JP4914005B2 - ストロンチウム−アパタイト−セメント調合物、およびその利用 - Google Patents

Description

本発明は、本発明は、カルシウムおよびストロンチウムを含むカルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩（ストロンチウム−アパタイト）−セメント調合物、およびその利用に関する。本発明は、さらに、そのセメント調合物から形成されるストロンチウム−アパタイト−セメント、およびその製造に使用される方法に関する。ストロンチウム−アパタイトは、医薬目的、特に、骨粗しょう症に起因する骨欠損の充填に特別の適正を有する骨代替材料として、良好に適合する。

ヒトおよび動物の硬組織は、基本的にヒドロキシアパタイトから形成されている。硬組織には、ほとんど化学量論どおりのヒドロキシアパタイトも存在せず、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇおよびストロンチウムの塩が組み込まれたアパタイト構造が存在する。硬組織内では、さらに、アパタイト構造において、リン酸塩に換えて炭酸塩が組み込まれている。

生理学的に存在するアパタイトはナノ結晶構造であり、それは、エックス線回折図において、アパタイト構造のいかなる正確な帰属も可能でない線状に広がる形状で示される。なぜなら、それは、むしろ個々のピークが重畳されているからである。

リン酸カルシウムは生体適合性があるとともに骨結合性がある。それは、新規形成された骨組織がそこに直接、配置されることを意味する。リン酸カルシウムは、さらに、自己のものと認識され、また天然の骨新陳代謝および特異的な骨吸収細胞（破骨細胞）の変質範囲において分解され得るため、吸収可能である。上記変質プロセスの間、リン酸カルシウムは分解され、また自己の骨と置換され得る。

１９７０年ごろから、リン酸カルシウム−セラミックは市場に出回り、主に、大量生産による成型の形態、あるいは粒剤として、ヒトおよび動物の体内に取り入れられている。これらの材料は、臨床の使用で実証されているが、ほとんど不規則である欠損において、極めてまれに、摩擦を伴って（ｋｒａｆｔｓｃｈｌｕｅｓｓｉｇ）組み入れられた。しかしながら、欠損のある摩擦を伴った組み入れにより、しばしば、粒子の流出や、欠損内での結合組織の成長が発生する。これにより、増強の断念に至ることとなる。

リン酸カルシウム−セラミックは、主に、セラミックが吸収されないヒドロキシアパタイトから生成される。あるいは、該セラミックは、種々の比率のβ−三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）およびヒドロキシアパタイトから形成され、該β−三リン酸カルシウムの吸収性により、物質の一部に対応して、少なくとも部分的に吸収され得る２相リン酸カルシウム−セラミックから、生成される。

リン酸カルシウム−セメントは、１９８５年に、初めて文献に登場した。リン酸カルシウム−セメントは、セラミックに対して、体内に力を閉じ込めて組み込まれるという利点を有する（Ｗ．Ｅ．ＢｒｏｗｎおよびＬ．Ｃ．Ｃｈｏｗ、「Ａ ｎｅｗ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｗａｔｅｒｓｅｔｔｉｎｇ ｃｅｍｅｎｔ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｐｒｏｇ．１９８６，３５２〜３７９；米国特許第４，６１２，０５３号；米国特許第５，１４９，３６８号；米国特許第４，５１８，４３０号；国際出願９６／１４２６５；欧州特許出願公開０ ８３５ ６６８ Ａ１）。

このセメントは、Ｃａ／Ｐ比率 ≧１．５ によって、示される。

炭酸塩添加により、この比率はさらに増加され得る。このセメントの吸収性に関して、矛盾した報告がなされている。なぜなら、そのようなセメントは、反応最終生成物がヒドロキシアパタイトである場合、非吸収性であり、反応最終生成物がカルシウム不足−ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）である場合、破骨細胞によって吸収されて、また破骨細胞によって新しい骨に置き換えられ得るからである。吸収速度は、吸収がレシピエントの細胞活性度、局所的血行割合、および注入場所に依存するため、予知できない。

そのようなセメントは、すでに市場で成果を上げて販売されている（ＢｏｎｅＳｏｕｃｅ，Ｎｏｒｉａｎ ＳＲＳ，Ｂｉｏｂｏｎ，Ｃａｌｃｉｂｏｎ）。利用者側の主要な論点は、勿論、吸収性にある。市場は、高い機械的強度を保証し、その上、所定時間後に完全に吸収され、かつ自己の骨によって置換されるべき製品を所望している。この理由により、多くの製造業者は、消極的な可溶性を超えて吸収速度を高めるために、骨代替物質にＣａＨＰＯ_４，ＣａＳＯ_４，ＣａＣＯ_３，あるいはβ−ＴＣＰのような無機物の添加を試みている。しかしながら、これは、主要成分が未だに吸収困難か、あるいは吸収されずに残っているため、単に問題の一部を解決したにすぎない。

