; : matriisi/porosigeeni-liuos on emulsion muodossa. Kummal- ; ’t! lakin menetelmällä matriisi/porosigeeni-emulsiota lisätään :V: kontrolloidulla sekoituksella ja kontrolloidussa lämpö tilassa ylimäärään vesiliuosta, joka sisältää pinta-; 30 aktiivista ainetta kuten poly (vinyylialkoholia) . Tulokseksi ·, saadut huokoiset hiukkaset kovetetaan uuttamalla tai haihduttamalla jäännösliuottimen, ja kuivataan.
, Keksinnön mukaisten hiukkasten huokoinen luonne luo riittävän pinta-alan proteiinin adsorptiota ja lisään-35 tynyttä biohajoamista varten, molempien toivottavan laajuuden riippuessa kohteena olevasta kliinisestä 109274 8 hoidonsyystä. Pinta-ala voidaan mitata millä hyvänsä tavanomaisella tekniikalla. Voidaan esimerkiksi käyttää BET-pinta-ala-analyysiä käyttämällä Micromeritics ASAP 2000 -järjestelmää, kuten alla olevissa esimerkeissä 1 ja 2 5 kuvataan yksityiskohtaisemmin. Erityiseen vikaan käytetty huokoisten hiukkasten määrä riippuu, tietysti, käsitellyn vian koosta, ja luuta muodostavan proteiinin adsorboimiseen vaaditusta tehokkaasta määrästä.
Keksinnön toteutuksessa käyttökelpoinen luuta 10 muodostavan proteiinin eristävä materiaali on farmaseuttisesti hyväksyttävää materiaalia, jolla on sellainen viskositeetti ja polaarisuus, että luuta muodostava proteiini/huokoinen hiukkanen-yhdistelmään lisättäessä muodostuu taottavaa (kittimäistä) komposiittia, joka on 15 helposti käsiteltävää kirurgisessa istutuksessa vaurio-kohtaan. Eristävän aineen lisääminen biosyöpyvien huokoisten hiukkasten plus luuta muodostavan proteiinin yhdistelmään sisältää adsorboidun proteiinin matriisin sisällä riittävän ajan sallimaan proteiinin lisätä sisään 20 tunkeutuvien nisäkäskantaisäsolujen muuten luonnollista luunmuodostusaktiivisuutta. Lisäksi eristävä materiaali sallii luuta muodostavan proteiinin diffundoitumisen taottavasta komposiitista aikavälillä, joka on sopiva t ; kantaisäsolujen luunmuodostusaktiivisuusmäärän optimaa- C 25 liseen lisäämiseen. Tällaisen eristävän materiaalin puut- ’ tuessa luuta muodostava proteiini desorboituu PLGA- | ] y hiukkasista in situ sellaisella nopeudella, ettei pro- I '··'· *· teiinin luunmuodostusta indusoiva vaikutus ole kliinisesti : merkittävää.
: - > 30 Eristävien aineiden luokka ovat selluloosa- materiaalit kuten alkyyliselluloosa (mukaan lukien hydrok-sialkyyliselluloosa), mukaan lukien metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipro-pyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja 35 karboksimetyyliselluloosa, jolloin edullisimpia ovat karboksimetyyliselluloosan (CMC) kationisuolat. Tässä 109274 9 käyttökelpoinen eristävän aineen määrä on 0,5 - 20 paino-%, edullisesti 1-10 paino-% formulaation kokonaispainosta, ! joka edustaa määrää, joka on välttämätön estämään luuta muodostavan proteiinin desorbtion polymeerimatriisista ja 5 aikaansaamaan koostumuksen sopivan käsiteltävyyden, muttei silti niin paljon, että kantaisäsolujen tunkeutuminen matriisin sisään estyy, antaen täten proteiinille mahdollisuuden auttaa kantaisäsolujen luunmuodos-tusaktiivisuutta.
10 Muita käyttökelpoisiin mahdollisiin komponentteihin luetaan mukaan esimerkiksi kryogeeniset suoja-aineet kuten mannitoli, sakkaroosi, laktoosi, glukoosi tai glysiini I (estämään luuta muodostava proteiinin hajoamisen lyofilisoinnin aikana), antimikrobiaaliset säilöntäaineet 15 kuten metyyli- ja propyyliparabeenit ja bentsyylialkoholi; hapetuksenestoaineet kuten EDTA, sitraatti ja BHT (butyloitu hydroksitolueeni) ; ja pinta-aktiiviset aineet kuten poly(sorbaatit) ja poly(oksietyleenit); ja vastaavat.
Tämä keksinnön mukaisesti luuta muodostavaa 20 proteiinia ei sisälly PLGA-polymerointiliuokseen tai kapseloida PLGA-mikrokapseleihin vaan lisätään jo polymeroituihin huokoisiin hiukkasiin. On edullista lisätä huokoiset hiukkaset luuta muodostavan proteiinin liuokseen ·, : ennen eristävän aineen lisäystä proteiinin hiukkasille * · ,! 25 adsorboitumisen sallimiseksi. Formulaatioiden perinteinen I, ' valmistus farmaseuttisesti hyväksyttävään (ts. pyro- ’ geenittömään, sopivan pH-arvon ja isotoonisuuden, | '· steriiliyden ja vastaavat ominaisuudet omaavaan) muotoon on I v » • '.· tietysti tekniikan tasolla hyvin tunnettua ja on : 30 sovellettavissa tämän keksinnön mukaisille formulaatioille.
