CN104147639B - 含锶可注射骨水泥及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含锶可注射骨水泥及制备方法。包括固相：聚甲基丙烯酸甲酯、半水硫酸钙、磷酸四钙、磷酸氢锶、硫酸钡和过氧化苯甲酰；液相：甲基丙烯酸甲酯单体、N，N二甲基对甲苯胺和对苯二酚。将固相和液相单独混合后，按照固体与液体以质量比2:1配合，使用骨水泥混合搅拌系统搅拌均匀，使用注射系统注射该骨水泥。含锶可注射骨水泥中，半水硫酸钙、磷酸四钙和磷酸氢锶均匀分布其中，植入体内后，在体内钙、锶离子逐步降解释放，形成蜂窝状结构并引导细胞长入，形成紧密结合，可以防止松动；制备的含锶可注射骨水泥的抗压强度都在50MPa以上。本发明可用于骨质疏松等引起的骨折固定、骨缺损填充。
Description
技术领域
本发明涉及一种含锶可注射骨水泥及制备方法，主要用于骨科材料领域。
背景技术
PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)骨水泥是目前临床上应用最多的一种骨水泥，它由粉体和液体两部分组成。粉体主要成分为PMMA，液体主要成分是MMA单体。PMMA骨水泥可注射成型和制成任意形状，力学强度高，但同时PMMA骨水泥还存在一些局限性[Belkoff,S.Metal...Temperaturemeasurementduringpolymerizationofpolymethylmethacrylatecementusedforvertebroplasty.Spine.2003,28:1555-1559]，如单体具有一定的毒性，生物相容性欠佳，注入人体后不能吸收降解，同时其无成骨作用，与骨结合不牢固，易松动，并且聚合过程中的放热反应可能造成神经功能损伤[Cortet,Betal...Percutaneousvertebroplastyinpatientswithosteolyticmetastasesormultiplemyeloma.RevRhumEnglEd.1997,64(3):177-83/Bartucci,E.Jetal...Theeffectofadjunctivemethylmethacrylateonfailuresoffixationandfunctioninpatientswithintertrochantericfracturesandosteoporosis.J.BoneJointSurg(am).1985,67(7):1094]等。
有研究表明，锶(Sr)是人体中存在的一种微量元素，锶与钙的元素性质相近。锶是一种亲骨性元素，人体中含有的99％以上的锶都存在于骨中，与骨结合的这部分锶有0.65％的可溶解于细胞外液中，使锶处于动态平衡中，在新骨形成的初期锶离子的浓度较高，最后锶离子在骨基质中保持一定的比例维持骨质的正常功能[Blake,G.Metal...Sr-89therapystrontiumkineticlsinmetastaticbonedisease.J.Nucl.Med.1986,27:1030/Dab,S.Getal...IncorperationanddistributionofstrontiuminboneJ.Bone，2001,28:446-453]。硫酸钙具有很好的生物相容性和生物活性，并可完全降解，来源充足，灭菌方便，并广泛用于骨科、牙科、五官科的骨缺损填充。大量的临床应用及实验证明，硫酸钙可以促使成骨细胞附着并成骨，使破骨细胞吸收硫酸钙，形成生物降解完成骨组织的修复。因此我们研究发现可以将硫酸钙、磷酸四钙、磷酸氢锶加入到骨水泥中，增加骨水泥的生物相容性和成骨传导性，制备出含锶可注射骨水泥。
发明内容
根据本发明的研究，我们提出了一种新的含锶可注射骨水泥及制备方法，具体技术方案如下：
本发明的一种含锶可注射骨水泥，包括固相和液相；组成及质量百分含量如下：
固相：
聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)49.5～79.5％；
半水硫酸钙(CSH)、磷酸四钙(TTCP)和磷酸氢锶(SrHPO4)20～50％；