細胞現象に基づく制御されたセメント吸収は、Ｗｏｌｆｆの法則に従う。Ｗｏｌｆｆの法則は、恒常的な骨変質様式を示し、その核心的意味は、骨は生物機械的見地から必要とされる場所にのみとどまる、というものである。この意味から、人工の骨代替原材料の圧力強度は、柱状骨の該圧力強度に方向付けられるべきである、と結論される。

これは、４０ＭＰａより高い圧力強度が全く要求されないことを意味する。なぜなら、さもないと、セメントにより、いわゆる「圧力遮蔽」が生じ、セメントの高い強度から生じたその圧力遮蔽は、移植層と境を接する骨構造を弛緩するからである。そのため、生物機械的強度の最弱な部位は、セメントによって所望されない外部の移植層にずれる。

骨代替原材料の主な利用は、管状骨成長域の骨欠損および椎骨体の充填にある。この欠損は、主に、骨粗しょう症の経過中に発生する。骨粗しょう症は、全生体の組織的な病気であり、本質的に骨物質交換のアンバランスから生じる。ここでは、同化作用および異化作用の骨変質過程は逆転し、また、骨は、骨芽細胞の活力によって形成されるよりも、破骨細胞の活力によって破壊される。この骨形成量に対する骨破壊量の不均衡に対処するために、種々の組織的に効果のある材料が試された。それには、とりわけ、ビスリン酸およびホルモン剤が含まれるが、これらは、生体全体に負担をかける。この点に関して、単に純粋な骨代替原材料、あるいは充填剤であるばかりでなく、代謝過程をほとんど逆転させるように周囲の骨細胞に作用する骨代替材料が望まれる。その結果、過剰な破骨細胞の活力が骨代替原材料自体によって押さえられ、骨芽細胞（骨を形成する）の活力が促進される。そのような開発目的の基準によれば、骨粗しょう症の症状のために一度提供された骨代替材料が、増加された破骨細胞の活力によって破壊され、同時に、骨粗しょう症によって影響されかつ抑制された骨芽細胞の活力のため、新しい骨が形成されない、ということが回避される。

この問題は、従来技術を考慮することによっては解決されない。国際出願０２／０２４７８Ａ１には、ストロンチウムイオンをＳｒＣＯ_３の形で含むリン酸カルシウムが開示されている。しかしながら、ここでは、炭酸ストロンチウムは、主成分としてマグネシウム−アンモニウム−リン酸塩から構成されるセメントの膨張特性の影響に対してのみに使用される。この炭酸ストロンチウムは、さらに、その潜在的な可溶性のために、セメントから迅速に溶け出す。その結果、いかなる遅延効果も発生せず、そのため、骨新陳代謝は影響を受け得ない。

本発明の課題は、骨代替材料として、特に骨粗しょう症の骨に最適な材料を提供することにある。

この課題は、特に、請求項１あるいは請求項１１に従ったセメント調合物によって、請求項２１および請求項２２に従ったこのセメント調合物の利用によって、請求項２３に従ったストロンチウム−アパタイト−セメントの製造方法によって、ならびに、請求項２６に従ったこのセメント調合物から形成されたストロンチウム−アパタイトによって、解決される。

好ましい実施形態は、上記請求項の下位請求項に再現される。

本発明によるセメント調合物は、カルシウムイオンおよびストロンチウムイオンの存在によって、優れている。このカルシウムイオンおよびストロンチウムイオンは、それらのリン酸塩あるいはリン酸水素塩の形態で、必要に応じては、さらにまた、それらの炭酸塩の形態で、調合物内に提供され得る。好ましくは、マグネシウムイオンが、提供されないか、あるいは、極少量、およそ不可避的な少量において、提供され得る。

その組成に基づき、本発明によるセメント調合物、およびそれを利用して形成され硬化されたストロンチウム−アパタイトは、遅延されたストロンチウムイオンを解離する能力を有する。それにより、骨粗しょう症の骨の内部での骨材料交換が積極的に感化され、特に、骨粗しょう症の骨の内部において、骨材料交換の際、同化作用の活力が発生し得る、ということの実現性がある。そのため、特に骨粗しょう症の骨の内部において、骨粗しょう症によって増強された破骨細胞活動の抑制を同時に伴って、骨芽細胞活動の恒常的な刺激が引き起こされる。

