EP1511521B1 - Strontium-apatit-zement-zubereitungen und deren verwendungen - Google Patents

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EP1511521B1
EP1511521B1 EP03735389A EP03735389A EP1511521B1 EP 1511521 B1 EP1511521 B1 EP 1511521B1 EP 03735389 A EP03735389 A EP 03735389A EP 03735389 A EP03735389 A EP 03735389A EP 1511521 B1 EP1511521 B1 EP 1511521B1
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strontium
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salt
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cement
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Robert Wenz
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Kyphon Inc
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Definitions

  • the invention relates to calcium strontium hydroxy phosphate (strontium apatite) cementitious compositions containing calcium and strontium and their uses.
  • the invention further relates to strontium-apatite cements formed from these cementitious compositions and the process used for their preparation.
  • the strontium apatite is well suited for medical purposes, in particular as a bone substitute material, with particular suitability for filling osteoporosis-related bone defects.
  • the human and animal hard tissue consists essentially of hydroxyapatite, where there is usually no stoichiometric hydroxyapatite, but a Apatite structure in which Na, K, Mg and strontium salts are incorporated. Carbonate is also incorporated into the hard tissue, which is incorporated into the apatite structure in exchange for phosphate groups.
  • Physiologically occurring apatite is nanocrystalline, which is represented in the X-ray diffraction in the form of a line broadening, which does not allow an exact assignment of the apatite structures, since it is rather the superposition of individual peaks.
  • Calcium phosphates are biocompatible and osteoconductive, meaning that newly formed bone tissue deposits directly on them. In addition, they are absorbable because they are recognized as endogenous and can be broken down as part of the natural bone metabolism and remodeling of specific bone-resorbing cells, the osteoclasts. During such remodeling, calcium phosphates can be broken down and replaced by the body's own bone.
  • Calcium phosphate ceramics are predominantly made of hydroxyapatite, these ceramics are non-absorbable or of biphasic calcium phosphate ceramics consisting of variable Proportions of ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) and hydroxyapatite exist and because of the resorbability of the ⁇ -tricalcium phosphate at least partially, according to the mass fraction, can be absorbed.
  • ⁇ -TCP ⁇ -tricalcium phosphate
  • Calcium phosphate cements were first mentioned in the literature since 1985. They have advantages over the ceramics in that they can be introduced non-positively into the body ( WE Brown and LC Chow, "A new calcium phosphates, watersetting cement", Chem. Res. Prog. 1986, 352-379 ; US 4,612,053 ; US 5,149,368 ; US 4,518,430 ; WO 96/14265 ; EP 0 835 668 A1 ). These cements are characterized by a Ca / P ratio ⁇ 1.5. By adding carbonate this ratio can be increased.
  • a higher compressive strength> 40 MPa is not desirable, because otherwise a certain "stress shielding" is generated by the cement, which, due to the higher strength of the cement, loosens the bone structure of the adjacent implant site. This moves the location of least biomechanical strength from the cement into the outer implant bed, which is undesirable.
  • Osteoporosis is a systemic disease of the whole organism, which is mainly expressed by an imbalance of bone metabolism.
  • This imbalance of the bone degradation rate to the bone cultivation rate is attempted to counteract with various systemically active substances. These include, among others, the bisphosphonates and hormone preparations that, however, burden the whole organism.
  • a bone substitute material which is characterized in that it is not only a pure bone substitute or filler, but that this material acts on the surrounding bone cells so that it reverses the metabolic processes so to speak, so that an excess osteoclastic Activity is attenuated by the bone substitute material itself and the osteoblastäre (bone-building) activity is stimulated.
  • the object of the invention is to provide a material which is particularly suitable as a bone substitute material, in particular for the osteoporotic bone.
  • the cement compositions of the invention are characterized by the presence of calcium and strontium ions. These calcium and strontium ions can be introduced into the preparations in the form of their phosphates or hydrogen phosphates, if appropriate additionally also their carbonates. Magnesium ions can be present in unavoidable traces.
  • the cement compositions according to the invention and thus the hardened strontium apatite formed therefrom have the ability to release protracted strontium ions.
  • the bone metabolism in the osteoporotic bone is positively influenced, in particular in the osteoporotic bone an anabolic activity in the bone metabolism can be produced. It is thereby, especially in osteoporotic bone, a constant stimulation of osteoblast activity is effected with simultaneous inhibition of the increased in osteoporosis osteoclastic activity.
  • the present invention further provides a cement system with which bone defects can be positively filled, the cement preparations not only at room temperature but also at body temperature curable and long enough for the user to work.
  • the cement compositions according to the invention After curing, the cement compositions according to the invention have a suitably high compressive strength in the human or animal body.
  • the calcium strontium hydroxyphosphate (strontium apatite) formed from the cement preparation is nanocrystalline and reaches its maximum strength in a time of a few hours to a few days.
  • the cement preparations of the invention are, depending on the biological situation, biodegradable or can be absorbed in the body.
  • the material according to the invention is characterized by a good cohesiveness on contact with body fluids.
