CN103785058B - 包含锶化合物的纤维蛋白组合物 - Google Patents
包含锶化合物的纤维蛋白组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103785058B CN103785058B CN201410019473.6A CN201410019473A CN103785058B CN 103785058 B CN103785058 B CN 103785058B CN 201410019473 A CN201410019473 A CN 201410019473A CN 103785058 B CN103785058 B CN 103785058B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- strontium
- bone
- compositions
- composition
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 120
- 150000003438 strontium compounds Chemical group 0.000 title claims abstract description 18
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 title abstract description 40
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 title abstract description 40
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 38
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 title abstract description 36
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 117
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 114
- 238000009940 knitting Methods 0.000 claims abstract description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 124
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 41
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 28
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 27
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 20
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 20
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 16
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 8
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 3
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 claims description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 abstract description 52
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 abstract description 52
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 40
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 abstract description 23
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 abstract description 23
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 abstract description 23
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 4
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 66
- 239000000463 material Substances 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 19
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 19
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 16
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 14
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 13
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 9
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 9
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 9
- 210000004663 osteoprogenitor cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 8
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 8
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 8
- 229960002358 iodine Drugs 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J strontium ranelate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 8
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 7
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 5
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 5
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- JPIJQSOTBSSVTP-GBXIJSLDSA-N D-threonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 241001074085 Scophthalmus aquosus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 4
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 4
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- -1 saamite Chemical compound 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N strontium nitrate Chemical compound [Sr+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 4
- RXSHXLOMRZJCLB-UHFFFAOYSA-L strontium;diacetate Chemical compound [Sr+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O RXSHXLOMRZJCLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNZBBKHCMKTQJQ-UWVGGRQHSA-N 3-n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[3-[[3-(1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamoyl)-5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]-2-hydroxypropyl]-5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(CO)NC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)[C@@H](O)C)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CNC(=O)C=2C(=C(C(=O)NC(CO)CO)C(I)=C(NC(=O)[C@H](C)O)C=2I)I)=C1I NNZBBKHCMKTQJQ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229950003517 iofratol Drugs 0.000 description 3
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 3
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 3
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 3
- 229960001707 ioxaglic acid Drugs 0.000 description 3
- TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N ioxaglic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I TYYBFXNZMFNZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 229910001427 strontium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- UELNPLUZDXTLAN-UHFFFAOYSA-N 2-oxopentanedioic acid;strontium Chemical compound [Sr].OC(=O)CCC(=O)C(O)=O UELNPLUZDXTLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000030016 Avascular necrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 2
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 2
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 2
- QCNCAQHKMMAWSP-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;strontium Chemical compound [Sr].OC(=O)CCC(O)=O QCNCAQHKMMAWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 2
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 2
