DE10305810A1

DE10305810A1 - Knochenfüllmaterial

Info

Publication number: DE10305810A1
Application number: DE2003105810
Authority: DE
Inventors: Stephen Dr. Wohlert
Original assignee: Ethicon GmbH
Current assignee: Johnson and Johnson Medical GmbH
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2003-02-12
Publication date: 2004-08-26
Also published as: WO2004071547A1

Abstract

Ein Knochenfüllmaterial enthält eine Matrix und ein anaboles Steroid. Vorzugsweise ist das Knochenfüllmaterial dazu eingerichtet, das anabole Steroid nach der Implantation freizusetzen. Das Knochenfüllmaterial bewirkt eine Beschleunigung des Knochenwachstums, so dass der Knochen früher belastet werden kann.

Description

Die Erfindung betrifft ein Knochenfüllmaterial, das eine osteoinduktive Wirkung zeigt.

Durch lange Ruhigstellung von Knochen, z.B. bei Traumata, Frakturen und Tumorresektionen oder im Zusammenhang mit dem Knochenaufbau bei Kieferaugmentationen (Vorbereitung zur Implantierung von z.B. Zahnersatz) erfolgt eine Schwächung des Knochens wegen fehlender Belastung.

Für den Knochenaufbau besonders bewährt hat sich die Verpflanzung von autologem (körpereigenem) Knochen in die Defektstelle. Im Kieferbereich wird vor allem Knochen aus dem Kiefer oder dem Hüftknochenkamm verpflanzt. Für den Patienten stellt dies jedoch eine zusätzliche Belastung dar.

Herkömmliche künstliche Knochenfüllmaterialien zeigen nur eine osteokonduktive, aber keine osteoinduktive Wirkung. Sie leiten das natürliche Knochenwachstum in die gewünschte Richtung, sind aber nicht in der Lage, das Knochenwachstum im Defekt zu be schleunigen. Während der Ausheilung des Defekts (Einwachsen von Knochen) kann der Knochen nicht belastet werden. Infolge der fehlenden Belastung bildet sich in dieser Zeit der Knochen zurück, er atrophiert. Diesem Rückgang an Knochensubstanz (ca. 1 mm pro Jahr) versucht man, durch erhöhtes Einbringen von Knochenfüllmaterial entgegenzuwirken.

Aus der WO 01/39812 A1 ist ein Knochenfüllmaterial mit einer synthetischen resorbierbaren Polymermatrix bekannt, in die ein Antibiotikum als aktive Substanz sowie ein bakterizides resorbierbares Glas eingebracht sind. Dieses Material wirkt entzündungshemmend, hat aber ansonsten nur den erwähnten osteokonduktiven Effekt.

Als Träger (Matrix) für Knochenfüllmaterialien sind Blöcke, poröse oder gesinterte Strukturen, Granulate, Pasten, Gele, Mikrosphären und Verbunde dieser Formen bekannt.

Hydroxylapatit ist als Matrixmaterial weit verbreitet; es ist nicht resorbierbar und das älteste Knochenersatzmaterial. Herkömmliche Materialien sind ferner Calciumphosphat in unterschiedlichen Zusammensetzungen und Modifikationen (resorbierbar), z.B. Dicalciumphosphat, alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Octacalciumphosphat und verschiedene Mischphosphate (Epple M, Dorozhkin SV, Die biologische und medizinische Bedeutung von Calciumphosphaten, Angew. Chem., 114, 2002, 3260-77). Bekannt ist auch die Verwendung von Gläsern und resorbierbarem Bioglas unterschiedlicher Zusammensetzung (Hamadouche M, Meunier A, Greenspan DC, Blanchat C, Zhong JP, La Torre GP, Sedel L, Long-term in vivo bioactivity and degradability of bulk sol-gel bioactive Blasses, J. Biomed. Mat. Res., 54, 2001, 560-66, sowie diverse Veröffentlichungen von Hench et al.).

