DE3134728C2 - - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Material für Implantate, welches zu den verschiedensten Zwecken ver­ wendet werden kann und sich durch ausgezeichnete Langzeit­ verträglichkeit und langanhaltenden Schutz gegen Primär- und Sekundärinfektionen auszeichnet.

Als Material für Knochenimplantate haben sich insbesondere die völlig inerten Metalle, hochgeglühte Aluminiumoxide, aber auch Kunststoffe wie Polymethylmethacrylat und Poly­ methylmethacrylat-Methylacrylatcopolymere bewährt. Insbe­ sondere diese organischen Polymere lassen sich erfolgreich mit Breitbandmikrobiziden imprägnieren und haben sich in der Praxis durchaus bewährt; vgl. Wahlig und Buchholz, Chirurg 43, S. 441-445 (1972).

Besondere Beachtung haben in der letzten Zeit auch ge­ sinterte Hydroxylappatite bzw. Tricalciumphosphate erlangt, die je nach dem Grad ihrer Makroporosität und Mikroporosi­ tät mehr oder weniger gut mit der Knochensubstanz ver­ wachsen bzw. sogar vom Knochen resorbiert werden; vgl. Peelen, Rejda und de Groot, Ceramurgia International, Vol. 4, N. 2, 1978, Seite 71 sowie de Groot, Biomaterials 1980, Vol. 1, Seite 47. Mit zunehmender Porosität wächst auch die Abbaubarkeit dieses Materials, jedoch sinkt in gleichem Maße die mechanische Stabilität.

Es ist auch schon vorgeschlagen worden, aus einem Matrix­ material aus resorbierbaren gesinterten Calciumphosphaten, die aus Calziumoxid und P₂O₅ in einem Mengenverhältnis von 5 : 1 bis 2 : 1 zusammengesetzt sind, und einem Anti­ biotikum ein Depot gesteuerter Pharmakaabgabekinetik her­ zustellen. Für die praktische Applikation wurde weiter vorgeschlagen, die so erhaltenen Pulver mit Hilfsstoffen zu überziehen oder mikrozuverkapseln. Diese Materialien haben aber bisher keinen Eingang in die Praxis gefunden.

Ein großer Nachteil aller bisherigen Materialien für Knochenimplantate besteht darin, daß ein relativ hoher Prozentsatz früher oder später zu Infektionen führt, die meistens sogar als Mißerfolge der Implantation anzusprechen sind.

Das Imprägnieren der Materialien für Knochenimplantate mit Breitbandmikrobiziden, insbesondere mit geeigneten Antibiotika, führt stets nur für eine gewisse Zeit zum Erfolg, da danach die vorhandenen und freigegebenen Mengen des Wirkstoffes so stark absinken, daß sie keine Wirkung mehr entfalten können. Restinfektionsherde oder spätere Sekundärinfektionen über den Blutkreislauf können dann an den Nahtstellen zwischen Implantat und Knochen zu In­ fektionen und Entzündungen führen, die meist den Erfolg der Implantation völlig in Frage stellen. Auch bei Ver­ wendung von Kugelketten organischer Polymerer, welche erhebliche Mengen Antibiotika enthalten, müssen diese nach einiger Zeit operativ entfernt werden, was mit einem nicht unerheblichen Risiko der Komplikation und Reinfek­ tion verbunden ist.

In der Patentanmeldung P 31 06 445 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Tricalziumphosphat-Knochenkeramik zur Verwendung eines Knochenimplantats vorgeschlagen worden, bei der das Keramikausgangsmaterial vor dem Brennvor­ gang Wasserstoffperoxid zur Ausbildung einer Keramik mit definierter Porengröße zugegeben wird und nach dem Brennvorgang ein Desinfektionsmittel oder Antibiotikum aufgetragen und in das Ganze zur Erzielung einer verzögerten Frei­ gabe mit einem Polymer bestimmter Schichtdicken überzo­ gen wird. Als Polymer ist insbesondere Polydextran er­ wähnt. Es hat sich gezeigt, daß Überzüge aus Polydex­ tran zwar gewebeverträglich und biologisch abbaubar sind, jedoch für die Praxis noch zu schnell gelöst wird.