Formulaatiot voidaan varustaa kliiniseen käyttöön ·,*,· yksittäispulloformulaationa, joko liuoksena tai lyofi- .···. lisoidussa muodossa, tai formulaatio voidaan varustaa monikomponenttipakkauksena, jolloin luuta muodostava 35 proteiini toimitetaan esimerkiksi yhdessä pullossa ja I i »
« I
109274 10 huokoiset hiukkaset ja erotusaine toimitetaan erillisessä pullossa tai pulloissa.
Kuten alla olevista esimerkeistä 4 ja 5 nähdään, keksinnön mukaisesti valmistetut formulaatiot aikaansaavat 5 työstettäviä siirrännäisiä, jotka sallivat luuta muodostavan proteiinin terapeuttisesti tehokkaiden määrien vapauttamisen vauriopaikkaan jossa ruston- ja/tai luunmuodostusta toivotaan. Tällaista siirrännäistä voidaan käyttää autologisen luusiirrännäisen korvikkeena tuoreissa 10 ja luutumattomissa murtumissa, haarakkeiden yhteensu- lauttamisissa, ja luun vian korjauksessa ortopediassa; kallon/yläleuan rekonstruoinneissa; proteesien yhdistämisessä, erityisesti pintapäällysteenä; luumädässä luun uudelleenmuodostukseen, ja hammaslääketieteen alalla 15 hammaskuoppaharjänteen kulumaan ja hampaan kiinni tyskudossairauteen. Määrätyissä näistä käytöistä keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää yhdistelmänä erilaisten luusementtien kanssa, mukaan lukien syöpyvien luusementtien kuten kuten poly(propyleeni-ko-fumaraatin).
20 Alhaisemman viskositeetin omaavia formulaatioita voidaan käyttää myös ihon kautta tapahtuvaan injektioon kiihdyttämään paranemista murtumissa, joissa iho on ehjä. Kuten edellä mainitaan, annosteluohjeen määrää kohteena oleva ; kliininen hoidonsyy, samoin kuin erilaiset potilasmuuttujat 25 (esimerkiksi paino, ikä, sukupuoli) ja kliininen tila ' (esimerkiksi vaurion laajuus, vauriopaikka ja vastaavat seikat).
I Nykyisin luusiirrännäismateriaalina käytetään laa- ; ',· jalti tuoretta autogeenista luuta. Autogeenisen luun : 30 rajallinen tarjonta, yhdessä kirurgisen keräämis- menettelytavan välttämättömyyden kanssa ovat tärkeimmät ·’*,· haitat luusiirrännäiseen käytetyn autogeenisen luun .·’·. käytössä. Tämän keksinnön mukaisesti keksinnön mukaisia ( * · •t huokoisia hiukkasia voidaan lisätä autogeeniseen luuhun i ♦ » 35 luunsiirrostukseen käytettävissä olevan materiaalin määrän lisäämiseksi. Huokoisia hiukkasia voidaan myös käyttää 109274 11 yhdistelmänä eristävän aineen kanssa luuvahan korvikkeena luuvauriopaikassa toimimaan biosyöpyvänä hemostaattina.
Esimerkit
Kaikki näissä esimerkeissä käytetyt komponentit 5 ovat farmaseuttista laatua. Polymeerihiukkaskomponentti valmistettiin maitohapon ja glykolihapon 50:50 (moolinen) satunnaiskopolymeeristä (PLGA), jonka massakeskimääräinen moolimassa oli 30 000 - 50 000, lukukeskimääräinen moolimassa noin 20 000 (geelipermeaatiokromatografialla poly-10 styreenistandardeihin verrattuna), ja sisäinen viskositeetti 0,35 - 0,45 dl/g. Käytetty luuta muodostava proteiini oli rBMP-2. rBMP-2:n valmistus ja karakterisointi kuvataan yksityiskohtaisesti edellä mainitussa US-patenttijulkaisuissa 5 013 649. Käytettyjä eristysaineita 15 ovat mm. karboksimetyyliselluloosa, hydroksipropyyli- metyyliselluloosa, natriumalginaatti, hyaluronihappo ja poly(etyleeniglykoli). Käytetty karboksimetyyliselluloosa (CMC) sisälsi substituutioasteen (karboksimetyyli-ryhmiä/selluloosan hydroksiryhmiä) 0,7, ja sen 20 viskositeetti oli 2 480 cP.
Esimerkki 1
Huokoisten hiukkasten valmistus liuottimenhaihdu- tustekniikalla PLGA liuotettiin CH2Cl2:teen (15 % paino/tilavuus) , t $ 25 ja tähän liuokseen suspendoitiin 10 g porosigeeniä (7,5 % ’ paino/tilavuus). Tulokseksi saatu liuos lisättiin yli määrään poly(vinyylialkoholin) vesiliuosta (0,1-% paino/- • · ; : : tilavuus). Kun oli sekoitettu muutama tunti osittaisessa tyhjössä (24 inches Hg (78 kPa), hiukkaset kovetettiin : ; : 30 ylimäärässä kylmää etanolia (95-%). Tulokseksi saadut hiukkaset pestiinn injektioon tarkoitetulla vedellä ja ! kuivattiin tyhjössä vapaasti valuvaksi tuotteeksi.
