DE3134728C2 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Material für
Implantate, welches zu den verschiedensten Zwecken ver
wendet werden kann und sich durch ausgezeichnete Langzeit
verträglichkeit und langanhaltenden Schutz gegen Primär-
und Sekundärinfektionen auszeichnet.
Als Material für Knochenimplantate haben sich insbesondere
die völlig inerten Metalle, hochgeglühte Aluminiumoxide,
aber auch Kunststoffe wie Polymethylmethacrylat und Poly
methylmethacrylat-Methylacrylatcopolymere bewährt. Insbe
sondere diese organischen Polymere lassen sich erfolgreich
mit Breitbandmikrobiziden imprägnieren und haben sich
in der Praxis durchaus bewährt; vgl. Wahlig und Buchholz,
Chirurg 43, S. 441-445 (1972).
Besondere Beachtung haben in der letzten Zeit auch ge
sinterte Hydroxylappatite bzw. Tricalciumphosphate erlangt,
die je nach dem Grad ihrer Makroporosität und Mikroporosi
tät mehr oder weniger gut mit der Knochensubstanz ver
wachsen bzw. sogar vom Knochen resorbiert werden; vgl.
Peelen, Rejda und de Groot, Ceramurgia International,
Vol. 4, N. 2, 1978, Seite 71 sowie de Groot, Biomaterials
1980, Vol. 1, Seite 47. Mit zunehmender Porosität wächst
auch die Abbaubarkeit dieses Materials, jedoch sinkt in
gleichem Maße die mechanische Stabilität.
Es ist auch schon vorgeschlagen worden, aus einem Matrix
material aus resorbierbaren gesinterten Calciumphosphaten,
die aus Calziumoxid und P2O5 in einem Mengenverhältnis
von 5 : 1 bis 2 : 1 zusammengesetzt sind, und einem Anti
biotikum ein Depot gesteuerter Pharmakaabgabekinetik her
zustellen. Für die praktische Applikation wurde weiter
vorgeschlagen, die so erhaltenen Pulver mit Hilfsstoffen
zu überziehen oder mikrozuverkapseln. Diese Materialien
haben aber bisher keinen Eingang in die Praxis gefunden.
Ein großer Nachteil aller bisherigen Materialien für
Knochenimplantate besteht darin, daß ein relativ hoher
Prozentsatz früher oder später zu Infektionen führt, die
meistens sogar als Mißerfolge der Implantation anzusprechen
sind.
Das Imprägnieren der Materialien für Knochenimplantate
mit Breitbandmikrobiziden, insbesondere mit geeigneten
Antibiotika, führt stets nur für eine gewisse Zeit zum
Erfolg, da danach die vorhandenen und freigegebenen Mengen
des Wirkstoffes so stark absinken, daß sie keine Wirkung
mehr entfalten können. Restinfektionsherde oder spätere
Sekundärinfektionen über den Blutkreislauf können dann
an den Nahtstellen zwischen Implantat und Knochen zu In
fektionen und Entzündungen führen, die meist den Erfolg
der Implantation völlig in Frage stellen. Auch bei Ver
wendung von Kugelketten organischer Polymerer, welche
erhebliche Mengen Antibiotika enthalten, müssen diese
nach einiger Zeit operativ entfernt werden, was mit einem
nicht unerheblichen Risiko der Komplikation und Reinfek
tion verbunden ist.
In der Patentanmeldung P 31 06 445 ist ein Verfahren zur
Herstellung einer Tricalziumphosphat-Knochenkeramik zur
Verwendung eines Knochenimplantats vorgeschlagen worden,
bei der das Keramikausgangsmaterial vor dem Brennvor
gang Wasserstoffperoxid zur Ausbildung einer Keramik
mit definierter Porengröße zugegeben wird und nach dem
Brennvorgang ein Desinfektionsmittel oder Antibiotikum aufgetragen
und in das Ganze zur Erzielung einer verzögerten Frei
gabe mit einem Polymer bestimmter Schichtdicken überzo
gen wird. Als Polymer ist insbesondere Polydextran er
wähnt. Es hat sich gezeigt, daß Überzüge aus Polydex
tran zwar gewebeverträglich und biologisch abbaubar sind,
jedoch für die Praxis noch zu schnell gelöst wird.
In der deutschen Patentanmeldung P 31 10 681 ist ein
Material für Knochenimplantate vorgeschlagen worden,
welches insbesondere aus Polymethylacrylat, Polymethyl
methacrylat-Methylacrylatcopolymeren oder Tricalzium
phosphatkeramik mit mikroporöser und makroporöser Struk
tur, welche gegebenenfalls mit einem Breitbandmikrobizid
imprägniert ist, welches zusätzlich eine Silberverbindung
enthält. Bei der Herstellung der Tricalziumphosphatkeramik
mit mikroporöser und makroporöser Struktur wird das Tri
calziumphosphatpulver vorzugsweise durch Zusatz von Was
ser oder 1 bis 3%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlö
sungen auf einem Tellergranuliergerät granuliert. Die
so erhaltenen Granulate weisen nach dem Brennvorgang eine
Porosität von etwa 60% oder mehr auf.
