JP2012070924A

JP2012070924A - 骨補填材および骨補填材の製造方法

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Publication number: JP2012070924A
Application number: JP2010217744A
Authority: JP
Inventors: Koji Hakamazuka; 康治袴塚
Original assignee: Olympus Corp
Current assignee: Olympus Corp
Priority date: 2010-09-28
Filing date: 2010-09-28
Publication date: 2012-04-12

Abstract

【課題】新生骨の形成に要する期間を短縮する。
【解決手段】β−リン酸三カルシウム多孔体からなり１μｍ以上１００μｍ以下の粒径を有する顆粒群を含む骨補填材を提供する。また、β−リン酸三カルシウム多孔体からなり異なる粒径を有する顆粒群の中から、空気分級法により１μｍ以上１００μ以下の粒径を有する顆粒群を分級する分級ステップＳ４を備える骨補填材の製造方法を提供する。本発明によれば、骨欠損部に移植された顆粒群に血清タンパク質が豊富に吸着することにより、骨芽細胞を迅速に顆粒群に誘引して生着させることができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、骨補填材および骨補填材の製造方法に関するものである。

従来、リン酸カルシウムを主成分とした、粒径０．１〜１．０ｍｍの顆粒状の骨補填材が知られている（例えば、特許文献１参照。）。

特開平６−１７２００５号公報

しかしながら、特許文献１の場合、骨補填材が骨欠損部に移植されてから十分な量の新生骨が形成されるまでに比較的長い期間を要し、その間患者は活動を制限されながら生活しなければならないという問題がある。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、新生骨の形成に要する期間を短縮することができる骨補填材および骨補填材の製造方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成するため、本発明は以下の手段を提供する。
本発明は、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）多孔体からなり１μｍ以上１００μｍ以下の粒径を有する顆粒群を含む骨補填材を提供する。
本発明によれば、顆粒群を骨欠損部に移植することにより、時間の経過に伴って骨欠損部に新生骨を形成することができる。この場合に、骨欠損部に移植された顆粒群は比較的大きな比表面積を有し、周囲の組織から移動してくる血液中に含まれる血清タンパク質がより豊富に吸着させられる。これにより、血清タンパク質を栄養とする骨芽細胞を迅速に顆粒群に誘引して生着させ、新生骨の形成に要する期間を短縮することができる。

上記発明においては、前記顆粒群の平均粒径が、３０μｍであることとしてもよい。
このようにすることで、新生骨の形成に要する期間をさらに短縮することができる。

また、本発明は、β−ＴＣＰ多孔体からなり異なる粒径を有する顆粒群の中から、空気分級法により１μｍ以上１００μ以下の粒径を有する顆粒群を分級する分級ステップを備える骨補填材の製造方法を提供する。
本発明によれば、分級ステップにより、１μｍ以上１００μｍ以下の粒径の顆粒群を含む骨補填材を製造し、新生骨の形成に要する期間を短縮することができる。この場合に、空気分級法を用いて顆粒群を分級することにより均一な粒径の顆粒群が得られるので、新生骨を形成する効率をさらに向上することができる。

上記発明においては、前記分級ステップが、３０μｍの平均粒径を有する顆粒群を分級することとしてもよい
また、上記発明においては、前記分級ステップが、分級する粒径を段階的に小さくしながら、前記顆粒群を多段階で分級することとしてもよい。
このようにすることで、粒径がより均一に揃った顆粒群を得ることができる。

また、上記発明においては、β−ＴＣＰのスラリに発泡剤を混合することにより発泡体を生成する発泡ステップと、該発泡ステップにより生成された発泡体を焼成することによりβ−ＴＣＰ多孔体を生成する焼成ステップと、該焼成ステップにより生成されたβ−リン酸三カルシウム多孔体を粉砕することにより前記顆粒群を生成する粉砕ステップとを備え、前記発泡剤が、非イオン性界面活性剤であることとしてもよい。
このようにすることで、骨補填材の生体に対する親和性を向上することができる。

本発明によれば、新生骨の形成に要する期間を短縮することができるという効果を奏する。

本発明の一実施形態に係る骨補填材の製造方法を示すフローチャートである。本発明の実施例１に係る骨補填材の粒度分布である。実施例１の骨補填材をイヌの下顎骨に移植してから３週間後の、移植部位のＨＥ染色画像である。本発明の実施例１の骨補填材と比較例の骨補填材を移植したときの、移植後の経過日数と形成された新生骨の割合との関係を示すグラフである。

以下に、本発明の一実施形態に係る骨補填材および骨補填材の製造方法について図１を参照して説明する。
本実施形態に係る骨補填材の製造方法は、図１に示されるように、β−ＴＣＰの発泡体を生成する発泡ステップＳ１と、β−ＴＣＰの発泡体を焼成することによりβ−ＴＣＰ多孔体を生成する焼成ステップＳ２と、β−ＴＣＰ多孔体を粉砕する粉砕ステップＳ３と、β−ＴＣＰの粉砕粒を粒径によって分級ステップＳ４とを備えている。