In der deutschen Patentanmeldung P 31 10 681 ist ein Material für Knochenimplantate vorgeschlagen worden, welches insbesondere aus Polymethylacrylat, Polymethyl­ methacrylat-Methylacrylatcopolymeren oder Tricalzium­ phosphatkeramik mit mikroporöser und makroporöser Struk­ tur, welche gegebenenfalls mit einem Breitbandmikrobizid imprägniert ist, welches zusätzlich eine Silberverbindung enthält. Bei der Herstellung der Tricalziumphosphatkeramik mit mikroporöser und makroporöser Struktur wird das Tri­ calziumphosphatpulver vorzugsweise durch Zusatz von Was­ ser oder 1 bis 3%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlö­ sungen auf einem Tellergranuliergerät granuliert. Die so erhaltenen Granulate weisen nach dem Brennvorgang eine Porosität von etwa 60% oder mehr auf.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die Lang­ zeitverträglichkeit von Knochenimplantaten zu verbessern und die Wahrscheinlichkeit von früher oder später auf­ tretenden Komplikationen erheblich zu verhindern. Sie hat sich weiterhin die Aufgabe gestellt, die Anwendungsmög­ lichkeiten bisher bekannter Materialien zu verbreitern und ihre Eigenschaften zu optimieren. Weiterhin hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, ein Material zur Verfü­ gung zu stellen, welches in osteomyelitische Knochenhöhlen oder drittgradig offene Frakturen zur Prophylaxe der Osteomyelitis eingebracht werden kann.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Material für Knochen­ implantate aus Tricalziumphosphatkeramik mit mikroporöser und makroporöser Struktur, welches mit mindestens einem Breitbandmikrobizid imprägniert ist, welches dadurch ge­ kennzeichnet ist, daß die granulierte und gebrannte Tricalzium­ phosphatkeramik einen Porösizitätsgrad von mehr als 50% aufweist und mit einem gewebeverträglichen, biologisch langsam abbaubaren Überzug überzogen bzw. dragiert ist.

Als Überzugsmaterial besonders geeignet sind hochschmel­ zende Fette, Polyglykolsäuren, Polyglykolsäure-Milchsäure­ copolymere, alkylierte Zellulosederivate, wie Äthylzellu­ lose und Methylzellulose oder hochmolekulare Stärken.

Während man bei der Verformung des Tricalziumphosphat­ pulvers mit Wasser und Wasserstoffperoxid im Schlicker­ gußverfahren Porositäten bis zu maximal 50% erhält, ent­ stehen aus demselben Material beim Granulieren Trical­ ziumphosphatkeramiken mit Porositäten von mehr als 50%. Bereits ohne Zusatz von H₂O₂ erhält man 60% Porosität. Durch Zusatz von H₂O₂ kann diese Porosität ohne weiteres auf 65, 70 oder 75% gesteigert werden. Besonders bewährt hat sich das Tellergranulierverfahren, bei dem Pulver und Wasser gleichzeitig auf einen rotierenden Teller auf­ gebracht werden. Das Brennen erfolgt bei Temperaturen von 950-1400°C, vorzugsweise bei 1100 bis 1250°C. Optimale Ergebnisse erzielt man bei 1180°C, wobei 6 Std. Anheizzeit und 24 Std. Abkühlen eingehalten werden.

Als Breitbandmikrobizide kommen all die Wirkstoffe in Frage, die ausreichend wirksam, haltbar und von einer porösen Tricalziumphosphatkeramik resorbierbar sind, zum Beispiel PVP-Jod (Betaisodona®), Phosphomycin (Fosfocin®), Flucloxacillin (Staphylex®), Aminoglycoside (Certomycin®). Das Antibiotikum bzw. Mikrobizid wird man in Abhängigkeit von der jeweiligen Resistenzlage wählen. Sofern der be­ treffende Erreger bereits erkannt und auf Resistenzen überprüft ist, wird man ein gegen diesen Erreger wirksames Antibiotikum auswählen. Bei sehr resistenten Keimen wird man mit Sicherheit ein Breitbandmikrobizid wie PVP-Jod an­ wenden. Bei der Osteomyelitis ist der Haupterreger Stapy­ lokokkus aureus, von dem es bereits mehrere resistente Stämme gibt.

Es hat sich somit gezeigt, daß eine Tricalziumphosphat­ keramik mit einer Porosität von über 50% und einem ge­ webeverträglichen, biologisch langsamer abbaubaren Über­ zug geeignet ist, die Langzeitverträglichkeit von Knochen­ implantaten zu verbessern. Es ist somit nicht unbedingt erforderlich, dem Material eine Silberverbindung zuzufügen, sofern die obengenannten Bedingungen eingehalten werden.

