CN1481343A - 含有活性磷酸钙纳米颗粒的生物相容粘接剂及其制造和使用的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种含有活性磷酸三钙纳米颗粒和其他形成粘结材料所必须组分的粘接粉。并提供了制备活性磷酸三钙纳米颗粒、粘接粉、粘接浆料和固化的粘接剂的方法，以及使用该粘接剂的方法和制品。

Description

含有活性磷酸钙纳米颗粒的生物相容 粘接剂及其制造和使用的方法
相关专利和专利申请的相互参考
2000年10月16日提交、序号为60/239，980的美国临时专利申请特在此全文引入作为参考，本申请是该申请的非临时申请。
本发明至少部分由海军研究局防护处资助，联邦研究授权号N00014-97-1-0806，联邦政府可保留对本发明的某些权利。
发明背景
(1)发明领域
本发明涉及可用于生物学领域的粘接型材料的生产及其用途，更具体地说，是涉及可在生物学上应用的磷酸钙粘接型材料的生产和用途。
(2)相关技术的描述
迄今为止，已有各种植入材料用于骨的修补、修复和增补。最常用的植入材料包括自体骨、合成的聚合物和惰性金属。使用这些材料的方案有明显的缺点，其中包括病人疼痛、手术期间有感染的风险、生物相容性差、成本高，以及植入的硬件会进一步损伤骨的风险。因此，生物材料科学家、整形和重建造形的外科医师的主要目标是开发新型的骨代用物，作为替代物用于常规的骨骼修复技术中。从理论上来说，例如，这种骨折损伤的治疗，应使断骨复位、避免不必要的组织损伤、并在康复之前保持暂时的稳定性。
为此，在80年代早期，目标集中于羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]的使用，以增补骨骼的缺损，以及用作假体植入材料的涂层。烧结的羟基磷灰石是一种生物材料，该材料作为受损伤的骨和牙齿的替代物，极大地吸引了人们的兴趣，因为它的化学和结晶学性质类似于这些坚硬组织的主要无机组分。但是，烧结的、预成型的羟基磷灰石假体有几个不足之处，其中包括，对外科医师来说，在身体内成型上和安装的困难、强度不足以支持重的负荷、以及被病人吸收的速度很慢-通常的速度为每年少于1％。
骨用粘接剂，例如以聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)为基础的粘接剂，具有某些优点，如可避免使用固体植入物，但也存在几个缺点。已知甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸对活组织有刺激性，而且当以PMMA为基础的粘接剂在体内固化时，会产生自由基，该自由基会损伤周围的组织。此外，这些材料的聚合反应是大量放热的，而且在固化期间放出的热会损伤组织。
最近，作为有潜在优势的骨替代物，以钙和磷酸盐为基础的骨粘接剂(CPC)和浆料是人们非常关注的目标，因为它们显示出极优良的生物相容性，而且看来能被吸收。CPC是迅速涌现出来的第三代骨的替代物，并可能对矫形、颅面部外科和修复外科的各领域产生积极的影响。但是，目前以磷酸钙为基础的骨粘接剂看来缺乏足够的抗压强度，因此，这种骨粘接剂只可能适用于治疗非承重骨的损伤，例如腕关节骨折和在颅/脸部修补的外科手术。
因此，提供一种无毒、并与其使用部位周围组织生物相容的骨粘接剂将是有实用价值的。如果这种材料无需有刺激性的引发剂或加速剂促其固化便可自身固定，而且固化本身不产生自由基或足以对周围组织有害的热量；如果这种材料能够以可注射、流动或能以某种方式涂敷到作用位点的物理性状提供，使外科手术损伤最小、而且使该粘接剂紧密地与需连接的部分接触；如果这种材料能够迅速固化、并因固化而形成高的抗压强度；以及如果这种材料可被病人生物吸收，那么，该材料将是有实用价值的。
发明简述
因此，简单地说，本发明的目的之一是一种新型的粘接粉，它含有活性磷酸三钙纳米颗粒及形成粘结材料所需其他组分。
本发明的目的之二是一种新型的粘接浆料，它含有与粘接粉混合的润滑液，该粘接粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和其他形成粘结材料中所需的组分。
本发明的目的之三是一种新型的生物相容的固化粘接剂，它含有固化形式的粘接浆料，其中的粘接浆料含有与粘接粉混合的润滑液，该粘接粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。
本发明的目的之四是一种新的制备含有活性磷酸三钙纳米颗粒的粘接粉的方法，该方法包括从溶液中沉淀出活性磷酸三钙纳米颗粒；以及使该纳米颗粒与形成粘结材料所需其他组分混合。
本发明的目的之五是一种新的制备含有活性磷酸三钙纳米颗粒的粘接浆料的方法，该方法包括使润滑液与粘接粉混合，其中的粘接粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。
本发明的目的之六是一种新的将物体粘合在一起的方法，该方法包括：提供含有与粘接粉混合的润滑液的粘接浆料，其中的粘接粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分；将此粘接浆料涂于待粘在一起的物体的界面；以及使该粘接浆料固化而在该物体之间形成骨。
本发明的目标之七是一种新型的制品，它由生物相容的、包含固化形式粘接浆料的固化粘接剂形成，其中的粘接浆料含有与粘接粉混合的润滑液，该粘接粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。
本发明的目标之八是一种新的贮藏钙-磷酸盐型粘接浆料的方法，该方法包括使粘接浆料冷却至足以能保持其流动性和固化性能的低温，这样，在粘接浆料重新加热至环境温度时，上述这些性能能基本上回复至冷却前浆料的状态。