- VAWSWDPVUFTPQO-UHFFFAOYSA-N calcium strontium Chemical compound [Ca].[Sr] VAWSWDPVUFTPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 108010073651 fibrinmonomer Proteins 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- PUQGOSIRNNCACG-UHFFFAOYSA-N propanedioic acid;strontium Chemical compound [Sr].OC(=O)CC(O)=O PUQGOSIRNNCACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N strontium(2+) Chemical compound [Sr+2] PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUWAXXIHYHUOJV-ODZAUARKSA-L strontium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Sr+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VUWAXXIHYHUOJV-ODZAUARKSA-L 0.000 description 2
- CCUZKVDGQHXAFK-UHFFFAOYSA-L strontium;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Sr+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CCUZKVDGQHXAFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 229940033618 tisseel Drugs 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- JOPDZQBPOWAEHC-UHFFFAOYSA-H tristrontium;diphosphate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[Sr+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O JOPDZQBPOWAEHC-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DFDJVFYYDGMDTB-BIYVAJLZSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-[[(3s,4r,5s)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I DFDJVFYYDGMDTB-BIYVAJLZSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHISTIGVAKTTCM-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3,5-bis(1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamoyl)-n-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodoanilino]-3-oxopropanoyl]-(2-hydroxyethyl)amino]-1-n,3-n-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C=1N(CCO)C(=O)CC(=O)N(CCO)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I RHISTIGVAKTTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049865 Achromotrichia acquired Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N Bisphenol A diglycidyl ether Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010214 Compression fracture Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 244000283207 Indigofera tinctoria Species 0.000 description 1
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010065433 Ligament rupture Diseases 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010072970 Meniscus injury Diseases 0.000 description 1
- 101100496858 Mus musculus Colec12 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGNFLJBACZMRM-UHFFFAOYSA-N O[P] Chemical compound O[P] DMGNFLJBACZMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000012331 Postoperative analysis Methods 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- HDDTWNSQOVWGJM-DKWTVANSSA-N [Sr].N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound [Sr].N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HDDTWNSQOVWGJM-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002968 anti-fracture Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005313 bioactive glass Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- RERHJVNYJKZHLJ-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl)azanium;2-(3,5-diiodo-4-oxopyridin-1-yl)acetate Chemical compound OCCNCCO.OC(=O)CN1C=C(I)C(=O)C(I)=C1 RERHJVNYJKZHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000002092 calcimimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N calcium;phosphoric acid Chemical compound [Ca].OP(O)(O)=O UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N carbonodiperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)OO NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003010 carpal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 206010009259 cleft lip Diseases 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960001845 diodone Drugs 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 102000005525 fibrillarin Human genes 0.000 description 1
- 108020002231 fibrillarin Proteins 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002082 fibula Anatomy 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000002194 freeze distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000236 metacarpal bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010883 osseointegration Methods 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004820 osteoconduction Effects 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002807 parathyroid gland hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009147 positive cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 229950003464 ranelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 1
- 239000011342 resin composition Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 229940116949 sensipar Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/225—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/363—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/502—Plasticizers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Botany (AREA)
- Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明涉及包含锶化合物的纤维蛋白组合物。本发明一般地涉及用于骨愈合和骨再生的组合物，其为粘弹性水凝胶凝胶或液体制剂形式，其包含纤维蛋白原、凝血酶和无机组分，所述无机组分包括含锶(Sr)化合物和/或可能包括另一种金属诸如含钙的化合物。含锶化合物可以结晶粒子形式被溶于凝血酶溶液中或被加入到凝结中。当混合各组分时，发生胶凝，从而形成基质。该组合物还可包含用作增塑剂的含碘化合物。
Description
本申请为国际申请PCT/US2008/060720于2009年10月23日进入中国国家阶段、申请号为200880013518.1、发明名称为“包含锶化合物的纤维蛋白组合物”的分案申请。
本专利申请要求被并入本文作为参考的2007年4月23日提交的美国临时专利申请No.60/925,716的优先权。
技术领域
本发明一般地涉及用于骨愈合和骨再生的组合物，特别地涉及粘弹性水凝胶凝胶或液体制剂，其包含纤维蛋白原、凝血酶和无机组分，所述无机组分包括含锶(Sr)的化合物和/或可能包括另一种金属诸如钙。含锶化合物可以结晶粒子形式被溶于凝血酶溶液中或被加入到组合物中。当混合各组分时，发生胶凝，从而形成基质。
背景技术
目前在骨愈合和再生中的实践是对骨空隙填充骨移植物(自体移植物或同种异体移植物)、骨水泥诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或可注射型或可移植型的钙盐空隙填充剂。自体移植物是用于这一应用的“金标准”，但是存在与供体组织受限、创伤、感染和罹病有关的问题。同种异体移植物存在许多问题，包括疾病传播和产生免疫性的风险。自体移植物和同种异体移植物二者都由于二次重建而表现出生物学性质或机械性质丧失。正是这些限制使得在骨移植物的可供选择的材料方面迅速产生兴趣(Parikh SN.2002;J.Postgrad.Med.48:142-148)。