Ferner werden als Matrixmaterial resorbierbare Polymere genutzt (Gerlach KL, Absorbierbare Polymere in der Mund- und Kieferchirurgie, Zahnärztl. Mitt., 9, 1988, 1020-24; Hollinger JO, Batti stone GC, Biodegradable bone repair materials, Clin. Orth. Related Res., 207, 1986, 290-305), und zwar meistens Polylactide, Poly-D-Lactide sowie Copolymere aus Glykolid und Lactid, aber auch Poly-p-dioxanon. Selbstverstärkte Polymere erhöhen die Stabilität des Knochens (Törmälä P, Biodegradable self-reinforced composite materials, Manufacturing Structure and Mechanical Properties, Clin. Mat., 10, 1992, 29-34; sowie als Patentveröffentlichungen von Törmälä et al.: US 6 200 318 , US 6 221 075 , EP 1 233 794 A1 , EP 1 112 047 A1 , EP 1 233 714 A1 ). Aus der EP 0 878 205 A1 ist ein Implantat mit vorabgebautem resorbierbarem Polymer bekannt, mit dem sich auch Blutungen im Knochenbereich stoppen lassen. Verwendet wird auch Kollagen (Mitchell R, The use of collagen in oral surgery, Ann. Acad. Med., 15(3), 1986, 355-60), ein natürliches Polymer, z.B. in den Produkten "Septocoll" von Biomed Merck und "InFuse" von Medtronic, die zusätzlich eine aktive Substanz enthalten.

Über die Wirkung von Wachstumsfaktoren und anderen aktiven Substanzen existieren zahlreiche Veröffentlichungen.

Eine Übersicht über den Einfluss von Wachstumsfaktoren auf das Knochenwachstum gibt z.B. der Artikel Salata LA, Franke-Stenport V, Rasmusson L, Recent outcomes and perspectives of the application of bone morphogenetic proteins in implant dentistry, Clin. Implant. Dent. Relat. Res., 4(1), 2002, 27-32.

In der Patentliteratur wird die Anwendung spezieller Wachstumsfaktoren beschrieben, z.B. BMP-2 (WO 02/085422 A1, WO 00/45871 A1, US 5 948 428 ), BMP-7 (WO 00/45870 A1, US 2002/0127261) und GDF-5 ( US 6 281 195 ).

Die Anwendung von Steroiden ist ebenfalls bekannt, z.B. aus der Literatur (Falanga V, Greenberg AS, Zhou L, Ochoa SM, Roberts AB, Falabella A, Yamaguchi Y, Stimulation of collagen synthesis by the anabolical steroid stanozolol, J. Invest. Dermatol., 111(6), 1998, 1193-97; Welder AA, Robertson JW, Melchert RB, Toxic effects of anabolic-androgenic steroids in primary rat hepitelial cell cultures, J. Pharmacol. Toxicol. Meth., 33(4), 1995, 187-95) und aus der Patentliteratur (z.B. zur Freisetzung von Steroiden US 6 221 379 mit der Bezeichnung "Buccal drug administration in female hormone replacement therapy" und US 2002/0004065 mit der Bezeichnung "Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents" sowie zur Verwendung von Stanozolol als Therapeutikum EP 0 738 275 B1 ).

Seit langem werden in der Therapie der Osteoporose anabole Steroide systemisch appliziert, und zwar über Zeiträume von mehr als einem Jahr.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Knochenfüllmaterial zu schaffen, das eine osteoinduktive Wirkung zeigt.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Knochenfüllmaterial mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Das erfindungsgemäße Knochenfüllmaterial hat eine Matrix und ein anaboles Steroid. Vorzugsweise ist das Knochenfüllmaterial dazu eingerichtet, das anabole Steroid nach der Implantation freizusetzen.

Die Matrix kann resorbierbar, nicht resorbierbar oder teilweise resorbierbar sein. Sie wird in den Knochen eingebracht und füllt den Defekt. Dabei hat sie vorzugsweise einen osteokonduktiven Effekt. Gleichzeitig dient die Matrix (direkt oder indirekt) als Träger des anabolen Steroids. Das anabole Steroid ist eine aktive Substanz und hat eine osteoinduktive Wirkung. Dadurch wird eine Neubildung von Knochensubstanz induziert und die natürliche Knochenheilung beschleunigt. Dies ermöglicht eine frühere Belastung des Knochens, und eine Knochendegeneration wird verhindert. Wenn zum Beispiel ein Zahnersatz in den Kiefer implantiert werden soll, ist dies bei Vorbehandlung mit dem erfindungsgemäßen Knochenfüllmaterial zu einem früheren Zeitpunkt möglich. Der Hauptnutzen für den Patienten ist eine kürzere Heilungszeit, so dass der Knochen nur für eine kürzere Zeitspanne ruhiggestellt werden muss, und die dadurch bedingte schnellere Belastbarkeit des geschädigten Knochens. Im speziellen Falle der Defektfüllung im Kiefer heißt das, dass man früher auf feste Nahrung umstellen kann.

