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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Material für
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Implantate, welches zu den verschiedensten Zwecken verwendet werden
kann und sich durch ausgezeichnete Langzeitverträglichkeit und langanhaltenden Schutz
gegen Primär-und Sekundärinfektionen auszeichnet.
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Als Material für Knochenimplantate haben sich insbesondere die völlig
inerten Metalle, hochgeglühte Aluminiumoxide, aber auch Kunststoffe wie Polymethylmethacrylat
und Polymethylmethacrylat-Methylacrylatcopolymere bewährt. Insbesondere diese organischen
Polymere lassen sich erfolgreich mit Breitbandmikrobioziden imprägnieren und haben
sich in der Praxis durchaus bewährt; vgl. Wahlig und Buchholz, Chirurg 43, S. 441-445(1972).
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Besondere Beachtung haben in der letzten Zeit auch gesinterte Hydroxylappatite
bzw. Tricalciumphosphate erlangt, die je nach dem Grad ihrer Makroporosität und
Mikroporosität mehr oder weniger gut mit der Knochensubstanz verwachsen bzw. sogar
vom Knochen resorbiert werden; vgl.
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Peelen, Rejda und de Groot, Ceramurgia International, Vol 4, N. 2,
1978, Seite 71 sowie de Groot, Biomaterials 1980, Vol. 1, Seite 47. Mit zunehmender
Porosität wächst auch die Abbaubarkeit dieses Materials, jedoch sinkt in gleichem
Maße die mechanische Stabilität.
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Es ist auch schon vorgeschlagen worden, aus einem Matrixmaterial aus
resorbierbaren gesinterten Calciumphosphaten, die aus Calciumoxid und P205 in einem
Mengenverhältnis von 5:1 bis 2:1 zusammengesetzt sind und einem Antibiotikum ein
Depot gesteuerter Pharmakaabgabekinetik herzustellen.
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Für die praktische Applikation wurde weiter vorgeschlagen die so erhaltenen
Pulver mit Hilfsstoffen zu überziehen oder mikrozuverkapseln. Diese Materialien
haben aber bisher keinen Eingang in die Praxis gefunden.
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Ein großer Nachteil aller bisherigen Materialien für Knochenimplantate
besteht darin, daß ein relativ hoher Prozentsatz früher oder später zu Infektionen
führt, die meistens sogar als Mißerfolge der Implatation anzuspreche sind.
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Das Imprägnieren der Materialien für Knochenimplantate mit Breitbandmikrobioziden,
insbesondere mit geeigneten Antibiotika, führt stets nur für eine gewisse Zeit zum
Erfolg, da danach die vorhandenen und freigegebenen Menge des Wirkstoffes so stark
absinken, daß sie keine Wirkung mehr entfalten können. Restinfektionsherde oder
spätere Sekundärinfektionen über den Blutkreislauf können dann an den Nahtstellen
zwischen Implantat und Knochen zu Infektionen und Entzündungen führen, die meist
den Erfolg der Implantation völlig infrage stellen. Auch bei Verwendung von Kugelketten
organischer Polymerer, welche erhebliche Mengen Antibiotika enthalten, müssen diese
nach einiger Zeit operativ entfernt werden, was mit einem nicht unerheblichen Risiko
der Komplikation und Reinfektion verbunden ist.
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Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die Langzeitverträglichkeit
von- Knochenimplantaten zu verbessern und die Wahrscheinlichkeit von früher oder
später auftretenden Komplikationen erheblich zu vermindern. Sie hat sich weiterhin
die Aufgabe gestellt, die Anwendungsmöglichkeiten bisher bekannter Materialien zu
verbreitern und ihre Eigenschaften u optimieren.
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Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Material für Kunststoffimplantate,
insbesondere aus Polymethylmethacrylat, Polymethylmethacrylat-Methylacrylatcopolymeren
oder Tricalciumphosphatceramik mit mikroporöser und makroporöser Struktur, welches
ggf. mit einem Breitbandmikrobiozid
dioxid, zuzugeben. Im Gegensatz
zum Zirkoniumdioxid führt der Zusatz eines Silbersalzes, wie Silbersulfat, zu keiner
merklichen Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften der Polymeren. Ein derartiges
Material ist deshalb ausgezeichnet geeignet, als schnellhärtender Kunststoff Endoprothesen
einzuzementieren.
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Bei Verwendung von Tricalciumphosphat führt der erfindungsgemäße Zusatz
von Silberverbindungen zu einer Reihe überraschender, äußerst wertvoller Vorteile.