PMMA是不可再吸收的聚合物材料。在其聚合期间，未反应的单体、催化剂和低分子量低聚物被截留在该聚合物中。这些化学品具有从所述材料浸出的可能性，导致局部的细胞毒性和免疫学应答。PMMA聚合是高度放热的，可能引起热坏死。这一放热还限制了PMMA被并入任何药理学试剂或化疗剂的能力。PMMA从缺损处渗漏可以导致非常严重的并发症，包括邻近结构受压（要求进一步手术）和/或栓塞。
处于纳米水平(10-9m)的骨基质由其中包埋有微小的钙盐结晶的胶原纤维组成。为了模拟骨的天然组成，钙盐经常被用于骨的修复。有许多已知的基于钙盐的“可注射型空隙填充剂”。与钙盐骨水泥有关的一个主要并发症是它们要求在体内固化，这通常通过化学反应来实现。因此，有可能损害被并入到该填充剂中的生物学物质诸如细胞和药理学试剂。另外，如果填充剂“流动性”太强，则其可从缺损处泄漏到邻接空间内，导致结构受压并可能发生栓塞。从与关节邻近的缺损处的渗漏可能削弱关节的功能。
钙磷酸(CP)盐羟基磷灰石(HA结构Ca10(PO4)6(OH)2)最接近于骨的矿物相并且可在实验室中容易地被合成。还可能制备其中其它的阳离子(例如镁、钠和锶)或阴离子(氯离子、氟离子和碳酸根)被置换进入结晶中的HA。与本发明有关的是，用锶(Sr2+)离子置换CP结晶中的钙(Ca2+)离子。锶和钙二者都属于碱土元素，并且彼此相似，因为体内超过99%的总的钙和锶集中于骨内。锶是唯一被鉴定的与骨强度具有积极关系的元素，即，骨的机械强度随着锶含量的增加而增加。锶的可能的治疗效果已被知晓有一段时间了。然而，在文献中暗示了这一治疗可能性由于常态稳定的Sr2+(84Sr、86Sr、87Sr和88Sr)及其放射性同位素(85Sr、86mSr、87Sr和88Sr)的混乱而被忽视。Dahl等人，Bone；28(4)，第446-453页。最近，锶的治疗效果已经突显，并且有研究显示了锶盐在体外（甚至在低剂量下）和体内刺激骨形成并抑制骨吸收，这通过在啮齿类和骨质疏松患者中的骨组织形态计量学进行评价得到。Ferraro等人，1983;Calcif Tissue Int.35:258-60。
锶的强大的同化代谢和抗吸收效果已经导致开发新型的抗骨质疏松药物。口服活性药物(活性成分雷奈酸锶)已显示降低椎骨骨折的风险并增加骨的矿物密度。Meunier PJ等人，2004;N Engl J Med.350(5):459-68。该药物由与两个锶原子结合的一分子雷奈酸组成。雷奈酸基团被选择作为载体是因为其在胃肠道中被充分耐受。在内脏中，锶离子从雷奈酸基团中被释放，导致锶被内脏粘膜所吸收。当被吸收时，锶对骨组织表现出强的亲合性，并且被并入羟基磷灰石的最外层的水合层中。更小的量与骨结晶成为一体，其中锶:钙原子的比不超过1:10，从而使得结晶的形成和物理化学性质都不由于锶的存在而发生改变。雷奈酸锶被提议是使骨形成与骨吸收相脱离的首选药物治疗。在体外，雷奈酸锶增加胶原蛋白和非胶原蛋白的蛋白质合成，增强前成骨细胞分化，抑制破骨细胞分化，降低破骨细胞作用和增加破骨细胞的细胞程序死亡。在动物模型中，骨密度的增加与生物力学骨强度的增加密切相关。在大鼠模型中，雷奈酸锶增加骨质量并改善微体系结构和骨几何学，导致骨抗性增加。在切除卵巢的大鼠（用于骨质疏松症的模型）中，雷奈酸锶降低骨吸收，但是保持高度的骨形成。骨强度的所有的决定因素都受到雷奈酸锶治疗的积极影响（骨质量，大小，微体系结构，和固有的骨组织质量）。骨机械性质增加的特征为最大负荷增加，而且断裂能显著改善，这基本上是由于可塑能(plastic energy)增加所致。Kendler,2006;Curr.Osteopor.Rep.4(l):34-9；Marie,2006;Curr.Opin.Rheum.18Suppll:S11-5；Ammann,2006,Bone.38(2Suppl1):15-8。尽管不完全了解锶的作用方式，但是成骨作用的增加被认为与在1,25(OH)2维生素D的循环水平中或在甲状旁腺激素效果中的改变无关。在许多绝经后女性中，锶已经显示出在所有部位具有抗骨折效力。Close等人，2006;Expert Opin Pharmacother7(12):1603-15。
局部施用含锶骨水泥形式的锶还被其它研究人员所考察：Wong,Chi-Tak,2004,"Osteoconduction and osseointegration of astrontium-containing hydroxyapatite bioactive bone cement:in vitro and invivo investigations.Publisher:University of Hong Kong"(Pokfulam Road,Hong Kong)；Zhao等人，2004;J Biomed Mater Res B Appl Biomater.69(l):79-86。非吸收性Sr-HA骨水泥主要由含锶羟基磷灰石(Sr-HA)填充剂和双酚A二缩水甘油基醚二甲基丙烯酸酯(BIS-GMA)树脂组成。有人提出该材料可被用于椎骨成型术，因为其可以通过注射被递送并且比PMMA具有更好的物理/机械性质。含锶羟基磷灰石(Sr-HA)骨水泥在体外和体内都被证明具有生物活性。在体外，其似乎比非掺杂型羟基磷灰石(HA)骨水泥在细胞粘附(SaOS-2)和骨矿化方面更有效。在体内，Sr-HA骨水泥与天然骨结合。
在美国专利5,736,132和5,549,904中，其二者都作为参考被并入本文，据说补充有转谷酰胺酶的粘附性组织粘合剂优选包含处在约0.5mM到约100mM范围内的二价金属离子诸如钙和锶，pH为约7.0到约8.5。其要求保护补充有转谷酰胺酶的粘合剂，其可被用于在关节折断、软骨缺损、浅表软骨缺损、全厚缺损，骨软骨脱离，半月板撕破，韧带撕破，腱撕破，肌肉病变，肌-腱连接病变，软骨移植，骨移植，韧带移植，腱移植，软骨移植，软骨-骨移植，皮肤移植物固定和血管、膜片血管移植物和微血管血管吻合术中的组织的治疗。该专利的主要发明点在于在粘合剂中引入转谷酰胺酶。
相比之下，本发明并不引入转谷酰胺酶并且计划用于注射进骨缺损或空隙内，用于局部递送锶和帮助新骨的形成。文献数据显示了元素锶能刺激骨形成并同时抑制骨吸收。
发明内容
本发明提供了组合物，其可被注射进骨缺损或空隙内或进入小梁骨组织的骨髓隙内，在那里该组合物暂时代替骨髓，以帮助新骨的形成。有数据显示了元素锶能刺激骨形成并同时抑制骨吸收。
在一个方面，本发明提供了用于骨愈合和骨生长的组合物，其中该组合物包含纤维蛋白、凝血酶和含锶化合物。该组合物还可包含含钙化合物。优选地，该组合物是可注射型组合物，其为可注射型凝胶、可注射型灰泥(putty)、可注射型糊剂(paste)或可注射型液体的形式。
在其它实施方案中，该组合物可包含一种或多种增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂是含碘化合物。用作本文中的增塑剂的示例性的含碘化合物包括但不限于选自以下的化合物：泛影酯、碘的可(iodecol)、碘克沙醇、碘拉醇、碘谷胺(iogulamide)、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普胺、碘曲伦(iotrol)、碘佛醇、碘克沙酸(ioxagulate)和甲泛葡胺及其混合物，和多元醇。在其它的实施方案中，增塑剂是聚乙二醇，多元醇，甘油或选自单糖、二糖、三糖、多糖及其组合的糖。在其它的实施方案中，增塑效果通过调节低分子量化合物诸如特别是氯化钠和离液剂的组成来完成。
该组合物可为凝胶或液体形式。在某些方面，该组合物可作为液体或凝胶(在胶凝阶段之前或期间)被递送进入或作为预形成的凝胶被递送进入组织缺损内。
在本发明的其它方面，该组合物包含一种或多种选自以下的细胞外蛋白质：基质蛋白诸如粘连蛋白、细胞相关蛋白或血浆由来蛋白诸如凝血因子XIII和蛋白酶。
在其它的实施方案中，该组合物还可包含凝固诱导剂诸如鱼精蛋白，蛇毒，转谷氨酰胺酶，FXIIa或生理学可接受的碱性缓冲液系统。
在特定实施方案中，该组合物为使得该组合物在愈合过程期间被组织再吸收和替换。
在本发明组合物中使用的含锶化合物可为选自以下之一：氯化锶、雷奈酸锶、乙酸锶、谷氨酸锶、天冬氨酸锶、丙二酸锶、马来酸锶、抗坏血酸锶、苏糖酸锶、乳酸锶、磷酸锶、锶磷灰石、丙酮酸锶、α-酮戊二酸锶和琥珀酸锶。这些化合物仅仅是示例性的含锶化合物，并且其它的含锶化合物可容易地被用在本发明的组合物中。
该组合物可以是这样的组合物，其还包含选自以下的锶共配体：拟钙剂(calcimimetics)、骨钙蛋白、氨基酸诸如L-精氨酸以及精氨酸模拟物(arginomimetics)和精氨酸类似物。
在本文所述的组合物中，含锶化合物和/或含钙化合物可为(微)粒子或固体形式。在示例性的实施方案中，含锶或含钙(微)的粒子形式具有的粒径为100纳米到500微米。在其它实施方案中，含锶或含钙的组分可采取多孔性或非孔性的固体形式，其具有例如0.5到50毫米的大小。优选地，粒径为0.5到5毫米。
在特定实施方案中，含钙化合物是钙磷酸盐。钙磷酸盐可选自：磷酸三钙，α-磷酸三钙，β-磷酸三钙，磷酸钙的多晶型物，羟基磷灰石，碳酸钙，硫酸钙及其组合。
在某些实施方案中，涵盖了一些钙被锶所置换以提供钙盐和锶盐的混合物。
在特定实施方案中，锶盐:钙盐的比或百分数为25%到100%。在某些实施方案中，本发明的组合物还可包含选自以下的蛋白质或其组合：骨形态发生蛋白，甲状旁腺激素(PTH)，降钙素，双膦酸盐，表皮生长因子，胰岛素样生长因子和TGF生长因子。可使用任何具有骨生长促进效果或骨增强效果的蛋白质。在其它实施方案中，含锶化合物通过将锶加入到生物活性玻璃中以产生含锶的生物活性玻璃材料被制得。
在某些其它的实施方案中，该组合物是其中当混合各种组分时组合物发生胶凝的组合物。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括通过将包括本发明的含锶组合物的组合物注射进活受试者的松质骨内来治疗所述受试者的患病的、受损的或有缺陷的骨。有利地，这种组合物被注射进受试者的松质骨引起愈合速率比施用不含锶的类似组合物所观察到的愈合速率更快。
本文还涵盖了修复具有缺损的骨的方法，包括：(a)机械固定骨或其部分；和(b)用实现修复所述缺损的量的本发明的组合物填充所述缺损。在示例性的实施方案中，所述缺损是骨折并且所述修复是所述骨折的骨愈合。在本发明的特定方面，施用所述组合物引起愈合速率比不施用所述组合物所观察到的愈合速率更快。优选地，施用所述组合物引起愈合速率比施用不含锶的类似组合物所观察到的愈合速率更快。
本文还涵盖了在骨缺损部位处促进新骨生长的方法，包括使所述缺损部位接触本发明的组合物。优选地，所述骨生长的速率在所述组合物中存在锶的条件下比在存在不含锶的类似组合物的条件下所观察到的骨生长速率更快。
附图说明
图1表示在包含锶的凝固物上生长的人成骨细胞样细胞(SaOS-2)的细胞增殖。使用的符号是Ca/Sr。所述值是在最终凝固物中的浓度。为了在最终的凝固物中实现这些浓度，在缓冲液中的浓度加倍。
图2表示在包含锶的凝固物上生长的人成骨细胞样细胞(SaOS-2)的DNA试验。使用的符号是Ca/Sr。所述值是在缓冲液中的浓度。该值在最终的凝固物中减半。
图3表示在包含锶的凝固物上生长的人成骨细胞样细胞(SaOS-2)在30分钟内的碱性磷酸酶生成。所述值是在最终凝固物中的浓度。为了达到这一浓度，在缓冲液中的浓度加倍。
图4表示当凝血酶缓冲液由钙、钙/锶或单独的锶组成时凝固物的浊度分析。使用的符号是Ca/Sr。所述值是在缓冲液中的浓度。该值在最终的凝固物中减半。
图5表示在包含12.5mM Sr或Ca的介质中生长的凝固物的存活百分数(通过MTS增殖试验测得)。
图6表示在纤维蛋白凝固物上和在包含锶粒子的纤维蛋白凝固物上培养的NHOst细胞的染色。在纤维蛋白凝固物上培养14天（上方图）或在包含锶粒子的纤维蛋白凝固物上培养14天（下方图）的NHOst细胞的活染色(左方图)和死染色(右方图)。
图7表示与NHOst细胞一起培养的纤维蛋白凝固物的横截面。细胞染色绿色(活)和红色(死)。上方图是纤维蛋白凝固物。下方图是包含粒子的纤维蛋白凝固物。
图8显示了完全闭合的钻孔(两侧闭合)的图解表示法。
图9表示在材料中存在纤维蛋白的条件下的兔股骨髁的μCT。
图10表示骨形成的图解表示法（评价等级：1：低的骨形成；2：中等的骨形成；3：高的骨形成）。
图11表示使用80%Sr材料的兔股骨髁的μCT。
图12表示用纤维蛋白处理的兔股骨髁缺损的组织染色薄切片。
图13表示用含Sr80%的纤维蛋白凝固物处理的兔股骨髁缺损的组织学污染薄切片。
图14表示SrCl2对PTH生物活性的影响。
发明详述