硫酸钡(BaSO4)0.01～5％；
过氧化苯甲酰(BPO)0.01～5％；
其中，优选半水硫酸钙、磷酸四钙、磷酸氢锶混合物中，半水硫酸钙为30—90％，磷酸四钙与磷酸氢锶的摩尔比为1:1。
液相：
甲基丙烯酸甲酯单体(MMA)94.5～99.5％；
N，N二甲基对甲苯胺(DMPT)0.01～5％；
对苯二酚0.01～1％。
制备方法为将固相和液相单独混合后，按照固体与液体以质量比2:1配合，使用骨水泥混合搅拌系统搅拌均匀，使用注射系统注射该骨水泥，注射时间可达8—15min。
本发明的磷酸氢锶可以采用市售产品，也可采用本发明的如下方法配制，采用水热均相沉淀法制备：
(1)将锶源加入水中，混合搅拌至充分溶解，配置0.05—0.5mol/L的锶盐溶液，并按照尿素：Sr摩尔比为4～6：1加入的尿素，得到锶盐溶液A；将磷源加入到水中，得到0.05—0.5mol/L的磷盐溶液B；
(2)按照Sr/P摩尔比为1:1，将B溶液倒入到A溶液中，搅拌混合，得到浑浊沉淀悬浮液；
(3)将浓硝酸(65—68％)加入浑浊悬浮液中，溶液变清澈，调整pH值在2—3之间，将溶液在80—100℃水浴中恒温反应2—4小时，停止反应，倒去上清液，加入蒸馏水反复清洗、抽滤白色沉淀，去除杂质离子，在70—100℃下恒温干燥，研磨得到磷酸氢锶粉体。
在磷酸氢锶粉体的制备方法中，锶源选择可以是硝酸锶、氯化锶的一种或两种，磷源选择可以是磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钠的一种或多种。
含锶可注射骨水泥中，半水硫酸钙、磷酸四钙和磷酸氢锶均匀分布其中，植入体内后，在体内钙、锶离子逐步降解释放，形成蜂窝状结构并引导细胞长入，形成紧密结合，可以防止松动；制备的含锶可注射骨水泥的抗压强度都在50MPa以上。
附图说明
图1：磷酸氢锶的XRD图谱(对应33-1335卡片)；
图中XRD的检测结果显示，制备的产物衍射峰与标准峰(PDF33-1335)能很好对应，可确定制备出的产物为磷酸氢锶。
图2：含锶可注射骨水泥的制备工艺图；
图中所示，采用市售或制备的磷酸氢锶，将磷酸氢锶与磷酸四钙、半水硫酸钙、PMMA等其他成分混合均匀，按照固液比2:1均匀搅拌，制备出含锶可注射骨水泥。
图3：含锶可注射骨水泥的压力位移曲线及样品尺寸；
图中所示为实施例4的力-位移曲线图，最大力为1285N，位移为4.23mm，所采用样品尺寸为
图4：含锶可注射骨水泥的抗压强度图；
图中所示A-H分别对应实施例1-8所得样品的抗压强度，由图可知制备的含锶可注射骨水泥的抗压强度都在50MPa以上。
图5：含锶骨水泥促进成骨细胞活性；
图中所示为(A)对照组和(B)含锶骨水泥(实施案例3)浸提液中小鼠成骨细胞MC3T3培养3天的生长情况，锶骨水泥浸提液可促进成骨细胞生长。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的内容作进一步的详细说明：
实施例1
(1)磷酸氢锶粉体的制备方法：配置0.5mol/L的硝酸锶溶液200ml，并将0.6mol尿素加入其中搅拌溶解，得到A溶液；配置0.5mol/L的磷酸氢二铵溶液200ml，得到B溶液；将B溶液倒入到A溶液中，搅拌混合，溶液变成浑浊悬浮液，加入浓硝酸(65—68％)，调整pH值为2，溶液变澄清；将澄清溶液放入到80℃水浴中，恒温反应4h，倒出上清液，反复清洗、抽滤白色沉淀，在100℃烘箱中，恒温干燥并研磨得到粉体产物。对制备的产物进行XRD表征，如附图1所示，吸收峰与标准峰(PDF33-1335)能很好对应，可确定制备出的产物为磷酸氢锶。
(2)骨水泥的制备工艺流程如附图2所示：在室温，按照配比，分别称取5.85gPMMA(58.5％)，0.15gBPO(1.5％)，3.50g的CSH(2.8g，80％)、TTCP、SrHPO4混合物(35％)，0.50gBaSO4(5％)，共10g骨水泥粉体，混合均匀；按照配比，量取4.90gMMA(98％)，0.08gDMPT(1.6％)，0.02g对苯二酚(0.4％)，共5g液体成分。采用混合搅拌系统混合搅拌1.5min，使用注射系统注射到所需部位，可注射时间为9－12min。