本发明的目的之九是一种新型的活性磷酸三钙纳米颗粒，该颗粒是由含硫酸盐的溶液通过沉淀而制成的，该含硫酸盐的溶液不含碳酸盐，其钙∶磷酸盐的比率小于约1.5∶1。
因此，本发明能达到的几个优点中，值得特别提出的是提供用作骨粘接剂的材料，该粘接剂无毒，而且与其所使用部位的周围组织生物相容；这种材料可自身凝固，无需有刺激性的引发剂或加速剂来促进其固化，而且该自身固化不产生自由基或足以对周围组织有害的热量；这种材料可使外科手术的损伤变得最小，并使该粘接剂以可注射、流动或涂敷到作用部位点的物理性状紧密地与被连接的部件接触，这种材料能迅速固化，并且固化后具有高的抗压强度；这种材料可被病人生物吸收，并且本发明提供了生产和使用上述这种材料的方法。
附图简述
图1是活性磷酸三钙纳米颗粒的扫描电子显微图，表明该颗粒基本上是球状，同时表示该分散的颗粒的平均粒径小于1微米；
图2是说明本发明的粘接剂在固化时微观结构演变的扫描电子显微图：T＝0表示该粘接剂加入血清的时间，并表明该粘接剂开始时是松散的颗粒状态；T＝15分时在血清中的图，摄于在血清中固化15分钟之后，表明较小的粘接剂颗粒似乎已溶解并重新沉淀，填充在半多孔性的材料的孔隙中；以及T＝24小时时在血清中的图，摄于在血清中固化24小时之后，表示较大的颗粒被更紧密形式的磷酸钙所包围；
图3表示本发明的粘接剂与血清接触的固化期间，其抗压强度与时间的函数关系曲线，并说明其抗压强度在最初产生较快；
图4表示本发明的粘接剂(图4(a)和4(b)的上图)与纯的α-磷酸三钙(图4(a)的下图)和羟基磷灰石(图4(b)的下图)的X射线衍射图的比较，并说明固化的本发明的粘接剂共有α-TCP的特征峰，而没有羟基磷灰石的特征峰。
图5表示本发明的粘接剂在接种禽类软骨细胞之前(左边的显微图)、和接种禽类软骨细胞在25℃下孵育30天后(右边的显微图)的表面，其放大倍数为250倍(显微图上排)和1000倍(显微图的下排)，并说明本发明的粘接剂与活细胞是生物相容的，而且能支持附细胞在固化粘接剂表面生长。
图6是放大1000倍的覆盖禽类软骨细胞的本发明的固化粘接剂表面在次氯酸盐消化之前(左边)，和同一表面在次氯酸盐消化24小时之后(右边)的显微图，并说明该粘接剂在除去软骨细胞后暴露的表面显示出该粘接剂在某种程度上被软骨细胞的吸收和改变；以及
图7表示新断裂的禽类跖骨，断裂部位约在中点(左上图)，以及在该断裂处注入本发明的粘接剂(右上图)，使其固化约1小时后，将此腿的肌肉除去，暴露出的跖骨(如下面的照片所示)，表明该粘接剂已产生了足够的强度而使该骨保持稳定。
优选的实施方案的详述
根据本发明，已发现，主要由磷酸三钙组成的纳米颗粒，可以用一种新的方法制备。所说的纳米颗粒采用一种水溶胶沉淀技术形成，在优选的实施方案中，是由钙-磷的摩尔比低于形成纯的羟基磷灰石结晶所需的化学当量的溶液形成。
在某些应用方面，该新型的磷酸三钙比该领域已知的磷酸钙颗粒显示出高的活性。尤其是该新型的纳米颗粒用作粘接型材料的主要组分时，此粘接剂呈现出很多有利于生物学上应用的性质。该粘接剂的一个很有前途的应用是用于修补断裂的骨或其他体内硬组织。
由活性磷酸三钙纳米颗粒和其他形成粘结材料所需材料，例如碳酸钙和双(磷酸二氢钙)一水合物，制备成的粘接粉可以与含水液体混合形成浆料。优选该浆料具有可流动的粘度，而且容易注射入使用的位置，或者是可用手工涂敷的。这种粘接浆料，以及固化的粘接剂是射线不能透过的，因此有可能采用外部跟踪注射的模式。粘接浆料是无毒的、自身固化的，而且在固化过程中不产生有害的热或自由基，因此，可以认为与使用时所接触的活组织是非常相容的。这种高度的生物相容性可通过该粘接剂在其固化时很快就产生强度、并且最终形成高水平的抗压强度的事实来达到。实际上，该粘接剂有足够高的强度，因此认为它可以用于修补承重的骨，也可以修补非承重的骨。
本发明的粘接剂是生物可吸收的，亦即，可以被宿主的自然循环体液和组织所吸收。而且认为本发明的粘接剂能够以比常规的羟基磷灰石快得多的速度被吸收，因此，能够促进正常骨更快的再生。
其他以钙-磷酸盐为基础的骨粘接剂是以α-TCP，β-TCP，或磷酸四钙为基础的，它们是在微米大小的固体状态的条件下合成的，有可能含有外来的污染物氧化钙。人们认为氧化钙的存在与该粘接剂的几个缺点有关。但是，本发明的活性磷酸三钙是用水溶胶沉淀技术制备的，此方法可使粘接剂中氧化钙的含量减到最小。
本发明的粘接剂设计成生物相容的，有广泛的应用范围，有利于在医药、矫形外科、牙科和兽医的领域应用。例如，目前可获得的骨粘接剂通常放置于包含多种成分的试剂盒中，它要求使用的护士和外科医生熟悉其操作步骤，和小心配制该粘接剂，并在手术期间能够及时地将形成该粘接剂的反应物混合。相反，本发明的粘接剂可以在低温保存的注射器中运送，这样只需简单的将其融化即可直接使用。
在本说明书中，本发明有几种物理性状的组合物和制品。新型的“活性磷酸三钙纳米颗粒”可以是指“活性TCP纳米颗粒”，或指“本发明的纳米颗粒”。TCP纳米颗粒可以在基本上干的状态下与其他组分相互混合，形成粘接粉。该粘接粉可以与含水液体混合，形成粘接浆料。该粘接浆料硬化、或固化后形成固化的粘接剂。如果需要，该粘接剂可以在模具中固化，或用其他成型装置或方法固化，形成制品，例如螺丝钉、螺钉、夹板等。
本发明的粘接粉含有活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。这里所用的“粘结材料”是通过与水混合会凝固成硬的产物的任何一种材料，其中的水与其他组分化学结合形成水合物。
活性磷酸三钙纳米颗粒含有钙和磷，它的主要形式是磷酸三钙(TCP)，而不是羟基磷灰石的形式。但是，本发明的纳米颗粒不一定必须是纯的TCP，而可以含有相当量的其他形式的磷酸钙，只要由本发明的纳米颗粒制备的固化的粘接剂不呈现出典型的羟基磷灰石的X射线衍射图即可。