  • the material according to the invention has a higher water solubility than calcium deficient hydroxyapatite, which has a favorable effect on the replacement by the body's own bones.
  • a material which, due to its composition, not only occludes bone defects but also can produce anabolic activity in the bone and thereby actively contribute to bone formation.
  • the cement composition according to the invention defined in claim 1 has in the powder mixture a molar Ca / P and Sr / P ratio in the ranges 1.00 ⁇ Ca / P ⁇ 1.50 and 0 ⁇ Sr / P ⁇ 1, 50 on.
  • the Sr / P ratio is preferably at least 0.2, and more preferably at least 0.5.
  • the cement preparation according to the invention defined in claim 11 is determined by the chemical composition of the starting components for the formation of the strontium apatite cement and contains in the powder mixture as minimum constituents in addition to Ca 3 (PO 4 ) 2 (TCP), which is used as ⁇ - and / or ⁇ -TCP, SrHPO 4 and / or Sr 3 (PO 4 ) 2 and optionally additionally SrCO 3 .
  • TCP Ca 3 (PO 4 ) 2
  • SrHPO 4 and / or Sr 3 (PO 4 ) 2 optionally additionally SrCO 3 .
  • the alkali salt or the ammonium salt of orthophosphoric acid may be present as a starting material of the preparation separately from powder mixture and water and / or aqueous solution.
  • the salt is in the form of the aqueous solution which is mixed as a mixing liquid to form the cement with the dry powder mixture.
  • additional alkali salt or ammonium salt in dry form may be present in the powder mixture.
  • the powder mixture preferably additionally contains NaH 2 PO 4 and / or Na 2 HPO 4 , KH 2 PO 4 and / or K 2 HPO 4 or combinations of said Na and K salts of orthophosphoric acid.
  • alkali metal salt for the aqueous solution of the mixing liquid in particular a sodium and / or a potassium salt of orthophosphoric acid is suitable, especially the primary or secondary salts and in particular their combination.
  • the alkali salt of orthophosphoric acid is selected from the group consisting of: a potassium primary salt (KH a PO 4 ), a potassium secondary salt (K 2 HPO 4 ) of the orthophosphoric acid and a mixture thereof, and a sodium primary salt (NaH 2 PO 4 ), a secondary sodium salt (Na 2 HPO 4 ) of orthophosphoric acid and a mixture thereof, and combinations of said potassium and sodium salts.
  • a potassium primary salt KH a PO 4
  • K 2 HPO 4 potassium secondary salt
  • sodium primary salt NaH 2 PO 4
  • secondary sodium salt Na 2 HPO 4
  • the ammonium salt for the aqueous solution of the mixing liquid (NH 4 ) 2 HPO 4 is particularly suitable.
  • strontium ions can be incorporated conveniently in the strontium-apatite structure
  • the strontium is in the powder mixture advantageously as strontium phosphate (Sr 3 (PO 4) 2 or strontium hydrogen phosphate (SrHPO 4), or a mixture thereof before.
  • the amount of SrHPO 4 and / or Sr 3 (PO 4 ) 2 in the powder mixture is preferably more than 10% by weight to 60% by weight, more preferably more than 15% by weight, in particular more than 20% by weight thereof .
  • the optionally additionally introduced into the powder mixture SrCO 3 may be present in an amount of, for example, 0.01 to 10 wt .-%.
  • the powder mixture may additionally contain, as desired, other suitable substances, e.g. Metal carbonates, Ca, Mg, Sr, Na, K sulfates, Ca, Na, K phosphates, Ca, Na, K hydrogen phosphates and their oxides and / or hydroxides.
  • suitable substances e.g. Metal carbonates, Ca, Mg, Sr, Na, K sulfates, Ca, Na, K phosphates, Ca, Na, K hydrogen phosphates and their oxides and / or hydroxides.
  • the above-described powder component is mixed with the above-described aqueous component (the mixing solution), and then this mixture is allowed to cure to form strontium apatite as the reaction end product.
  • the powder mixture with both alkaline solutions containing (NH 4 ) 2 HPO 4 , K 2 HPO 4 and / or Na 2 HPO 4 , as well as with acidic solutions containing NaH 2 PO 4 and / or KH 2 PO 4 , or by suitable mixed solutions of said primary and secondary orthophosphates to cure.
  • the aqueous solution preferably has a pH in the range of 5 to 12.
  • a paste is usually formed. This can be filled into a mold, whereby after curing of the paste, following the mold as a matrix, defined moldings can be produced.
  • the viscosity and / or the consistency of the mixture can be adjusted such that it can not only be introduced as a paste with tools into defects, but also injected.
  • the cement preparation or the strontium-apatite cement according to the invention can be used for medical purposes and is particularly suitable as a bone substitute, as a bone filler, as a bone cement, as a bone adhesive and especially as a therapeutic agent for the treatment of osteoporosis.
  • the cement preparation or the strontium-apatite cement according to the invention is also suitable as a carrier material for active ingredients of biological or pharmaceutical origin.