Das anabole Steroid entfaltet eine lokale Wirkung. Daher lassen sich Nebenwirkungen, wie sie bei systemischer Applizierung auftreten können, vermeiden. Das erfindungsgemäße Knochenfüllmaterial kann nach dem Einbringen in den Knochen, also nach der Implantation, das anabole Steroid sofort oder zeitlich verzögert freisetzen, auch über einen längeren Zeitraum. Dadurch wird ein beschleunigtes Wachstum der Osteoblasten in der Nähe des Implantats induziert. Der zeitliche Verlauf der Freisetzung des anabolen Steroids lässt sich durch die Art der Einbringung in oder an die Matrix vorbestimmen. Zum Beispiel kann das anabole Steroid relativ schnell aus Poren der Matrix herausdiffundieren, wenn es darin z.B. nur oberflächlich über zwischenmolekulare Kräfte gebunden ist. Wenn sich das anabole Steroid dagegen im Inneren eines resorbierbaren Polymers befindet, hängt die zeitliche Freisetzung von der fortschreitenden Resorption des Polymers ab.

In einem Beispiel wird das anabole Steroid in eine Schmelze aus Polylactid gemischt, und daraus geformte Mikro- oder Nanosphären werden in einen Knochendefekt (z.B. eine Knochenzystenhöhle) eingebracht. Das Steroid diffundiert aus den Sphären oder wird bei deren Degradation freigesetzt und bewirkt in den Osteoblasten der direkten Umgebung eine erhöhte Induktion an TGF-beta2, was wiederum zu einer erhöhten Knochenbildung führt.

Die Menge an anabolem Steroid im dem erfindungsgemäßen Knochenfüllmaterial (ausgedrückt als absolute Masse oder in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Matrix) kann je nach Anwen dungsfall über eine weiten Bereich variieren und lässt sich für den Einzelfall durch Versuch ermitteln. Als Ausgangspunkt können Daten aus der systemischen Anwendung dienen: Je nach Steroid sind z.B. Applikationen zwischen 0,5 μg/kg/Tag (Fluoxymesteron) über 0,1 bis 3 mg/kg/Tag (Tibolon) bis zu 10 mg/kg/Tag (Testosteron) über längere Zeiträume (hier jeweils bezogen auf 1 kg Körpergewicht) oder z.B. intramuskulär injizierte Einzeldosen von 50 mg bekannt. Bei der Übertragung dieser Dosisbereiche auf das Knochenfüllmaterial sind der lokale Wirkungsbereich (also geringeres Gewicht des beeinflussten Körpergewebes) und die in der Regel höhere Verträglichkeit am gewünschten Wirkungsort (Knochendefekt) zu berücksichtigen.

Für die Matrix des erfindungsgemäßen Knochenfüllmaterials sind zahlreiche verschiedene Formen möglich. So kommen dreidimensionale zusammenhängende Implantatstrukturen in Betracht, von denen ein Stück oder wenige Stücke (die bei Bedarf auch zurechtgeschnitten werden können) in den Knochendefekt eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind vliesartige Strukturen, Blöcke, poröse Strukturen und gesinterte Strukturen, aber auch in ihrer Grundform flächige Implantatstrukturen und Implantatnetze, die bei Bedarf gefaltet werden können, um die Dicke zu vergrößern. Andere Möglichkeiten sind unzusammenhängende Materialien, z.B. Granulate (auch Perlen) und Sphären (Mikrosphären, Nanosphären), oder Pasten und Gele. Kombinationen oder Verbunde der vorgenannten Formen sind ebenfalls denkbar.