本发明涉及凝血酶、纤维蛋白组合物和/或为不溶或可溶形式的锶和/或可包含锶或可不包含锶的无机粒子和/或纤维蛋白增塑剂。用于骨愈合和骨再生。凝血酶的量或无机粒子含量的改变，允许随着所述应用或靶组织的不同来控制胶凝时间。可使用纤维蛋白增塑剂或改性剂来增强制剂的机械性质或进一步延迟凝固时间。增塑剂的实例包括含碘造影剂，诸如泛影酯，碘的可，碘克沙醇，碘拉醇，碘谷胺，碘海醇，碘美普尔，碘帕醇，碘普胺，碘曲伦，碘佛醇，碘克沙酸和甲泛葡胺，及其混合物，和多元醇。
使用侵入性最低的技术，该组合物可在胶凝阶段之前或期间作为液体被递送进入或作为预形成的凝胶被递送进入组织缺损内。该制剂计划在愈合过程期间被组织再吸收和替换。
纤维蛋白原溶液是具有5-200毫克/毫升、优选50-100毫克/毫升的纤维蛋白原的含水溶液。纤维蛋白原溶液还可包括细胞外基质蛋白(例如粘连蛋白，细胞相关蛋白，其它血浆由来的蛋白质[例如凝血因子XIII和蛋白酶])。纤维蛋白原溶液还可包括纤维蛋白单体、衍生物和纤维蛋白I。
凝血酶组分还可包含本领域已知的另外的化合物以及锶化合物。关于凝血酶的使用量没有特别限制。在本发明的一个实施例中，凝血酶在所述凝血酶组分(b)中的量为使得其在最终凝固的组合物中以至少约1IU/ml到最高30IU/ml的量存在。
代替本发明的凝血酶或者除了本发明的凝血酶之外，用于组分(a)的其它的胶凝诱导剂或凝固诱导剂为诸如鱼精蛋白，蛇毒，转谷氨酰胺酶，FXIIa，生理学可接受的碱性缓冲液系统。
凝血酶缓冲液是包含与其它物质在一起的二价阳离子的含水溶液。在缓冲液中二价阳离子的浓度可以5-50mM。优选地，该二价阳离子选自钙和锶并且它们的比可为0:1到0.975:0.025。二价锶离子可以氯化锶形式或任何其它的水溶性锶盐诸如雷奈酸锶、谷氨酸、天冬氨酸锶、丙二酸锶、马来酸锶、抗坏血酸锶、苏糖酸锶、乳酸锶、丙酮酸锶、α-酮戊二酸锶或琥珀酸锶的形式被加入。凝血酶缓冲液还可包含用于新鉴定的锶的分子靶标的共配体(a G-protein-coupled receptorcalcium-sensing receptor,Pi等人，J.Biol.Chem.2005)。共配体选自拟钙剂、骨钙蛋白和氨基酸。优选，L-精氨酸、精氨酸模拟物或精氨酸类似物。含锶的凝血酶缓冲液还可与含锶的无机粒子组合使用。
粒子组分具有的粒径为纳米到小于3000微米的范围，并且当施用时应当不溶。优选地，粒径为100纳米到50毫米，更优选为0.5毫米到50毫米。粒子可以是任何的当施用时不溶的锶螯合物，或者是当施用时同样不溶的被锶置换的钙盐。用于置换的钙盐可选自磷酸钙，磷酸三钙，α-磷酸三钙，β-磷酸三钙，磷酸钙的多晶型物，羟基磷灰石，碳酸钙，硫酸钙及其组合。粒子的钙的锶置换可为0.25-100%。为获得最终凝胶进行的混合可以在18-37℃，优选37℃的温度下完成。
纤维蛋白原溶液是具有5-200毫克/毫升、优选50-100毫克/毫升的纤维蛋白原的含水溶液。纤维蛋白原溶液还可包括纤维蛋白单体、衍生物和纤维蛋白I。纤维蛋白原溶液还可包括细胞外基质蛋白，例如粘连蛋白，细胞相关蛋白，其它血浆由来的蛋白质诸如凝血因子XIII(FXIII)和蛋白酶。
凝血酶溶液是在最终的凝固(或胶凝)组合物中具有最终浓度最低为0.1IU/ml的含水溶液。该溶液还可经过缓冲并包含氨基酸、蛋白质或添加剂(例如L-精氨酸、甘露醇和白蛋白)。
凝血酶缓冲液是包含与其它物质在一起的二价阳离子的含水溶液。在缓冲液中二价阳离子的浓度可为5-50mM。优选地，二价阳离子选自钙和锶并且(钙:锶)摩尔比为1:0到0.975:0.025。
粒子可以是任何的当施用时不溶的锶螯合物，或者是当施用时同样不溶的被锶置换的钙盐。用于置换的钙盐可选自磷酸钙，磷酸三钙，α-磷酸三钙，β-磷酸三钙，磷酸钙的多晶型物，羟基磷灰石，碳酸钙，硫酸钙及其组合。粒子的锶置换作为被置换的粒子的比可为0.25-100%。
组合物中粒子的含量为2-100%、优选30-50%(重量/体积)的可凝固蛋白质。粒子组分具有的粒径根据应用的需要为亚微米到小于3000微米的范围。为获得最终的凝胶进行的匀浆化可在18-37℃，优选37℃的温度完成。
本发明的组合物帮助骨修复的效力还可通过并入生物活性分子得以改善。这些生物活性分子作为游离分子或作为药物粉末，可被化学连接于基质上，被吸附到粒子组分上或被截留在纤维蛋白基质中。这些分子可用于刺激骨代谢(合成代谢和/或分解代谢)。已被鉴定的适当的分子包括骨形态发生蛋白(BMP)，甲状旁腺激素(PTH)，降钙素，双膦酸盐，表皮生长因子，胰岛素样生长因子和TGF超家族生长因子。适当的分子还可包括其它与骨合成代谢/分解代谢循环无关、但与骨修复/重建过程平行发生的生理学过程相关的因子，诸如还可并入血管生成刺激物(血管内皮细胞生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子[PDGF]。当锶的作用方式被认为与合成代谢剂1,25(OH)2维生素D和甲状旁腺分开时具有特别的意义。
增塑剂还可与纤维蛋白或凝血酶混合以增强制剂的机械性质或进一步延迟凝固时间。增塑剂的实例选自：水溶性的含碘造影剂，聚乙二醇，多元醇诸如甘油，单糖、二糖、三糖和多糖，及其任意组合。适当的含碘造影剂在美国专利申请US20050119746(Lidgren和Nilson，2004)中被详述，该文献作为参考被并入本文，其实例是泛影酯(葡甲胺)，碘的可，碘克沙醇，碘拉醇，碘谷胺，碘海醇，碘美普尔，碘帕醇，碘普胺，碘曲伦，碘佛醇，碘克沙酸和甲泛葡胺。优选地，造影剂是非离子型的，具有低的重量克分子渗透压浓度，并且允许纤维蛋白发生组装，例如碘克沙醇。
本发明的组合物可用于骨愈合方法和这种方法中所使用的试剂盒。还考虑了所述组合物可用于促进骨生长或愈合，特别是长骨的生长或愈合。具体地说，本发明涉及包含凝血酶、纤维蛋白和锶的骨修复组合物。锶在组合物中的存在导致与不含锶的所述组合物相比，增强骨愈合和/或骨生成。
本发明的组合物可用于修复和再生长骨，诸如股骨、胫骨、肱骨、挠骨、尺骨等等。
使用本发明的组合物，有可能修复或部分地修复具有缺损的骨的机械、建筑和结构能力，同时提供结构面区域，该结构面区域可以充当用于操控骨愈合和再生的生物学过程的适当的基底。
如实施例所示，本发明的组合物加速了牵涉骨修复的细胞和生物过程。
在下文中使用的措词“长骨”是指具有一定长度的骨，其长度为直径的至少两倍。典型地，措词“长骨”是肢端骨，即，胫骨，腓骨，股骨，肱骨，挠骨，尺骨，腕骨，掌骨，指骨，跗骨和跖骨。更具体地说，本文使用的措词“长骨”是指四种主要的肢端骨，即，胫骨，股骨，肱骨和挠骨。
可通过采用本发明的组合物进行补救的“骨缺损”可为任何的骨异常，包括但不限于，由于伤害、切骨、手术、骨折、畸形愈合、不连性骨折、骨骼变形、老化或疾病所产生的空隙、空穴、构造中断、骨折或任何结构改变。本发明的组合物提供了重要的治疗潜力。当松质骨患病时，例如，因为骨质疏松症、无血管形成性坏死或癌而患病时，周围的皮层骨变得更倾向于发生压缩性骨折或塌陷性骨折。这是因为松质骨不再为周围的皮层骨提供内部支撑所导致。本发明的组合物可用于强化在诸如骨质疏松症、骨坏死或无血管形成性坏死以及其它的牵涉骨感染、骨愈合不充分或由于重症创伤而骨折的骨疾病中的骨。
本发明的另一个方面提供了用于修复具有缺损的骨的试剂盒。该试剂盒包括用于固定骨或其部分的机械固定装置和本发明的组合物。固定装置的实例包括但不限于，凸缘，棒条，狭条，丝线，钉，螺钉，缝线以及各种铸件、套筒等，其是典型的外部固定装置。因此，本发明的试剂盒优选包括外部机械固定装置。
本发明的另一个方面提供了治疗骨缺损诸如骨折、空穴、空隙等的方法，包括使它们接触本发明的组合物。在一些实施方案中，所述方法可包括在使缺损接触本发明的组合物的步骤之前或之后机械固定骨或其部分。
有利地，本发明的组合物可作为可注射型组合物使用，该组合物被递送进骨质(骨)缺损或空隙内或进入小梁骨组织的骨髓隙内，在那里所述组合物暂时代替骨髓和/或帮助新骨形成。所述组合物可采用本领域技术人员公知的技术被注射进小梁骨组织或任何其它的骨组织内。所述技术以及用于实施这种技术的示例性实例在例如美国专利公报20080065091、美国专利公报20080058828、美国专利公报20070073307、美国专利4,969,888和5,108,404中讨论（其每一个专利文献作为参考被并入本文）。典型地，使用类似于家用填缝枪的注射装置将组合物注射进骨内。典型的骨水泥注射装置具有手枪形主体，其支持包含骨水泥的药筒。触发器开动簧压式撞头，该撞头推动一定体积的、处在粘性条件下的骨水泥通过适当的喷嘴并进入作为治疗靶标的骨的内部。根据美国专利4,969,888和5,108,404的教导，可首先通过将骨内部的松质骨压实而形成空穴，再向该空穴中注射骨水泥。
将Sr并入本发明的可注射型组合物中的附加优点是其使得允许采用诸如荧光技术的技术监控递送和愈合过程，因为锶的已知的作为放射遮光剂的性质。因此，在本发明的组合物中使用Sr提供了治疗功能和诊断功能，而不仅仅提供单独的成像功能。
本发明的组合物可以可注射型凝胶、可注射型糊剂、糊剂、灰泥或可水合的冻干形式被使用。本文使用的术语“凝胶”是指胶状的、浓稠的、柔软的、部分液体性物质。本发明的凝胶可被挤出通过至少13量规的注射器针头。本申请中使用的“糊剂”是指柔软的、潮湿的、具有介于液体和固体之间的稠度的物质。本发明的糊剂的固体性低于灰泥的固体性，但是高于凝胶的固体性，并且在一些实施方案中可为可注射的。
术语“灰泥”是指面团状的/粘土样的本发明的组织修复组合物。在施用期间，所述物质可经过搅打或揉捏以达到面团的稠度，并被成型为与植入部位的形状密切相似的形状。
“可注射”是指在植入部位处在压力下可被引入（使用注射器被引入）的本发明的组合物的能力。本发明的可注射型组合物例如可被引入到体内的部件之间或进入有限的空间（即，特别地被引入到骨碎片之间或进入在假体装置和骨之间的接触面内）。
“注射器”是指任何可被用来注射或撤走本发明的可流动的组织修复组合物（特别地包括某些凝胶剂和糊剂在内）的装置。
所述组合物被诸如注射进受试者的皮层骨或小梁骨内（受试者优选是人，猿，羊，牛，马，猪受试者）。本申请使用的“皮层骨”是指骨的围绕髓腔的轴的密质骨。皮层骨是由被羟基磷灰石增强的三链螺旋胶原纤维组成的高致密结构。皮层骨是复合结构并且是人体中长骨的负担主要负荷的部分。羟基磷灰石组分是骨的高抗压强度的原因，同时胶原纤维组分部分地是扭转强度和抗张强度的原因。本发明的组合物可被引入到这种骨部分内以赋予有益的骨愈合或骨加强效果。
小梁骨与皮层骨具有类似的组成并且是“松质骨”的主要构成部分，并且是指成熟骨，其包括矿化的、规则排列的平行胶原纤维，其与在成熟的长骨轴的板骨内的组构不同。松质骨一般在被皮层骨所包围的长骨末端被发现。松质骨具有与填满骨髓的空隙形成格子的骨针。其也被称为小梁骨或海绵骨。在优选的实施方案中，本发明的组合物被递送到小梁骨。
本发明的骨固定方法还可包括在骨固定或接触本发明的组合物之前的缺损改造步骤。这种改造或骨重排可以采用例如钻或研磨器或任何其它可用于缺损改造的装置来进行。
用于固定骨的装置将根据要修复的缺损的类型以及骨的类型和方位的不同而异。典型地，固定装置是外部固定装置。优选地，外部固定装置，诸如，例如，铸件(cast)，是在本发明方法中被使用的唯一的固定装置，并伴有本发明组合物的注射。然而，在一些情况下，可能有必要采用侵入性更大的、还采用内部固定装置的手术过程。
可以监控修复并且可及时地除去用于固定骨的装置。在缺损部位的骨再生可通过在术后立即获得的和在术后给定间隔所获得的软组织X线(7.5mA；0.5秒)进行评价。在供试动物中的骨再生还可在实验终止时通过评价一般形态学、计算机化形态学(CT)扫描(65-80kV；20秒)和三维(3-D)CT扫描(Marconi，M.times.8,000)来测定。可进行组织学研究以测定组织的骨染色。
在本发明的方法中，所述组合物还可与可被用于骨修复的细胞诸如例如骨祖细胞联合使用。骨祖细胞，如本领域已知的，包括骨髓基质细胞的成骨性亚集落，以成骨细胞作为特征。被本发明方法所采用的骨祖细胞可包括成骨性成骨细胞本身和/或形成骨祖细胞的胚胎干细胞。骨祖细胞可采用已知的过程被分离。这些细胞优选为自体同源的并包括例如人胚胎干细胞，鼠或人骨祖细胞，鼠或人骨祖细胞骨髓由来的细胞，鼠或人骨祖细胞胚胎由来的细胞，和鼠或人胚胎细胞。这些细胞可进一步充当细胞分泌生长因子，诸如Robinson和Nevo(2001)所述的，其在上文中被定义。
本发明的组合物还可包含各种活性治疗剂，其可包括骨生长增强剂、骨祖细胞或其组合。该组合物可包含至少一种药物，诸如维生素、抗生素、抗炎药等。
在某些优选的实施方案中，采用本领域技术人员已知技术将锶并入含钙的盐中以制备被锶置换的钙化合物。另外，可将锶并入被常规性用于组织修复中的生物活性玻璃中。“生物活性玻璃”是任何的显示生物活性特征的玻璃，其典型地是无定形固体，其不具有固有的粘性并且其当暴露于适当的体内和体外环境（诸如模拟的体液或三-羟基甲基氨基甲烷缓冲液）下时能够与硬组织和软组织二者都形成内聚性结合。内聚性结合通过在生物活性玻璃上通过从本体生物玻璃材料释放离子物质而形成羟基碳酸磷灰石的表层来实现。在手术和矫形治疗以及在牙科领域中存在许多关于生物活性玻璃的应用，并且已被描述在例如欧洲专利1405647和欧洲专利申请1655042以及国际申请WO96/21628，WO91/17777，WO91/12032和美国专利公报20080066495中（其各自作为参考被并入本文）。