さらに本発明によって、骨欠損を陽性的（ｆｏｒｍｓｃｈｌｕｅｓｓｉｇ）に充填するセメントシステムの利用が自在となる。ここで、セメント調合物は、室温のみならず体温によっても硬化可能であり、また、十分、長時間において加工可能である。本発明によるセメント調合物は、その硬化後に、ヒトあるいは動物の体内において、適切で高い圧力強度を有する。セメント調合物から形成されたカルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩（ストロンチウム−アパタイト）は、ナノ結晶であり、数時間から数日の間に最大強度に達する。

本発明のセメント調合物は、生物学的状況に応じて、生物学的に撤去可能であり、あるいは、体内に吸収され得る。ここで、本発明による材料は、体液との接触の際におけるその良好な凝集能力により、優れている。本発明による材料は、カルシウム不足−ヒドロキシアパタイトに比べてより高い水溶液性を有する。そのことは、自己の骨を介して代替物に対して有利に作用する。

そのため、本発明によれば、その構成に基づき、骨欠損を閉鎖するのみならず、骨内に同化作用の活力を生じさせ、また、それによって積極的に骨形成に寄与し得る材料が提供される。

本発明およびその好ましい実施形態が、以下において、詳細に説明される。

本発明に従って請求項１に規定されたセメント調合物は、粉末混合物内において、１．００＜ Ｃａ／Ｐ ≦ １．５０ および ０＜ Ｓｒ／Ｐ ＜１．５０ の範囲内に、モルＣａ／Ｐ比およびモルＳｒ／Ｐ比を有する。Ｓｒ／Ｐ比は、好ましくは、少なくとも０．２、さらに好ましくは、少なくとも０．５である。

本発明に従って請求項１１に規定されたセメント調合物は、基礎成分の化学的構成により、ストロンチウム−アパタイト−セメントを形成するためのものであり、粉末混合物内において、最低構成要素として、α−ＴＣＰおよび／またはβ−ＴＣＰとして存在し得るＣａ_３（ＰＯ_４）_２（ＴＣＰ）の他に、ＳｒＨＰＯ_４および／またはＳｒ_３（ＰＯ_４）_２、および必要に応じてさらに、ＳｒＣＯ_３を含む。

以下の記載は、本発明の二つの対象物に関する。

オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩は、調合物の基礎材料として、粉末混合物および水および／または水溶液から分離されて存在し得る。好ましくは、該塩は、セメントを形成するための混合液として乾燥した粉末混合物と混合される水溶液の形態で、存在する。反応速度を制御するために、乾燥した状態での追加アルカリ塩あるいはアンモニウム塩が粉末混合物内に存在し得る。ここで、粉末混合物は、好ましくは、さらに、ＮａＨ_２ＰＯ_４および／またはＮａ_２ＨＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４および／またはＫ_２ＨＰＯ_４、あるいは、オルトリン酸の該列挙されたＮａ塩およびＫ塩の組み合わせを含む。

混合液の水溶液のためのアルカリ塩として、特に、オルトリン酸のＮａ塩および／またはＫ塩、詳細には、第一塩、第二塩、特にそれらの混合物、が適する。好ましくは、オルトリン酸のアルカリ塩は、以下の構成要素、オルトリン酸の第一カリウム塩（ＫＨ_２ＰＯ_４）、オルトリン酸の第二カリウム塩（Ｋ_２ＨＰＯ_４）、およびそれらの混合物、オルトリン酸の第一ナトリウム塩（ＮａＨ_２ＰＯ_４）、オルトリン酸の第二ナトリウム塩（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、およびそれらの混合物、ならびに、該列挙されたカリウム塩およびナトリウム塩の組み合わせ、からなる群より選択される。混合液の水溶液のためのアンモニウム塩としては、特に、（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４が適する。

ストロンチウムイオンがストロンチウムアパタイト構造内に有利に組み入れられるように、ストロンチウムは、粉末混合物内に、有利には、リン酸ストロンチウム（Ｓｒ_３（ＰＯ_４）_２）、あるいはストロンチウム水素リン酸水素塩（ＳｒＨＰＯ_４）、あるいはそれらの混合物として存在する。粉末混合物内におけるＳｒＨＰＯ_４および／またはＳｒ_３（ＰＯ_４）_２の量は、好ましくは、１０％重量より多く６０％重量までである。より好ましくは、１５％重量より多く、特に２０％重量より多く含まれる。粉末混合物内にさらに選択的に提供されるＳｒＣＯ_３は、０．０１％重量から１０％重量までの量で存在し得る。