/·*, Suoritettiin BET-pinta-ala-analyysi Micrometries ASAP 2000 » -järjestelmää käyttäen. Pinta-alamittaus perustuu kryp- .»» __ 109274 12 pinnalla ja huokosten sisällä. Yksikkö laskee ja tulostaa pinta-alan: ---* (P/P0) + 1 VA[ (P0/P) -1) VBC ^ 5 V = tilavuusabsorbtio paineessa p Po = kyllästyspaine P/Po = suhteellinen paine P = paine C = vakio a _ kaasun poikki leikkauspinta-ala 10 Vm = yksikerroskapasiteetti
Piirrettäessä graafisesti - - - ——1—-- VA((P0/P)-i P/Po:n funktiona, kun kulmakerroin on ^ j ja leikkauspiste 1 pinta-ala m
V C
15 “ st - ZMh jossa N — Avogadron luku ja V = moolitilavuus.
V
Reaktanttiyksityiskohdat ja -tulokset esitetään taulukossa 1 ja taulukossa 2, vastaavasti.
20
Taulukko 1
Erä PLGA CH2CL2 Porosigeeni PVA Sekoittimet Sekoitus nro__(9> (ml) (tyyppi/*) (imfl?) (huippu/pohia) ir/min) 25 ;1 10 67 NaCl/50 1200 (2rshtn/A-100) 215 ’ f 2 10 67 NaCl/80 1200 (2rshtn/A-100) 215 ‘ ’ 3 6,7 67 SUc/50 1200 (2rshtn/A-100) 215 4 6,7 67 NaCl/50 1200 (2rshtn/A-100) 235 ’ 30 5 16 106 Sak./50 2000 (A-310/A-310) 140 6 20 133 Sak./50 2000 (A-310/A310) 140 ..il' 7 20 133 Sak. /50 2000 (A-310/A-310) 140 8 20 133 Sak./50 2000 (8,5rsh/A-310) 100 \| 9 20 133 Sak. /50 2000 (8,5rsh/A-310) 140 * · ‘: 35 j 10 20 133 Sak. /50 2000 (2rshtn/A-100) 140 ! 109274 13
Taulukko 2
Erä Pinta-ala Saanto-% Tiheys c -nr.P— Mn _Mw Dp rmVql 25Q-71Bmn .
5 1 17500 30800 1,75 0,54 27,3 0,41 2 19400 31700 1,64 0,037 71,6 0,67 3 19700 40900 2,07 0,089 92,7 0,70 4 20300 37700 1,86 0,28 69,5 0,37
10 5 20400 32600 1,60 0,035 N/A N/A
6 20200 37700 1,86 0,079 79,5 0,64 7 0,060 85 0,76 8 0,038 85 0,86 9 0,057 65 0,71 15 10 20200 37700 1,86 0,060 64 0,68
Esimerkki 2 20 Huokoisten hiukkasten valmistus liuottimen- uuttotekniikalla .’·· 100 g näyte PLGArta liuotettiin 670 ml: aan ; ·’; CH2Cl2:ta. Porosigeeniliuos valmistettiin liuottamalla 5 g
NaCl 50 ml:aan poly(vinyylialkoholin) 0,2 % vesiliuosta.
: 25 50 ml erä porosigeeniliuosta lisättiin homogenisaattoriin ja sekoitettiin nopeudella 3 300 r/min. Sitten PLGA-liuos lisättiin homogenisaattoriin (sekoittaen). Lisättiin 77 mM NaCl-liuosta 10 l:ssa 0,2 % poly(vinyylialkoholin) vesi-liuosta 12 1 reaktoriin ja sekoitettiin nopeudella 175 r/ • ”· 30 min. PLGA/porosigeeni-suspensio lisättiin reaktoriin 90 min aikana. Sitten 12 1 reaktorin sisään ja ulos reaktorista pumpattiin 77 mM NaCl-liuos 0,2 % poly(vinyylialkoholin) ,··. vesiliuoksessa, uuttaen täten metyleenikloridia seoksesta.
Kun liuotinuutto oli suoritettu loppuun, sekoitus lope-35 tettiin, huokoiset hiukkaset saivat sedimentoitua, i 109274 14 supernatantti dekantoitiin, ja hiukkaset kovetettiin etanolilla (95 %), minkä jälkeen pestiin vedellä tai polysor-baatti 20:n vesiliuoksella (0,05 %). Pestyt hiukkaset kuivattiin tyhjö- tai tavanomaisilla tekniikoilla. Tällä ta-5 valla valmistetuilla hiukkasilla on tyypillisesti irtoti-heys 0,09 g/cm3, ja kokonaispinta-ala - 4 m2/g. Kuivatut hiukkaset voidaan steriloida etyleenioksidille alistamalla tai γ-säteilytyksellä. Kuten edellä mainittiin, γ-säteilyannos vaikuttaa bioeroosionopeuteen. Taulukossa 3 esite-10 tään esimerkkejä edellä kuvatulla menettelytavalla valmistetuista huokoisista hiukkasista.