活性磷酸三钙纳米颗粒可用以下方法制备：制成一种或多种可从中沉淀磷酸三钙的含水溶液；从该一种或多种含水溶液中沉淀出磷酸三钙；使沉淀的磷酸三钙与溶液的液体部分分离；使沉淀的磷酸三钙干燥；烧结该干燥的磷酸三钙；使烧结的磷酸三钙迅速冷却；将冷却的、烧结的磷酸三钙粉碎为平均粒径小于1微米的纳米颗粒。
在制备沉淀TCP的水溶液步骤中，优选至少一种溶液含有硫酸钠(Na2(SO4))。虽然不希望受此或其他任何理论的束缚，本发明人确信，在沉淀TCP的初始溶液中，硫酸钠的存在抑制或防止了在初期生成的浆料中新生成的无定形TCP颗粒转化为羟基磷灰石。因此，在后来将沉淀加热时，在活性TCP纳米颗粒中羟基磷灰石杂质很少。可以认为，这对本发明所要求的性质是有利的，因为羟基磷酸灰石加热时不转化为α-TCP，而无定形的TCP可以转化为α-TCP。由于α-TCP的活性比羟基磷灰石的活性高得多，可以确认在本发明的纳米颗粒的形成过程中，阻止羟基磷灰石的形成是需要的。因此，优选溶液中含有硫酸钠，其含量应足以防止在沉淀过程中形成的磷酸三钙至少有一些转化为羟基磷灰石。
此外，还优选溶液中的钙与磷酸盐的摩尔比不大于约1.5∶1。优选该摩尔比不大于1.5∶1。
虽然不受此或其他任何理论的束缚，但最好保持沉淀溶液中钙与磷酸盐的起始摩尔比低于1.67∶1的水平，该摩尔比是根据分子式：Ca10(PO4)6(OH)2计算的形成纯的羟基磷灰石所需的化学计算量。可以认为这样的钙不足的比率是本发明纳米结晶不会大量形成羟基磷灰石的另一个因素。
此外，可以认为，最好在低于烧结温度的温度(例如约650℃)下使湿的TCP块干燥，以便在将该TCP块置于烧结温度下之前，将块中的水份除去。虽然不受此或其他任何理论的束缚，但可认为该干燥步骤所起的作用是，在约1425℃最终烧结之前，减少含在Ca和磷酸盐颗粒之间的水分子。可以认为，通过先除去大部分的水，然后烧结，块中主要是含有相互接触的Ca和无机磷酸盐的颗粒，从而得到纯的α-TCP制品。可以认为，如果将湿的块直接在1425℃下烧结，而不经过优选在约650℃的温度预先干燥的步骤，那么Ca(而不是大部分磷酸盐)的周围会有较多的水，这样会引起CaO的形成。这种杂质是不希望有的，因为它是碱性的，而且会不利于该粘接浆料随后的固化反应。
在一个实施方案中，活性磷酸三钙纳米颗粒可通过下述步骤制备：
(a)形成一种或一种以上可用来沉淀磷酸三钙溶液--该溶液的例子包括，制备1.0M的硝酸钙水溶液，同时另制备1.33M的正磷酸铵一水合物水溶液；
(b)由上述水溶液沉淀磷酸三钙--该步骤可按下述方法进行，例如，将硝酸钙溶液和正磷酸铵一水化合物溶液混合，然后在搅拌下加入浓氢氧化铵溶液，并加热至约106℃；
(c)使磷酸三钙沉淀与液体分离--该步骤可按下述方法完成，例如，通过过滤，然后用0.18M的硫酸钠溶液洗涤该磷酸三钙沉淀；
(d)使磷酸三钙沉淀干燥--该步骤可按下述方法进行，将沉淀的磷酸三钙放入干燥箱中，在约650℃下干燥约1-2小时；
(e)烧结干燥的磷酸三钙--该步骤可在约1425℃的温度下进行约1-2小时；
(f)迅速冷却烧结的磷酸三钙--该步骤优选在冷却速度至少约为1000℃/分的速度下进行；以及
(g)使冷却、烧结的磷酸三钙粉碎至平均粒径小于1微米的纳米颗粒--该步骤可通过压碎或碾磨的方法进行。
在将冷却、烧结的磷酸三钙粉碎至平均粒度为小于1微米的纳米颗粒的步骤中，优选在球磨机、卵石碾磨机、棒磨机、管式磨、间格磨、转鼓磨、搅拌球磨机、或振动磨中进行压碎或碾磨。这类碾磨机在Perry’s Chemical Engineers’Handbook，John H. Perry，编著，McGraw-Hill Book Co.，Inc.，NY，8-21-8-27页(1963)中已有说明。可以认为，这种性质的撞击磨的作用可为本发明的纳米颗粒提供其所要求的性质。
此外，进一步优选在使用减小颗粒粒度步骤的球磨机、卵石碾磨机、棒磨机、管式磨、间隔磨、转鼓磨、搅拌球磨机或振动磨时，使用含有氧化锆碾磨介质进行。
这里所描述的活性磷酸三钙纳米颗粒本身是新型的产品，本发明的纳米颗粒被认为是属于本发明范围之内。
用本发明的纳米颗粒制备粘接粉时，优选该粘接粉含有至少50％重量的活性磷酸三钙纳米颗粒。更优选该粘接粉含有至少60％重量的本发明的纳米颗粒，甚至更优选含有70％重量的活性TCP纳米颗粒。
如上所述原因，优选将该粘接粉配制为使其钙∶磷酸盐的摩尔比不大于约1.5∶1，更优选钙∶磷酸盐的摩尔比为不大于1.5∶1。在本说明书中，在描述钙∶磷酸盐(或钙对磷酸盐)的摩尔比时，磷酸盐中所存在的三价磷应理解为可以以磷酸盐的几种形式中的任何一种存在。例如，该三价磷可以按H2PO4、HPO4或仅是PO4与钙络合的形式存在。
在本发明的TCP颗粒被描述为是“纳米颗粒”时，是指该纳米颗粒的平均直径小于1微米的含意。如这里所用的，平均直径小于1微米的颗粒可以是指平均粒度小于1微米的颗粒。在该粘接粉的一种优选形式中，至少85％重量的活性磷酸三钙纳米颗粒的平均粒度小于约500纳米。
本发明的粘接粉被描述为包括其他形成粘结材料所需的组分时，其含意是该粘接粉除了本发明的TCP纳米颗粒外，还含有能与活性TCP纳米颗粒结合而形成粘结材料的组分。优选的可用作其他形成粘结材料所需的组分的例子包括具有选自氨、IA族或IIA族的成员和它们的混合物的反荷离子的碳酸盐，以及含有选自氨、IA族或IIA族的成员和它们的混合物的反荷离子的磷酸盐。在优选的实施方案中，该反荷离子是钙，以及磷酸盐是双(磷酸二氢)钙一水合物。
作为优选的粘接粉的实例，活性磷酸三钙纳米颗粒的含量为约50％-90％，碳酸钙的含量为约0％-25％，双(磷酸二氢)钙一水合物的含量为约0％-25％，上述含量均为粘接粉的重量百分数。