Das erfindungsgemäße Material ist ausgezeichnet geeignet für Knochenimplantate bei infizierten und nicht infizier­ ten Knochen. Zusätzlich kann es auch dazu verwendet wer­ den, herkömmliche und mechanisch sehr stark strapazier­ fähige Endoprothesen mit dem erfindungsgemäßen Material fest zu überziehen und hierdurch die hohe mechanische Stabilität eines Metallkerns mit der guten Langzeit­ verträglichkeit des erfindungsgemäßen Materials zu kom­ binieren.

Bei der Behandlung von osteomyelitischen Knochenhöhlen oder drittgradig offenen Frakturen wird chirurgisch alles nekrotische Material ausgeräumt und dann eine Plombe aus dem erfindungsgemäßen Material eingebracht. Diese Plombe führt erstens zur Ausheilung der Infektion, wo­ bei ein lokal hoher Antibiotikaspiegel erreicht wird. Zweitens dient die Keramik zugleich als Knochenersatz­ material, welches in den neu gebildeten Knochen umge­ wandelt wird. Eine weitere Operation, z. B. eine Spongi­ osaplastik ist nicht erforderlich. Im Tierversuch war das Keramikmaterial nach 8-10 Wochen vollständig resorbiert und durch Knochen ersetzt.

In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Aus­ führungsformen näher erläutert.

Beispiel 1

Handelsübliches Tricalziumphosphat mit einer Korngröße von 1 bis 2 µm wird durch Zusatz von Wasser oder 1 bis 3%igem wäßrigen Wasserstoffperoxid­ lösungen auf einem Tellergranuliergerät granuliert. Das verwendete Tellergranuliergerät hatte einen Tellerdurch­ messer von 35 cm, einen Tellerrand von 7 cm, eine Neigung der Achse von 45°, eine Umdrehungsgeschwindigkeit von 45 Umdrehungen pro Minute und einen Materialdurchsatz von ca. 2 kg pro Stunde. Die Flüssigkeitsbeimengung beträgt ca. 30 Gew.-% des Pulvermaterials. Es werden etwa 500 g des Pul­ vers vorab durch einen gerührten Schütteltrichter mit etwa der doppelten Menge Flüssigkeit versehen, wobei die Flüs­ sigkeit über eine Sprühpistole aufgegeben wird. Bereits nach einigen Minuten bildet sich das erste brauchbare Granulat. Es wird anschließend kontinuierlich weiter Pul­ ver und Flüssigkeit aufgegeben und kontinuierlich Granulat entnommen. Sofern ein kleineres Granulat gewünscht wird, können die Granulen bei beliebiger Größe mit einem Löffel aus dem fließenden Verfahren herausgenommen werden. Bei Verwendung von Wasser mit Zimmertemperatur erhält man ein Granulat mit einer Porosität von etwa 60%. Durch Zusatz von H₂O₂ wird die Porosität gesteigert. Die so erhaltenen Granulen sind stabil genug, durch Sieben in Fraktionen ver­ schiedener Größe aufgetrennt zu werden. Zu feinkörnige Granulate können erneut dem Granulierprozeß zugeführt wer­ den. Zu große Korngrößen können nach entsprechender Zer­ kleinerung in das Granulierverfahren zurückgeführt werden.

Die fertigen Granulate werden anschließend gebrannt. Hier­ bei sind Temperaturen von 950 bis 1400°C geeignet. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn die Granulate bei etwa 1180°C eine Stunde gebrannt werden. Man heizt 6 Stunden auf und kühlt 24 Stunden ab. Solche Granulate sind mechanisch ausreichend fest, gut resorbierbar und geeignet, ausreichende Mengen eines Mikrobiozids oder Antibiotikums aufzunehmen.

Das so gewonnene Granulat wird im Wirbelstromverfahren mit einer Lösung von PVP-Jod besprüht und mit warmer Luft (ca. 50°C) getrocknet. Bei einer Porosität von ca. 50% kann ein Gehalt an Antibiotikumtrockensubstanz bis zu 30% des Keramikausgangsgewichtes erreicht werden. Analoge Er­ gebnisse werden mit anderen Antibiotika, wie Phosphonycin, Flucloxacillin und dem Aminoglycoxid Certomycin® er­ zielt.