Taulukko 3 1 j- Erä Homogenisaattori Prosigeeniliuos Tiheys Saanto-% nro (r/min) _(ml)_ (g/cm ) 150-500 ura 1 10,000 50 0,09 80 2 3,500 50 0,15 80 3 6,000 50 0,09 95 20 4 3,000 50 0,10 95 5 1,900 50 0,29 90 j 6 2,200 50 0,10 95 ;<*. 7 2,000 50 0,09 99 8 2,000 25 0,14 90 25 9 2,000 12,5 0,24 90 10 2,000 20 0,28 <75 .·. 11 2,000 20 0,18 >75 12 2,000 17,5 0,16 95 13 2,000 15,5 0,21 94 14 2,500 15,5 0,17 90 15 2,200 15,5 0,19 90 109274 15
Esimerkki 3
Proteiinin liuottaminen rBMP-2:n liukoisuus alla taulukossa 4 lueteltuihin täyteaineisiin määritettiin dialysoimalla seuraavalla 5 tavalla. Konsentraatiot määritettiin absorbansseilla aallonpituudella 280 nm käyttäen ekstinktiokerrointa 1,62. Proteiiniliuosta (1 ml), joka sisälsi 2-3 mg/ml proteiinia, 0,5 M arginiinia ja 10 mM fosfaattia (pH 6,5), dialysoitiin 1 000 ml:aa vastaan puskuria, joka sisälsi 0,5 10 M valittua täyteainetta (katso taulukkoa 3) ja 0,5 M arginiinia, pH 6,5. Dialyysi suoritettiin huoneenlämpötilassa. Täyteaineet saivat tasapainottua prote-iiniliuoksen kanssa. Sitten proteiiniliuos dialysoitiin kahdesti 1 000 ml:aa vastaan arginiinitonta puskuriliuosta, 15 jolla oli muuten identtinen koostumus. Liukoisuustulokset esitetään taulukossa 4. Ellei muuta ilmoiteta, täyteaineet testattiin vakiokonsentraatioissa 500 mM.
• * * 109274 16
Taulukko 4 Täyteaine Nettovaraus Liukoi- (neutraalissa suus pH-arvossa) (mg/ml) g-aminokapronihappo 0 <0,4 δ-aminovaleriaanahappo 0 <0,4 γ-aminovoihappo 0 >1,7 β-aminopropionihappo 0 >1/1
Glysiini-glysiini-dipeptidi 0 >1/8
Glysiini 0 <0,4
Arginiini 1+ >5,4
Lysiini 1+ >0,9
Guanidiini 1+ >1,8
Glysiini (etyyliesteri) 1+ >2,2
Histidiini (etyyliesteri) 2+ >2,2
Lysiini (metyyliesteri) 2+ >2,2
Arginiini (metyyliesteri) 2+ >2,2
Histidiini 1+ >2,2
Dekstraanisulfaatti >1/7 . 1,0 M NaCl 0 > 1,8
Esimerkki 4 Siirrännäisanalyysi 5 rBMP-2:ta (22 μς) , mannitolia (8 mg), ja g- , ;·. aminokapronihappoa (2M, 20 μΐ) lyofilisoitiin PLGA- hiukkasilla (10 mg, 20 % huokoisuus, 325 mm). Lisättiin , . CMC:tä (5,5 mg, ~9 %), ja kiinteä jauhe steriloitiin etyleenioksidia käyttämällä. Lisättiin injektioon 10 tarkoitettua vettä (60 μΐ) taottavan siirrännäisen •j* muodostamiseksi komposiitista. Kontrolliksi tehtiin sama ;*"· formulaatio ilman CMC:tä, missä tapauksessa formulaation / ( paikoillaan pitämiseen pidettiin gelatiinikapselia.
'* Molemmat formulaatiot siirrostettiin 5 mm rotan ' ' 15 reisiluupuutteeseen. Rotat tapettiin 12 viikon kuluttua.
109274 17
Uuden luun ex vivo -analyysi suoritettiin radiografisesti vastakkaisen puolen reisiluuhun verraten. Hämmästyttävällä tavalla 83 %:ssa (kymmenen 12:sta) reisiluupuutteista nähtiin liittyminen keksinnön mukaisia formulaatioita 5 käytettäessä, verrattuna vain 50 %:iin (neljä 8:sta) kontrollina.
Esimerkki 5
Siirrännäisanalyysi
300 μΐ erä 0,12-mg/ml rBMP2-liuosta (0,25 M 10 arginiinissa, 10 mM histidiinissa, pH 6,5, plus 20 mM
kalsiumkloridia) lisättiin 9,6 mg:aan huokoisia hiukkasia (tiheys 0,16 g/cm3, pinta-ala = noin 0,8 m2/g, steriloitiin 2,5-Mrad (25 kJ/kg) γ-säteilytyksellä). Tähän seokseen lisättiin 15 mg natriumalginaattia. Varovasti sekoittamalla 15 saatiin taottava koostumus. Valmistettiin samanlaisia formulaatioita käyttämällä 9 mg hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa tai 9 mg karboksimetyyliselluloosaa paitsi, että 0,12 mg/ml rBMP2 liuotettiin 0,25 M arginiiniin plus 10 mM histidiiniin, pH 6,5 (ei lisätty 20 kalsiumkloridia). Kontrolleiksi valmistettiin taottavat formulaatiot, joissa oli 0,25 M arginiinia plus 10 mM ,'·· histidiiniä, ja jotka sisälsivät 0 mg/ml rBMP2.