在另一个优选的粘接粉实例中，活性磷酸三钙纳米颗粒的含量为约70％-90％，碳酸钙的含量为约5-15％，双(磷酸二氢)钙一水合物的含量为约8-18％，所有含量均为粘接粉的重量百分数。
水与本发明的粘接粉混合时，优选该混合物能够固化而形成硬的产物，与羟基磷灰石的X射线衍射图相比，该产物的X射线衍射图更近似于α-TCP的X射线衍射图。在说到“与羟基磷灰石的X射线衍射图相比，本发明的固化粘接剂的X射线衍射图更近似于α-TCP的X射线衍射图”时，其意思是指本发明的固化粘接剂的X射线衍射图中的主峰更接近于α-TCP的相应的主峰，而不是与羟基磷灰石的主峰更接近。为了进一步解释，参照图4(a)和4(b)，在二幅图的上部都是本发明的固化粘接剂的X射线衍射图，而下部的衍射图是α-TCP(图4(a))和羟基磷灰石(HAPSTD，图4(b))的X射线衍射图。由图中可以看到，本发明的固化粘接剂在2θ的值＝30.6处显示出主峰，与α-TCP相似，但在2θ的值＝25.9处未显示出羟基磷灰石所显示的主峰。因此，可以说本发明的固化粘接剂的X射线衍射图与α-TCP的图更相似，而不与羟基磷灰石的图相似。
在本发明的粘接粉或粘接浆料的一个实施方案中，优选含有多聚羧酸。虽然不希望受此或其他任何理论的束缚，但确信多聚羧酸对本发明粘接粉、粘接浆料和固化的粘接剂的优点起有利的作用。优选的多聚羧酸是聚丙烯酸，或聚丙烯酸的盐。当聚丙烯酸或它的盐包括在本发明的组合物内时，可以将其加入干的粘接粉中，或可在制备该粘接浆料的期间加入，或二种情况下都加入。一种优选的实施方案是在粘接浆料形成的期间加入聚丙烯酸。
聚丙烯酸加入粘接粉内时，优选以干的聚丙烯酸或聚丙烯酸盐的形式加入。还优选该干的聚丙烯酸在粘接粉中的含量为粘接粉重量的约0.1％-5％。甚至更优选该粘接粉中含有的干聚丙烯酸量为该粘接剂重量的约1.5％。在一个优选的实施方案中，粘接粉中活性磷酸三钙的含量为约80％、碳酸钙的含量约为9％，双(磷酸二氢)钙一水合物的含量约为12％，所有含量都是粘接粉的重量百分数，而且还可根据需要，含有约1.5％重量的聚丙烯酸(相应减少其他三种组分的量)。
本发明的粘接粉可以与润滑液混合，形成粘接浆料。优选该润滑液是生物相容的液体，它起的作用是便于浆料的形成，并引发该生物相容粘接剂的固化和硬化。
在制造含有活性磷酸三钙纳米颗粒的粘接浆料的方法中，将润滑液与粘接粉混合，后者包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。优选混合进行的时间少于约4分钟，并在该组分的温度低于环境温度的条件下进行。更优选温度低于约10℃。
粘接浆料本身包含与粘接粉混合的润滑液，该粘接粉包含活性磷酸三钙纳米材料和形成粘结材料所需其他组分。为了便于使用和涂敷该粘接浆料，优选该浆料制备成可流动的形式。在说到该浆料是可流动的时候，意味着该浆料可以用注射或手工涂敷的方式使其本身按照周围的结构成型或成模。例如，如果将粘接浆料注射入骨的裂缝中，它可以穿插在断裂骨的表面，使被连接的表面紧密接触。如果将浆料注入模型，它可使其本身与该模具的形状一致。
上述提及的润滑液优选的是含水液体。该含水液体可以是纯的水，或者可以是水溶液，该溶液包括含有选自氨、IA族或IIA族的成员及它们的混合物的反荷离子的磷酸盐，以及含有选自氨、IA族或IIA族的成员，和它们的混合物的反荷离子的聚丙烯酸盐。在一个优选的实施方案中，磷酸盐包括磷酸铵，或磷酸三钠，或它们的混合物；以及聚丙烯酸盐包括聚丙烯酸钠。
在另一个实施方案中，润滑液的磷酸铵含量为约0-2摩尔，聚丙烯酸钠的含量为液体溶液重量的约0％-20％。
润滑液含有聚丙烯酸或聚丙烯酸盐时，优选该聚丙烯酸或聚丙烯酸盐包含数均分子量为约1000-1000,000的聚丙烯酸盐；更优选该数均分子量为约30,000-90,000；更优选该数均分子量约为60,000。
润滑液与粘接粉混合形成粘接浆料时，该浆料含有的润滑剂量可以是每克粘接粉约0.2ml-约0.23ml。除了上述的组分外，该粘接浆料还可以含有其它的材料。这些其它的材料可包括填料、也可包括生物活性剂。在某些情况下，该生物活性剂为生长因子时是有利的。
润滑液与粘接粉混合形成粘接浆料时，该浆料是直接使用的。另一种方法是该粘接浆料可以低温贮藏以后备用。在优选的实施方案中，该粘接浆料可以在低温贮藏之前放入注射器内，或其他注射或涂抹器装置内，然后将此粘接浆料冷却至贮藏温度，并在此温度下放置备用。使用该粘接剂时，将此粘接剂连同其贮藏容器一起加热至环境温度或体温。
虽然该粘接浆料的低温贮藏法已由本发明的粘接浆料作为示例而加以说明，但可以认为这种低温贮藏不会被限制于本发明的粘接浆料，而是可以作为一种保存方法，用于任何一种磷酸钙粘接浆料(CPC)在其液体与干粉混合后、但涂于待固化部位之前的贮藏。这种贮藏方法很方便，因为只需将该低温贮藏的准备涂敷用的粘接浆料解冻或加热即可供应给使用者，例如，医生或护士，而不必进行上述的全部测定和混合操作。
磷酸钙粘接浆料用低温法贮藏时，优选在形成粘接浆料后，立即将其冷却至能保持其流动性和固化性能的足够低的温度，这样，在该粘接浆料重新加热至环境温度时，这些性质能基本上回复到冷却前浆料的状态。优选使粘接浆料冷却到低于-20℃的贮藏温度，更优选低于-70℃的温度，更优选低于约-150℃，低于约-190℃仍是较优选的温度，以及甚至更优选在液氮的温度(约-195℃)。
如上所述，本发明的粘接浆料是自身固化的，不需要外部的引发剂、催化剂、或其他材料而使其固化为硬的、固化的粘接剂形式。这就意味着该固化不需要本领域有些产品所需有毒性的催化剂、或有害的离子化放射性物质。粘接浆料的固化形成了包含固化形式的粘接浆料的生物相容固化粘接剂，其中的粘接浆料含有与粘接粉混合的润滑液，该粘接粉包括活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。