粉末混合物は、さらに適切な材料、例えば、金属炭酸塩、Ｃａ硫酸塩、Ｍｇ硫酸塩、Ｓｒ硫酸塩、Ｎａ硫酸塩、Ｋ硫酸塩、Ｃａリン酸塩、Ｎａリン酸塩、Ｋリン酸塩、Ｃａ酸水素塩、Ｎａリン酸水素塩、Ｋ酸水素塩、およびそれらの酸化物および／または水酸化物を、必要に応じてさらに含み得る。

ストロンチウム−アパタイト−セメントを製造するために、上記粉末成分が（混合液の）上記水性成分と混合され、引き続きこの混合物が硬化される。その結果、ストロンチウム−アパタイトが反応最終生成物として形成される。ここで、（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、および／またはＮａ_２ＨＰＯ_４を含むアルカリ溶液と、ＮａＨ_２ＰＯ_４および／またはＫＨ_２ＰＯ_４を含む酸性溶液とを伴って、あるいは、上記第一オルトリン酸塩および第二オルトリン酸塩の混合物によって、粉末混合物は硬化される。水溶液は、好ましくは、５から１２までの範囲内のｐＨ値を有する、
混合の後、通常、ペーストが形成される。このペーストは１つ型枠に充填され得る。それにより、型枠の該ペーストの硬化後に、続いて定義される型体が母材として製造され得る。ここで、混合物の粘性および堅さは、混合物がペーストとして器具を用いて欠損に提供されるのみでなく、注入もされ得るように、設定される。

本発明によるセメント調合物あるいはストロンチウム−アパタイト−セメントは、薬理学的ある生物学的な由来の作用材料のためのキャリア材として、とりわけ適する。このため、調合物は、粉末成分および／または水溶液成分内に、さらに、薬理学的および／または生物学的に有効な物質、例えば、抗生物質、細胞増殖抑制剤、鎮痛剤、消毒剤、成長因子、タンパク質あるいはバイオポリマ、あるいは上記作用材料の組み合わせ、を含む。ゲンタマイシン、あるいはトブラマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、ＴＧＦ−βシリーズの物質、あるいはＢＭＰシリーズからなる物質、あるいは上記作用物質の組み合わせから構成される群より選択された１つの作用物質の投入は、特に、適する。

さらなる好ましい実施形態は、粉末成分内に、さらに、水性液体成分内に溶解する顆粒状の粒子形状の物質、例えば塩類、糖、合成の加水分解可能なポリマを含む調合物である。この顆粒状の粒子は、例えば１０〜３００μｍの結晶サイズで提供され、混合の後の硬化過程の間、孔システムを生成する。それにより、表面積が増大し、吸収性能が促進される。

本発明は、以下において、限定されない実施例に基づいて詳細に説明される。

実施例において、以下の略語が使用される。

Ｐ ＝粉末混合物
Ｌ ＝液体
Ｌ／Ｐ ＝ｍｌ／ｇ単位での液体／粉末混合物 比率
ｔ_ｉ ＝初期硬化時間（ＡＳＴＭ Ｃ２６６−８９に従う）
ｔ_ｆ ＝最終硬化時間（ＡＳＴＭ Ｃ２６６−８９に従う）
Ｃ_ｇ（ｘｈ／ｙｄ）＝３７°Ｃで０．９％の食塩水溶液内に、ｘ時間／ｙ日置いた後の
Ｍｐａ単位での圧縮強度
Ｍｐａ ＝メガパスカル

ストロンチウム−アパタイト−セメント調合物の製造およびそれによって形成されたセメント
以下の実施例１〜７に示されるように、全ての構成成分を測りとった後に、粉末成分Ｐを、球状挽き器内において均質に挽き、続いて水溶液Ｌを用いて、示された比率に混合した。所定の硬化時間の経過後、それぞれ、圧縮強度を決定した。

実施例１：
Ｐ ＝ ６５ｇ Ｃａ₃（ＰＯ_４）_２ ＋ １６ｇ Ｓｒ_３（ＰＯ_４）_２
Ｌ ＝ ３．５Ｍ （ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４
Ｌ／Ｐ ＝ ０．４０
Ｃ_ｇ（４８ｈ）＝ ３０ ＭＰａ
Ｃ_ｇ（１０ｄ）＝ ４３．８ ＭＰａ

実施例２：
Ｐ ＝ ６５ｇ Ｃａ₃（ＰＯ_４）_２ ＋ １６ｇ Ｓｒ_３（ＰＯ_４）_２
Ｌ ＝ ４％ Ｎａ_２ＨＰＯ_４
Ｌ／Ｐ ＝ ０．３５
ｔ_ｉ ＝ １３’３０’’（１３分３０秒）