: 1 : Formulaatiot siirrostettiin 8 mm halkaisijan kriittisen /·.. kokoisiin pyöreisiin puutteellisiin kohtiin rotan pääkallon 25 laelle. Eläimet tapettiin 21 päivän kuluttua, ja luun uusiutuminen määritettiin radiomorfometrialla (X-OMATL suuren kontrastin röntgenfilmi, käyttäen Cambridge 520 -kuva-analyysijärjestelmää) . Kontrollinäytteet alginaatti-, CMC- ja hydroksipropyylimetyyliselluloosaformulaatioita 30 varten, vastaavasti, osoittivat vain 18 %, 10 % ja 10 % radiopasiteetin. Alginaatti-, CMC- ja hydroksipropyy-·;. limetyyliselluloosaformulaatioiden (joihin oli lisätty rBMP2:ta) vertailu osoitti, vastaavasti, 72 %, 70 % ja 67 % • t radiopasiteetin, osoittaen uuden luun merkittävän kasvun.
35

Claims (8)

109274
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan 5 (i) luuta muodostavaa proteiinia; (ii) polymeerimatriisikomponentin kanssa, joka on valittu ryhmästä poly(maitohappo), poly(glykolihappo) ja maitohapon ja glykolihapon kopolymeerit; ja (iii) luuta muodostavaa proteiinia eristävän al-10 kyyliselluloosan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että luuta muodostava proteiini on BMP-perheen jäseniä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että luuta muodostava proteiini on BMP-2:ta.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosamateriaali on hydroksipropyylimetyyliselluloosaa tai karboksimetyyli-20 selluloosaa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, i tunnettu siitä, että polymeerimatriisikomponentti I ' ’ i ·’; on maitohapon ja glykolihapon kopolymeeriä.
6. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukainen 25 menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimatriisikomponentti on huokoisten hiukkasten muodossa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, > , tunnettu siitä, että sekoitetaan (i) BMP-2:ta; 30 (ii) polymeerimatriisikomponentin kanssa, joka kä- sittää polymeerihiukkasia, joiden halkaisija on välillä noin 150 ja 850 μΐιι ja joilla on sellainen huokoisuus, että hiukkasten pinta-ala on välillä noin 0,02 ja 4 m2/g, jolloin polymeeri on valittu ryhmästä poly(maitohappo), : 35 109274 poly(glykolihappo) ja maitohapon ja glykolihapon kopoly-meerit; ja (iii) proteiinia eristävän määrän kanssa karb-oksimetyyliselluloosaa.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että luuta muodostava proteiini on TGF-fi:aa, Vgr-l:tä, OP-l:tä, COP-5:tä tai COP-7:ää. t | 109274
FI935732A 1991-06-21 1993-12-20 Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi FI109274B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71872191A 1991-06-21 1991-06-21
US71872191 1991-06-21
PCT/US1992/005309 WO1993000050A1 (en) 1991-06-21 1992-06-22 Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins
US9205309 1992-06-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935732A0 FI935732A0 (fi) 1993-12-20
FI935732A FI935732A (fi) 1993-12-20
FI109274B true FI109274B (fi) 2002-06-28

Family

ID=24887221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935732A FI109274B (fi) 1991-06-21 1993-12-20 Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5597897A (fi)
EP (1) EP0591392B1 (fi)
JP (1) JP3351525B2 (fi)
KR (1) KR0145278B1 (fi)
AT (1) ATE142460T1 (fi)
AU (1) AU663328B2 (fi)
CA (1) CA2111199C (fi)
DE (1) DE69213739T2 (fi)
DK (1) DK0591392T3 (fi)
ES (1) ES2094359T3 (fi)
FI (1) FI109274B (fi)
GR (1) GR3021627T3 (fi)
MX (1) MX9203083A (fi)
NO (2) NO307402B1 (fi)
WO (1) WO1993000050A1 (fi)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705485A (en) * 1987-09-18 1998-01-06 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
US5674844A (en) * 1991-03-11 1997-10-07 Creative Biomolecules, Inc. Treatment to prevent loss of and/or increase bone mass in metabolic bone diseases
US7056882B2 (en) 1991-03-11 2006-06-06 Curis, Inc. Treatment to prevent loss of and/or increase bone mass in metabolic bone diseases
US5171579A (en) * 1991-10-11 1992-12-15 Genetics Institute, Inc. Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins
US5385887A (en) * 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
US6027919A (en) 1993-12-07 2000-02-22 Genetics Institute, Inc. BMP-12 and BMP-13 proteins and DNA encoding them
ES2255059T3 (es) 1993-12-07 2006-06-16 Genetics Institute, Llc Bmp-12, bmp-13 y composiciones suyas inductoras de tendon.