Die Matrix kann anorganisches oder organisches Material aufweisen. Beispiele für anorganische Materialien sind Hydroxylapatit, Calciumphosphate (z.B. Dicalciumphosphat und Octacalciumphosphat, insbesondere aber Tricalciumphosphat und dessen Modifikationen wie alpha-Tricalciumphosphat und beta-Tricalciumphosphat), Mischphosphate, nicht resorbierbare Gläser und resorbierbare Gläser. Es kommen auch sogenannte Biogläser unterschiedlicher Zusammensetzung in Betracht. Beispiele für organische Materialien sind: Polymere (nicht resorbierbar oder resor bierbar), verstärkte Polymere, vorabgebaute resorbierbare Polymere (z.B. ein Copolymer aus Glykolid und Lactid im Verhältnis 90:10, dessen Resorptionsdauer durch Vorbehandlung in einem Hydrolysepuffer verkürzt wird), Polylactide (z.B. Poly-L-Lactide und Poly-D-Lactide), Polyglykolide, Copolymere aus Glykoliden und Lactiden, Poly-p-dioxanon und Polycaprolactone, aber auch natürliche Polymere wie Kollagene und Cellulosen (z.B. Alginat, Stärke und Derivate davon). Grundsätzlich kann die Matrix mehrere verschiedene Materialien aufweisen.

Für das anabole Steroid kommen z.B. Tibolon, Fluoxymesteron, Stanozolol, Nandrolon, Nandrolondecanoat, Nandrolonoctydecanoat und Testosteron sowie Derivate dieser Substanzen in Betracht. Es ist auch denkbar, mehr als ein anaboles Steroid vorzusehen, so dass sich die Wirkungen der einzelnen Steroide ergänzen können.

Im Sinne der Erfindung sind auch Vitamin D3 und dessen Derivate (z.B. 1-alpha-Hydroxy-Vitamin D3) als anaboles Steroid zu verstehen. Vitamin D3 ist chemisch mit den anabolen Steroiden verwandt und zeigt im niedrigen Dosisbereich eine osteoinduktive Wirkung, indem es den Einbau von Calcium in den Knochen fördert.

Es gibt eine Vielzahl von Möglichkeiten, das anabole Steroid in die Matrix einzubringen oder daran anzulagern und gegebenenfalls mit der Matrix zu verbinden, optional auch so, dass das anabole Steroid in zeitlich vorgegebener Weise freigesetzt wird. Zum Beispiel kann anaboles Steroid in einer Beschichtung der Matrix enthalten sein. wenn die Beschichtung eine resorbierbare Grundsubstanz aufweist, wird das anabole Steroid im Laufe des Resorptionsprozesses freigegeben. Ferner kann anaboles Steroid im Innern der Matrix enthalten sein, zum Beispiel in einer Matrix aus resorbierbarem Material. Die Freisetzung aktiver Substanzen aus Sphären ist in der Literatur beschrieben (z.B. Matsumoto J, Nakada Y, Sakurai K, Nakamura T, Takahashi Y, Preparation of nanoparticles consisting of poly(L-lactide)-poly(ethylene gly col)-poly(L-lactide) and their evaluation in vitro, Int. J. Pharm., 185(1), 1999, 93-101).

Beschichtungen mit dem anabolen Steroid lassen sich zum Beispiel durch Aufsprühen oder mittels Tauchverfahren auf die Matrix auftragen. Wenn das anabole Steroid ins Innere der Matrix eingebracht werden soll, eignen sich z.B. Verfahren wie Quellung in einem Lösungsmittel mit dem anabolen Steroid, Diffusionsverfahren, Tauchverfahren (bei poröser Matrix), das Formen der Matrix aus einer das anabole Steroid enthaltenden Schmelze sowie die Anwendung von Emulsionen oder überkritischem Kohlendioxid.