発泡ステップＳ１は、β−ＴＣＰを溶媒に混合して生成したスラリに発泡剤を添加して撹拌することにより行われる。発泡剤としては、生体への親和性に優れた成分のもの、例えば、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル系界面活性剤などの非イオン性界面活性剤が好ましい。
焼成ステップＳ２は、発泡ステップＳ１によって生成されたβ−ＴＣＰの発泡体を十分に乾燥させた後に焼成することにより行われる。これにより、β−ＴＣＰ多孔体が得られる。
粉砕ステップＳ３は、焼成ステップＳ２によって得られたβ−ＴＣＰ多孔体を十分に細かく粉砕することにより行われる。粉砕の方法は特に限定されない。

分級ステップＳ４は、粉砕ステップＳ３によって得られたβ−ＴＣＰ多孔体の粉砕粒群を、空気分級法を用いて粒径によって分級することにより行われる。ここで、粉砕粒群の中から、１μｍ以上１００μｍ以下の粒径の微粒群（顆粒群）を分級する。これにより、本実施形態に係る、１μｍ以上１００μｍ以下の粒径の微粒群からなる骨補填材を製造することができる。粉砕粒群に含まれる粒子の粒径のばらつきが比較的大きかったり、粉砕粒群に比較的大きな粒径の粒子が混合したりしている場合には、分級する粒径を段階的に小さくしながら多段階で分級してもよい。これにより、骨補填材に含まれる微粒群の粒径をより均一に揃えることができる。

このように、粉砕粒群の分級に空気分級法を用いることにより、ふるいを用いて粉砕粒を分級する場合と比べて、均一な粒径の微粒群を得ることができる。特に１００μｍ以下の粒径の微粒群をふるいで分級しようとした場合、ふるいの目詰りによって分級することは困難であるが、空気分級法を用いることにより、微細な粒径の顆粒であっても効率的に精度良く分級することができる。

このようにして製造された本実施形態に係る骨補填材は、生体内の骨欠損部に移植されることにより、骨欠損部の治療に用いられる。移植された骨補填剤は骨芽細胞が新生骨を形成する際の足場となり、時間の経過に伴って骨欠損部に新生骨が形成される。これにより、骨欠損部を治癒することができる。骨補填材を骨欠損部に移植するときには、乾燥した顆粒状の状態で移植してもよいが、取り扱いを容易にするために、例えばコラーゲンゲルなどと混合しシリンジなどを使用して骨欠損部に注入してもよい。また、異なる粒径のβ-ＴＣＰ多孔体の顆粒と混合して移植してもよい。

この場合に、本実施形態によれば、β−ＴＣＰ多孔体の粒径を１μｍ以上１００μｍ以下にすることにより、従来使用されていた１００μｍを超える粒径の骨補填材に比べて、迅速に新生骨が形成される。これは、骨欠損部に移植された骨補填材の内部へ血液や骨芽細胞が侵入可能な隙間を微粒間に形成しつつ、骨補填材全体の比表面積が拡大されることにより、骨欠損部の周辺から移動してくる血液中に含まれる血清タンパク質がより豊富に骨補填材の表面に付着することに依るものと考えられる。すなわち、この血清タンパク質を栄養とする、新生骨形成に必要な骨芽細胞を骨補填材に誘導することにより、骨補填材への骨芽細胞の生着を促進し、新生骨の形成に要する期間を短縮することができる。

次に、上述した本発明の実施形態の実施例１〜３について、図２〜図４を参照して以下に説明する。
〔実施例１〕
本発明の実施例１に係る骨補填材を、以下の手順により製造した。
まず、１２０ｇのβ−ＴＣＰ粉末に、気泡安定剤として５４ｍｌのポリアクリル酸アンモニウム系材料（セルナー３０５、中京油脂社製）と、４５ｍｌの純水とを加え、これらを十分に混合して均一なスラリを得た。得られたスラリに、発泡剤として１０ｍｌのポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを加え、電動ミキサーを用いてスラリを十分に撹拌することにより、発泡体を得た（発泡ステップ）。

得られた発泡体を室温で約１日乾燥させた後、３０〜３５℃で約１日乾燥させた。乾燥させた発泡体を、電気炉内において、１００℃／時間の昇温速度で昇温しながら加熱し、３００℃で３時間加熱し、さらに昇温して１０５０℃で１時間焼成した後、電気炉内で放冷した（焼成ステップ）。これにより、β−ＴＣＰ多孔体を得た。次に、得られたβ−ＴＣＰ多孔体を乳棒ですり潰すことにより、粉砕粒群を得た（粉砕ステップ）。