AU1734895A (en) 1994-03-08 1995-09-25 Genetics Institute Inc. Methods and compositions for treatment of periodontal disease and repair of periodontal lesions
CA2712304C (en) 1994-06-10 2011-10-25 United States Surgical Corporation Recombinant chimeric proteins and methods of use thereof
US5520923A (en) * 1994-09-19 1996-05-28 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
FR2726571B1 (fr) * 1994-11-03 1997-08-08 Izoret Georges Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US20060280774A1 (en) * 1995-06-02 2006-12-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating glaucoma
KR100440645B1 (ko) 1995-06-05 2004-09-18 뉴욕 쏘사이어티 포 더 릴리프 어브 더 럽쳐드 앤드 크리플드 메인테이닝 더 하스피틀 포 스페셜 설져리 결합조직부착의치료및치유를위한방법및조성물
US6352972B1 (en) * 1995-06-06 2002-03-05 Marcel E. Nimni Bone morphogenetic proteins and their use in bone growth
US5674292A (en) 1995-06-07 1997-10-07 Stryker Corporation Terminally sterilized osteogenic devices and preparation thereof
JPH09143093A (ja) 1995-11-17 1997-06-03 Hoechst Japan Ltd 軟骨・骨誘導性修復用材料
EP0894004B2 (en) 1996-03-22 2007-02-21 Curis, Inc. Method for enhancing functional recovery of motor coordination, speech or sensory perception after central nervous system ischemia or trauma
US5700774A (en) * 1996-03-26 1997-12-23 Genetics Institute, Inc. Compositions comprising bone morphogenic proteins and truncated parathyroid hormone related peptide, and methods of inducing cartilage by administration of same
US6492508B1 (en) 1996-06-03 2002-12-10 United States Surgical Corp. A Division Of Tyco Healthcare Group Nucleic acids encoding extracellular matrix proteins
GB9621825D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 Andaris Ltd Microparticles and their use as therapeutic vehicles
WO1998031788A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Genetics Institute, Inc. Injectable formulations for treatment of osteoporotic bone
US20040132653A1 (en) * 1997-01-30 2004-07-08 Biopharm Gmbh Lyophilized composition of bone morphogenetic factor human MP52
DE69831223T9 (de) * 1997-01-30 2006-12-07 Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka Mbh Gefriergetrocknete zusammensetzung des menschlichen,morphogenen knochenproteins mp52
US7041641B2 (en) * 1997-03-20 2006-05-09 Stryker Corporation Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone and osteochondral defects
US20010016646A1 (en) 1998-03-20 2001-08-23 David C. Rueger Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone, osteochondral and chondral defects
EP0902036A1 (en) 1997-09-05 1999-03-17 Roche Diagnostics GmbH Peptide containing an arginine mimetic for the treatment of osteoporosis, their production, and drugs containing these compounds
FR2764514B1 (fr) * 1997-06-13 1999-09-03 Biopharmex Holding Sa Implant injectable en sous-cutane ou intradermique a bioresorbabilite controlee pour la chirurgie reparatrice ou plastique et la dermatologie esthetique
DE19726412A1 (de) * 1997-06-21 1998-12-24 Merck Patent Gmbh Implantatmaterial mit einer Träger-Wirkstoff-Kombination
US7923250B2 (en) 1997-07-30 2011-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells
EP1007673B1 (en) 1997-07-30 2008-12-17 Emory University Novel bone mineralization proteins, dna, vectors, expression systems
EP0906759A1 (de) 1997-10-02 1999-04-07 Roche Diagnostics GmbH Neue Osteoblastenspezifische Mitogene: Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6911553B1 (en) 1997-10-02 2005-06-28 Roche Diagnostics Gmbh Osteoblast-specific mitogens and drugs containing such compounds
US6767892B1 (en) * 1997-11-07 2004-07-27 Chrion Corporation Compositions providing for increased IGF-I solubility
CA2312009A1 (en) 1997-11-28 1999-06-10 Roche Diagnostics Gmbh An active hedgehog-protein-mutant, a process for its preparation and its use for pharmaceutical purposes
US6214049B1 (en) 1999-01-14 2001-04-10 Comfort Biomedical, Inc. Method and apparatus for augmentating osteointegration of prosthetic implant devices
AU1831999A (en) * 1997-12-18 1999-07-05 Comfort Biomedical, Inc. Bone augmentation for prosthetic implants and the like
US6372257B1 (en) 1999-06-29 2002-04-16 J. Alexander Marchosky Compositions and methods for forming and strengthening bone
US20030147860A1 (en) 2002-02-07 2003-08-07 Marchosky J. Alexander Compositions and methods for forming and strengthening bone
US6849255B2 (en) 1998-08-18 2005-02-01 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods and compositions for enhancing cartilage repair
US6630457B1 (en) * 1998-09-18 2003-10-07 Orthogene Llc Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same
EP1120122A1 (en) * 1998-09-30 2001-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Bone repair materials/artificial bone compositions
US6663870B2 (en) 1998-12-07 2003-12-16 Zymogenetics, Inc. Methods for promoting growth of bone using zvegf3
DE19906096A1 (de) 1999-02-13 2000-08-17 Walter Sebald Protein mit einem Heparin-bindenden Epitop
US6468543B1 (en) 1999-05-03 2002-10-22 Zymogenetics, Inc. Methods for promoting growth of bone using ZVEGF4
AU2000251259A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Zymogenetics Inc. Methods for promoting growth of bone, ligament, and cartilage using zvegf4
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
AU2002214595A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-06 Sdgi Holdings, Inc. Osteogenic packing device and method
JP2004514702A (ja) 2000-11-29 2004-05-20 オキュレックス　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド 眼における移植拒絶を予防するための眼内インプラント
US6949251B2 (en) * 2001-03-02 2005-09-27 Stryker Corporation Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue
WO2002087411A2 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Composite scaffolds and methods using same for generating complex tissue grafts
TWI267378B (en) 2001-06-08 2006-12-01 Wyeth Corp Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins
US7897174B2 (en) * 2002-02-08 2011-03-01 University Of Erlangen-Nurnberg Formulation comprising bioactive agents and method of using same
EP1478415A1 (en) * 2002-02-22 2004-11-24 Biomatera Inc. Biodegradable bone implant
US20050249731A1 (en) 2002-07-16 2005-11-10 Hadi Aslan Methods of implating mesenchymal stem cells for tissue repair and formation
US20040023322A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-05 Goodheart Clyde R. Method of producing non-recombinant BMP-2 and use thereof
US20050048099A1 (en) * 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
US20050003007A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-06 Michele Boix Method of sterilization of polymeric microparticles
US7141544B2 (en) * 2003-10-10 2006-11-28 Baxter International, Inc. Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
ES2318453T3 (es) 2004-01-20 2009-05-01 Allergan, Inc. Composiciones para terapia localizada del ojo, que comprenden, de preferencia,triamcinolona acetonida y acido hialuronico.