如上所述，所说的固化的粘接剂是生物相容的。此外，该固化粘接剂结构的X射线衍射图更近似于α-TCP的X射线衍射图，而不是近似于羟基磷灰石的衍射图。
在一个实施方案中，固化的粘接剂中的钙∶磷酸盐的摩尔比不大于约1.5∶1。在优选的实施方案中，固化的粘接剂中的钙∶磷酸盐的摩尔比不大于1.5∶1。
本发明粘接剂的有利性质之一是在固化的开始，很快就产生抗压强度。这种性质对于应用是很有利的，例如，在修复骨的裂缝方面。因为与常规的骨粘接剂相比，它可以使修补好的骨承重，并更快地变成可以使用。在优选的实施方案中，本发明的固化粘接剂在固化开始10分钟后，即具有至少40MPa的抗压强度。
此外，本发明的固化粘接剂在完全固化后可产生非常高的抗压强度。在一个实施方案中，该固化的粘接剂在固化开始12小时后具有至少80MPa的抗压强度。
本发明的生物相容粘接剂可以以任何方式用于任何其他骨粘接剂、或生物相容的硬组织粘接剂可以使用的任何用途中。这些用途对相关领域的技术人员来说是众所周知的，这些用途的例子包括，但不限于骨折或裂骨的修复、进行硬组织部件置换和适当的植入，即螺丝钉、螺栓等植入。
虽然本发明的粘接剂可以很方便地用作骨粘接剂，但并不限于这种应用。实际上，它更常用作粘合剂或粘接剂，用于任何因其性质而适用的地方。在一种将物体结合在一起的方法中，该方法可包括以下步骤：提供含有与粘接粉混合的润滑液的粘接浆料，其中的粘接粉包括活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分；将此粘接浆料涂在待结合在一起的物体的界面；以及使该粘接浆料固化而在物体之间形成骨。
如上所述，特别适合的应用是将上述方法用于待结合在一起的物体有断骨或裂骨部分，以及粘接浆料固化使断骨或裂骨结合的场合。
在上述应用场合，使用本发明的粘接剂是有利的，因为固化步骤所引起粘接浆料的温度升高对正常的活组织是无害的。实际上，优选温度的升高低于约10℃。此外，还优选该固化步骤不产生自由基，以及固化之处不需要有毒性的或生物学上有毒的引发剂或加速剂。
如上所述，本发明的粘接剂可用于制成生物学应用以及其他应用上有用的制品。在一个实施方案中，本发明的粘接剂可以用作制成由生物相容的固化粘接剂形成的制品，该固化的粘接剂包含固化形式的含有润滑液的粘接浆料，其中的润滑液与包括活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分的粘接粉混合。所说制品的形式可以是螺栓、螺帽、垫圈、螺钉、夹板、杆、簿片、园柱体，以及其他所需要的形式。
除了上述的用途以外，本发明的粘接剂还可以用于通常使用水泥或混凝土的任何应用方面。例如，本发明的粘接剂可用在建筑和房屋的应用上，以及可用于道路、人行道、桥梁和甲板结构。本发明的粘接剂在这些应用方面的优点包括其快速固化的特性及其高的固化强度。
以下实施例对本发明的优选实施方案进行描述。从在这里公开的本发明的说明书和实践考虑，对于本领域的技术人员来说，在本权利要求范围内的其他实施方案将是显而易见的。根据实施例之后的权利要求所表明的本发明的范围和精神，本说明书、连同实施例一起都可以认为仅是作为示例。除非另外说明，实施例中所给出的百分数都是重量百分数。
实施例1
本实施例说明高活性磷酸三钙纳米颗粒的制备。
制备以下溶液：
溶液A：1.0摩尔的Ca(NO3)2溶液，用以下方法制备：将236gCa(NO3)2·4H2O用15分钟时间溶于1.0升蒸馏的去离子水中，然后使溶液通过0.22μm的过滤器过滤。某些情况下，过滤之前先将该溶液用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDDC)处理。PDDC用作一般的螯合剂以捕捉二价的杂质，例如锌、铜、镍等。这些离子对高活性α-磷酸三钙的形成会有不利的影响。
溶液B：1.33摩尔的(NH4)2HPO4溶液，用以下方法制备：将176g(NH4)2HPO4用15分钟时间溶于1.0升蒸馏的去离子水中，然后使溶液通过0.22μm的过滤器过滤。有时，该溶液可以用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐处理，然后过滤。
溶液C：2.25摩尔的Na2(SO4)溶液，用以下方法制备：将320g无水Na2(SO4)用20分钟时间溶于1.0升蒸馏的去离子水中，然后使溶液通过0.22μm的过滤器过滤。有时，该溶液可以用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDDC)处理，然后过滤。
溶液D：0.18摩尔的Na2(SO4)溶液，用以下方法制备：将25g无水Na2(SO4)用20分钟时间溶于1.0升蒸馏的去离子水中，然后使溶液通过0.22μm的过滤器过滤。有时，该溶液可以用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDDC)处理，然后过滤。
在通风橱内，将1.0升烧杯内的500ml溶液A(118g Ca(NO3)2)置于Corning PC-420搅拌加热器上，设置在其最大加热速度“10”，用10分钟时间加热至70℃。烧杯内的溶液用固定在有聚丙烯涂层的轴上的聚丙烯搅拌板在750RPM下搅拌，聚丙烯涂层轴由电动的FisherScientific Stedi-Speed搅拌器带动。将250ml的溶液B(44g(NH4)2HPO4)在25℃下迅速加入溶液A中，使其迅速形成白色透明胶凝状的沉淀。在搅拌下，继续将该混合物再加热1分钟。将125ml浓的NH4OH(25℃)用20秒时间加入，然后将混合物再加热和搅拌5分钟，随后加入50ml的溶液C(16g Na2(SO4))。然后再将此混合物加热和搅拌3分钟，从溶液B加入溶液A起总的经过时间为9分钟。经过这样长的时间后，该非均相的溶液刚开始滚沸，其温度大约为106℃。将烧杯移开加热的位置，并将其内容物在减压下(28.2″Hg)立即用11.0cm的VWR支链纤维素滤纸(截留大小为5μm的颗粒，目录#28310-81)过滤，然后将截留物用300ml溶液D在室温下洗涤。过滤和洗涤合起来的总时间为25-50分钟。小心地将湿滤饼完整地从过滤漏斗取出，放入125×65mm的Pyrex皿内，然后将其放入预热至650℃的Barnstead-Thermolyne加热炉(型号47900)中，并在此温度下维持1小时。从加热炉中取出滤饼，在不锈钢容器中，用1″直径的不锈钢棒通过手工操作将其压碎成细的白粉末，然后放回Pyrex皿内并在650℃下再加热30分钟。从加热炉中取出该粉末，在不锈钢容器内用1″直径的不锈钢棒重新压碎，然后装入100ml的高式Coors冶金高纯度重结晶的氧化铝坩锅(Coors#65505)中。将装入粉末的坩锅直接放入预热至1425℃的Barnstead-Thermolyne加热炉(型号46100)中，在1425℃加热1.3小时后，迅速将该坩锅从热的炉中取出，并将其中的内容物收集在不锈钢容器中，然后用1″直径的不锈钢棒将烧结的熔渣压碎并冷却至室温。在压碎和碾磨过程中，每隔10秒钟将此不锈钢容器放在水上冷却。优选该熔渣的冷却速度应超过1000℃/分。
所生成的纳米颗粒的扫描电子显微图如图1所示，说明了该颗粒基本上是球形的特性，并表明该分散的颗粒的平均直径小于1微米。实际上，在显微照片中，该平均直径看来是约200-约600纳米。
上述生成的活性磷酸三钙(TCP)纳米颗粒粉末可以贮藏起来备用，或可以直接用于制备本发明的粘接粉。
实施例2
本实施例说明含有高活性磷酸三钙纳米颗粒粘接粉的制备。
将约9.0g新合成的纳米颗粒TCP粉末与1.0g CaCO3(碳酸钙，Mallinckrodt Analytical试剂#4072)和1.3gCa(H2PO4)2·H2O(双(磷酸二氢)钙一水合物，Fluka Chemika，#21053)混合，并放入含有1/2″氧化锆珠(Spex-Certiprep，#8005)的50ml氧化锆陶瓷瓶装置中，在Spex-Certiprep 800 Mixer/Mill中碾磨1小时。
制成的TCP纳米颗粒可以直接用于制备粘接剂，或可将其贮藏起来备作以后混合和使用。
实施例3
本实施例说明润滑液的制备，该润滑液可以用于制备本发明的粘接浆料和生物相容的粘接剂。
制备以下溶液：
溶液E：每1.0ml溶液含有0.075g聚丙烯酸的0.6摩尔的(NH4)2HPO4溶液，用以下方法制备：将79.2g(NH4)2HPO4和75g聚丙烯酸钠(平均分子量60,000)溶于1.0升蒸馏的去离子水中，然后使溶液通过0.22μm的过滤器过滤。或者，也可以将聚丙烯酸干粉加入TCP粉中。粘接粉中的聚丙烯酸浓度为1.5％重量/重量。
溶液F：0.75摩尔磷酸三钠溶液，用以下方法制备：将175gNa3(PO4)·12H2O溶于1.0升温热的蒸馏去离子水中。然后使溶液通过0.22μm的过滤器过滤。
实施例4
本实施例说明本发明的粘接浆料的制备。
在3.0克上述实施例3中制备的粘接粉中，加入600-650微升溶液E，并在玛瑙研钵中用杵以很大的压力将此混合物充分混合2-4分钟。最初，产物看起来太干，但用较高的手工压力继续混合，使反应物混合在一起，2-3分钟后，通常总会形成粘稠的浆料。为了使该粘接浆料获得并保持其理化性能和固化的性质，激烈和快速的操作是很重要的。该粘接浆料一发生液化，立即加入10-50μl溶液F，并使该浆料再混合30-45秒钟。优选混合的装置是可以使混合物冷却的装置。优选在进行混合步骤的期间使混合物冷却至4℃。使粘接粉和润滑液用已冷却的(4℃)玛瑙的研钵和杵混合，可以达到此目的。
上述的混合步骤优选在1-2分钟内快速进行。混合完成后，该粘接浆料即可备用。它可注射或直接放入身体内、注入模具、或送入容器内，例如注射器，在注射器内的粘接浆料可以直接使用(在有或无X射线引导的荧光自显影的辅助下注入体内)，或该浆料可以冷却后低温贮藏，备作以后使用。
实施例5
本实施例说明粘接剂的固化和本发明的粘接剂在固化后的性质。
本发明的粘接浆料是自身固化的，也就是说，无需外部或另外的引发剂或促进剂来引发固化。因此，该粘接浆料在接近体温(37℃)下注射、或放置一段时间后，可保持不必搅动。经过短时间，如5-15分钟后，该粘接剂产生明显的抗压强度，甚至可在生物的体液，例如血清，存在下固化。固化作用持续至24小时。
按实施例4所述的方法制备的粘接浆料样品在与血清接触中进行固化。图2表示SEM显微图，该图说明了粘接剂固化时显微结构的逐渐变化。T＝0的图表示该粘接剂刚加到血清上，并表明该粘接剂在起始时是松散颗粒的形式。T＝15分在血清中的图，摄于在血清中固化15分钟之后，表明较小的粘接剂颗粒似乎己溶解并重新沉淀，在缝隙中充满了半多孔性的材料。T＝24小时在血清中的图，摄于在血清中固化时间为24小时之后，表明较大的颗粒已被更紧密形式的磷酸钙所包围。
将本发明的粘接剂的抗压强度作为在血清存在下粘接剂固化时间的函数，进行了测定，其结果如图3所示。由此可看出，起始抗压强度在最初的1小时内迅速产生，并在12小时的一段时间内继续增加。
测得了本发明的固化的粘接剂的X射线衍射图，并与纯的α-磷酸三钙和羟基磷灰石的X射线衍射图比较。在图4(a)中，本发明的固化的粘接剂与纯的α-磷酸三钙的衍射图的比较表明，该粘接剂基本上共有α-磷酸三钙的所有主要特征峰。而另一方面，在图4(b)中说明，本发明的粘接剂的衍射图与羟基磷灰石的衍射图的比较，显示出很大的差别，特别是在25.9°、30.6°、和31.8°反射的相对峰强度。可以认为，这表明本发明粘接剂中的磷酸钙的主要结构是磷酸三钙的形式(30.6°2θ)，而不是以羟基磷灰石的形式(25.9°2θ)。还可以认为，这种特性对该粘接剂的生物吸收性起作用，该结构上的差别至少是本发明的粘接剂的生物吸收性优于羟基磷灰石的理由之一。