So wird beispielsweise durch die langsame Durchdringung und Resorption dieses knochenähnlichen
Materials auch über längere Zeit immer wieder neues Silber freigesetzt, so daß gerade
die kritische Nahtstelle zwischen Implantat und Knochen stets mit einer ausreichenden
Konzentration an desinfizierendem Silber ausgestattet ist. Weiterhin wurde festgestellt,
daß Tricalcium phosphat beim Verschmelzen mit Silberphosphat trotz Beibehaltung
seiner steuerbar einstellbaren Mikroporosität und Makroporosität mechanisch wesentlich
widerstandsfähiger wird und daher auch dort in mikroporöser Form eingesetzt werden
kann, wo bisher aus mechanischen Gründen nur wesentlich höher gebrannte und daher
nicht mehr mikroporös resorbierbare Tricalciumphosphate eingesetzt werden konnten.
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Als Silberverbindungen kommen prinzipiell alle unter den Reaktionsbedingungen
brauchbaren Silbersalze infrage, insbesondere Silberchlorid, Silbersulfat und Silberphosphat.
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In Fällen, wo die Farbe des Materials unerheblich ist, könne prinziell
auch Silberoxid und Silberpulver zur Anwendung kommen. In den Fällen, in denen das
Material bei hohen Temperaturen gebrannt wird, kann das Silber selbstverständlich
auch in Form von Silbernitrat oder Silberacetat zugefügt werden. Es ist anzunehmen,
daß diese Silbersalze während des Brennvorganges sich zersetzen und die Silberkationen
mehr oder weniger gleichmäßig in das Kristallgitter des Tricalciumphosphats mit
eingebaut werden.
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imprägniert ist und dadurch gekennzeichnet ist, daß es zusätzlich
eine Silberverbindung enthält.
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Die oligodynamische antibakterielle Wirkung von metallischem Silber
und Silbersalzen ist seit alters her bekannt, obwohl der genaue Mechanismus der
Wirksamkeit bis heute nicht oder nur unvollständig aufgeklärt ist.
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Man baut auch schon Implantate aus metallischem Silber verwendet,
die sich jedoch wegen der mangelnden mechanischen Festigkeit des Silbers nicht ausreichend
bewährt haben und heute kaum noch zur Anwendung kommen. Die vorliegende Erfindung
kombiniert erstmals die Vorteile bekannter Materialien ftlr Knochenimplantate mit
der oligodynamischen antibakteriellen Wirkung von Silber und Silbersalzen, wobei
diese erfindungsgemäß langfristig zur Wirkung kommt und daher insbesondere zur Vermeidung
von Spätkomplikationen geeignet ist. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen
Zusatzes von Silbersalzen ist die geringe Toxizität, die im Gegensatz zu anderen
toxischen Schwermetallen keine Sekundärschäden erwarten läßt.
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Bei der Verwendung von organischen Polymeren wie Polymethylmethacrylat
oder Polymethylmethacrylat oder Polymethylmethacrylat-Methylacrylatcopolymeren können
diese in üblicher Weise zusätzlich mit einem Breitbandmikrobiozid, beispielsweise
einem geeigneten Antibiotikum wie Gentamycin imprägniert sein. Nachdem die Wirkung
dieses Antibiotikums abklingt, bleibt jedoch die langfristige antimikrobielle Wirkung
des Silbers erhalten.
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Diese Materialien können daher ohne Komplikationen länge oder sogar
permanent im Knochen bleiben. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Zusatzes
von Silbersalzen zu diesen organischen Polymeren ist die gute Erkennbarkeit im Röntgenbild,
so daß es nicht mehr erforderlich
Insbesondere bei Verwendung von
Silberphosphat findet dieser Einbau ohne große weitere Störungen des Kristallaufbaus
statt. Trotzdem führt der Einbau von Silberkationen anstelle von Calciumkationen
im Phosphatgitter zu einer derartigen Veränderung, daß die erhaltenen Produkte auch
im porösen Zustand mechanisch wesentlich fester und widerstandsfähiger sind als
silberfreie Tricalciumphosphate. An dieser Stelle sei erwähnt, daß Tricalciumphosphate
im Sinne dieser Erfindung all die Produkte sind, bei denen das stöchiometrische
Verhältnis zwischen Cal-.i ciumoxid und P205 etwa 3:1 ist. Abweichungen nach unten
und nach oben führen ebenfalls noch zu physiologisch verträglichen, mechanisch brauchbaren
und vom Körper resorbierbaren Produkten.
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Die erfindungsgemäßen Materialien für Knochenimplantate aus Tricalciumphosphatceramik
werden vorzugsweise aus einem entsprechenden Tricalciumphosphatpulver, einem Silbersalz
und üblichen Zusätzen zur Steuerung der Mikro-und Makroporosität homogen vermischt
und dann verformt.
