CN1323726C - 锶磷灰石骨水泥制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请描述磷酸氢钙锶(锶磷灰石)骨水泥制剂，它包括钙(Ca)、锶(Sr)和磷酸(P)成分的摩尔量在1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5范围内的粉末混合物，磷酸碱金属盐或者磷酸铵盐，以及水和/或水溶液。上述的粉末混合物优选含有Ca3(PO4)2(TCP)作为钙成分，以及SrHPO4和/或Sr3(PO4)2和任选加入的SrCO3作为锶成分。磷酸碱金属盐或者磷酸铵盐的水溶液适用作形成锶磷灰石的混合水溶液。

Description

锶磷灰石骨水泥制剂及其应用
本发明涉及含有钙和锶的磷酸氢钙锶(锶磷灰石)骨水泥制剂及其应用。本发明还涉及由上述骨水泥制剂形成的锶磷灰石骨水泥和其制备方法。上述的锶磷灰石骨水泥适合在医学领域中使用，特别是作为骨替代材料，符合临床修复骨质疏松症引起的骨缺损的特殊要求。
人和动物的骨组织主要由羟基磷灰石组成，在大多数情况下不存在化学计量的羟基磷灰石，而是结合了钠盐、钾盐、镁盐和锶盐的磷灰石结构。此外在骨组织中还含有碳酸盐，此碳酸盐是在与磷酸盐物质交换后进入磷灰石结构中的。
生理上出现的磷灰石是纳米结晶质，在X光衍射谱中呈线性扩展，但不能将此磷灰石结构精确归类，因为这更多牵扯到单个峰值的叠加。
磷酸钙具有生物相容性和导骨性，就是说，新产生的骨组织在磷酸钙上可直接分离出来。磷酸钙又是可以被吸收的，因为它被认为是人体自生物质，并在骨的自然新陈代谢和重建过程中被特殊的骨吸收细胞—破骨细胞—分解。在这种重建过程中磷酸钙被分解，并被自体骨所替代。
自1970年以来，市场上就有磷酸钙骨陶瓷，它主要以事先做好的模塑体或颗粒体被移植入人和动物的体内。这些材料在临床应用中证明是有效的，，但是它们只能在很少情况下非啮合地(kraftschluessig)植入到大多数情况下为不规则的骨缺损中。由于不能非啮合地植入骨缺损中，所以经常会发生颗粒体被冲刷掉或在骨缺损中生长出结缔组织。
磷酸钙骨陶瓷主要山羟基磷灰石或由两相磷酸钙骨陶瓷制成。羟基磷灰石是不能被人体吸收的。另外，两相磷酸钙骨陶瓷由β-磷酸三钙(β-TCP)和羟基磷灰石按不同比例构成。由于β-磷酸三钙可被人体吸收，所以这种两相磷酸钙骨陶瓷按照其材料组成至少是可被部分吸收的。
磷酸钙骨水泥自1985年以来第一次在文献中提及。与骨陶瓷相比，磷酸钙骨水泥的优点在于，它能被非啮合地植入人体中。(W.E.Brown和L.C.Chow，“一种新的可水固化的磷酸钙骨水泥”，Chem..Res.Prog.1986，352-379；US4,612,053；US 5,149,368；US 4,518,430；WO 96/14265；EP 0 835 668A1).
这种骨水泥的特点是Ca/P之比≥1.5
加入碳酸盐后此比例还可增大。对于此种材料的可吸收性有许多不同论点的报道，因为当最终反应产物是羟基磷灰石时，这种骨水泥是不被吸收的，而当它的最终反应产物是脱钙羟基磷灰石(CDHA)时，则可以被破骨细胞吸收，并被由成骨细胞产生的新骨所代替。就此可认为，其被吸收速度是难以预测的，因为它与受体的细胞活性，植入部位的血流量和移植部位有关。
此骨水泥已经成功推向市场(BoneSource，Norian SRS，Biobon，Calcibon)。从使用者方来看它主要的一个问题是不可预测的可吸收性。市场上需要这样一种产品，它既能保证高的机械稳定性，又应该在一段时间后完全被吸收，并被自体骨所替代。出于这个原因，许多制造厂家在其骨替代材料中加入一些可溶性物质，如：CaHPO4、CaSO4、CaCO3或β-TCP，以把吸收速度提高到被动(passive)溶解度之上。然而，上述的问题仅得到了部分解决，因为其主要成分还是很难或不能被吸收。