具体实施方式
在本发明的一个实施方案中，含锶化合物被用作在凝血酶稀释缓冲液中的二价离子。凝血酶溶液使用稀释缓冲液被制得。纤维蛋白原溶液和含锶的凝血酶溶液经混合以形成凝胶。
在本发明的另一个实施方案中，含锶化合物作为盐粒子被加入到制剂中。凝血酶溶液和盐粒子混合以制备改性的凝血酶溶液。纤维蛋白原溶液和经改性的凝血酶溶液经混合以形成凝胶。
实施例1：溶于所述缓冲溶液中的含锶化合物
在重蒸馏水中制备了一系列缓冲液。对于这些缓冲液，在凝血酶缓冲液中的二价阳离子是Ca或Ca+Sr的混合物，从而使得阳离子浓度被保持在40mM不变（参见下表中的氯化锶）。在凝血酶缓冲液中将凝血酶稀释到4IU的浓度。
| CaCl240mM | CaCl230mM | CaCl220mM | CaCl210mM | CaCl20mM |
| SrCl20mM | SrCl210mM | SrCl220mM | SrCl230mM | SrCl240mM |
然后将纤维蛋白原与凝血酶以1:1的比混合（从而，在胶凝的凝结物中锶浓度减半）。为此，可将2ml凝血酶溶液转移到5ml注射器中。将2ml纤维蛋白原(Tisseel,Baxter,可凝固蛋白,[纤维蛋白原和粘连蛋白]72-110mg/ml)转移到单独的5ml注射器中。可以将包含纤维蛋白原和凝血酶的注射器连接至任何现有技术的混合器，以用于合并目的。
对于体外实验，通过将150μl纤维蛋白原溶液移液到24孔板的孔中来制备凝固物。将板置于板振荡器上以确保在整个孔底范围内均匀分布。然后将150μl的凝血酶溶液加入到孔中，并将板置于板振荡器上以确保得到均匀的凝固物。将人成骨细胞样细胞系(SaoS-2)在凝固物上培养长达7天，以看看是否可以观察到在细胞增殖/细胞分化中有任何差异。图1表示当将氯化锶(SrC12)加入到凝血酶稀释缓冲液中时的增殖结果（四氮甲唑蓝）。对于乙酸锶(SrAc)而言获得了类似的结果。
四氮甲唑蓝试验是代谢试验并且常被用来测量增殖。当与使用20mM CaCl2的正常凝固物相比时，锶的加入导致在这些凝固物上发生显著增加的增殖。当增殖用DNA染色定量表示时也观察到了类似的结果（图2）。在7天后，在包含钙锶混合物的凝固物上生长的细胞和在只包含钙的凝固物上生长的细胞之间可以观察到明显差异。因此，得出结论：锶对成骨细胞样SaOS-2细胞的增殖具有积极影响。
这些初始实验被设计用于考察细胞增殖差异，没有提供足够的时间来考察成骨细胞分化。碱性磷酸酶是分化的早期指示剂，但是水平直到约10-14天之后才能真正达到峰值。初步的结果显示了，在含锶的凝固物中，碱性磷酸酶表达增加（图3）。在乙酸锶的情况中，这些值似乎不显著。使用14天研究周期重复进行这些实验。
除了细胞研究观测结果之外，还进行了比浊分析以考察凝固物结构是否由于锶而发生改变（图4）。凝固物浊度与纤维的平均横截面积成正比，因此，凝固物约混浊，则纤维直径越大。
图4中的比浊数据表明，在含锶凝固物中的动力学和吸光度方面与含钙凝固物相比具有极少的差异。这可通过钙和锶能够占据类似的结合部位（特别是FXIII结合部位）的观测结果来说明。
对于初始的实验，将细胞接种到凝固物的表面上。选择这一接种方法的理由之一是当被接种在凝固物内部时一些细胞类型大规模地遭受细胞死亡并且发生细胞向凝固物表面的移动。对于这种效果的一个可能的解释可在成骨细胞样细胞在补充有CaCl2的介质中进行培养时来说明。图5表示在12.5mM CaCl2存在的条件下，在组织培养塑胶上进行的SaOS-2细胞培养的结果。在氯化钙存在的条件下经过培养的细胞发生细胞死亡(通过MTS试验测得)。这发生在细胞培养的前24小时内。相比之下，在含锶化合物存在的条件下，在经培养的细胞的增殖中只有微小降低。重要的是指出，一些细胞要求高钙，即成纤维细胞和角化细胞，并因此不受凝固物的钙浓度的影响。
实施例2：纤维蛋白/掺杂锶的磷酸钙纳米粒子
在凝血酶缓冲液中将凝血酶稀释到4IU的浓度。将纤维蛋白原与凝血酶以1:1的比率混合。为此，可以将2ml的凝血酶溶液转移到5ml注射器中。将2ml纤维蛋白原(Tisseel,Baxter,可凝固蛋白,[纤维蛋白原和粘连蛋白]72-110mg/ml)转移到单独的5ml注射器中。将粒子(小于1μm的纳米粒子)以作为最终凝固物体积的一定的百分数(w/v)并入。将其称重并置于另一个5ml注射器中。
将包含粒子和凝血酶的注射器通过Luer适配器连接并通过将内容物从注射器转移到注射器中进行粒子的匀化处理。将包含凝血酶/粒子和纤维蛋白原的注射器通过Luer适配器连接并将内容物进行匀化处理。材料保持为液体历时约30秒，在此期间，可将其注射进缺损内。
对于体外实验，通过将150μl纤维蛋白原溶液移液到24孔板的孔中来制备凝固物。将粒子(小于1μm的纳米粒子)作为最终凝固物体积的一定的重量百分数(w/v)加入。将板置于板振荡器上以确保在整个孔底范围内进行均匀分布。然后将150μl的凝血酶溶液加入到孔中，并将板置于板振荡器上以确保均匀的凝固物。在初步的研究中，将人成骨细胞样细胞(SaOS-2或NHOst)在凝固物上培养长达14天，以看看是否可以观察到在细胞增殖、细胞分化中有任何差异。
当与正常的纤维蛋白凝固物相比时，对接种到包含粒子的凝固物上的细胞进行的定性分析显示了良好的生物适合性（图6）。尽管非定量表示，在不含粒子的纤维蛋白凝固物上的细胞在形态上似乎更圆，而在包含粒子的纤维蛋白凝固物上的细胞在形态上更加分散。其进一步的证据可在凝固物的横截面中可见（图7）。为此，将细胞接种在凝固物内。几天以后，在纤维蛋白凝固物内的细胞移动到凝固物表面上。通过比较，在包含粒子的凝固物内的细胞保留在凝固物内并且散开，显示了有利的形态学。
实施例3：在兔股骨髁缺损模型中掺杂锶的羟基磷灰石的使用
上述研究暗示了锶刺激骨形成并同时抑制骨吸收。先前的研究考察了SrC12对成骨细胞样细胞和对原代成骨细胞的影响。在试图鉴定可被用于椎骨加强的制剂的过程中，在兔股骨髁缺损模型中试验了掺杂锶的改性羟基磷灰石以评价锶刺激骨形成的潜力。可以在工作台上通过在高pH值下（用氢氧化铵调节）搅拌硝酸钙和磷酸铵来生产钙羟基磷灰石。得到的沉淀可以经过离心、洗涤、干燥和煅烧，以获得羟基磷灰石样物质。通过将硝酸钙以硝酸锶以各自的置换百分数进行合并，有可能生产锶-钙羟基磷灰石样粒子，其可与纤维蛋白一起被注射进骨缺损内。
该实施例显示的数据表明，被锶置换的钙羟基磷灰石样粒子刺激新骨形成好于单独的纤维蛋白或纯的钙羟基磷灰石样粒子。这些结果为初步细胞培养中所得的数据提供了体内证实。
材料和方法：
在本实施例中所述的研究中使用了以下的化学试剂。硝酸钙四水合物；99%A.C.S.试剂[Sigma-Aldrich;237124-500G;FW:236,15]；硝酸锶p.A.>99%[Fluka;85899500g;Lot&Filling Code:1086321,53706181;FW:211,63]；双相磷酸铵p.A.[Riedel-de30402500g;FW:132,06]；氢氧化铵[Sigma-Aldrich,318612-2L;batch#:11103PD;FW:35,05;5N的H2O溶液]；EtOh96%;Fibrinkleber[Baxter AG;Fibrinkleber TIM3;08P6004H;5ml;1500434]；凝血酶[Baxter AG;B205553thromb.SD TIM5;500IE;US5ml]；氯化钙二水合物(min.99%)[Sigma;C7902-1KG;batch#:044K0160]；和氯化钠[Merck,1.06404.10001kg;Charge/Lot:K38062004745;FW:58,44。
实验使用如下的各种溶液：40mM CaCl2+200mM NaCl：1.47gCaCl2+2.92g NaCl，在250ml ddH2O中；在5ml40mM CaCl2+200mMNaCl中重构的冻干凝血酶，和在5ml3000KIE/ml抑肽酶中重构的冻干纤维蛋白原。
如下所示，在采用6个兔膝的4个试验组中进行实验：
组1.纤维蛋白+凝血酶(8IU/ml最终浓度)
组2.纤维蛋白+凝血酶(8IU/ml最终浓度)+100%Ca(0%Sr置换)
组3.纤维蛋白+凝血酶(8IU/ml最终浓度)+75%Ca(25%Sr置换)
组4.纤维蛋白+凝血酶(8IU/ml最终浓度)+20%Ca(80%Sr置换)。
试验材料的制备：
将纤维蛋白原重构并分小份与每注射器0.5ml纤维蛋白原一起被分配在1ml注射器[Braun;omifix-ImI;Luer]中。将凝血酶重构并用40mMCaCl2+200mM NaCl稀释到16IU/ml。也将其分小份以每注射器0.5ml分配在1ml注射器中。
通过将等量的2M硝酸钙溶液(或根据锶置换百分数还有硝酸锶，所得溶液必需总共为2M)和1.2M磷酸铵溶液在一起搅拌以生产羟基磷灰石粉末。当向硝酸钙中加入磷酸铵时，有浆状物质沉淀出现。随后加入等量的氢氧化铵将沉淀物的pH升高到11，使浆状沉淀物呈液体性。在充分搅拌后，将混合物离心，丢弃上清液并将沉淀物用醇(乙醇96%)洗涤两次和用ddH2O洗涤一次。在洗涤步骤之间沉淀物始终被淘选，离心并丢弃上清液。然后，将沉淀物在60℃真空干燥1天，研磨并在1100℃煅烧1小时。
在冷却后，将羟基磷灰石样粒子加热灭菌并以每注射器0.3g分装在1ml注射器中。
兔的治疗
12只兔用于进行主要实验。使其镇静并在股骨髁内转出钻孔(直径4.5mm)。通过将凝血酶组分与粒子迅速混合然后与纤维蛋白原混合，或者通过将凝血酶与纤维蛋白原混合（作为对照），对这些钻孔各自填充试验材料。将1ml注射器的锥完好地配合到钻孔内，从而可能实施定向施用。
在注射各自的材料(对24个膝是随机化的)后，将皮肤缝合，并在随后的8周内对兔实施监控。
术后分析
在8周后，对兔实施安乐死，并通过μCT分析膝，薄切片经过组织学染色。
结果
μCT分析：由于锶样品的高的不透明度，难以获得定量结果，因此通过用眼睛对μCT照片进行评价并对其进行量化来进行半定量分析。骨形成的评价分三级（1：低；2：中等；3：高）来进行。通过对闭合钻孔给出“+”和对非闭合钻孔给出“-”来对闭合钻孔进行评价。数据如图8-14中的图表所示。所有图表是可评价的经过治疗的动物的平均数，而μCT照片是快照。
图8显示了完全闭合的钻孔(两侧闭合)的图解表示法。被评价的用纤维蛋白填充的兔缺损中没有一个在两侧闭合，因此，在图8中可见0%的完全闭合的钻孔边界。在粒子中，25%的Sr替换获得了最高值为80%的闭合钻孔边界。
在图9中，是在纤维蛋白存在的条件下的兔股骨髁的μCT。仍然可见该缺损，但是无可见的残余材料（纤维蛋白）；钻孔的一侧仍然开放。
锶的加入产生显著的影响。图11显示了在80%Sr材料中的兔股骨髁的μCT。尽管仍可见该缺损，但是大部分缺损被填充；所述材料(Sr80%)强烈可见。新骨形成可明显地被识别并且钻孔两侧闭合。
上述结果还采用组织学研究来证实。图12显示了用纤维蛋白处理的兔股骨髁缺损的组织染色薄切片。不存在供试物质。因此，未发现炎症迹象。在钻孔内部只发现少数的短的松质骨小梁。在打开转管时，新形成的骨质为海绵状。血管几乎规则分布在钻腔内，显示了只有少数斑点具有低的血管化。若干个更大的血管在钻腔一侧处与骨质邻接。
用含80%锶的纤维蛋白凝固物处理的样品中（图13），40-70%的钻管充满供试物质。供试物质在钻腔内部全部为细长形的样品。在一个样品中，其更多地成粒状，而其它两个处显示为粗糙的供试物质。在3个样品的2个中，纤维蛋白作为靠近供试物质的大膜片存在。在一个样品中几乎没有炎症，与在其它样品中具有3-10个大型炎症是不同的。在一个样品中，供试物质直接接触新建的骨组织，而供试物质在另外两个样品中距离新建的骨组织较远。两个样品在钻腔内部具有规则分布的血管，而第三个样品具有更集束化的血管化。
讨论
μCT数据显示了包含Sr25%置换的羟基磷灰石样粒子的制剂触发了钻孔的闭合好于另一个供试物质，诱导了可与80%置换粒子相比的骨形成，同时致密性较低。
单独的纤维蛋白触发更低的骨形成并且钻孔只在一侧上闭合。包含纯的钙羟基磷灰石样粒子的制剂不那么致密，但是似乎不诱导骨形成或钻孔闭合。
高锶浓度的制剂非常致密，其诱导新骨形成，但是不显著超过Sr25%。另外，与处在更低浓度下的锶相比，钻孔闭合更差，因此，即使低浓度的锶也足以诱导骨形成。
组织学结果暗示了在钙羟基磷灰石样粒子中进行锶替换诱导新骨形成。血管化，用于成骨细胞移动并由此导致新骨形成的先决条件，在所有样品中被观测到。
实施例4：锶与PTH对成骨细胞具有协同效应。
苯实施例描述了对大鼠骨肉瘤细胞进行体外试验以考察甲状旁腺激素(PTH)和锶(作为SrC12被使用)的组合是否在成骨细胞中激活骨形成因子如cAMP产生增加具有影响。本文所述的研究表明SrC12与PTH在成骨细胞中cAMP产生方面具有积极的协同效应。对于用CaCl2处理的细胞未观察到这种效应。因为cAMP已知诱导合成代谢性骨形成，因此本文提供的数据支持了Sr和PTH的联合治疗将导致体内骨形成增加的结论。
材料和方法
使用骨肉瘤细胞系UMR-106(NewLab Bioquality AG,Erkrath,Germany)进行生物试验。
如下所述的试验使用以下的介质：