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Zu den üblichen Zusätzen der Steuerung der Porosität gehören Wasser
oder auch Wassersto#fperoxid. Vorzugsweise werden hier Mengen von 1 bis 3 % dem
Pulver beigemischt, wodurch es zur Ausbildung der größeren und kleineren Poren kommt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird dieses Tricalciumphosphatpulver zusammen
mit den Zusätzen granuliert. Besonders bewährt hat sich ein Tellergranuliergerät,
mit welchem zum Brennen geeignete ausreichend stabile und dennoch lockere Granulen
herstellen lassen.
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Prinzipiell sind aber auch andere Granulationsverfahren wie Wirbelschichtgranulationsverfahren
erfindungsgemäß einsetzbar.
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Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden das Tricalciumphosphatpulver
zusammen mit den Zusätzen nach
dem SchLckergußverfahren verformt.
Nach der Verformung wird in an sich bekannter Weise gebrannt, wobei Temperaturen
zwischen 950 und 14000C infrage kommen. Insbesondere, wenn man jedoch hochresorbierbare,
mikroporöse Materialien erhalten will, darf die Brenntemperatur 11000 nicht wesentlich
überschreiten. Bei Verwendung von Silber phosphat, insbesondere in Mengen von bis
50 Gewichtsteilen, erhält man bei 11000C bereits mechanisch außerordentlich stabile
und dennoch mikroporöse und leicht resorbierbare Materilien.
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In analoger Weise wie bei den polymeren Kunststoffen lassen sich die
geformten und gebrannten Tricalciumphosphatkeramiken zusätzlich mit einem Breitbandmikrobiozid,
oder einem geeigneten Antibiotikum imprägnieren. Um die Depotwirkung dieses Breitbandmikrobiozids
zu verbessern, kann man gewünschtenfalls die fertigen Körper ein- oder mehrfach
mit einem oder mehreren gewebeverträglichen, biologisch abbaubaren Polymerüberzügen
versehen, wodurch sich die Freigabe des Mikrobiozids verlangsamt. Für diese Überzüge
kommen prinzipiell Über züge aus polymeren Dextranen oder auch verträglichen Cellulosederivaten,
Polyvinylpyrolidon und Polyglykolsäure infrage.
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Der Zusatz eines Breitbandmikrobiozids, insbesondere eine Antibiotikums
ist stets dann zu empfehlen, wenn es sich bereits um infizierte Knochen handelt.
Jedoch auch bei Knochenimplantaten, die noch nicht infiziert sind, empfiehlt sich
dieser Zusatz als vorbeugende Maßnahme.
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Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin,
herkömmliche und mechanisch sehr stark strapazierfähige Endoprothesen mit dem erfindungsgemäßen
nische
Stabilität eines Metallkerns mit der guten Lang zeit verträglichkeit des erfindungsgemäßen
Materials zu kombinieren.
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In den nachfolgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen des
erfindungsgemäßen Materials sowie die Verfahren zu seiner Herstellung näher erläutert.
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Beispiel 1 Handelsübliches Tricalciumphosphat (Best.-Nr. 2143 Merck>
mit einer Korngröße von etwa 1 bis 2 IL wird durch Zusatz von Wasser oder 1 bis
3%igem wässrigen Wasserstoffperoxidlösungen auf einem Tellergranuliergerät granuliert.
Das verwendete Tellergranuliergerät hatte einen Tellerdurchmesser von 35 cm, einen
Tellerrand von 7 cm, eine Neigung der Achse von 45°, eine Umdrehungsgeschwindigkeit
von 45 Umdrehungen pro Minute und einen Materialdurchsatz -von ca.
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2 kg pro Std. Die Flüssigkeitsbeimengung beträgt ca. 30 Gew.-% des
Pulvermaterials. Es werden etwa 500 g des Pulve vorab durch einen gerührten Schütteltricher
mit etwa der doppelten Menge Flüssigkeit versehen, wobei die Flüssigkeit über eine
Sprühpistole aufgegeben wird. Bereits nach einigen Minuten bildet sich das erste
brauchbare Granulat.
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Es wird anschließend kontinuierlich weiter Pulver und Flüssigkeit
aufgegeben und kontinuierlich Granulat entnommen.
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Sofern ein kleineres Granulat gewünscht wird, können die Granulen
bei beliebiger Größe mit einem Löffel aus dem fließenden Verfahren herausgenommen
werden. Bei Verwendung von Wasser mit Zimmertemperatur erhält man ein Granulat mit
einer Porosität-von etwa 60 %. Durch Zusatz von H202 wird die Porosität gesteigert.