  • the preparation in the powder and / or the aqueous liquid component additionally contains a pharmacologically and / or biologically active substance, such as an antibiotic, a cytostatic, an analgesic, a disinfectant, a growth factor, a protein or a biopolymer or combinations thereof active substances.
  • a pharmacologically and / or biologically active substance such as an antibiotic, a cytostatic, an analgesic, a disinfectant, a growth factor, a protein or a biopolymer or combinations thereof active substances.
  • an active substance from the group gentamicin or tobramycin, clindamycin and vancomycin an active ingredient of the TGF- ⁇ series or from the series of BMPs or combinations of the active substances mentioned.
  • the preparation in the powder component additionally contains a substance in the form of granular particles, which dissolves in the aqueous liquid component, such as salts, sugars, synthetic, hydrolytically degradable polymers.
  • a substance in the form of granular particles which dissolves in the aqueous liquid component, such as salts, sugars, synthetic, hydrolytically degradable polymers.
  • This granular Particles which are introduced, for example, in a particle size of 10 to 300 .mu.m, then generate a pore system after mixing and during the curing process, whereby the surface is increased and the resorption performance is accelerated.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Calcium-Strontium-Hydroxyphosphat-(Strontium-Apatit-) Zementzubereitungen, die Calcium und Strontium enthalten, und deren Verwendungen. Die Erfindung betrifft ferner Strontium-Apatit-Zemente, die aus diesen Zementzubereitungen gebildet werden, und das zu ihrer Herstellung angewandte Verfahren. Das Strontium-Apatit eignet sich gut für medizinische Zwecke, insbesondere als Knochenersatzmaterials, mit spezieller Eignung zur Auffüllung von Osteoporose bedingten Knochendefekten.
  • Das menschliche und tierische Hartgewebe besteht im wesentlichen aus Hydroxylapatit, wobei meist kein stöchiometrischer Hydroxylapatit vorliegt, sondern eine Apatitstruktur, in welche Na, K, Mg und Strontium Salze mit eingebaut sind.
    In das Hartgewebe ist überdies noch Carbonat eingebaut, welches im Austausch gegen Phosphatgruppen in die Apatitstruktur eingebaut wird.
  • Physiologisch vorkommender Apatit ist nanokristallin, was sich im Röntgendiffraktogramm in Form einer Linienverbreiterung darstellt, die keine exakte Zuordnung der Apatitstrukturen zulässt, da es sich vielmehr um die Superposition einzelner Peaks handelt.
  • Calciumphosphate sind biokompatibel und osteokonduktiv, was bedeutet, dass sich neugebildetes Knochengewebe direkt auf diesen abscheidet. Sie sind überdies resorbierbar, weil sie als körpereigen erkannt werden und im Rahmen des natürlichen Knochenmetabolismus und Umbaus von spezifischen knochenresorbierenden Zellen, den Osteoklasten, abgebaut werden können. Während solcher Umbauvorgänge können Calciumphosphate abgebaut und durch körpereigenen Knochen ersetzt werden.
  • Seit ca. 1970 gibt es Calciumphosphat-Keramiken auf dem Markt, die vorwiegend in Form von vorgefertigten Formkörpern oder als Granulate in den menschlichen und tierischen Körper eingebaut werden. Diese Materialien haben sich im klinischen Einsatz bewährt, sie können jedoch nur selten kraftschlüssig in Defekte, die meist irregulär sind, eingebaut werden. Durch fehlenden kraftschlüssigen Einbau kommt es aber oftmals zum Ausschwemmen der Granulate oder zum Einwachsen von Bindegewebe in den Defekt. Dies führt dann zum Versagen der Augmentation.
  • Calciumphosphat-Keramiken werden vorwiegend aus Hydroxylapatit hergestellt, wobei diese Keramiken nicht resorbierbar sind oder aus biphasischen Calciumphosphat-Keramiken, die aus variablen Anteilen von β-Tricalciumphosphat (β-TCP) und Hydroxylapatit bestehen und wegen der Resorbierbarkeit des β-Tricalciumphosphates zumindest teilweise, entsprechend dem Masseanteil, resorbiert werden können.
  • Calciumphosphat-Zemente wurden erstmals seit 1985 in der Literatur erwähnt. Sie haben Vorteile gegenüber den Keramiken dadurch, dass sie kraftschlüssig in den Körper eingebracht werden können (W.E. Brown and L.C. Chow, "A new calcium phosphate, watersetting cement", Chem. Res. Prog. 1986, 352-379; US 4,612,053 ; US 5,149,368 ; US 4,518,430 ; WO 96/14265 ; EP 0 835 668 A1 ).
    Diese Zemente zeichnen sich durch ein Ca/P Verhältnis ≥ 1,5 aus.
    Durch Carbonat-Zugabe kann dieses Verhältnis noch vergrößert werden. Über die Resorbierbarkeit dieser Materialien gibt es widersprüchliche Berichte, weil solche Zemente, wenn das Reaktionsendprodukt Hydroxylapatit ist, nicht resorbiert werden, oder, falls es sich als Reaktionsendprodukt um Calciumdefizienten-Hydroxylapatit (CDHA) handelt, dieser durch Osteoklasten resorbiert und von Osteoblasten durch neuen Knochen ersetzt werden kann. Die Resorptionsgeschwindigkeit ist dann nicht vorhersehbar, weil die Resorption dann abhängig ist von der zellulären Aktivität des Empfängers, der lokalen Durchblutungsrate und dem Implantationsort.