Ergänzend zu den bisherigen Ausführungen kann das erfindungsgemäße Knochenfüllmaterial auch genutzt werden, um durch erhöhte Kollagen-I-Synthese eine Einheilung eines Implantats im Weichgewebekontakt zu beschleunigen, wenn eine erhöhte Narbenkontraktion kein großes Problem darstellt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen weiter erläutert.
Beispiel 1
Den allgemeinen Effekt von anabolen Steroiden auf den Knochenaufbau kann man aus den folgenden, aus der Literatur bekannten Beispielen erkennen.
Bei Ratten bewirkt eine Zufuhr von 1-alpha-Hydroxy-Vitamin D3 (0,5 μg/kg/Tag), Tibolon (0,1 bis 5 mg/kg/Tag) oder Stanozolol (0,2 bis 15 mg/kg/Tag), jeweils oral mit Futter, über einen Zeitraum von 16 Wochen eine Beschleunigung der Schließung von Femurdefekten um einen Faktor von ca. 2.
Nandrolon und Nandrolondecanoat (25 mg alle 3 Wochen als Einzeldosis) erhöhen bei Affen die Knochendichte, Knochenmasse und Serummarkerkonzentration im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant.
Im Menschen mit Osteoporose erhöht Tibolon die Knochenmasse (in der Wirbelsäule) bei einer Applikation von 1,25 oder 2,5 mg/Tag über einen Zeitraum von 2 Jahren signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei beiden Dosen sind die Ergebnisse ähnlich, was darauf hindeutet, dass geringere Dosen ebenfalls erfolgreich eingesetzt werden können.
Stanozolol in einer Dosis von 5 mg/Tag über einen Zeitraum von einem Jahr beschleunigt die Knochenneubildung und die Qualität des neugebildeten Knochens im Menschen.
Beispiel 2
Mikrosphären mit Stanozolol beladen werden zur Füllung einer Alveole nach Zahnextraktion in den Defekt gefüllt und mit Membran und/oder Periost verschlossen. Durch die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes wird die benötigte Dosis über einen Zeitraum von einer Woche bis 16 Wochen gewährleistet. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigen sich eine beschleunigte Einheilung und eine ausbleibende Kollabierung des Defektes.
Vergleichbare Ergebnisse ergeben sich bei einer Füllung von Knochensplitterdefekten. Hier wird das mit anabolem Steroid beladene Knochenfüllmaterial genauso eingebracht wie ein entsprechendes unbeladenes handelsübliches Füllmaterial.
Beispiel 3
Zur Herstellung von steroidbeladenen Polylactid-Mikrosphären werden 40 mg Polylactid (M_w 100000) und 4 mg 1-alpha-Hydroxy-Vitamin D3 in 20 ml Methylenchlorid gelöst und aus einer Spritze in eine 0,5%ige (w/v) PVA-Lösung getropft. Das Gemisch wird 2 min bei Raumtemperatur gerührt (Polytron-Reaktor, Kinematica AG, Schweiz) und zum Ausfällen der Partikel das Lösungsmittel langsam verdampft.
Das Freisetzungsverhalten wird in PBS-Puffer durch direkte Konzentrationsbestimmung mittels einer Kalibriergerade durch HPLC-Messung bestimmt. Nach 4 Wochen erfolgte eine 80%ige Freisetzung des Steroids aus den Partikeln.
Beispiel 4
Analog zu der in Beispiel 3 beschriebenen Herstellung werden Partikel mit 10 Gew.-% Stanozolol hergestellt und in nicht kritische Schädeldefekte an Kaninchen eingebracht. Im Vergleich zu einem nicht gefüllten Defekt sowie zu einem mit unbeladenen Partikeln gefüllten Defekt erfolgt eine signifikant schnellere knöcherne Durchwachsung des Defektes. Dies wurde durch röntgenologische und histologische Methoden überprüft.
Beispiel 5
5 g Poly-p-dioxanon mit 5 Gew.-% Tibolon werden durch einen Zwei-Schnecken-Extruder (Minilab, Fa. Haake) bei 130°C zum Strang ausgetragen und zerschnitten. Nach Zugabe von flüssigem Stickstoff werden die Schnitte in einer Schlagmühle (Fa. Ika) gemahlen. Durch Sieben werden Partikel mit einer Größe von 200 μm bis 250 μm abgetrennt und anschließend in Kalottendefekte beim Minipig eingesetzt. Im Vergleich zu Defekten, die mit unbeladenen Partikeln gefüllt werden, zeigt sich in histologischen Untersuchungen eine beschleunigte Knochenheilung.
Beispiel 6
Um eine schaumartige Matrix mit Wirkstoff herzustellen, wird zunächst eine 10%ige Lösung (w/w) epsilon-Caprolacton-co-Glykolid ("Monocryl", Ethicon) mit 1 Gew.-% Fluoxymesteron in 1,4-Dioxan durch Lösen des frisch gefertigten Polymers mit anschließender Filtration zubereitet. Die Lösung wird anschließend in eine silanisierte Glasschale gegeben und in einem Virtis-Gefriertrockner ("Freezemobile 6") für eine halbe Stunde bei 20°C temperiert. Dann wird langsam auf –5°C abgekühlt. Um 1,4-Dioxan zu entfernen, wird nach 1 h ein Vakuum angelegt (ca. 50 mTorr). Die Temperatur wird dann schrittweise auf 5°C (1 h) und danach auf 20°C (1 h) angehoben. Nach Ende der Trocknungsphase wird unter Raumtemperatur mit trockenem Stickstoff geflutet (etwa 30 min.), und die entstandenen fertigen Schäume werden entnommen. Die Aufbewahrung erfolgt ebenfalls in trockener Stickstoffatmosphäre.
Beispiel 7
Eine Polymerlösung mit 1 Gew.-% anabolem Steroid, wie im Beispiel 6 beschrieben, wird in der Trocknungsprozedur folgenden zusätzlichen Schritten unterworfen:

– Die Lösung wird in einer silanisierten Glasschale auf –17°C gekühlt (15 min.).
– Es wird ein Vakuum von 100 mTorr angelegt (1 h).

Anschließend erfolgt die Weiterverarbeitung wie im Beispiel 6 beschrieben. Auf diese Weise entsteht eine schaumartige Matrix mit vertikalen Poren.
Beispiel 8
Analog zu der im Beispiel 6 beschriebenen Herstellung eines steroidhaltigen Schwammmaterials wird ein "Vicryl"-Implantatnetz der Fa. Ethicon ("Vicryl": Copolymer aus Glykolid und Lactid im Verhältnis 90:10) mit drei Schichten "Monocryl"-Schwamms unterschiedlicher inherenter Viskositäten (3 dl/g, 1 dl/g, 0,5 dl/g von innen nach außen) beschichtet. Hier wird das Freisetzungsverhalten analog zum Beispiel 3 mittels HPLC bestimmt.

Claims

Knochenfüllmaterial, mit einer Matrix und einem anabolen Steroid.
Knochenfüllmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Knochenfüllmaterial dazu eingerichtet ist, das anabole Steroid nach der Implantation freizusetzen.
Knochenfüllmaterial nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Formen hat: dreidimensionale zusammenhängende Implantatstrukturen, vliesartige Strukturen, Blöcke, poröse Strukturen, gesinterte Strukturen, flächige Implantatstrukturen, Implantatnetze, Granulate, Mikrosphären, Pasten, Gele, Kombinationen der vorgenannten Formen, Verbunde der vorgenannten Formen.
Knochenfüllmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: Hydroxylapatit, Calciumphosphate, Dicalciumphosphat, alpha-Tricalciumphosphat,-beta-Tricalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Mischphosphate, nicht resorbierbare Gläser, resorbierbare Gläser.
Knochenfüllmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: Polymere, resorbierbare Polymere, verstärkte Polymere, vorabgebaute resorbierbare Polymere, Polylactide, Poly-L-Lactide, Poly-D-Lactide, Polyglykolide, Copolymere aus Glykoliden und Lactiden, Poly-p-dioxanon, Polycaprolactone, Kollagene, Cellulosen.
Knochenfüllmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das anabole Steroid mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: Tibolon, Fluoxymesteron, Stanozolol, Nandrolon, Nandrolondecanoat, Nandrolonoctydecanoat, Testosteron, 1-alpha-Hydroxy-Vitamin D3, Derivate der vorgenannten Substanzen.
Knochenfüllmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass anaboles Steroid in einer Beschichtung der Matrix enthalten ist.
Knochenfüllmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass anaboles Steroid im Innern der Matrix enthalten ist.