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US8673341B2 (en) * 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
WO2005110374A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US7993634B2 (en) * 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US8512738B2 (en) 2004-04-30 2013-08-20 Allergan, Inc. Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US7799336B2 (en) * 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
ES2342551T3 (es) * 2004-06-16 2010-07-08 Affinergy Inc Biomateriales interfaciales (ifbm) para promover la adhesion especifica de substancias a analizar.
US8512730B2 (en) * 2004-07-12 2013-08-20 Isto Technologies, Inc. Methods of tissue repair and compositions therefor
CA2570521C (en) 2004-07-12 2013-06-25 Isto Technologies, Inc. Tissue matrix system
JP2008505978A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 アラーガン、インコーポレイテッド 眼病用組成物および眼病治療法
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
US20060258578A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 The University Of Zurich Pharmaceutical composition
US20060286171A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Tianhong Zhou Bone morphogenetic protein formulations
CA2631520A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Isto Technologies, Inc. Cartilage repair methods
US20070178138A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Allergan, Inc. Biodegradable non-opthalmic implants and related methods
US7754689B2 (en) 2006-06-02 2010-07-13 Wyeth Llc Finger-1 peptide analogs of the TGF-β superfamily
JP2009539767A (ja) 2006-06-02 2009-11-19 ワイス 精製および治療方法のためのＴＧＦ−βスーパーファミリータンパク質およびペプチドの使用
US20070298073A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8802128B2 (en) * 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
DE102006060958A1 (de) * 2006-12-20 2008-06-26 Jennissen, Herbert P., Prof. Dr. Verfahren zur Herstellung einer Polymermatrix, daraus bestehende Implantate sowie deren Verwendung
US7911053B2 (en) * 2007-04-19 2011-03-22 Marvell World Trade Ltd. Semiconductor packaging with internal wiring bus
JP5824212B2 (ja) * 2007-05-15 2015-11-25 ストライカー コーポレイションＳｔｒｙｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 骨形成タンパク質の濃縮されたタンパク質製剤およびその使用方法
DE102007051914A1 (de) * 2007-10-29 2009-05-07 Herbert Prof. Dr. Jennissen Verfahren zur Herstellung von mit Wachstumsfaktoren beladenen Partikeln sowie die so erhaltenen Partikel
US8764350B2 (en) 2008-06-05 2014-07-01 Alstom Technology Ltd Conveyor for transporting powder, and a method for conveying powder
WO2011057129A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
CA3048850A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Howmedica Osteonics Corp. Organophosphorous, multivalent metal compounds, & polymer adhesive interpenetrating network compositions & methods
JP2012082180A (ja) * 2010-10-14 2012-04-26 Nagoya Univ 骨再生用自己組織化ペプチドハイドロゲル
US8765189B2 (en) 2011-05-13 2014-07-01 Howmedica Osteonic Corp. Organophosphorous and multivalent metal compound compositions and methods
CN104284673B (zh) * 2012-05-14 2018-02-13 帝人株式会社 灭菌组合物
US10245306B2 (en) 2012-11-16 2019-04-02 Isto Technologies Ii, Llc Flexible tissue matrix and methods for joint repair
AU2014216112B2 (en) 2013-02-15 2019-02-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
WO2015140320A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Encubator Ab A composition for use in the treatment of intervertebral disc-related pain
US10179191B2 (en) 2014-10-09 2019-01-15 Isto Technologies Ii, Llc Flexible tissue matrix and methods for joint repair
US10195305B2 (en) * 2015-03-24 2019-02-05 Orthovita, Inc. Bioactive flowable wash-out resistant bone graft material and method for production thereof
WO2017046030A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Stayble Therapeutics Ab A composition for use in the treatment of intervertebral disc-related pain
JP6901721B2 (ja) * 2017-03-30 2021-07-14 国立大学法人東海国立大学機構 骨髄止血剤
KR102066392B1 (ko) 2017-11-14 2020-01-16 한국치아은행 주식회사 골 이식용 복합체 제조방법 및 이에 의해 제조된 골 이식용 복합체
CN109125791B (zh) * 2018-09-29 2019-08-30 广州贝奥吉因生物科技有限公司 一种具有促进骨修复功能的可吸收骨蜡及制备方法
EP3936165A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-12 MedPark Co., Ltd. Method for preparing bone graft composition and bone graft composition