  • Solche Zemente sind bereits erfolgreich auf dem Markt eingeführt (BoneSource, Norian SRS, Biobon, Calcibon). Ein Hauptkritikpunkt von Seiten der Anwender ist allerdings die nicht vorhersehbare Resorbierbarkeit. Der Markt verlangt nach einem Produkt, welches eine hohe mechanische Stabilität garantiert, aber nach einer bestimmten Zeit vollständig resorbiert und durch körpereigenen Knochen ersetzt sein sollte.
  • Viele Hersteller fügen aus diesem Grund ihren Knochenersatzmaterialien lösliche Mineralien wie CaHPO4, CaSO4, CaCO3 oder β-TCP zu, um über die passive Löslichkeit die Resorptionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Dies löst das Problem jedoch nur teilweise, weil die Hauptkomponente immer noch schwer oder nicht resorbierbar bleibt.
    Die aufgrund zellulärer Phänomene gesteuerte Zementresorption folgt den Regeln des Wolff'schen Gesetzes. Das Wolff'sche Gesetz beschreibt die ständigen Knochenumbaumodalitäten, und seine Kernaussage ist die, dass Knochen nur dort verbleibt, wo er aus biomechanischer Sicht auch benötigt wird. Aus dieser Aussage folgt, dass sich die Druckfestigkeit eines künstlichen Knochenersatzwerkstoffes an der des trabekulären Knochens orientieren sollte.
    Das heißt, eine höhere Druckfestigkeit > 40 MPa ist gar nicht wünschenswert, weil sonst ein gewisses "Stress-shielding" durch den Zement erzeugt wird, welches, bedingt durch die höhere Festigkeit des Zementes, die Knochenstruktur des angrenzenden Implantatlagers auflockert. Damit wird der Ort der geringsten biomechanischen Festigkeit vom Zement in das äußere Implantatlager verschoben, welches nicht wünschenswert ist.
  • Die Hauptverwendung von Knochenersatzwerkstoffen liegt in der Auffüllung von metaphysären Knochendefekten und von Wirbelkörpern. Diese Defekte entstehen hauptsächlich im Verlauf der Osteoporose. Die Osteoporose ist eine systemische Erkrankung des Gesamtorganismus, die sich im wesentlichen durch eine Imbalance des Knochenstoffwechsels ausdrückt. Dabei kehren sich die anabolen und katabolen Knochenumbauvorgänge um, und es wird mehr Knochen durch osteoklastäre Aktivität abgebaut als durch Osteoblastenaktivität angebaut wird. Diesem Ungleichgewicht der Knochenabbaurate zur Knochenanbaurate wird versucht mit verschiedenen systemisch wirksamen Substanzen entgegenzutreten. Dazu zählen unter anderem die Bisphosphonate und Hormonpräparate, die jedoch den Gesamtorganismus belasten. Wünschenswert wäre in dieser Hinsicht ein Knochenersatzmaterial, welches sich dadurch auszeichnet, dass es nicht nur ein reiner Knochenersatzstoff bzw. Füllstoff darstellt, sondern dass dieses Material auf die es umgebenden Knochenzellen derart wirkt, dass es die metabolischen Vorgänge gewissermaßen umkehrt, so dass eine überschießende osteoklastäre Aktivität durch das Knochenersatzmaterial selbst attenuiert wird und die osteoblastäre (Knochen anbauende) Aktivität stimuliert wird. Durch die Vorgabe eines solchen Entwicklungszieles wird es vermieden, dass infolge osteoporotischer Aktivitäten ein einmal eingebrachtes Knochenersatzmaterial durch die gesteigerte Osteoklastenaktivität schnell abgebaut wird, ohne dass gleichzeitig, wegen der Osteoporose bedingten attenuierten Osteoblastentätigkeit, neuer Knochen angebaut werden kann.
  • Diese Probleme werden beim Betrachten des gegenwärtigen Standes der Technik nicht gelöst. In der WO 02/02478 A1 wird zwar ein Calciumphosphat-Zement offenbart, welcher Strontium-Ionen in Form von SrCO3 enthält, hierbei wird das Strontiumcarbonat jedoch nur zur Beeinflussung der expansiven Eigenschaften des in seiner Hauptkomponente aus Magnesium-ammonium-phosphat bestehenden Zementes verwendet. Dieses Strontiumcarbonat wird zudem, wegen seiner potenziellen Löslichkeit schnell aus dem Zement herausgelöst, so dass von diesem kein protrahierter Effekt ausgehen kann und somit der Knochenmetabolismus nicht beeinflusst werden kann.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, ein Material bereit zu stellen, welches sich als Knochenersatzmaterial, insbesondere für den osteoporotischen Knochen, besonders gut eignet.