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die Lang
zeitverträglichkeit von Knochenimplantaten zu verbessern
und die Wahrscheinlichkeit von früher oder später auf
tretenden Komplikationen erheblich zu verhindern. Sie hat
sich weiterhin die Aufgabe gestellt, die Anwendungsmög
lichkeiten bisher bekannter Materialien zu verbreitern und
ihre Eigenschaften zu optimieren. Weiterhin hat sich die
Erfindung die Aufgabe gestellt, ein Material zur Verfü
gung zu stellen, welches in osteomyelitische Knochenhöhlen
oder drittgradig offene Frakturen zur Prophylaxe der
Osteomyelitis eingebracht werden kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Material für Knochen
implantate aus Tricalziumphosphatkeramik mit mikroporöser
und makroporöser Struktur, welches mit mindestens einem
Breitbandmikrobizid imprägniert ist, welches dadurch ge
kennzeichnet ist, daß die granulierte und gebrannte Tricalzium
phosphatkeramik einen Porösizitätsgrad von mehr als 50% aufweist
und mit einem gewebeverträglichen, biologisch langsam abbaubaren
Überzug überzogen bzw. dragiert ist.
Als Überzugsmaterial besonders geeignet sind hochschmel
zende Fette, Polyglykolsäuren, Polyglykolsäure-Milchsäure
copolymere, alkylierte Zellulosederivate, wie Äthylzellu
lose und Methylzellulose oder hochmolekulare Stärken.
Während man bei der Verformung des Tricalziumphosphat
pulvers mit Wasser und Wasserstoffperoxid im Schlicker
gußverfahren Porositäten bis zu maximal 50% erhält, ent
stehen aus demselben Material beim Granulieren Trical
ziumphosphatkeramiken mit Porositäten von mehr als 50%.
Bereits ohne Zusatz von H2O2 erhält man 60% Porosität.
Durch Zusatz von H2O2 kann diese Porosität ohne weiteres
auf 65, 70 oder 75% gesteigert werden. Besonders bewährt
hat sich das Tellergranulierverfahren, bei dem Pulver
und Wasser gleichzeitig auf einen rotierenden Teller auf
gebracht werden. Das Brennen erfolgt bei Temperaturen
von 950-1400°C, vorzugsweise bei 1100 bis 1250°C.
Optimale Ergebnisse erzielt man bei 1180°C, wobei 6 Std.
Anheizzeit und 24 Std. Abkühlen eingehalten werden.
Als Breitbandmikrobizide kommen all die Wirkstoffe in Frage,
die ausreichend wirksam, haltbar und von einer porösen
Tricalziumphosphatkeramik resorbierbar sind, zum Beispiel
PVP-Jod (Betaisodona®), Phosphomycin (Fosfocin®),
Flucloxacillin (Staphylex®), Aminoglycoside (Certomycin®).
Das Antibiotikum bzw. Mikrobizid wird man in Abhängigkeit
von der jeweiligen Resistenzlage wählen. Sofern der be
treffende Erreger bereits erkannt und auf Resistenzen
überprüft ist, wird man ein gegen diesen Erreger wirksames
Antibiotikum auswählen. Bei sehr resistenten Keimen wird
man mit Sicherheit ein Breitbandmikrobizid wie PVP-Jod an
wenden. Bei der Osteomyelitis ist der Haupterreger Stapy
lokokkus aureus, von dem es bereits mehrere resistente
Stämme gibt.
Es hat sich somit gezeigt, daß eine Tricalziumphosphat
keramik mit einer Porosität von über 50% und einem ge
webeverträglichen, biologisch langsamer abbaubaren Über
zug geeignet ist, die Langzeitverträglichkeit von Knochen
implantaten zu verbessern. Es ist somit nicht unbedingt
erforderlich, dem Material eine Silberverbindung zuzufügen,
sofern die obengenannten Bedingungen eingehalten werden.
Das erfindungsgemäße Material ist ausgezeichnet geeignet
für Knochenimplantate bei infizierten und nicht infizier
ten Knochen. Zusätzlich kann es auch dazu verwendet wer
den, herkömmliche und mechanisch sehr stark strapazier
fähige Endoprothesen mit dem erfindungsgemäßen Material
fest zu überziehen und hierdurch die hohe mechanische
Stabilität eines Metallkerns mit der guten Langzeit
verträglichkeit des erfindungsgemäßen Materials zu kom
binieren.