实施例6
本实施例说明本发明的粘接剂的生物相容性和生物吸收性。
按实施例4所述制备本发明的粘接剂的样品，并在血清存在下进行固化。在该粘接剂完全固化后，在其表面接种禽类初生生长面软骨细胞和含有10％血清的Duibecco改进的Eagle培养基的混合物。粘接剂和软骨细胞在该培养基上，于37℃下培养30天。
30天后，扫描电子显微图表明该粘接剂的表面已布满了生长的软骨细胞群，明显附着在粘接剂的表面上。图5表示接种软骨细胞之前的粘接剂表面(左边的显微图)，以及培养30天后的粘接剂表面(右边的显微图)，放大250倍(上排的显微图)和1000倍(下排的显微图)。由此可以说明本发明的粘接剂是与活细胞生物相容的，而且在实际上，能够支持附着在其表面的细胞的生长。
将表面覆盖了软骨细胞层的粘接剂样品用含5％次氯酸钠溶液(NaOCl)在25℃下处理24小时，以除去该无机材料上的软骨细胞。图6表示放大倍数为1000倍的用次氯酸盐消化前的覆盖了软骨细胞的表面(左图)，以及次氯酸盐消化24小时后的同一表面(右图)。由此可以认为，在除去软骨细胞后所暴露的该粘接剂表面(用黑线勾画出的区域)呈现出该粘接剂在一定程度上被软骨细胞的吸收和改变。这表明了本发明的粘接剂可以被活细胞以较高的速度所吸收。
实施例7
本实施例说明本发明的生物相容的粘按剂在修复断裂的禽类跖骨中的用途。
使新得到的禽类跖骨在大约其中点处断裂，如图7的左上照片所示。将按实施例4所制备的本发明的粘接剂注入跖骨的内部，如图7的右上照片所示，然后将此骨重新放回到准确的解剖学位置。59分钟以后，除去腿上的肌肉以暴露出跖骨，如图7所示(下部的照片)，该粘接剂己形成足够的强度而使骨稳定，而且，实际上该粘合的骨已形成了足够使活鸟正常使用的强度。可以认为该例子说明了该粘接剂作为骨修补粘接剂、以及修补多种类型身体上的硬组织的用途。
本说明书中所有引用的参考文献，包括无限制范围的文章、出版物、专利、专利申请、文献、教科书、报告、手稿、小册子、书本、互联网络邮件、杂志文章、周刊等在此全文引入作为参考。对参考文献的讨论，在此只是归纳由其作者所作出的结论，并不认为这些参考文献作为本发明的现有技术。申请者保留对引用的参考文献的精确性和恰当性进行质询的权利。
鉴于以上所述，本发明的几个优点会实现、并获得其他有利的结果。
因为在不偏离本发明的范围的条件下，对上述的方法和组合物可以作出各种改变，所以认为，包含在以上描述中的内容和附图中所示的所有内容应解释为例证，而不是限制的含义。

Claims (55)

1.一种粘接粉，含有活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需的其他其它组分。
2.权利要求1所述的粘接粉，所述粘接粉中含有至少50％重量的活性磷酸三钙纳米颗粒。
3.权利要求1所述的粘接粉，其中钙∶磷酸盐的摩尔比不超过约1.5∶1。
4.权利要求1所述的粘接粉，其中的活性磷酸三钙纳米颗粒的平均粒度小于1微米。
5.权利要求4所述的粘接粉，其中至少约85％重量的活性磷酸三钙纳米颗粒的平均粒度小于约500纳米。
6.权利要求1所述的粘接粉，其中的形成粘结材料所需其他组分包括含有选自氨、IA族或IIA族的成员和它们的混合物的反荷离子的碳酸盐，以及含有选自氨、IA族或IIA族的成员和它们的混合物的反荷离子的磷酸盐。
7.权利要求6所述的粘接粉，其中的反荷离子是钙，并且磷酸盐是双(磷酸二氢)钙一水合物。
8.权利要求7所述的粘接粉，其中活性磷酸三钙纳米颗粒的含量为约50％-90％、碳酸钙的含量为约0％-25％，双(磷酸二氢)钙一水合物的含量为约0％-25％，所有的百分含量均以粘接粉的重量百分数计。
9.权利要求8所述的粘接粉，其中活性磷酸三钙纳米颗粒的含量为约70％-90％，碳酸钙的含量为约5％-15％，双(磷酸二氢)钙一水合物的含量为约8％-18％，所有的百分含量均以粘接粉的重量百分数计。
10.权利要求1所述的粘接粉，其中的粘性材料在加入水时能够固化而形成硬的产物，与羟基磷灰石的X射线衍射图相比，该产物的X射线衍射图更近似于α-磷酸三钙的X射线衍射图。
11.权利要求1所述的粘接粉，该粘接粉含有干的聚丙烯酸。
12.权利要求11所述的粘接粉，其中的干聚丙烯酸的含量为该粘接粉重量的约0.1％-5％。
13.权利要求12所述的粘接粉，其中的干聚丙烯酸的含量为该粘接粉的重量的约1.5％。
14.权利要求13所述的粘接粉，其中活性磷酸三钙纳米颗粒的含量为约80％、碳酸钙的含量为约9％、以及双(磷酸二氢)钙一水合物的含量为约12％，所有的含量均以粘接粉的重量百分数计。
15.一种含有润滑液的粘接浆料，其中的润滑液与粘接粉混合，该粘接粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。
16.权利要求15所述的粘接浆料，其中的粘接浆料是可以流动的。
17.权利要求16所述的粘接浆料，其中的润滑液含有含水的液体。
18.权利要求17所述的粘接浆料，其中的润滑液包括含有选自氨、IA族或IIA族的成员和它们的混合物的反荷离子的磷酸盐，以及含有选自氨、IA族或IIA族的成员和它们的混合物的反荷离子的聚丙烯酸或聚丙烯酸盐。
19.权利要求18所述的粘接浆料，其中的聚丙烯酸或聚丙烯酸的盐的数均分子量为约1000-1000,000。
20.权利要求19所述的粘接浆料，其中的聚丙烯酸或聚丙烯酸的盐的数均分子量为约30,000-约90,000。
21.权利要求18所述的粘接浆料，其中的聚丙烯酸或聚丙烯酸的盐的数均分子量为约60,000。
22.权利要求18所述的粘接浆料，其中的磷酸盐包括磷酸铵、或磷酸三钠或它们的混合物，以及包括有聚丙烯酸钠的聚丙烯酸盐。