  • Diese Aufgabe wird besonders gelöst durch die Zement-Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 11, durch die Verwendungen dieser Zement-Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 21 und 22, durch das Verfahren zur Herstellung eines Strontium-Apatit-Zements gemäß Anspruch 23 sowie durch das aus diesen Zement-Zubereitungen gebildete Strontium-Apatit gemäß Anspruch 26.
    Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen zu den oben genannten Ansprüchen wiedergegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Zement-Zubereitungen zeichnen sich durch die Gegenwart von Calcium- und Strontium-Ionen aus. Diese Calcium- und Strontium-Ionen können in Form ihrer Phosphate oder Hydrogenphosphate, gegebenenfalls zusätzlich auch ihrer Carbonate, in die Zubereitungen eingebracht werden. Magnesium-Ionen können in unvermeidbaren Spuren vorliegen.
  • Aufgrund seiner Zusammensetzung besitzen die erfindungsgemäßen Zement-Zubereitungen und damit das daraus gebildete, ausgehärtete Strontium-Apatit die Fähigkeit, protrahiert Strontiumionen freizusetzen. Dadurch besteht die Möglichkeit, dass der Knochenstoffwechsel im osteoporotischen Knochen positiv beeinflusst wird, insbesondere im osteoporotischen Knochen eine anabole Aktivität im Knochenstoffwechsel erzeugt werden kann. Es wird dadurch, insbesondere im osteoporotischen Knochen, eine ständige Stimulation der Osteoblastentätigkeit bewirkt wird bei gleichzeitiger Inhibition der bei der Osteoporose verstärkten Osteoklastenaktivität.
  • Mit der vorliegenden Erfindung wird ferner ein Zementsystem zur Verfügung gestellt, mit welchem Knochendefekte formschlüssig ausgefüllt werden können, wobei die Zement-Zubereitungen nicht nur bei Raumtemperatur, sondern auch bei Körpertemperatur aushärtbar und für den Anwender ausreichend lange verarbeitbar sind. Nach ihrer Aushärtung weisen die erfindungsgemäßen Zement-Zubereitungen im menschlichen oder tierischen Körper eine passend hohe Druckfestigkeit auf. Das aus der Zement-Zubereitung gebildete Calcium-Strontium-Hydroxyphosphat (Strontium-Apatit) ist nanokristallin und erreicht seine maximale Festigkeit in einer Zeit von wenigen Stunden bis wenigen Tagen.
  • Die Zementzubereitungen der Erfindung sind, je nach biologischer Situation, biologisch abbaubar bzw. können im Körper resorbiert werden. Dabei zeichnet sich das erfindungsgemäße Material durch eine gute Kohäsionsfähigkeit bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten aus. Das erfindungsgemäße Material weist eine höhere Wasserlöslichkeit auf als Calciumdefizienter-Hydroxylapatit, was sich günstig auf den Ersatz durch körpereigenen Knochen auswirkt.
  • Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Material bereitgestellt, welches aufgrund seiner Zusammensetzung nicht nur Knochendefekte schließen, sondern auch eine anabole Aktivität im Knochen erzeugen und damit aktiv zum Knochenaufbau beitragen kann.
  • Die Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen davon werden nachfolgend näher erläutert.
  • Die im Anspruch 1 definierte Zement-Zubereitung gemäß der Erfindung weist in der Pulvermischung ein molares Ca/P- und Sr/P-Verhältnis in den Bereichen 1,00 < Ca/P ≤ 1,50 und 0 < Sr/P < 1,50 auf. Das Sr/P-Verhältnis beträgt vorzugsweise mindestens 0,2 und weiter bevorzugt mindestens 0,5.
  • Die im Anspruch 11 definierte Zement-Zubereitung gemäß der Erfindung ist durch die chemische Zusammensetzung der Ausgangskomponenten zur Bildung des Strontium-Apatit-Zements bestimmt und enthält in der Pulvermischung als Mindestbestandteile neben Ca3(PO4)2 (TCP), das als α- und/oder β-TCP vorliegen kann, SrHPO4 und/oder Sr3(PO4)2 und gegebenenfalls zusätzlich SrCO3.
  • Die nachfolgende Beschreibung bezieht sich auf beide Gegenstände der Erfindung.
  • Das Alkalisalz oder das Ammoniumsalz der Orthophosphorsäure kann als Ausgangsmaterial der Zubereitung getrennt von Pulvermischung und Wasser und/oder wässriger Lösung vorliegen. Bevorzugt liegt das Salz in Form der wässrigen Lösung vor, die als Anmischflüssigkeit zum Bilden des Zements mit der trockenen Pulvermischung vermischt wird. Zum Steuern der Reaktionsgeschwindigkeit kann zusätzliches Alkalisalz oder Ammoniumsalz in trockener Form in der Pulvermischung vorliegen. Hierzu enthält die Pulvermischung vorzugsweise zusätzlich NaH2PO4 und/oder Na2HPO4, KH2PO4 und/oder K2HPO4 oder Kombinationen der genannten Na- und K-Salze der Orthophosphorsäure.