実施例３：
Ｐ＝ ６５ｇ Ｃａ₃（ＰＯ_４）_２ ＋ １６ｇ Ｓｒ_３（ＰＯ_４）_２ ＋ ３ｇ ＳｒＣＯ_３
Ｌ ＝ ３．５Ｍ （ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４
Ｌ／Ｐ ＝ ０．４０
Ｃ_ｇ（１０ｄ）＝ ４６．４ ＭＰａ

実施例４：
Ｐ ＝ ６０ｇ Ｃａ₃（ＰＯ_４）_２ ＋ １０ｇ Ｓｒ_３（ＰＯ_４）_２ ＋ １０ｇ ＳｒＨＰＯ_４ ＋ ３ｇ ＳｒＣＯ_３
Ｌ ＝ ３Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４／１Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４
Ｌ／Ｐ ＝ ０．４０
Ｃ_ｇ（２ｈ）＝ ３．８ ＭＰａ
Ｃ_ｇ（１８ｈ）＝ ２６．４ ＭＰａ

実施例５：
Ｐ ＝ ６５ｇ Ｃａ₃（ＰＯ_４）_２ ＋ １６ｇ ＳｒＨＰＯ_４ ＋ ３ｇ ＳｒＣＯ_３
Ｌ ＝ ３．５Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４／１Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４
Ｌ／Ｐ ＝ ０．３０
Ｃ_ｇ（５ｈ）＝ １８．４ ＭＰａ

実施例６：
Ｐ ＝ ６５ｇ Ｃａ₃（ＰＯ_４）_２ ＋ １２ｇ Ｓｒ_３（ＰＯ_４）_２ ＋ １４ｇ ＳｒＨＰＯ_４ ＋ ３ｇ ＳｒＣＯ_３
Ｌ ＝ ３．２Ｍ （ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４
Ｌ／Ｐ ＝ ０．３５
Ｃ_ｇ（５ｈ）＝ １３．０ ＭＰａ

実施例７：
Ｐ ＝ ３０ｇ Ｃａ₃（ＰＯ_４）_２ ＋ １０ｇ Ｓｒ_３（ＰＯ_４）_２ ＋ １０ｇ ＳｒＨＰＯ_４ ＋ ５ｇ ＳｒＣＯ_３ ＋ １０ｇ Ｋ_２ＨＰＯ_４
Ｌ ＝ ３Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４／１Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４
Ｌ／Ｐ ＝ ０．２２
Ｃ_ｇ（７２ｈ）＝ ４０ ＭＰａ

Claims (9)

1. a）リン酸カルシウムおよびリン酸ストロンチウムの水と組み合わせ可能である組み合わせ物であって、ここで、リン酸塩に対するカルシウムモル比が、1より大きく1.5以下であり、リン酸塩に対するストロンチウムのモル比が、1.5未満である、水と組み合わせ可能である組み合わせ物；ならびに
   b）リン酸の塩
   を含む骨セメント組成物であって、
   マグネシウムイオンを含まないか、または高々痕跡量のマグネシウムしか含まない、骨セメント組成物。
2. 前記リン酸カルシウムおよびリン酸ストロンチウムがオルトリン酸塩である、請求項1に記載の組成物。
3. 前記リン酸カルシウムおよびリン酸ストロンチウムが、粉末の混合物中に含まれる、請求項1または2に記載の組成物。
4. 前記b）のリン酸が、オルトリン酸である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
5. 前記塩が、アルカリ塩およびアンモニウム塩からなる群より選択される、請求項4に記載の組成物。
6. 前記オルトリン酸のアルカリ塩が、ナトリウム塩（Na塩）およびカリウム塩（K）のうちの少なくとも1つを含む、請求項5に記載の組成物。
7. 前記オルトリン酸のアルカリ塩が、第一カリウム塩、第二カリウム塩、第一ナトリウム塩、第二ナトリウム塩、ならびに該カリウム塩および該ナトリウム塩の組み合わせ、からなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
8. 前記オルトリン酸のアルカリ塩またはアンモニウム塩が、水溶液中に存在している、請求項5に記載の組成物。
9. 粉末混合物成分および水性成分を含む、請求項1に記載の組成物であって、ここで、前記粉末混合成分が、
   Ca₃（PO₄）₂（TCP）、
   SrHPO₄および／またはSr₃（PO₄）₂ならびに
   SrCO₃
   を含み、そして、該水性成分が、オルトリン酸のアルカリ塩またはアンモニウム塩を含む、
   組成物。