23.权利要求19所述的粘接浆料，其中包含在润滑液内的磷酸铵的含量为约0-2摩尔，聚丙烯酸钠的含量为液体溶液重量的约0％-20％。
24.权利要求15所述的粘接浆料，其中润滑液的含量为每克粉末粘接剂约0.2ml-约0.23ml。
25.权利要求15所述的粘接浆料，该粘接浆料含有填料。
26.权利要求15所述的粘接浆料，该粘接浆料含有生物活性剂。
27.权利要求26所述的粘接浆料，其中的生物活性剂包含一种生长因子。
28.一种生物相容的包含固化形式粘接浆料的固化粘接剂，其中的粘接浆料含有与粘接粉混合的润滑液，所说的粘接粉含有活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。
29.权利要求28所述的固化的粘接剂，其中的固化粘接剂是可生物吸收的。
30.权利要求28所述的固化的粘接剂，与羟基磷灰石的X射线衍射图相比，该固化粘接剂结构的X射线衍射图更近似于α-磷酸三钙的X射线衍射图。
31.权利要求28所述的固化的粘接剂，该固化粘接剂的钙∶磷酸盐的摩尔比不超过约1.5∶1。
32.权利要求28所述的固化的粘接剂，该固化粘接剂在固化开始10分钟后的抗压强度至少为约40MPa。
33.权利要求28所述的固化的粘接剂，该固化粘接剂在固化开始12小时后的抗压强度至少为约80MPa。
34.一种制造含有活性磷酸三钙纳米颗粒的粘接粉的方法，该方法包括：由溶液通过沉淀形成活性磷酸三钙纳米颗粒；使该纳米颗粒与形成粘结材料所需其他组分混合。
35.权利要求34所述的方法，其中形成活性磷酸三钙纳米颗粒的步骤包括：
制成一种或一种以上可以用来沉淀磷酸三钙的含水溶液；
从上述一种或多种含水溶液或溶液中沉淀磷酸三钙；
将沉淀的磷酸三钙与溶液的液体部分分离；
使沉淀的磷酸三钙干燥；
烧结上述干燥的磷酸三钙；
快速冷却上述烧结的磷酸三钙；以及
使冷却、烧结的磷酸三钙粉碎为平均粒度小于1微米的纳米颗粒。
36.权利要求35所述的方法，其中制成一种或一种以上可以用来沉淀磷酸三钙的含水溶液的步骤包括：制成其中一种含有硫酸钠的溶液。
37.权利要求36所述的方法，其中硫酸钠的含量为足以防止至少一些在沉淀期间形成的磷酸三钙转化为羟基磷灰石。
38.权利要求35所述的方法，其中所制成的溶液含有的钙和磷的摩尔比不超过约1.5∶1。
39.权利要求38所述的方法，其中制成活性磷酸三钙纳米颗粒的步骤包括：
通过制备1.0M的硝酸钙水溶液，和制备1.33M正磷酸铵一水合物的水溶液，而制备一种或一种以上可以用来沉淀磷酸三钙的含水溶液；
将硝酸钙溶液和正磷酸铵一水合物的溶液混合，然后加入浓氢氧化氨溶液，同时将此混合物在搅拌下加热至约106℃，使磷酸三钙从含水溶液中沉淀出来；
通过过滤分离出沉淀的磷酸三钙，然后用0.18M的硫酸钠溶液洗涤该沉淀的磷酸三钙；
将沉淀的磷酸三钙放入干燥烘箱，在约650℃下使沉淀的磷酸三钙干燥约1-2小时；
在约1425℃的温度下，将干燥的磷酸三钙烧结约1-2小时；
以每分钟至少约1000℃的冷却速度使烧结的磷酸三钙迅速冷却；以及
通过压碎或碾磨，使冷却、烧结的磷酸三钙粉碎成平均粒度小于1微米的纳米颗粒。
40.权利要求36所述的方法，其中通过压碎或碾磨，使冷却、烧结的磷酸三钙粉碎成平均粒度小于1微米的纳米颗粒的步骤包括，在球磨机、卵石球磨机、棒磨机、管式磨、间格磨、转鼓磨、搅拌球磨机或振动磨中压碎或碾磨。
41.权利要求40所述的方法，其中用于粒度粉碎步骤中的球磨机、卵石球磨机、棒磨机、管式磨、间格磨、转鼓磨、搅拌球磨机或振动磨采用含有氧化锆的碾磨介质。
42.一种制造含有活性磷酸三钙纳米颗粒的粘接浆料的方法，该方法包括使润滑液与粘接粉混合，所说的粘结粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。
43.权利要求42所述的方法，其中所说的混合是在少于4分钟的时间内、以及在各组分的温度低于约10℃的条件下进行。
44.一种将物件粘合在一起的方法，包括：
提供含有润滑液的粘接浆料，其中的润滑液与粘接粉混合，该粘结粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分；
将上述的粘接浆料涂在待粘合在一起的物件的界面；以及
使该粘接浆料固化，形成物件间的粘合。
45.权利要求44所述的方法，其中待粘合在一起的物件包括断骨或裂骨的部分，以及因粘接浆料的固化而使断骨或裂骨粘合。
46.权利要求44所述的方法，其中的固化步骤中所引起的粘接浆料的温度升高对正常的活组织无害。
47.权利要求44所述的方法，其中的温度升高低于约10℃。
48.权利要求47所述的方法，其中的固化步骤不产生自由基，而且该固化不需要有毒的或生物学上有害的引发剂或促进剂。
49.一种由生物相容的固化粘接剂形成的制品，它包含固化形式的粘接浆料，该粘接浆料含有与粘接粉混合的润滑液，该粘接粉包含活性磷酸三钙纳米颗粒和形成粘结材料所需其他组分。
50.权利要求49所述的方法，其中所说的制品选自螺栓、螺帽、垫圈、螺钉、夹板、杆、簿板和圆柱体。
51.一种贮藏钙-磷酸盐型的粘接浆料的方法，该方法包括使粘接浆料冷却至足够低的能保持其流动性和固化性能的温度，这样在将该粘接浆料重新加热至环境温度时，这些性质基本上能回复到其冷却前的状态。
52.权利要求51所述的方法，其中的粘接浆料冷却至约-20℃以下的温度进行贮藏。
53.权利要求52所述的方法，其中的粘接浆料冷却至约-190℃以下的温度。
54.权利要求51所述的方法，其中的粘接浆料冷却至环境压力下的液氮的温度。
55.一种活性磷酸三钙纳米颗粒，其由含有硫酸盐的溶液通过沉淀而生成，该溶液不含碳酸盐，其钙∶磷酸盐的比率小于约1.5∶1。
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