得られた粉砕粒群１００ｇを、空気分級機（ターボクラシファイアＴＣ−１５、日清エンジニアリング社製）を用いて、回転数１１００ｒｐｍ、風量２．０ｍ³／ｍｉｎの条件で分級することにより、粗粒群６５ｇと細粒群３５ｇとに分級した。更に、分級した細粒群３５ｇを、回転数４０００ｒｐｍ、風量２．５ｍ³／ｍｉｎの条件で分級することにより、微粒群１７ｇと、更に細かい超微粒群に分離した（分級ステップ）。本実施例に係る骨補填材は、得られた微粒群からなる。その微粒群の粒度分布を測定した結果を、図２に示す。図２の粒度分布から、本実施例に係る骨補填材を構成するβ−ＴＣＰの微粒群は、約３０μｍの平均粒径を有することが確認された。

〔実施例２〕
次に、実施例１に係る骨補填材を生体内に移植することにより、その新生骨形成能を評価した。
まず、実施例１の骨補填材０．１ｇを生理食塩水に混合した。得られた混合物を、１２週齢のハイブリット犬の下顎骨に形成した直径３．０ｍｍ、深さ４ｍｍの円柱状の欠損部に移植した。移植から３週間後、骨補填材の移植部位から採取した組織の病理切片を作成し、ＨＥ（ヘマトキシリン・エオシン）染色を施し、観察した。その写真を図３に示す。符号Ａは、新生骨を示している。観察の結果、骨補填材の移植部位にβーＴＣＰ多孔体の顆粒はほぼ認められず、骨補填材の移植部位の約９０％の領域において新生骨が確認された。

〔実施例３〕
次に、実施例１に係る骨補填材と、約７５０μｍの平均粒径を有するβ−ＴＣＰ多孔体の顆粒からなる比較例の骨補填材との新生骨形成能を比較した。
実施例１の骨補填材０．２ｇを生理食塩水に混合し、得られた混合物を、１２週齢のハイブリット犬の下顎骨に形成した、直径４ｍｍ、深さ８ｍｍの骨欠損部に移植した。比較例の骨補填材も、実施例１の骨補填材と同一の条件で下顎骨の骨欠損部に移植した。さらに、コントロールとして、下顎骨に形成した骨欠損部を空洞の状態で経過させたものについても、実験を行った。

骨補填材を移植してから、または、骨欠損部を形成してから、２週間後および２４週間後に骨欠損部から組織を採取し、実施例２と同様に病理切片のＨＥ染色画像を観察した。そして、形成した骨欠損部における新生骨が形成された領域の割合を解析した。その結果を図４に示す。

この実験の結果、骨欠損部を空洞のまま経過させた場合、新生骨の形成が確認されたものの、その割合は骨欠損部形成後２４週で約２５％と低くかった。比較例の骨補填材を移植した場合、移植後２４週で骨補填材の移植部位における新生骨形成は４０％強に留まった。これに対し、実施例１の骨補填材を移植した場合、移植からわずか６週で骨補填材の移植部位全体に新生骨が形成された。このことから、β−ＴＣＰ多孔体の顆粒の粒径を１μｍ以上１００μｍ以下にすることにより、骨補填材による新生骨の形成が著しく早期化することが確認された。

Ａ新生骨
Ｓ１発泡ステップ
Ｓ２焼成ステップ
Ｓ３粉砕ステップ
Ｓ４分級ステップ

Claims

β−リン酸三カルシウム多孔体からなり１μｍ以上１００μｍ以下の粒径を有する顆粒群を含む骨補填材。
前記顆粒群の平均粒径が、３０μｍである請求項１に記載の骨補填材。
β−リン酸三カルシウム多孔体からなり異なる粒径を有する顆粒群の中から、空気分級法により１μｍ以上１００μ以下の粒径を有する顆粒群を分級する分級ステップを備える骨補填材の製造方法。
前記分級ステップが、３０μｍの平均粒径を有する顆粒群を分級する請求項３に記載の骨補填材の製造方法。
前記分級ステップが、分級する粒径を段階的に小さくしながら、前記顆粒群を多段階で分級する請求項３に記載の骨補填材の製造方法。
β−リン酸三カルシウムのスラリに発泡剤を混合することにより発泡体を生成する発泡ステップと、
該発泡ステップにより生成された発泡体を焼成することによりβ−リン酸三カルシウム多孔体を生成する焼成ステップと、
該焼成ステップにより生成されたβ−リン酸三カルシウム多孔体を粉砕することにより前記顆粒群を生成する粉砕ステップとを備え、
前記発泡剤が、非イオン性界面活性剤である請求項３に記載の骨補填材の製造方法。