Ein mit einem Antibiotikum imprägniertes Granulat wird dra­ giert mit Polyglykolsäure gelöst in Hexafluorazeton oder Hexafluorisopropanol, wobei gegebenenfalls noch etwas Kresol zugegeben wird und auf mindestens 55°C erwärmt wird. Man sprüht die Lösung mit auf 80-90°C vorgewärmter Luft auf das Granulat. Die Polyglykolsäure fällt durch Abkühlung und Verdunstung des Lösungsmittels als Überzug aus.

Die so erhaltenen dragierten und imprägnierten Granulate sind für den Chirurgen leicht handhabbar. Als Antibiotikum wird jeweils dasjenige ausgesucht, welches aufgrund der vorher geprüften Resistenzlage optimal erscheint. Wegen der Resorbierbarkeit des Keramikmaterials muß dieses Material nicht später wieder entfernt werden. Es weist sofortige, mittelfristige und langfristige antiinfek­ tiöse Eigenschaften auf. Es ist geeignet, auch bei zweit- und drittgradig offenen Fraktionen die durchgeführte Osteosynthese durch Applikation dieses Granulats zu unterstützen und vor drohenden Infektionen und posttrau­ matischer Osteomyelitis zu schützen. Es ist kein Sekun­ däreingriff erforderlich, und es ist nicht erforderlich, an einem anderen Ort körpereigenes Knochenmaterial zu entnehmen.

Beispiel 2

Ein mit einem Antibiotikum imprägniertes Granulat gemäß Beispiel 1 wird dragiert mit heißem, hochschmelzendem Fett mit einem Schmelz­ punkt zwischen 69 und 71°C. Dieses Fett wird auf 80°C erwärmt und luftfrei mit einer Sprühpistole aus nächster Nähe auf das Granulat aufgesprüht, wobei sich eine Düse mit einem Durchlaß von 0,6 mm besonders bewährt hat. Es wird kontinuierlich aufgesprüht, damit immer frisch auf­ gesprühtes Fett auf der Oberfläche des Granulats liegt, da andernfalls ein gewisser Abrieb und Staubbildung auf­ treten können.

Das Material gemäß Beispiel 1 und Beispiel 2 hat bei operierten Hunden zu hervorragenden Ergebnissen geführt. Besonders bewährt hat sich auch das Einsetzen von Plomben, die aus einem Gemisch mehrerer dragierter Granulate hergestellt wurden. Bedingt durch unterschiedliche Dicke des Überzuges wird offensichtlich der Wirkstoff noch gleichmäßiger freigesetzt, so daß über einen längeren Zeitraum ein ausreichender Wirkspiegel des Wirkstoffes aufrechterhalten wird.

Claims (6)

1. Material für Knochenimplantate aus Tricalziumphosphat­ keramik mit mikroporöser und makroporöser Struktur, welches mit mindestens einem Breitbandmikrobizid im­ prägniert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die granulierte und ge­ brannte Tricalziumphosphatkeramik einen Porösizitätsgrad von mehr als 50% aufweist und mit mindestens einem gewebever­ träglichen, biologisch langsam abbaubaren Überzug über­ zogen bzw. dragiert ist.

2. Material gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug aus mindestens einem Material besteht aus der Gruppe der hochschmelzenden Fette, Polyglykolsäuren, Polyglykolsäure-Milchsäurecopolymeren, alkylierten Zellulosederivate oder hochmolekularen Stärken.

3. Verfahren zur Herstellung eines Materials für Knochen­ implantate aus Tricalziumphosphatkeramik mit mikropo­ röser und makroporöser Struktur, welches mit mindestens einem Breitbandmikrobizid imprägniert ist, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man Tricalziumphosphatpulver mit Was­ ser und gegebenenfalls Zusätzen zur Steuerung der Mikro­ porösität und Makroporösität granuliert und bei Temperaturen zwischen 950 und 1400°C, vorzugs­ weise um 1180°C brennt, nach dem Abkühlen mit mindestens einem Mikrobizid tränkt und anschließend mit mindestens einem Überzug aus einem gewebeverträglichen, biologisch langsam abbaubaren Material überzieht bzw. dragiert.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmaterial mindestens eine Substanz aus der Gruppe der hochschmelzenden Fette, der Polyglykolsäuren, Polyglykolsäure-Milchsäurecopolymeren oder alkylierten Zellulosederivate oder hochmolekularen Stärken enthält.

5. Verfahren gemäß Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeich­ net, daß als Zusatz zur Steuerung der Mikroporösität und Makroporösität Wasserstoffperoxid verwendet wird.

6. Verwendung eines Materials gemäß Ansprüchen 1 oder 2 als Überzug auf hochbelastbaren Endoprothesen.