Bei der Behandlung von osteomyelitischen Knochenhöhlen
oder drittgradig offenen Frakturen wird chirurgisch alles
nekrotische Material ausgeräumt und dann eine Plombe
aus dem erfindungsgemäßen Material eingebracht. Diese
Plombe führt erstens zur Ausheilung der Infektion, wo
bei ein lokal hoher Antibiotikaspiegel erreicht wird.
Zweitens dient die Keramik zugleich als Knochenersatz
material, welches in den neu gebildeten Knochen umge
wandelt wird. Eine weitere Operation, z. B. eine Spongi
osaplastik ist nicht erforderlich. Im Tierversuch war das
Keramikmaterial nach 8-10 Wochen vollständig resorbiert
und durch Knochen ersetzt.
In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Aus
führungsformen näher erläutert.
Handelsübliches Tricalziumphosphat
mit einer Korngröße von 1 bis 2 µm wird durch Zusatz
von Wasser oder 1 bis 3%igem wäßrigen Wasserstoffperoxid
lösungen auf einem Tellergranuliergerät granuliert. Das
verwendete Tellergranuliergerät hatte einen Tellerdurch
messer von 35 cm, einen Tellerrand von 7 cm, eine Neigung
der Achse von 45°, eine Umdrehungsgeschwindigkeit von 45
Umdrehungen pro Minute und einen Materialdurchsatz von ca.
2 kg pro Stunde. Die Flüssigkeitsbeimengung beträgt ca. 30
Gew.-% des Pulvermaterials. Es werden etwa 500 g des Pul
vers vorab durch einen gerührten Schütteltrichter mit etwa
der doppelten Menge Flüssigkeit versehen, wobei die Flüs
sigkeit über eine Sprühpistole aufgegeben wird. Bereits
nach einigen Minuten bildet sich das erste brauchbare
Granulat. Es wird anschließend kontinuierlich weiter Pul
ver und Flüssigkeit aufgegeben und kontinuierlich Granulat
entnommen. Sofern ein kleineres Granulat gewünscht wird,
können die Granulen bei beliebiger Größe mit einem Löffel
aus dem fließenden Verfahren herausgenommen werden. Bei
Verwendung von Wasser mit Zimmertemperatur erhält man ein
Granulat mit einer Porosität von etwa 60%. Durch Zusatz
von H2O2 wird die Porosität gesteigert. Die so erhaltenen
Granulen sind stabil genug, durch Sieben in Fraktionen ver
schiedener Größe aufgetrennt zu werden. Zu feinkörnige
Granulate können erneut dem Granulierprozeß zugeführt wer
den. Zu große Korngrößen können nach entsprechender Zer
kleinerung in das Granulierverfahren zurückgeführt werden.
Die fertigen Granulate werden anschließend gebrannt. Hier
bei sind Temperaturen von 950 bis 1400°C geeignet. Die
besten Ergebnisse werden erhalten, wenn die Granulate bei
etwa 1180°C eine Stunde gebrannt werden. Man heizt 6
Stunden auf und kühlt 24 Stunden ab. Solche Granulate sind
mechanisch ausreichend fest, gut resorbierbar und geeignet,
ausreichende Mengen eines Mikrobiozids oder Antibiotikums
aufzunehmen.
Das so gewonnene Granulat wird im Wirbelstromverfahren mit
einer Lösung von PVP-Jod besprüht und mit warmer Luft
(ca. 50°C) getrocknet. Bei einer Porosität von ca. 50%
kann ein Gehalt an Antibiotikumtrockensubstanz bis zu 30%
des Keramikausgangsgewichtes erreicht werden. Analoge Er
gebnisse werden mit anderen Antibiotika, wie Phosphonycin,
Flucloxacillin und dem Aminoglycoxid Certomycin® er
zielt.
Ein mit einem Antibiotikum imprägniertes Granulat wird dra
giert mit Polyglykolsäure gelöst in Hexafluorazeton oder
Hexafluorisopropanol, wobei gegebenenfalls noch etwas
Kresol zugegeben wird und auf mindestens 55°C erwärmt wird.
Man sprüht die Lösung mit auf 80-90°C vorgewärmter Luft
auf das Granulat. Die Polyglykolsäure fällt durch Abkühlung
und Verdunstung des Lösungsmittels als Überzug aus.