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3407076A (en) * 1964-08-28 1968-10-22 Hercules Inc Protein-polymer complexes and process
GB1332505A (en) * 1970-10-16 1973-10-03 Ethicon Inc Sutures and other surgical aids
US3991766A (en) * 1973-05-31 1976-11-16 American Cyanamid Company Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid
US4033938A (en) * 1974-01-21 1977-07-05 American Cyanamid Company Polymers of unsymmetrically substituted 1,4-dioxane-2,5-diones
DE3484584D1 (de) * 1983-10-14 1991-06-20 Sumitomo Pharma Injektionen mit verzoegerter abgabe.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4818542A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4563489A (en) * 1984-02-10 1986-01-07 University Of California Biodegradable organic polymer delivery system for bone morphogenetic protein
US4637931A (en) * 1984-10-09 1987-01-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Polyactic-polyglycolic acid copolymer combined with decalcified freeze-dried bone for use as a bone repair material
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JPS62223112A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
US4877864A (en) * 1987-03-26 1989-10-31 Genetics Institute, Inc. Osteoinductive factors
IL83003A (en) * 1986-07-01 1995-07-31 Genetics Inst Factors that soak bone formation
DE3624171A1 (de) * 1986-07-17 1988-01-21 Bosch Gmbh Robert Heiz- und/oder klimaanlage fuer kraftfahrzeuge
NL8702563A (nl) * 1987-10-28 1989-05-16 Cca Biochem B V Polymeer lactide, werkwijze voor het bereiden van een dergelijk polymeer lactide, alsmede een samenstelling, die een dergelijk polymeer lactide bevat.
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
WO1989009787A2 (en) * 1988-04-08 1989-10-19 Creative Biomolecules, Inc. Osteogenic devices
JPH03503649A (ja) * 1988-04-08 1991-08-15 ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド 硬骨および軟骨誘導組成物
US4975526A (en) * 1989-02-23 1990-12-04 Creative Biomolecules, Inc. Bone collagen matrix for zenogenic implants
US5108753A (en) * 1988-04-08 1992-04-28 Creative Biomolecules Osteogenic devices
WO1990009783A1 (en) * 1989-02-22 1990-09-07 Massachusetts Institute Of Technology Delivery system for controlled release of bioactive factors
DK0476045T3 (da) * 1989-06-05 1996-09-16 Massachusetts Inst Technology Bionedbrydelige polymerer til lægemiddel-afgivelse i knogler
CA2024196A1 (en) * 1990-06-13 1991-12-14 Thomas M. S. Chang Porous microbead permeable to macromolecules having immobilized therein at least one biological particulate
WO1992000718A1 (en) * 1990-07-03 1992-01-23 Vipont Pharmaceutical, Inc. Intragingival delivery systems for treatment of periodontal disease

Also Published As

Publication number Publication date
AU663328B2 (en) 1995-10-05
FI935732A0 (fi) 1993-12-20
ATE142460T1 (de) 1996-09-15
US5597897A (en) 1997-01-28
JPH06508777A (ja) 1994-10-06
AU2254292A (en) 1993-01-25
NO934573D0 (no) 1993-12-13
DE69213739T2 (de) 1997-02-20
MX9203083A (es) 1994-08-31
KR0145278B1 (ko) 1998-07-15
FI935732A (fi) 1993-12-20
ES2094359T3 (es) 1997-01-16
DE69213739D1 (de) 1996-10-17
EP0591392A1 (en) 1994-04-13
CA2111199C (en) 2008-08-05
GR3021627T3 (en) 1997-02-28
NO307402B1 (no) 2000-04-03
JP3351525B2 (ja) 2002-11-25
DK0591392T3 (da) 1996-09-30
EP0591392B1 (en) 1996-09-11
CA2111199A1 (en) 1993-01-07
WO1993000050A1 (en) 1993-01-07
NO934573L (no) 1993-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109274B (fi) Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
JP3336010B2 (ja) 骨形成性蛋白の送達のための血餅−ポリマー・マトリックスの処方
AU695374B2 (en) Formulations for delivery of osteogenic proteins
US5520923A (en) Formulations for delivery of osteogenic proteins
AU774427B2 (en) Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins
US8197838B2 (en) Sustained release systems of ascorbic acid phosphate
JP2547769B2 (ja) 高分子医薬化合物の遅延／持続形放出制御素材
EP0567391A1 (en) A biodegradable tgf-beta delivery system for bone regeneration
JPH0834747A (ja) コラーゲンベースの注入可能な薬剤送達製剤およびその使用
Schrier et al. Effect of a freeze-dried CMC/PLGA microsphere matrix of rhBMP-2 on bone healing
EP1454640A2 (en) Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins
CN118121685A (zh) 促进肌腱-骨重建的金属离子水凝胶及其制备方法与应用
AU8023000B2 (fi)