将骨水泥注射到制样模具中，固化后得到直径为5.0mm长度为9.5mm的试样(如附图3)。参照ISO5833的标准，在万能力学测试机上进行抗压强度测试，测试机压头的位移速率为0.3mm/min，直至试样破裂，如附图3所示，记录压力－位移曲线，并采用最大压力值计算抗压强度。如附图4所示，实施例1-8所制得的试样抗压强度在53.8-66.9MPa之间。
实施例2
(1)磷酸氢锶粉体的制备方法：配置0.3mol/L的硝酸锶溶液200ml，并将0.3mol尿素加入其中搅拌溶解，得到A溶液；配置0.3mol/L的磷酸氢二铵溶液200ml，得到B溶液；将B溶液倒入到A溶液中，搅拌混合，溶液变成浑浊悬浮液，加入浓硝酸(65—68％)，调整pH值为2，溶液变澄清；将澄清溶液放入到90℃水浴中，恒温反应3h，倒出上清液，反复清洗、抽滤白色沉淀，在85℃烘箱中，恒温干燥并研磨得到粉体产物。按照实施例1对产物进行物相分析。
(2)骨水泥的制备方法：在室温，按照配比，分别称取5.75gPMMA(57.5％)，0.25gBPO(2.5％)，3.50g的CSH(2.1g，60％)、TTCP、SrHPO4混合物(35％)，0.50gBaSO4(5％)，共10g骨水泥粉体，混合均匀；按照配比，量取4.85gMMA(97％)，0.10gDMPT(2.0％)，0.05g对苯二酚(1％)，共5g液体成分。采用骨水泥混合搅拌系统混合搅拌1.5min，使用注射系统注射到所需部位，可注射时间为11－12min。按照实施例1的方法制备、测试试样抗压强度，所得结果为59.8MPa(附图4中B所示)。
实施例3
(1)磷酸氢锶粉体的制备方法：配置0.05mol/L的硝酸锶溶液200ml，并将0.04mol尿素加入其中搅拌溶解，得到A溶液；配置0.05mol/L的磷酸氢二铵溶液200ml，得到B溶液；将B溶液倒入到A溶液中，搅拌混合，溶液变成浑浊悬浮液，加入浓硝酸(65—68％)，调整pH值为3，溶液变澄清；将澄清溶液放入到100℃水浴中，恒温反应2h，倒出上清液，反复清洗、抽滤白色沉淀，在85℃烘箱中，恒温干燥并研磨得到粉体产物。按照实施例1对产物进行物相分析。
(2)骨水泥的制备方法：在室温，按照配比，分别称取4.95gPMMA(49.5％)，0.05gBPO(0.5％)，4.50g的CSH(1.35g，30％)、TTCP、SrHPO4混合物(45％)，0.50gBaSO4(5％)，共10g骨水泥粉体，混合均匀；按照配比，量取4.975gMMA(99.5％)，0.015gDMPT(0.3％)，0.01g对苯二酚(0.2％)，共5g液体成分。采用骨水泥混合搅拌系统混合骨水泥，搅拌1.5min，使用注射系统中注射到所需部位，可注射时间为8－15min。按照实施例1的方法制备、测试试样抗压强度，所得结果为53.8MPa(附图4中C所示)。
按照0.8g/ml在alpha-MEM培养基中浸泡样品，将所得的浸提液培养细胞来测试骨水泥的促成骨特性。在6空板中，按照6X104/空的密度培养MC3T3-E1细胞，1天后将浸提液替换正常培养基，3天后观察细胞形貌，如附图5所示，含锶可注射骨水泥可促进成骨细胞的生长。
实施例4
按照实施例1制备磷酸氢锶粉体；在室温，按照配比，分别称取5.7gPMMA(57％)，0.3gBPO(3％)，3.6g的CSH(1.8g，50％)、TTCP、SrHPO4混合物(36％)，0.4gBaSO4(4％)，共10g骨水泥粉体，混合均匀；按照配比，量取4.89gMMA(97.8％)，0.1gDMPT(2.0％)，0.01g对苯二酚(0.2％)，共5g液体成分。采用骨水泥混合搅拌系统混合搅拌1.5min，使用注射系统注射到所需部位，可注射时间为11－12min。按照实施例1的方法制备、测试试样抗压强度，所得结果为62.5MPa(附图4中D所示)。
实施例5