Die so erhaltenen dragierten und imprägnierten Granulate
sind für den Chirurgen leicht handhabbar. Als Antibiotikum
wird jeweils dasjenige ausgesucht, welches aufgrund der
vorher geprüften Resistenzlage optimal erscheint. Wegen
der Resorbierbarkeit des Keramikmaterials muß dieses
Material nicht später wieder entfernt werden. Es weist
sofortige, mittelfristige und langfristige antiinfek
tiöse Eigenschaften auf. Es ist geeignet, auch bei zweit-
und drittgradig offenen Fraktionen die durchgeführte
Osteosynthese durch Applikation dieses Granulats zu
unterstützen und vor drohenden Infektionen und posttrau
matischer Osteomyelitis zu schützen. Es ist kein Sekun
däreingriff erforderlich, und es ist nicht erforderlich,
an einem anderen Ort körpereigenes Knochenmaterial zu
entnehmen.
Ein mit einem Antibiotikum imprägniertes Granulat gemäß
Beispiel 1 wird dragiert mit heißem, hochschmelzendem
Fett mit einem Schmelz
punkt zwischen 69 und 71°C. Dieses Fett wird auf 80°C
erwärmt und luftfrei mit einer Sprühpistole aus nächster
Nähe auf das Granulat aufgesprüht, wobei sich eine Düse
mit einem Durchlaß von 0,6 mm besonders bewährt hat. Es
wird kontinuierlich aufgesprüht, damit immer frisch auf
gesprühtes Fett auf der Oberfläche des Granulats liegt,
da andernfalls ein gewisser Abrieb und Staubbildung auf
treten können.
Das Material gemäß Beispiel 1 und Beispiel 2 hat bei
operierten Hunden zu hervorragenden Ergebnissen geführt.
Besonders bewährt hat sich auch das Einsetzen von Plomben,
die aus einem Gemisch mehrerer dragierter Granulate
hergestellt wurden. Bedingt durch unterschiedliche Dicke
des Überzuges wird offensichtlich der Wirkstoff noch
gleichmäßiger freigesetzt, so daß über einen längeren
Zeitraum ein ausreichender Wirkspiegel des Wirkstoffes
aufrechterhalten wird.
Claims (6)
1. Material für Knochenimplantate aus Tricalziumphosphat
keramik mit mikroporöser und makroporöser Struktur,
welches mit mindestens einem Breitbandmikrobizid im
prägniert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die granulierte und ge
brannte Tricalziumphosphatkeramik einen Porösizitätsgrad von mehr
als 50% aufweist und mit mindestens einem gewebever
träglichen, biologisch langsam abbaubaren Überzug über
zogen bzw. dragiert ist.
2. Material gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Überzug aus mindestens einem Material besteht aus
der Gruppe der hochschmelzenden Fette, Polyglykolsäuren,
Polyglykolsäure-Milchsäurecopolymeren, alkylierten
Zellulosederivate oder hochmolekularen Stärken.
3. Verfahren zur Herstellung eines Materials für Knochen
implantate aus Tricalziumphosphatkeramik mit mikropo
röser und makroporöser Struktur, welches mit mindestens
einem Breitbandmikrobizid imprägniert ist, dadurch ge
kennzeichnet, daß man Tricalziumphosphatpulver mit Was
ser und gegebenenfalls Zusätzen zur Steuerung der Mikro
porösität und Makroporösität granuliert
und bei Temperaturen zwischen 950 und 1400°C, vorzugs
weise um 1180°C brennt, nach dem Abkühlen mit mindestens
einem Mikrobizid tränkt und anschließend mit mindestens
einem Überzug aus einem gewebeverträglichen, biologisch
langsam abbaubaren Material überzieht bzw. dragiert.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
das Überzugsmaterial mindestens eine Substanz aus der
Gruppe der hochschmelzenden Fette, der Polyglykolsäuren,
Polyglykolsäure-Milchsäurecopolymeren oder alkylierten
Zellulosederivate oder hochmolekularen Stärken enthält.
5. Verfahren gemäß Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeich
net, daß als Zusatz zur Steuerung der Mikroporösität
und Makroporösität Wasserstoffperoxid verwendet wird.
6. Verwendung eines Materials gemäß Ansprüchen 1 oder 2
als Überzug auf hochbelastbaren Endoprothesen.
Priority Applications (3)
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DE19813134728 DE3134728A1 (de) | 1981-09-02 | 1981-09-02 | Material fuer knochenimplantate, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
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AT82102044T ATE24392T1 (de) | 1981-03-19 | 1982-03-13 | Knochenimplantat aus tricalciumphosphat mit mikro-und makroporoeser struktur, verfahren zu seiner herstellung und seiner verwendung. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (2)
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DE3134728A1 DE3134728A1 (de) | 1983-03-10 |
DE3134728C2 true DE3134728C2 (de) | 1990-03-08 |
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ID=6140678
Family Applications (1)
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DE19813134728 Granted DE3134728A1 (de) | 1981-03-19 | 1981-09-02 | Material fuer knochenimplantate, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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