细胞培养介质：DMEM(Sigma,D6546；包含，4500mg/l葡萄糖，丙酮酸钠，Na2CO3，补充有0.584g/l L-谷氨酰胺)；10%FCS;2mM L-Glu。
饥饿介质：DMEM(Sigma,D6546；包含4500mg/l葡萄糖，丙酮酸钠，Na2CO3，补充有0.584g/l L-谷氨酰胺)；2mM L-Glu；
SI介质：10ml饥饿介质；2mM IBMX
在饥饿介质中的20mM SrCl2：19,6ml介质，0,4ml1M SrCl2
在饥饿介质中的20mM CaCl2：19,6ml介质，0,4ml1M CaCl2
细胞培养
将UMR-106细胞以30000个细胞/平方厘米的密度接种在生长培养基中并在37℃/8.0%CO2中培养。在24小时后，将介质用新鲜的介质、包含20mM SrCl2的介质或包含20mM CaCl2的介质替换。细胞进一步在37℃/8.0%CO2中培养24小时。根据以下过程收获细胞：
将细胞用HBSS洗涤两次并采用6ml胰酶/EDTA在室温下处理3分钟使其与表面分开。使用12ml生长培养基使胰蛋白酶消解终止。在离心（3分钟，1000rpm，室温）后，将细胞再悬浮在12ml饥饿介质中并用CASY细胞计数装置进行计数。在每个实验中，死细胞率低于10%。将细胞在饥饿介质再悬浮达到1.6×106个细胞/毫升的最终浓度。将50μl的细胞悬浮液转移到96孔板的各孔中并在37℃、8.0%CO2中培养30分钟。
用在纤维蛋白原溶液中的264μg/ml TGp1PTH样品处理细胞
将样品在新制备的包含2mM IBMX的饥饿介质(SI介质)中稀释。对于SI-介质的制备，将30μl的在DMSO中的0.67M IBMX储液加入到10ml的饥饿介质中。
采用该介质制备了所有的样品稀释物以抑制在UMR-106细胞中的磷酸二酯酶活性(Janik,P.,1980;Chasin M.和Harris,D.N.,1976)。在37℃培养30分钟后，将50μl的被稀释样品（如结果所示）加入到细胞中。对于cAMP产生，将细胞在37℃、8.0%CO2中培养1小时。在进行一式两份的cAMP分析后，将每个样品以至少一式两份浓缩物加入到细胞中。
cAMP Biotrak酶免疫测定法
用于cAMP EIA的试剂制备。试验缓冲液，溶胞试剂1A/1B，溶胞试剂2A/2B，cAMP标准品，抗血清，cAMP过氧化物酶缀合物和洗涤缓冲液根据制造商手册来制备(cAMP Biotrak EIA kit,GEHealthcare)。通过用947ml ddH2O稀释53ml H2SO4(浓度=18.76M)制备1M的硫酸终止溶液。
cAMP的细胞溶解和稀释。对于cAMP的提取，将包含PTH的l00μl的细胞悬液与25μl(最终稀释度为1:5)溶胞试剂溶剂1A（其是cAMPBiotrak EIA试剂盒(GE Healthcare)的一部分）培养。对于总的溶胞，将细胞在室温下在500rpm下摇动15分钟。被提取的cAMP最后用溶胞试剂1B(cAMP Biotrak EIA试剂盒)以1:20进行稀释(在试验板中以1:1稀释（加入125μl的溶胞试剂1B），然后在ELISA板上以1:10稀释（90μl溶胞试剂1B+10μl被稀释的细胞悬液）)。
CAMP工作标准品的制备。将用于非乙酰化试验的冻干cAMP标准品(cAMP Biotrak EIA试剂盒)溶解在试验缓冲液中以达到32pmol/ml的浓度。制备了从32pmol/ml到0.5pmol/ml的双稀释系列。
内部对照。将100μl的各标准品和样品稀释物一式两份转移到适当的孔中并进行分析。另外，两个不同的内部对照即非特异性结合(NSB)对照和零对照(0)对于显示cAMP ELISA的特异性是必要的，并根据制造商(GE保健)的推荐来进行。
酶免疫分析过程。将除了NSB对照之外的100μl抗血清加入到所有的孔中。在摇动的同时在4℃进行抗体反应历时2小时。在摇动的同时在4℃与50μl cAMP过氧化物酶缀合物培养1小时后，将所有的孔用300μl洗涤缓冲液洗涤四次。最后，将150μl TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)加入到各孔内并且在室温下进行底物反应历时10分钟。通过加入l00μl的1M H2SO4使反应终止，并且立即在读板器中在450nm测定光密度。
数据分析。在读板器(Synergy HT)中通过使用软件KC4在450nm测量样品的吸光度来测定光密度。在Microsoft Excel2000中进行背景校正、平均值的计算、标准偏差、变异系数和标准曲线的生成。使用Sigmaplot9.0用于4参数拟合和EC50计算。使用PLAl.2(StegmannSystemberatung)用于平行直线分析和相对功效的检测。
结合的cAMP过氧化物酶缀合物的百分数。使用以下关系式计算了每个标准品和样品的结合的cAMP过氧化物酶缀合物%：
OD sample……特定样品的OD450
OD zero……仅缀合有过氧化物酶的cAMP的OD450
OD nsb……没有cAMP抗体的OD450
标准曲线。通过将B/B0的百分数(纵座标)作为log c(cAMP)(横座标)的函数进行绘图生成cAMP标准曲线。
样品的cAMP浓度。考虑到稀释倍数(20倍)，使用标准曲线的参数(斜率和截距)计算产生的cAMP量。
线性度。评价的cAMP ELISA的标准曲线的相关系数(R2≥0.95)。
用于生物鉴定分析的样品的制备。对于分析，将样品在包含2mM磷酸二酯酶抑制剂IBMX(SI-介质)的饥饿介质中稀释到最终浓度为2400nM TGp1PTH(13,2μg/ml TGp1PTH)。对于所有样品，制备了150μl的以下8个系列稀释物，并将50μl直接加入到细胞中（细胞上的总体积：100μl）。对于所有的样品和所有的稀释物，计算了OD450平均值，标准偏差，cAMP浓度和变异系数。
| C(TGp1PTH)nM | 制备 | c(TGp1PTH)μg/ml |
| 2400nM(1200nM，在细胞上) | 参见上文 | 13,2 |
| 1200nM{600nM，在细胞上) | 1:1，在稀释的介质中 | 6,6 |
| 600nM(300nM，在细胞上) | 1:1，在稀释的介质中 | 3,3 |
| 300nM(150nM，在细胞上) | 1:1，在稀释的介质中 | 1,65 |
| 150nM(75nM，在细胞上) | 1:1，在稀释的介质中 | 0,83 |
| 75nM(38nM，在细胞上) | 1:1，在稀释的介质中 | 0,42 |
| 38nM(19nM，在细胞上) | 1:1，在稀释的介质中 | 0,21 |
| 19nM(10nM，在细胞上) | 1:1，在稀释的介质中 | 0,1 |
连续稀释表。对于剂量反应曲线的生成，对每个样品进行一对一的连续稀释步骤，并且对所有的稀释物一式三份进行分析。
结果。SrCl2和CaCl2对PTH生物活性的影响在五个不同的实验中独立进行监控（图14）。这些研究显示了在TGp1PTH处理前UMR-106细胞与20mM SrC12进行24小时的预培养导致生物活性增加两倍，而在PTH生物活性中CaCl2显示无变化（图14）。这些结果表明了锶和PTH对cAMP产生具有协同效应，并且支持了PTH与锶的组合将导致体内合成代谢性骨形成的结论。
Claims (16)
1.用于治疗受试者的患病的、受损的或有缺陷的骨的、包含一定量的甲状旁腺激素和一定量的锶的组合物，其中所述组合物比不含锶的类似组合物具有增加的甲状旁腺激素生物活性，其中锶的量与甲状旁腺激素的量的比是8:1到1052:1。
2.权利要求1的组合物，其中锶的量是20mM。
3.权利要求1或2的组合物，其中甲状旁腺激素的量是19nM到2400nM。
4.权利要求1或2的组合物，其中甲状旁腺激素是TGplPTH。
5.权利要求1或2的组合物，其中该组合物比不含锶但包含与所述锶的量相等量的钙的类似组合物具有增加的甲状旁腺激素生物活性。
6.权利要求1或2的组合物，其中一定量的锶作为含锶化合物存在，其中含锶化合物是氯化锶。
7.权利要求1或2的组合物，其中所述组合物是可注射型组合物。
8.权利要求7的组合物在制备通过将该组合物注射进松质骨内用于治疗受试者中的患病的、受损的或有缺陷的骨的药物中的应用。
9.权利要求8的应用，其中所述组合物引起愈合速率比施用不含锶的类似组合物所观察到的愈合速率更快。
10.有效引起缺损修复的量的权利要求1-6任一项的组合物在制备通过施用所述组合物以填充所述缺损用于修复具有缺损的骨的药物中的应用，其中所述骨或其部分已被机械固定。
11.权利要求10的应用，其中所述缺损是骨折并且所述修复是所述骨折的骨愈合。
12.权利要求11的应用，其中施用所述组合物引起愈合速率比不施用所述组合物所观察到的愈合速率更快。
13.权利要求12的应用，其中施用所述组合物引起愈合速率比施用不含锶的类似组合物所观察到的愈合速率更快。
14.权利要求10的应用，其中所述骨是选自股骨、胫骨、肱骨和挠骨的长骨。
15.权利要求1-5中任一项的组合物在制备用于促进骨缺损部位处的新骨生长的药物中的应用。
16.权利要求15的应用，其中所述骨生长的速率在所述组合物中存在锶的条件下比在存在不含锶的类似组合物的条件下所观察到的骨生长速率更快。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92571607P | 2007-04-23 | 2007-04-23 | |
| US60/925,716 | 2007-04-23 | ||
| CN200880013518.1A CN101668549B (zh) | 2007-04-23 | 2008-04-18 | 包含锶化合物的纤维蛋白组合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200880013518.1A Division CN101668549B (zh) | 2007-04-23 | 2008-04-18 | 包含锶化合物的纤维蛋白组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103785058A CN103785058A (zh) | 2014-05-14 |
| CN103785058B true CN103785058B (zh) | 2016-12-07 |
Family
ID=39745302
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200880013518.1A Expired - Fee Related CN101668549B (zh) | 2007-04-23 | 2008-04-18 | 包含锶化合物的纤维蛋白组合物 |
| CN201410019473.6A Expired - Fee Related CN103785058B (zh) | 2007-04-23 | 2008-04-18 | 包含锶化合物的纤维蛋白组合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200880013518.1A Expired - Fee Related CN101668549B (zh) | 2007-04-23 | 2008-04-18 | 包含锶化合物的纤维蛋白组合物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080260714A1 (zh) |
| EP (2) | EP2823829B1 (zh) |
| JP (2) | JP5907656B2 (zh) |
| KR (1) | KR101520114B1 (zh) |
| CN (2) | CN101668549B (zh) |
| AR (1) | AR066245A1 (zh) |
| AU (1) | AU2008242867B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0811035B8 (zh) |
| CA (1) | CA2686820C (zh) |
| CL (1) | CL2008001171A1 (zh) |
| CO (1) | CO6251232A2 (zh) |
| ES (2) | ES2573327T3 (zh) |
| HK (1) | HK1205961A1 (zh) |
| IL (1) | IL201480A0 (zh) |
| MX (1) | MX2009011268A (zh) |
| TW (1) | TWI556842B (zh) |
| WO (1) | WO2008131154A2 (zh) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1024250C2 (nl) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Fluxxion B V | Vervaardiging van een microzeef, en microzeef en inrichting met een microzeef. |