受细胞现象控制的骨水泥吸收遵循Wolff定律。Wolff定律描述了稳定的骨重建条件。其主要论点是，骨细胞从生物机械角度出发只存在于它被需要存在的地方。从这种论述中推出，人工骨替代材料的耐压强度应接近于骨小梁结构的耐压强度。
也就是说，高于40Mpa的耐压强度是完全没有必要的，因为较高的耐压强度会使骨水泥产生一种“应力屏障”现象，使得植入处周围骨结构松散，以至于使具有最低骨水泥生物机械强度的地方向植入地表面的位置移动，这是不希望被看到的。
人工替代骨主要应用于填充干骺端的骨缺损和脊锥骨。骨病变主要形成于骨质疏松过程中，骨质疏松症是一种整个器官的系统性疾病，这种疾病本质上以骨代谢不平衡作为表现。骨细胞重建过程中的组成代谢和分解代谢主次颠倒，同过破骨细胞的活动分解吸收了比成骨细胞活动所产生的还要多的骨细胞。人们试着用各种系统有效的物质来抵挡这种骨分解率与骨形成率的不平衡，其中有生物磷酸盐制剂和激素制剂，但这也给整个器官带来了负担。因此在这方面最好存在一种骨替代材料，其特点不仅是一种纯粹的骨替代材料以及填充物，而且这种材料激活它周围的骨细胞，使不正常骨新陈代谢过程逆转，过量的破骨细胞活动就此减弱，成骨细胞的活动(生成骨细胞)就此激活。这种事先设定的发展方向要避免的是，由于骨质疏松一次性植入的骨替代材料被超过量的破骨活动而迅速分解，而同时由于骨质疏松被抑制的成骨活动却不生成新骨。
考虑到以当今技术还没有解决以上问题。在WO 02/02478 A1文献中公开了一种磷酸钙骨水泥，此骨水泥含有以SrCO3形式的锶离子。碳酸锶仅用于影响这种以磷酸铵镁为主要成分的骨水泥的膨张性。此外，碳酸锶由于其潜在的可溶性很快会从骨水泥中溶解出来，所以碳酸锶不能产生延迟效果，也不能影响骨的新陈代谢。
本发明的目的是提供一种物质，它可用作骨替代材料，尤其适用作患骨质疏松症骨的替代材料。
上述的目的可通过权利要求1或11所述的骨水泥制剂(Zement-Zubereitung)、权利要求21和22所述的骨水泥制剂的应用、权利要求23所述的锶磷灰石骨水泥(Zement)的制备方法以及权利要求26所述的由上述骨水泥制剂形成的锶磷灰石达到。
优选的实施方式描述在上述权利要求的从属权利要求中。
本发明的骨水泥制剂的特点是存在钙离子和锶离子。这些钙离子和锶离子可以以磷酸盐或磷酸氢盐形式，任选地以碳酸盐形式加入到骨水泥制剂中。镁离子最好不存在或者仅含有次要量，约为不可避免的微量。
按照组成，本发明的骨水泥制剂和它固化后形成的的锶磷灰石具有延迟释放锶离子的功能。因此可以对患有骨质疏松症的骨中的骨代谢产生正面影响，尤其可以在患有骨质疏松症的骨中产生骨代谢中的组成代谢活性。在激活骨生成细胞活动的同时，抑制了骨质疏松症中增强的破骨细胞活动。
用上述的发明还可提供能刚性(formschlussig)填充骨缺损的骨水泥体系。所用的骨水泥制剂不仅能在室温而且在人体温下固化，而且使用者有充足的时间进行加工处理。本发明的骨水泥制剂固化后在人体和动物体内显示适当高的耐压强度。由本发明的骨水泥制剂形成的磷酸氢钙锶(锶磷灰石)是纳米结晶，而且可在几小时到几天时间内达到它的最大强度。
本发明的骨水泥制剂在生物环境中是可降解的或在体内中可被吸收。本发明材料的特点是与体液接触时具有良好的内聚能力。本发明材料的水溶性比脱钙羟基磷灰石高，因此有利于替代自体骨。
因此，本发明提供了一种物质，根据其组成不仅可以填补骨缺损，还可以促进骨细胞的组成代谢，有利于骨的再生。
下面对本发明及其优选实施方式作更详细的介绍：
权利要求1所定义的本发明骨水泥制剂在其粉末混合物中的Ca./P和Sr/P摩尔比为1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5范围内，Sr/P比优选为至少0.2，更优选为至少0.5。
权利要求11定义的本发明骨水泥制剂由形成锶磷灰石骨水泥的原料组分的化学组成确定。在上述的粉末混合物中除了α-和/或β-TCP形式存在的Ca3(PO4)2(TCP)以外，还含有SrHPO4和/或Sr3(PO4)2以及任选加入的SrCO3.