Zur Herstellung von Granulaten mit einem Gehalt an Silbersalzen wird das entsprechende
Silbersalz dem Ausgangsmaterial zugesetzt und homogen vermischt.
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Die so erhaltenen Granulen sind stabil genug, durch Sieben in Fraktionen
verschiedener Größe aufgetrennt zu werden. Zu feinkörnige Granulate können erneut
dem Granulierprozeß zugeführt werden. Zu große Korngrößen können nach entsprechender
Zerkleinerung in das Granulierverfahren zurückgeführt werden. Der Zusatz verschiedener
Mengen verschiedener Silbersalze hat praktisch keinen Einfluß auf das Granulierverfahren
und die Eigenschaften der Granulate Die fertigen Granulate werden anschließend gebrannt.
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Hierbei sind Temperaturen von 950 bis 14000C geeignet.
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Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn die Granulat bei etwa
11000C eine Stunde gebrannt werden. Solche Granulate sind mechanisch ausreichend
fest, gut resorbierbar und geeignet, ausreichende Mengen eines Mikrobiozids oder
Antibiotikums aufzunehmen. Insbesondere bei Zusatz von Silberphosphat in Mengen
von 10 bis 50 Gewichtsteile Silberphosphat sind mechanisch wesentlich stabiler als
silberfreie Granulate und Granulate mit geringem Silber gehalt. Die mechanische
Stabilität hat keinen merklichen Einfluß auf die Resorbierbarkeit und Porosität.
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Beispiel 2 Ein gemäß Beispiel 1 gewonnenes Granulat wird im Wirbelstromverfahren
mit einer Lösung von Gentamycin-besprüht und mit warmer Luft (ca. 50 0c) getrocknet.
Bei einer Porosität von ca. 50 % kann ein Gehalt an Antibiotikumtrockensubstanz
bis zu 30 % des Keramikausgangsgewichtes erreicht werden. Analoge Ergebnisse werden
mit anderen Antibiotika erzielt.
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Beispiel 3 Ein gemäß Beispiel 2 hergestelltes, mit einem Antibiotikum
imprägniertes Granulat wird dragiert mit einer 5%ige wässrigen Lösung von Polyvinylpyrollidon,
Molekulargewicht 70.000. Analoge Ergebnisse werden erzielt mit einer 3%igen wässrigen
Lösung von Dextran, Molekulargewicht größer als 100.000 und Polyglykolsäure gelöst
in Hexafluorazeton oder Hexafluorisopropanol. Die so erhaltenen granulierten und
imprägnierten Granulate sind für den Chirurgen leicht handhabbar. Als Antibiotikum
wird jeweils dasjenige ausgesucht, welches aufgrund der vorher geprüften Resistenzlage
optimal erscheint. Wegen der Resorbierbarkeit des Keramikmaterials muß dieses Material
nicht später wieder entfernt werden. Es weist sofortige, mittelfristige und langfristige
antiinfektiöse Eigenschaften auf. Es ist geeignet, auch bei zweit und drittgradig
offenen Frakturen die durchgeführte Osteosynthese durch Applikation dieses Granulats
zu unterstützen und vor drohenden Infektionen und posttraumatischer Osteomyelitis
zu schützen. Es ist kein Sekundäreingriff erforderlich und es ist nicht erforderlich,
an einem anderen Ort körpereigenes Knochenmaterial zu entnehmen.
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Beispiel 4 3308 g eines handelsüblichen Methylmethacrylat-Methylacrylatcopolymeren
(Palacos K der Firma Kulzer und Co.
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GmbH) werden mit 3 g Silbersulfat und 2 g eines kleinmolekularen Antibiotikums
gemischt. Diese Pulvermischung wird am Operationstisch mit 18,4 g Methylmethacrylatmonomeren
versetzt und ergibt so einen Knochenzement ausreichender Festigkeit. Aufgrund der
Silbersulphatzumischunq er
schatten. Er ist außerdem antiinfektiös
wirksam. Während die Antibiotikawirkung bereits nach Wochen und Monaten abklingt,
ist durch den Zusatz des Silbersulfates eine jahrelange antiinfektiöse Wirkung an
der Oberfläche des Knochenzementes zu erwarten. Die befürchtete hämatogene Keimbesiedlung
und somit Lockerung des Implantates tritt somit nicht auf. Analoge Ergebnisse erhält
man bei Variation des Gehaltes an Silbersalz und Antibiotikum. Bei zu hoher Dosierung
der Zusätze ist jedoch zu befürchten, daß das ausgehärtete Polymere einen Teil seiner
mechanischen Stabilität verliert.