  • Als Alkalisalz für die wässrige Lösung der Anmischflüssigkeit ist insbesondere ein Na- und/oder ein K-Salz der Orthophosphorsäure geeignet, speziell der primären oder sekundären Salze und insbesondere deren Kombination. Bevorzugt wird das Alkalisalz der Orthophosphorsäure aus einer Gruppe ausgewählt, die aus folgenden Bestandteilen besteht: ein primäres Kaliumsalz (KHaPO4), ein sekundäres Kaliumsalz (K2HPO4) der Orthophosphorsäure und eine Mischung davon, und ein primäres Natriumsalz (NaH2PO4), ein sekundäres Natriumsalz (Na2HPO4) der Orthophosphorsäure und eine Mischung davon, und Kombinationen der genannten Kalium- und Natriumsalze. Als Ammoniumsalz für die wässrige Lösung der Anmischflüssigkeit ist (NH4)2HPO4 besonders geeignet.
  • Damit Strontium-Ionen günstig in die Strontium-Apatit-Struktur eingebaut werden kann, liegt das Strontium in der Pulvermischung vorteilhaft als Strontiumphosphat (Sr3(PO4)2 oder Strontiumhydrogenphosphat (SrHPO4) oder einer Mischung davon vor. Die Menge an SrHPO4 und/oder Sr3(PO4)2 in der Pulvermischung beträt vorzugsweise mehr als 10 Gew.-% bis 60 Gew.-%. Weiter bevorzugt sind mehr als 15 Gew.-%, insbesondere mehr als 20 Gew.-% davon enthalten.
    Das wahlweise zusätzlich in die Pulvermischung eingebrachte SrCO3 kann in einer Menge von zum Beispiel 0,01 bis 10 Gew.-% vorliegen.
  • Die Pulvermischung kann zusätzlich je nach Wunsch weitere geeignete Substanzen enthalten, z.B. Metall-Carbonate, Ca-, Mg- , Sr-, Na-, K-Sulfate, Ca-, Na-, K-Phophate, Ca-, Na-, K-Hydrogenphosphate sowie deren Oxide und/oder -Hydroxyde.
  • Zur Herstellung des Strontium-Apatit-Zements wird die oben beschriebene Pulverkomponente mit der oben beschriebenen wässrigen Komponente (der Anmischlösung) gemischt und diese Mischung anschließend aushärten gelassen, so dass Strontium-Apatit als Reaktionsendprodukt gebildet wird. Dabei kann die Pulvermischung sowohl mit alkalischen Lösungen, die (NH4)2HPO4, K2HPO4 und/oder Na2HPO4 enthalten, als auch mit sauren Lösungen, die NaH2PO4 und/oder KH2PO4 enthalten, oder durch geeignete Mischlösungen der genannten primären und sekundären Orthophosphate zum Aushärten gebracht werden. Die wässrige Lösung weist vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 5 bis 12 auf.
  • Nach dem Mischen wird üblicherweise eine Paste gebildet. Diese kann in eine Form eingefüllt werden, wodurch nach der Aushärtung der Paste, der Form als Matrix folgend, definierte Formkörper hergestellt werden können. Die Viskosität und/oder die Konsistenz der Mischung kann dabei derart eingestellt werden, dass diese nicht nur als Paste mit Werkzeugen in Defekte eingebracht, sondern auch injiziert werden kann.
  • Die Zement-Zubereitung bzw. das Strontium-Apatit-Zement gemäß der Erfindung kann für medizinische Zwecke eingesetzt werden und ist als Knochenersatzstoff, als Knochenfüllstoff, als Knochenzement, als Knochenklebstoff und vor allem als therapeutisches Mittel zur Behandlung der Osteoporose besonders geeignet.
  • Die Zement-Zubereitung bzw. das Strontium-Apatit-Zement gemäß der Erfindung ist außerdem als Trägermaterial für Wirkstoffe biologischer oder pharmazeutischer Herkunft geeignet. Hierzu enthält die Zubereitung in der Pulver- und/oder der wässrigen Flüssigkeitskomponente zusätzlich eine pharmakologisch und/oder biologisch wirksame Substanz, etwa ein Antibiotikum, ein Zytostatikum, ein Analgetikum, ein Desinfektionsmittel, ein Wachstumsfaktor, ein Protein oder ein Biopolymer bzw. Kombinationen der genannten Wirksubstanzen. Besonders geeignet ist der Einsatz eines Wirkstoffs aus der Gruppe Gentamicin bzw. Tobramycin, Clindamycin und Vancomycin, ein Wirkstoff der TGF-ß-Reihe oder aus der Reihe der BMPs bzw. Kombinationen der genannten Wirkstoffe.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass die Zubereitung in der Pulverkomponente zusätzlich eine Substanz in Form von granulären Partikeln enthält, die sich in der wässrigen Flüssigkeitskomponente löst, wie z.B. Salze, Zucker, synthetische, hydrolytisch abbaubare Polymere. Diese granulären Partikel, die z.B. in einer Korngröße von 10 bis 300 µm eingebracht werden, generieren dann nach dem Mischen und während des Aushärtungsprozess ein Porensystem, wodurch die Oberfläche vergrößert und die Resorptionsleistung beschleunigt wird.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht einschränkenden Beispielen näher erläutert.