下面的描述涉及本发明的两个主题：
磷酸的碱金属盐或铵盐可分别作为制备粉末混合物和水和/或水溶液的原料存在。上述的盐优选存在于水溶液中。这种水溶液作为混合液体与干的粉末混合物混合形成骨水泥。为了控制反应速度，还可在粉末混合物中加入干的碱金属盐或铵盐。另外，上述的粉末混合物中最好含有NaH2PO4和/或Na2HPO4，KH2PO4和/或K2HPO4或上述磷酸钠盐和钾盐的混合物。
磷酸钠盐和/或钾盐，特别是其一价盐或二价盐和其混合物特别适用作上述混合液体的水溶液中的碱金属盐。磷酸碱金属盐优选从如下一组化学物质中选出：一价磷酸钾盐(KH2PO4)、二价磷酸钾盐(K2HPO4)和其混合物，一价磷酸钠盐(NaH2PO4)、二价磷酸钠盐(Na2HPO4)和其混合物，和以上钾盐和钠盐的混合物。混合液体的水溶液中的铵盐最好是(NH4)2HPO4。
为了使锶离子很好地结合到锶磷灰石结构中，锶元素在上述粉末混合物中最好以磷酸锶(Sr3(PO4)2)，或磷酸氢锶(SrHPO4)或其混合物存在。SrHPO4和/或Sr3(PO4)2在上述粉末混合物中的含量较好为大于10重量％至60重量％，更好为大于15重量％，最好为大于20重量％。
上述粉末混合物中也可选用SrCO3，其含量例如为0.01-10重量％。
上述粉末混合物中也可根据需要加入一些合适的物质，如碳酸金属盐、硫酸钙、硫酸镁、硫酸锶、硫酸钠、硫酸钾磷酸钙、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸氢钾，以及它们的氧化物和/或氢氧化物。
为了制备锶磷灰石骨水泥，将上述的粉末组分和上述的水溶液成分(混合溶液)混合，然后将所得的混合物固化，形成锶磷灰石反应产物。上述的粉末混合物既可以用含有(NH4)2HPO4、K2HPO4和/或Na2HPO4的碱性溶液固化，也可以用含有NaH2PO4和/或KH2PO4的酸性溶液固化，或者用上述的一价磷酸盐和二价磷酸盐的合适混合溶液固化。水性溶液的PH值优选在5-12之间。
混合后通常产生一种糊状物，可将其灌入模型中，糊状物固化后可以制备以该模型为阴模的模塑体。调节上述混合物的粘度和/或稠度，使其不仅可以糊状物形式用工具移植到骨缺损中，也可以进行注射。
本发明的骨水泥制剂和锶磷灰石骨水泥可用于医学目的，可作骨替代材料、骨填充物、骨水泥、骨胶接剂、特别适用作治疗骨质疏松症的治疗剂。
此外，本发明的骨水泥制剂和锶磷灰石骨水泥可作为生物或药物有效成分的载体。为此，上述骨水泥制剂的粉末组分和/或水溶液组分中还可含有药物和/或生物有效物质，如抗生素、细胞生长抑制剂、止痛药、消炎药、生长因子、蛋白质或生物高分子以及以上有效物质的混合物。特别适用的有效物质选自庆大霉素、托普霉素(Tobramycin)、林可霉素和万古霉素，TGF-β-系列或BMPs系列中的高效物质以及以上高效物质的混合物。
另一种优选的实施方式是在上述骨水泥制剂的粉末混合物中还含有颗粒状物质。此物质可溶于水溶液组分中，例如是盐、糖、可水解的合成聚合物。这些颗粒的大小在10-300微米之间，在混合后及在固化过程中能产生孔隙，从而增大了骨水泥的表面积，并增加了吸收速度。
接下来用非限制性的实施例详细解释本发明：
实施例：
实施例中使用以下缩写：
P＝粉末混合物
L＝液体
L/P＝液/粉末比，毫升/克
ti＝固化开始时间(按照ASTM C266-99)
tf＝固化结束时间(按照ASTM C266-89)
Cs(x小时/y天)＝在37℃的0.9％盐水中放置x小时/y天后的耐压强度，以MPa计。
Mpa  兆帕
制备锶磷灰石骨水泥制剂及所形成的骨水泥：
如以下实施例1到7所示，将粉末组分P的所有成分称量后放入一个球磨机中，相互碾磨均匀，接着按所述比例与水溶液L混合。固化一定时间后分别测出其耐压强度。
实施例1：
P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2
L＝3.5M(NH4)2HPO4
L/P＝0.40
Cs(48小时)＝30Mpa
Cs(10天)＝43.8Mpa
实施例2：
P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2
L＝4％Na2HPO4
L/P＝0.35
ti＝13’30”(13分30秒)
实施例3：
P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2+3克SrCO3
L＝3.5M(NH4)2HPO4
L/P＝0.40
Cs(10天)＝46.4Mpa
实施例4：
P＝65克Ca3(PO4)2+10克Sr3(PO4)2+10克SrHPO4+3克SrCO3
L＝3M K2HPO4/1M KH2PO4
L/P＝0.40
Cs(2小时)＝3.8Mpa
Cs(18小时)＝26.4Mpa
实施例5：
P＝65克Ca3(PO4)2+16克SrHPO4+3克SrCO3
L＝3M K2HPO4/1M KH2PO4
L/P＝0.30
Cs(5小时)＝18.4Mpa
实施例6：
P＝65克Ca3(PO4)2+12克Sr3(PO4)2+14克SrHPO4+3克SrCO3
L＝3.2M(NH4)2HPO4
L/P＝0.35
Cs(5小时)＝13.0Mpa
实施例7：
P＝30克Ca3(PO4)2+10克Sr3(PO4)2+10克SrHPO4+5克SrCO3+10克K2HPO4
L＝3.0M K2HPO4/1M KH2PO4
L/P＝0.22
Cs(72小时)＝40Mpa

Claims (22)

1.磷酸氢钙锶骨水泥制剂，它包括：
-钙、锶和磷酸组分的摩尔量介于1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5范围内的粉末混合物，
-磷酸的碱金属盐或者铵盐，
-镁以不超过微量浓度存在。
2.如权利要求1所述的骨水泥制剂，其特征在于，它还含有水。
3.如权利要求1所述的骨水泥制剂，其特征在于，所述的磷酸碱金属盐是钠盐和/或钾盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的骨水泥制剂，其特征在于，所述的磷酸碱金属盐从以下一组成分中选出：
一价磷酸钾盐、二价磷酸钾盐和其混合物，
一价磷酸钠盐、二价磷酸钠盐和其混合物，
以及所述的磷酸钾盐和钠盐的混合物。
5.如权利要求1-3中任一项所述的骨水泥制剂，其特征在于，所述的磷酸碱金属盐或者磷酸铵盐存在于以水溶液中。
6.如权利要求5所述的骨水泥制剂，其特征在于所述水溶液的pH值介于5-12之间。
7.如权利要求1-3中任一项所述的骨水泥制剂，其特征在于所述粉末混合物中的锶是以磷酸锶或磷酸氢锶或者两者混合物存在。
8.如权利要求7所述的骨水泥制剂，其特征在于所述磷酸锶、磷酸氢锶或者两者混合物在所述粉末混合物中占大于10重量％至60重量％。
9.如权利要求7所述的骨水泥制剂，其特征在于所述的粉末混合物还含有碳酸锶。
10.如权利要求1-3中任一项所述的骨水泥制剂，其特征在于所述的粉末混合物含有以下成分：
-Ca3(PO4)2
-SrHPO4和/或Sr3(PO4)2
-任选加入的SrCO3。
11.如权利要求10所述的骨水泥制剂，其特征在于所述的粉末混合物含有NaH2PO4和/或Na2HPO4，KH2PO4和/或K2HPO4或者所述磷酸钾盐和钠盐的混合物。
12.如权利要求10所述的锶磷灰石骨水泥制剂，其特征在于所述粉末混合物中SrCO3的含量为0.01-10重量％。
13.如权利要求1至3中任一项所述的骨水泥制剂，其特征在于所述的粉末混合物和/或水组分中还含有药物和/或生物有效的物质。
14.如权利要求13所述的骨水泥制剂，其特征在于所述的药物和/或生物有效物质指抗生素、细胞生长抑制剂、止痛药、消炎药、生长因子、蛋白质和/或生物高分子。
15.如权利要求14所述的骨水泥制剂，其特征在于所述的药物和/或生物有效物质选自如下一组物质：庆大霉素、托普霉素、林可霉素、万古霉素、TGF-β-系列物质或BMP系列物质。
16.如权利要求1-3中任一项所述的骨水泥制剂，其特征在于所述的粉末混合物还含有可溶解于水组分的颗粒物质。
17.如权利要求1-3中任一项所述的骨水泥制剂在医学上的应用。
18.如权利要求1-3中任一项所述骨水泥制剂作为骨替代材料、骨填充物、骨水泥或者作为骨胶粘剂或者骨质疏松症治疗剂的应用。
19.锶磷灰石骨水泥的制备方法，它包括如下步骤：
-混合如权利要求2所述的粉末组分、磷酸的碱金属盐或者铵盐和水成分。
-使所得的混合物固化，形成的锶磷灰石反应最终产物。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于将混合后产生的糊状物灌入模型中，糊状物固化后，产生以此模型为阴模的模塑体。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于所述混合物在混合后和固化前形成可注射的糊状物。
22.按权利要求19所述的锶磷灰石骨水泥制备方法制得的锶磷灰石。
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