按照实施例1制备磷酸氢锶粉体；在室温，按照配比，分别称取7.95gPMMA(79.5％)，0.01gBPO(0.1％)，2.00g的CSH(1.8g，90％)、TTCP、SrHPO4混合物(20％)，0.04gBaSO4(0.4％)，共10g骨水泥粉体，混合均匀；按照配比，量取4.725gMMA(94.5％)，0.225gDMPT(4.5％)，0.05g对苯二酚(1％)，共5g液体成分。采用骨水泥混合搅拌系统混合搅拌1.5min，使用注射系统注射到所需部位，可注射时间为10－12min。按照实施例1的方法制备、测试试样抗压强度，所得结果为66.9MPa(附图4中E所示)。
实施例6
在室温，按照配比，分别称取4.95gPMMA(49.5％)，0.03gBPO(0.3％)，5.00g的CSH和SrHPO4混合物(50％)，0.02gBaSO4(0.2％)，共10g骨水泥粉体，混合均匀，磷酸氢锶采用市售产品；按照配比，量取4.975gMMA(99.5％)，0.02gDMPT(0.4％)，0.005g对苯二酚(0.1％)，共5g液体成分。采用混合搅拌系统混合搅拌1.5min，使用注射系统注射到所需部位，可注射时间为11－15min。按照实施例1的方法制备、测试试样抗压强度，所得结果为54.1MPa(附图4中F所示)
实施例7
在室温，按照配比，分别称取5.85gPMMA(58.5％)，0.15gBPO(1.5％)，3.50g的CSH和SrHPO4混合物(35％)，0.50gBaSO4(5％)，共10g骨水泥粉体，混合均匀，磷酸氢锶采用市售产品；按照配比，量取4.90gMMA(98％)，0.08gDMPT(1.6％)，0.02g对苯二酚(0.4％)，共5g液体成分。采用混合搅拌系统混合搅拌1.5min，使用注射系统注射到所需部位，可注射时间为9－13min。按照实施例1的方法制备、测试试样抗压强度，所得结果为62.0MPa(附图4中G所示)。
实施例8
在室温，按照配比，分别称取7.95gPMMA(79.5％)，0.01gBPO(0.1％)，2.00g的CSH和SrHPO4混合物(20％)，0.04gBaSO4(0.4％)，共10g骨水泥粉体，混合均匀，磷酸氢锶采用市售产品；按照配比，量取4.725gMMA(94.5％)，0.2gDMPT(4％)，0.075g对苯二酚(1.5％)，共5g液体成分。采用骨水泥混合搅拌系统混合搅拌1.5min，使用注射系统注射到所需部位，可注射时间为9－12min。按照实施例1的方法制备、测试试样抗压强度，所得结果为66.7MPa(附图4中H所示)。
Claims (5)
1.一种含锶可注射骨水泥，其特征是包括固相和液相，组成及质量百分含量如下：
固相：
聚甲基丙烯酸甲脂49.5～79.5％；
半水硫酸钙、磷酸四钙和磷酸氢锶20～50％；
硫酸钡0.01～5％；
过氧化苯甲酰0.01～5％；
半水硫酸钙、磷酸四钙、磷酸氢锶混合物中，半水硫酸钙为30—90％，磷酸四钙与磷酸氢锶的摩尔比为1:1；
液相：
甲基丙烯酸甲酯单体94.5～99.5％；
N，N二甲基对甲苯胺0.01～5％；
对苯二酚0.01～1％。
2.如权利要求1所述的骨水泥，其特征是磷酸氢锶制备方法如下：
(1)将锶源加入水中，混合搅拌至充分溶解，配置0.05—0.5mol/L的锶盐溶液，并按照尿素：Sr摩尔比为4～6：1加入的尿素，得到锶盐溶液A；将磷源加入到水中，得到0.05—0.5mol/L的磷盐溶液B；
(2)按照Sr/P摩尔比为1:1，将B溶液倒入到A溶液中，搅拌混合，得到浑浊沉淀悬浮液；
(3)将浓硝酸(65—68％)加入浑浊悬浮液中，溶液变清澈，调整pH值在2—3之间，将溶液在80—100℃水浴中恒温反应2—4小时，停止反应，倒去上清液，加入蒸馏水反复清洗、抽滤白色沉淀，去除杂质离子，在70—100℃下恒温干燥，研磨得到磷酸氢锶粉体。
3.如权利要求2所述的骨水泥，其特征是所述的锶源是硝酸锶、氯化锶的一种或两种。
4.如权利要求2所述的骨水泥，其特征是所述的磷源是磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钠的一种或多种。
5.权利要求2含锶可注射骨水泥制备方法，其特征是将固相和液相单独混合后，按照固体与液体以质量比2:1配合，使用骨水泥混合搅拌系统搅拌均匀，使用注射系统注射该骨水泥，注射时间可达8—15min。
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