    • Beispiele:
  • In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
    • P =
    Pulvermischung
    L =
    Flüssigkeit
    L/P =
    Flüssigkeits / Pulver Verhältnis in ml / g
    ti =
    initiale Aushärtezeit (nach ASTM C266-89)
    tf =
    finale Aushärtezeit (nach ASTM C266-89)
    Cs(xh/yd) =
    Kompressionsfestigkeit in MPa nach x Stunden/y Tage Lagerung in 37°C warmer 0,9%-iger Kochsalzlösung
    MPa =
    Mega Pascal
  • Herstellung von Strontium-Apatit-Zement-Zubereitungen und daraus gebildete Zemente:
    • Wie in den nachfolgenden Beispielen 1 bis 7 angegeben wurden nach dem Einwiegen aller Bestandteile die Pulverkomponenten P in einer Kugelmühle miteinander homogen vermahlen und anschließend mit einer wässrigen Lösung L in dem angegebenen Verhältnis vermischt. Nach Ablauf einer bestimmten Aushärtungsdauer wurde jeweils die Kompressionsfestigkeit bestimmt.
    Beispiel 1:
    • P = 65g Ca3(PO4)2 + 16g Sr3(PO4)2
    • L = 3,5 M (NH4)2HPO4
    • L/P = 0,40
    • Cs(48h) = 30 MPa
    • Cs(10d) = 43,8 MPa
    Beispiel 2:
    • P = 65g Ca3(PO4)2 + 16g Sr3(PO4)2
    • L = 4% Na2HPO4
    • L/P = 0,35
    • ti = 13'30" (13 Minuten und 30 Sekunden)
    Beispiel 3:
    • P = 65g Ca3(PO4) + 16g Sr3(PO4)2 + 3g SrCO3
    • L = 3,5 M (NH4)2HPO4
    • L/P = 0,40
    • Cs((10d) = 46,4 Mpa
    Beispiel 4:
    • P = 60g Ca3(PO4)2 + 10g Sr3(PO4)2 + 10g SrHPO4 + 3g SrCO3
    • L = 3M K2HPO4/1M KH2PO4
    • L/P = 0,40
    • Cs(2h) =3,8 Mpa
    • Cs(18h) = 26, 4 Mpa
    Beispiel 5:
    • P = 65g Ca3(PO4)2 + 16g SrHPO4 + 3g SrCO3
    • L = 3M K2HPO4/1M KH2PO4
    • L/P = 0,30
    • Cs(5h) = 18,4 Mpa
    Beispiel 6:
    • P = 65g Ca3(PO4)2 + 12g Sr3(PO4)2 + 14g SrHPO4 + 3g SrCO3
    • L = 3,2M (NH4)2HPO4
    • L/P = 0,35
    • Cs(5h) = 13,0 Mpa
    Beispiel 7:
    • P = 30g Ca3(PO4)2 + 10g Sr3(PO4)2 + 10g SrHPO4 + 5g SrCO3 + 10g K2HPO4
    • L = 3M K2HP04/1M KH2PO4
    • L/P = 0,22
    • Cs(72h) = 40 Mpa

Claims (26)

  1. Härtbare Calcium-Strontium-Hydroxyphosphat-Zement-Zubereitung, umfassend:
    - eine Pulvermischung mit molaren Mengen der Komponenten Calcium (Ca), Strontium (Sr) und Orthophosphat (P) in der Mischung in den Bereichen 1,00 < Ca/P ≤ 1,50 und 0 < Sr/P < 1,50
    - ein Alkalisalz oder ein Ammoniumsalz der Orthophosphorsäure,
    und
    - Wasser und/oder eine wässrige Lösung,
    wobei die zubereitung Magnesium-Ionen nur in unvermeidbaren Spüren enthalten kann.
  2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Alkalisalz der Orthophosphorsäure ein Natrium- (Na-) und/oder Kalium- (K-) Salz ist.
  3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Alkalisalz der Orthophosphorsäure aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Bestandteilen besteht:
    ein primäres Kaliumsalz, ein sekundäres Kaliumsalz der Orthophosphorsäure und eine Mischung davon,
    ein primäres Natriumsalz, ein sekundäres Natriumsalz der Orthophosphorsäure und eine Mischung davon,
    und Kombinationen der genannten Kalium- und Natriumsalze.
  4. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Alkali- oder Ammoniumsalz der Orthophosphorsäure in der wässrigen Lösung vorliegt.
  5. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die wässrige Lösung einen pH-Wert im Bereich von 7 bis 12 aufweist.
  6. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Strontium in der Pulvermischung als Strontiumphosphat oder Strontiumhydrogenphosphat oder einer Mischung davon vorliegt.
  7. Zubereitung nach Anspruch 6, wobei das Strontiumphosphat, das Strontiumhydrogenphosphat oder die Mischung davon in der Pulvermischung bei einer Menge von mehr als 10 Gew.-% bis 60 Gew.-% vorliegt.
  8. Zubereitung nach Anspruch 6, wobei die Pulvermischung zusätzlich Strontiumcarbonat enthält.
  9. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Pulvermischung folgende Bestandteile enthält:
    - Ca3(PO4)2 (TCP),
    - SrHPO4 und/oder Sr3(PO4)2
    - gegebenenfalls zusätzlich SrCO3.
  10. Zubereitung nach Anspruch 9, wobei die Pulvermischung zusätzlich NaH2PO4 und/oder Na2HPO4, KH2PO4 und/oder K2HPO4 oder Kombinationen der genannten Na- und K-Salze der Orthophosphorsäure enthält.
  11. Strontium-Apatit-Zement-Zubereitung mit einer Pulvermischungs- und einer wässrigen Anmischlösungs-Komponente,
    wobei die Pulvermischungs-Komponente folgende Bestandteile enthält:
    - Ca3(PO4)2 (TCP),
    - SrHPO4 und/oder Sr3(PO4)2,
    - gegebenenfalls zusätzlich SrCO3,
    und wobei die Anmischlösungs-Komponente eine wässrige Lösung eines Alkalisalzes oder eines Ammoniumsalzes der Orthophosphorsäure enthält, wobei die Zubereitung Magnesium-Ionen nur in unvermeidbaren Spuren enthalten kann.
  12. Strontium-Apatit-Zement-Zubereitung gemäß Anspruch 11, wobei die Anmischlösungs-Komponente eine wässrige Lösung von (NH4)2HPO4 oder eine wässrige Lösung eines primären und/oder sekundären Na- und/oder K-Salzes der Orthophosporsäure enthält.
  13. Strontium-Apatit-Zement-Zubereitung gemäß Anspruch 11, wobei die Anmischlösungs-Komponente eine wässrige Lösung von primärem Salz NaH2PO4 und/oder KH2PO4, eine wässrige Lösung von sekundärem Salz K2HPO4 und/oder Na2HPO4, oder eine wässrige Lösung einer Mischung aus primärem Salz KH2PO4 und/oder NaH2PO4 mit sekundärem Salz K2HPO4 und/oder Na2HPO4 enthält.
  14. Strontium-Apatit-Zement-Zubereitung gemäß Anspruch 11, wobei die Pulvermischung zusätzlich NaH2PO4 und/oder Na2HPO4, KH2PO4 und/oder K2HPO4 oder Kombinationen der genannten Na- und K-Salze der Orthophosphorsäure enthält.
  15. Strontium-Apatit-Zement-Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei in der Pulvermischungs-Komponente SrHPO4 und/oder Sr3(PO4)2 in einer Menge von mehr als 10 Gew.-% bis 60 Gew.-% vorliegt.
  16. Strontium-Apatit-Zement-Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei in der Pulvermischungs-Komponente SrCO3 in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% vorliegt.
  17. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Pulver- und/oder die wässrige Flüssigkeitskomponente zusätzlich eine pharmakologisch und/oder biologisch wirksame Substanz enthält.
  18. Zubereitung gemäß Anspruch 17, wobei die pharmakologisch und/oder biologisch wirksame Substanz ein Antibiotikum, ein Zytostatikum, ein Analgetikum, ein Desinfektionsmittel, ein Wachstumsfaktor, ein Protein und/oder ein Biopolymer ist.
  19. Zubereitung gemäß Anspruch 18, wobei die pharmakologisch und/oder biologisch wirksame Substanz eine solche ist, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Gentamicin bzw. Tobramycin, Clindamycin, Vancomycin, eine Substanz der TGF-β-Reihe und eine Substanz aus der Reihe der BMPs.
  20. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Pulverkomponente zusätzlich eine Substanz in Form von granulären Partikeln enthält, die sich in der wässrigen Flüssigkeitskomponente löst.
  21. Verwendung einer Zement-Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Mittels für medizinische Zwecke.
  22. Verwendung einer Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Knochenersatzstoffs, eines Knochenfüllstoffs, eines Knochenzements oder eines Knochenklebstoffs oder eines therapeutischen Mittels zur Behandlung der Osteoporose.
  23. Verfahren zur Herstellung eines Strontium-Apatit-Zements mit den Schritten:
    - Mischen einer Pulverkomponente und einer wässrigen Komponente, wie sie in einem der Ansprüche 1 - 19 angegeben sind, und
    - Aushärten lassen der Mischung unter Bildung von Strontium-Apatit als Reaktionsendprodukt.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei eine nach dem Mischen gebildete Paste in eine Form eingefüllt wird, wodurch nach der Aushärtung der Paste der Form als Matrix folgend definierte Formkörper hergestellt werden.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei nach dem Mischen und vor dem Aushärten der Mischung eine injizierbare Flüssigkeit gebildet wird.
  26. Strontium-Apatit, erhältlich durch ein Verfahren zur Herstellung eines Strontium-Apatit-Zements gemäß Anspruch 23.
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