| MX2010003969A (es) * | 2007-10-12 | 2010-06-30 | Kuros Biosurgery Ag | Composiciones inyectables de fibrina que comprenden sal de estroncio para el aumento de tejidos. |
| JP2011516228A (ja) | 2008-04-18 | 2011-05-26 | クロス・バイオサージェリー・アクチェンゲゼルシャフト | 分配装置、分配装置を含むキット、および分配装置を動作させる方法 |
| WO2010081044A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Numira Biosciences, Inc. | Methods and compositions for imaging cartilage and bone |
| WO2010081037A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Numira Biosciences, Inc. | Methods and compositions for imaging atherosclerotic plaques |
| CN102639159B (zh) * | 2009-08-04 | 2015-04-01 | 皮斯洛克斯有限公司 | 离子取代的磷酸钙颗粒 |
| US8882740B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
| US8614190B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-24 | Industrial Technology Research Institute | Thermal responsive composition for treating bone diseases |
| WO2012024634A2 (en) * | 2010-08-19 | 2012-02-23 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Environmentally-responsive nanocomposites and methods of their use |
| JP5304939B1 (ja) * | 2012-05-31 | 2013-10-02 | 大日本印刷株式会社 | 光学積層体、偏光板、偏光板の製造方法、画像表示装置、画像表示装置の製造方法及び画像表示装置の視認性改善方法 |
| AU2014388246A1 (en) * | 2014-03-27 | 2016-09-01 | Novabone Products, Llc | Kit for delivering bone grafting materials |
| WO2015193836A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche (Cnr) | Injectable apatitic cement ionically multi-substituted for regenerative vertebroplasty and kyphoplasty |
| US10238507B2 (en) | 2015-01-12 | 2019-03-26 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
| CA3046522A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Northwestern University | Bone-promoting thermoresponsive macromolecules |
| US11116647B2 (en) | 2018-04-13 | 2021-09-14 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
| US10687828B2 (en) | 2018-04-13 | 2020-06-23 | Surgentec, Llc | Bone graft delivery system and method for using same |
| CN118555974A (zh) * | 2022-01-18 | 2024-08-27 | 韩国科学技术研究院 | 填料用磷灰石以及包含该磷灰石的填料组合物 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4737411A (en) * | 1986-11-25 | 1988-04-12 | University Of Dayton | Controlled pore size ceramics particularly for orthopaedic and dental applications |
| US4969888A (en) * | 1989-02-09 | 1990-11-13 | Arie Scholten | Surgical protocol for fixation of osteoporotic bone using inflatable device |
| IT1240938B (it) | 1990-02-08 | 1993-12-27 | S.E.I.P.I. Societa' Esportazione Importazione Prodotti Industriali | Composizione vetrosa bioattiva per impianti ossei e prodotti ottenuti con tale composizione o che la comprendono |
| WO1991017777A2 (en) | 1990-05-22 | 1991-11-28 | University Of Florida | Injectable bioactive glass compositions and methods for tissue reconstruction |
| JPH0662381B2 (ja) * | 1990-06-26 | 1994-08-17 | 昭和薬品化工株式会社 | 骨性硬組織形成用ペースト組成物 |
| US5206023A (en) * | 1991-01-31 | 1993-04-27 | Robert F. Shaw | Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage |
| FR2705235B1 (fr) * | 1993-05-13 | 1995-07-13 | Inoteb | Utilisation de particules d'un sel de calcium biocompatible et biorésorbable comme ingrédient actif dans la préparation d'un médicament destiné au traitement local des maladies déminéralisantes de l'os. |
| US5549904A (en) * | 1993-06-03 | 1996-08-27 | Orthogene, Inc. | Biological adhesive composition and method of promoting adhesion between tissue surfaces |
| US6241734B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-06-05 | Kyphon, Inc. | Systems and methods for placing materials into bone |
| US6248110B1 (en) | 1994-01-26 | 2001-06-19 | Kyphon, Inc. | Systems and methods for treating fractured or diseased bone using expandable bodies |
| FI101129B (sv) | 1995-01-13 | 1998-04-30 | Vivoxid Oy | Nya bioaktiva glas och deras användning |
| FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| EP0929524A1 (de) * | 1996-09-18 | 1999-07-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von tierischen schädlingen und schadpilzen |
| JPH10236976A (ja) * | 1997-02-26 | 1998-09-08 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 骨形成促進剤 |
| US20010016646A1 (en) * | 1998-03-20 | 2001-08-23 | David C. Rueger | Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone, osteochondral and chondral defects |
| FR2772746B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2000-01-28 | Commissariat Energie Atomique | Procede de fabrication d'une ceramique apatitique, en particulier pour usage biologique |
| DE69911609T2 (de) * | 1998-07-13 | 2004-07-01 | University Of Southern California, Los Angeles | Verfahren zur beschleunigen den zuwachs und heilen von knochen und knorpel |
| DE19956503A1 (de) * | 1999-11-24 | 2001-06-21 | Universitaetsklinikum Freiburg | Spritzbares Knochenersatzmaterial |
| NO20014746D0 (no) * | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Clas M Kjoelberg | Smertelindrende middel |
| SE522098C2 (sv) | 2001-12-20 | 2004-01-13 | Bone Support Ab | Ett nytt benmineralsubstitut |
| US7247288B2 (en) * | 2002-04-18 | 2007-07-24 | Carnegie Mellon University | Method of manufacturing hydroxyapatite and uses therefor in delivery of nucleic acids |
| DE10225420A1 (de) * | 2002-06-07 | 2003-12-24 | Sanatis Gmbh | Strontium-Apatit-Zement-Zubereitungen, die daraus gebildeten Zemente und die Verwendung davon |
| US7273523B2 (en) * | 2002-06-07 | 2007-09-25 | Kyphon Inc. | Strontium-apatite-cement-preparations, cements formed therefrom, and uses thereof |
| ATE322295T1 (de) | 2002-10-03 | 2006-04-15 | Vivoxid Oy | Bioaktive glaszusammensetzung |
| PL1745791T3 (pl) * | 2003-05-07 | 2013-11-29 | Osteologix As | Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu |
| US6905723B2 (en) | 2003-05-30 | 2005-06-14 | Depuy Products, Inc. | Strontium-substituted apatite coating |
| KR100531922B1 (ko) * | 2003-12-23 | 2005-11-29 | 주식회사 셀론텍 | 연골치료제 조성물 및 그 사용방법 |
| EP1732575B1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-12-29 | Osteologix A/S | Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions |
| FR2869544B1 (fr) * | 2004-05-03 | 2006-07-21 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Composition pour ciment injectable, utile comme substitut osseux |
| ATE443541T1 (de) * | 2004-06-25 | 2009-10-15 | Strontin Aps | Zusammensetzungen mit strontium und vitamin d und ihre verwendungen |
| EP1655042A1 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-10 | Vivoxid Oy | A medical device |
| ES2902872T3 (es) * | 2005-01-06 | 2022-03-30 | Kuros Biosurgery Ag | Matrices suplementadas para la reparación de fracturas óseas |
| US20060216321A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Sdgi Holdings, Inc. | Solvent based processing technologies for making tissue/polymer composites |
| CN1846789A (zh) * | 2005-04-14 | 2006-10-18 | 南方医院 | 一种注射型骨修复材料及其制备与应用 |
| EP2021043B1 (en) * | 2006-05-26 | 2011-01-12 | Baxter International Inc. | Injectable bone void filler |
| EP2029184B1 (en) * | 2006-05-26 | 2011-02-23 | Baxter International Inc. | Injectable fibrin composition for bone augmentation |
| ATE452863T1 (de) | 2006-09-20 | 2010-01-15 | Inion Oy | Bioaktive glaszusammensetzungen |
-
2008
- 2008-04-18 KR KR1020097024159A patent/KR101520114B1/ko active IP Right Grant
- 2008-04-18 CA CA2686820A patent/CA2686820C/en active Active
- 2008-04-18 BR BRPI0811035A patent/BRPI0811035B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-04-18 ES ES08746189.3T patent/ES2573327T3/es active Active
- 2008-04-18 EP EP14003058.6A patent/EP2823829B1/en active Active
- 2008-04-18 US US12/105,369 patent/US20080260714A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 CN CN200880013518.1A patent/CN101668549B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-18 AU AU2008242867A patent/AU2008242867B2/en not_active Ceased
- 2008-04-18 ES ES14003058.6T patent/ES2594081T3/es active Active
- 2008-04-18 MX MX2009011268A patent/MX2009011268A/es active IP Right Grant
- 2008-04-18 EP EP08746189.3A patent/EP2142224B1/en active Active
- 2008-04-18 CN CN201410019473.6A patent/CN103785058B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-18 WO PCT/US2008/060720 patent/WO2008131154A2/en active Application Filing
- 2008-04-18 JP JP2010506402A patent/JP5907656B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-22 AR ARP080101685A patent/AR066245A1/es unknown
- 2008-04-23 TW TW097114976A patent/TWI556842B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-04-23 CL CL2008001171A patent/CL2008001171A1/es unknown
-
2009
- 2009-10-13 IL IL201480A patent/IL201480A0/en unknown
- 2009-10-23 CO CO09119370A patent/CO6251232A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-06-21 JP JP2013130650A patent/JP6012551B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-14 HK HK15106694.9A patent/HK1205961A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2686820C (en) | 2016-06-28 |
| CO6251232A2 (es) | 2011-02-21 |
| KR20100017158A (ko) | 2010-02-16 |
| TWI556842B (zh) | 2016-11-11 |
| HK1205961A1 (zh) | 2015-12-31 |
| JP2013216678A (ja) | 2013-10-24 |
| WO2008131154A2 (en) | 2008-10-30 |
| EP2142224A2 (en) | 2010-01-13 |
| MX2009011268A (es) | 2009-11-02 |
| WO2008131154A3 (en) | 2008-12-24 |
| CL2008001171A1 (es) | 2008-11-03 |
| BRPI0811035B8 (pt) | 2021-05-25 |
| BRPI0811035B1 (pt) | 2018-07-31 |
| IL201480A0 (en) | 2010-05-31 |
| US20080260714A1 (en) | 2008-10-23 |
| EP2823829A1 (en) | 2015-01-14 |
| AR066245A1 (es) | 2009-08-05 |
| CN103785058A (zh) | 2014-05-14 |
| EP2823829B1 (en) | 2016-07-20 |
| BRPI0811035A2 (pt) | 2014-10-21 |
| JP6012551B2 (ja) | 2016-10-25 |
| TW200902096A (en) | 2009-01-16 |
| AU2008242867B2 (en) | 2014-01-23 |
| CN101668549B (zh) | 2014-04-09 |
| ES2594081T3 (es) | 2016-12-15 |
| ES2573327T3 (es) | 2016-06-07 |
| CA2686820A1 (en) | 2008-10-30 |
| CN101668549A (zh) | 2010-03-10 |
| AU2008242867A1 (en) | 2008-10-30 |
| KR101520114B1 (ko) | 2015-05-13 |
| EP2142224B1 (en) | 2016-03-23 |
| JP2010525070A (ja) | 2010-07-22 |
| JP5907656B2 (ja) | 2016-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103785058B (zh) | 包含锶化合物的纤维蛋白组合物 | |
| Amirian et al. | Incorporation of alginate-hyaluronic acid microbeads in injectable calcium phosphate cement for improved bone regeneration | |
| Zhao et al. | Preparation and characterization of calcium phosphate/pectin scaffolds for bone tissue engineering | |
| US7658940B2 (en) | Calcium phosphate cements comprising autologous bone | |
| CN109464699A (zh) | 一种用于骨缺损修复填充材料及制备方法 | |
| Plánka et al. | Prevention of bone bridge formation using transplantation of the autogenous mesenchymal stem cells to physeal defects: An experimental study in rabbits | |
| US9474828B2 (en) | Self-hardening bioactive cement compositions with partially deacetylated chitin as bone graft substitutes | |
| Dai et al. | Antibacterial sequential growth factor delivery from alginate/gelatin methacryloyl microspheres for bone regeneration | |
| Nandi et al. | In vivo characterization of biomaterials | |
| CN103656759A (zh) | 复合性骨水泥 | |
| CN105770986A (zh) | 一种可注射生物钙盐复合性骨水泥及其制备方法 | |
| Nandi et al. | Characterization of Biomaterials: Chapter 6. In Vivo Characterization of Biomaterials | |
| Turco | Development of osteoconductive coatings for non-metallic bone implants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161207 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |