JPH0222113A - リン酸カルシウム鉱物の製造方法 - Google Patents

リン酸カルシウム鉱物の製造方法

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JPH0222113A JP1098992A JP9899289A JPH0222113A JP H0222113 A JPH0222113 A JP H0222113A JP 1098992 A JP1098992 A JP 1098992A JP 9899289 A JP9899289 A JP 9899289A JP H0222113 A JPH0222113 A JP H0222113A
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S623/00—Prosthesis, i.e. artificial body members, parts thereof, or aids and accessories therefor
    • Y10S623/901—Method of manufacturing prosthetic device

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、リン酸カルシウム鉱物の製造及びそれらの適
用に関する。
〔背　景〕
多くのリン酸カルシウム鉱物、たとえばヒドロキシリン
灰石、フルオロリン灰石、リン酸オクタカルシウム（Ｏ
ＣＰ）　、ライトロツタ石（ＴＣＰ）　、プラッシュ石
及びモネタイトが生物適合性鉱物として適用され得る。
それらの種々の結晶形は、特に多かれ少なかれ所望され
る適用において異なった性質を有する。たとえば、０Ｃ
Ｔ（Ｋ、、’＞１０−”）、ＴＣＰ（α又はβ形）又は
Ｃａｂ−ＸＭｇ、　（ＰＯ４）ｚ（Ｋｓｐ”１０−”）
は再吸収性であり、そしてプラッシュ石（ＣａｌＰＯ４
・２　＋１２０）　（Ｋｓｐ’＞１０−’）及びモネタ
イト（ＣａｌＰＯ４）　（にｓ９’！　１０−　’）ば
ひじょうに再吸収性である。（Ｂｒｏｗｎ及びＣｈｏｗ
、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、ｏｆ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　５ｃｉ
ｅｎｃｅ　（１９７６）６　：　　２１３〜２３６）。
種々の結晶構造、組成物及び化学的及び物理的性質を有
する種々の鉱物を形成することによって、特定の用途の
ための種々の性質を有する鉱物生成物が得られる。
’Ｊ　７灰石は、一般式ｎ２°ｔｏ（ＺＯａ”−＞ｂＹ
ｉ　Ｃ式中、Ｍは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ
土類金属原子であり、そしてＺＯ，は酸基であり、ここ
でＺはリン、砒素、バナジウム、硫黄又は珪素であり、
又はカーボネート（ｃｏ　３　”　−）により全部又は
−部置換され得る〕により示される広範囲の化合物のた
めの一般名称である。Ｙは、アニオン、通常ハリド、ヒ
ドロキシ又はカーボネートである。
ヒドロキシリン灰石及びその変性された形は、実質的な
興味の対象であり、そしてそれが骨、歯及びいくつかの
無を椎骨格における主な天然に存在する構築ブロックで
ある事実により重要である。
骨が破壊され、劣化され、もろくなり又は他の劣化効果
を受けやすい多くの情況が存在する。これらの情況の多
くの場合、骨の構造を補充し又は骨の構造を強化するこ
とが所望される。天然の骨の代用をする物質を供給する
ことにおいては、その物質の性質及び組成に対して多く
の抑制が存在する。
その物質は、凝固の開始、炎症反応及び同様のものを避
けるために生理学的に許容できるものでなければならな
い。２種の異なった生成物形が所望される。すなわち、
１つは生体内で非再吸収性であるヒドロキシ−又はフル
オロリン灰石であり；他は生体内で再吸収性であるＯＣ
Ｐ、　ＴＣＰ、プラッシュ石、モネタイト、炭酸化リン
灰石及びカルシウム不十分なリン灰石の実質的な量を含
む。さらに、その物質は強く、そして脆くないことが必
要である。さらに、その物質といづれかの存続する骨と
の間に強い付着性が存在すべきである。また、所望によ
り、その物質は、骨の天然の役割のいくらかを引き受け
、たとえば幹細胞を調節し、破骨細胞を変性し、続いて
新しい骨を増殖し、そして生来の骨の正常な代謝的カル
シウム交換を可能にすべきである。
生物学的及び生理学的考慮の他に、いかにしてその物質
が製造され、そしてそれがいかにして容易に所望する形
状に形成され得るかの追加の考慮が存在する。特に、空
間部を充填し、そして堅い骨の欠失部分を完全に満たす
ために液体として注入される物質がひじょうに所望され
る。その物質がその場で交換される場合、種々の考慮が
前面に現われて来る。たとえば、ヒドロキシリン灰石の
形成のための反応が生じる速度及びその反応のエンタル
ピーの変化が重要である。その反応が高い発熱性である
場合、それは患者によって耐えがたい事である。それが
導入される形は、それが導入される環境において安定す
べきであり、その結果最終生成物は安定しているだけで
なく、またその反応としての中間生成物も存在するにち
がいない。
従って、ヒドロキシリン灰石及び／又は他のリン酸カル
シウム鉱物の生理学的に有用な形を供給することは困難
であることが見出された。はとんどの場合、これまで利
用して来たヒドロキシリン灰石及び他のリン酸カルシウ
ムの骨の移植粒子は、有用な移植物のために必要な１又
は複数の性質を欠き、そして従って、−船釣な許容性を
得ることはできない。
〔関連文献〕
対象の特許として、アメリカ特許第３，７８７．９００
号；第３，９１３，２２９号；第３，６７９，３６０号
；第４．０９７．９３５号；第４．４８１．１７５号；
第４，５０３，１５７号；第４，６１２，０５３号；第
４，６５９，６１７号；及び第４，６９３．９８６号を
挙げることができる。またＡｒｅｎｄｓ　ａｎｄ　Ｊｏ
ｎｇｅｂｌ、ｏｅｄ。
Ｒｅｃ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、Ｐａ　　５−Ｂａｓ　　
（１９８１）　　１００　　：　　３　〜９　　も参照
のこと。シーラー充填物としてのリン酸カルシウムの使
用が、Ｃｈｏｂａｙｅｄ　ｆｌ　ｅ　、、Ｊ、　Ｅｎｄ
ｏｄｏｎｔｉｃｓ（１９８７）　１３７３８４〜３８７
　ニおイテ所望されている。
また、Ｏｈｗａｋｉ星＆、　、１３ｔｈ　Ａｎｎ、Ｍｔ
　、ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｏｃ。
ｆｏｒ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、　　６月２〜６　
、１９８７．　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。
ＮＹ、　２０９ページも参照のこと。
〔発明の概要〕
リン酸カルシウム鉱物は、液体又は固体としての高く濃
縮されたリン酸（未結合水を実質的に含まない）、アル
カリ土類金属、特にカルシウム源、通常少なくとも一部
塩基性の、場合によっては塩基性カルシウム源以外の塩
基源、　滑剤、たとえば水及び場合によってはヒドロキ
シリン灰石結晶を用いて製造される。それらの成分が十
分に混合され、実質的に均質の混合物が供給され、この
時点で生成物が形状化され、続いて固体塊状物を形成す
るために放置され、そして最終安定形に硬化される。セ
ラミック繊維、タンパク質及び／又は有機ポリマーが、
混合の間、この生成物に添加され、特定の物質特性を有
する最終生成物が得られる。
［特定の態様の記載〕 天然に存在するリン酸カルシウム鉱物、特に炭酸化フル
オロ−及びヒドロキシリン灰石に類似する構造を含んで
成る骨様物質を製造するための方法及び組成物が提供さ
れる。その生成物は、実質的に均質の混合物を供給する
ために反応体を混合し、その混合物を適当に形状化し、
そしてその混合物を固体塊状物に形成し、そして硬化す
ることによって容易に形成される。その反応体は大部分
、未結合水を実質的に有さないリン酸源、アルカリ土類
金属、特にカルシウム源、場合によっては結晶性核、特
にリン酸カルシウム結晶、より特別にはヒドロキシリン
灰石結晶、場合によっては塩基性カルシウム化合物以外
の塩基源たとえばリン酸カルシウム、特に水酸化、酸化
及び／又は炭酸カルシウム、及び滑剤、たとえば水であ
る。乾燥成分は、実質的に均質の混合が生じる条件下で
、混合物として予備調製され、そして液体成分と共に混
合され得る。ガスが発生する場合、ガスポケットを開放
するために、混合物は撹拌される。短い混合時間の後、
その混合物は、静かにアニールされ、続いてさらに延張
された時間、硬化される。
本発明の方法を用いることによって、生理学的目的に使
用するために広範囲の種類の所望する性質を有する組成
物が得られる。本発明の組成物は、生物適合性であり、
約５〜８の範囲、通常約６〜７．５の範囲のｐＨを有す
る。それらは、約Ｏ〜４５°Ｃ１通常２０〜４０’Ｃ及
び場合によってはほぼ正常な生理学的温度、すなわち３
７°Ｃで投与され得るように製造され得る。その組成物
は、本発明に従って調製される場合、低い毒性を有し又
はまったく毒性を有さす、実質的には不活性であり、従
って生体内で種々の宿主成分との有害的な相互作用を行
なわずそして容易に注入可能である。注入は、注射器又
はカテーテル注入の結果として生じることができ、特に
本発明の組成物は、１０〜１８ゲージ、好ましくは約１
４〜１６ゲージの範囲の針を通過するペーストとして使
用され得る。他方、その組成物は成形することができ、
硬化する前、成形され得る粘土のようなパテを形成する
ことができる。
本発明の組成物はまた、リン酸カルシウム表面に適用す
る場合、他のリン酸カルシウムたとえば主にヒドロキシ
リン灰石及びコラーゲンである骨及び歯にも結合する。
その組成物は、湿っているか又は血液により被覆されて
いる表面に結合することができ、空間部を満たし、不定
形表面、たとえば凹部及び凸部を適合せしめる。その組
成物は、フラグメント又は遊離粒子の形成をほとんど伴
わないで連続した塊状物として適用され得る。さらに、
本発明の組成物は、交換された結合組織の構造的機能を
提供することにおいて、構造的に適合することが見出さ
れている。
本発明の組成物はまた、投与システムとしても使用され
得る。なぜならば、生体内での吸収速度が、結晶化され
たリン酸カルシウム鉱物の鉱物学を変えることによって
変化することができるからである。この態様において、
本発明の組成物は、生理学的性質を有する化合物の広範
囲の開放速度を提供することができる。対照の化合物は
、種々の因子、たとえば骨の天然の同種移植片又は自己
移植片への類似する誘発可能性を提供することができる
骨の形態学的タンパク質を含むことができる。他方、種
々の薬物が組成物中に使用され得、そしてそれは感染の
防止、血液細胞の誘引、細胞の活性化及び同様のことの
ために作用することができる。その組成物は、種々の天
然又は合成タンパク質、特にポリペプチド、たとえばコ
ラーゲン、キチン、フィブリン、ヘパリン等を用いるこ
とによって変性され得る。他方、Ｘ−線不透明性を付与
することができる種々の物質を含むことができる。たと
えば、１０〜３０重量％の酸化ビスマス、硫酸バリウム
、炭酸バリウム又は酸化ジルコニウムが組成物中に導入
され得る。磁気共鳴イメージングに関しては、種々の元
素同位体、たとえば１９Ｆ。
：ｌＩｐ、ＩＩＱ及び”Ｃａが、組成物のために使用さ
れ得る。
使用される物質及びそれらの割合により、組成物は、形
成、操作の間及び最終生成物として、それらの物性に関
して広く異なることができる。組成物は、使用される滑
剤、特に水又は他のヒドロキシル化合物、たとえばエチ
レン又はポリエチレングリコールの量を変えることによ
って、流動度、たとえば流動性又は粘性の種々の程度で
調製され得る。少ない液体を用いることによって又は他
の材料の選択により、組成物は、より低い流動性を有す
るようにされ、そしてより成形可能にされ、模型粘土の
コンシスチンシーを付与され、その結果、組成物は所望
する形状に成形され得る。
最終生成物の機械的及び物理的性質は、広く変化するこ
とができる。たとえば、多孔度は、生成物の形成に使用
される特定のイオンに依存して、変化することができる
。また、微小構造体も変化することができる。なぜなら
ば結晶体の形状及び大きさが、生成物の機械的性質の変
化に依存して変化することができるからである。興味あ
る他のパラメーターは、透過性である。なぜならば透過
性は、透過性又は不透過性生成物が所望される特定の用
途に依存して変化することができるからである。また、
タンパク質結合、特に荷電タンパク質を増強するために
高い表面積度、たとえば１０ｒｒｆ／ｇｍ以上の表面積
度が所望される場合、その表面積を変えることができる
。
本発明の組成物を調製する反応における個々の成分が今
考慮されるであろう。
リン酸源は、多種多様である。リン酸源に依存して、反
応は、発熱性、吸熱性であり、又は混合物の温度の変化
を実質的にもたらさないであろう。
リン酸源（約８５％以上のリン酸、液体又は固体、非品
性又は結晶性）は、実質的に未結合水を含まず、そして
ポリリン酸（１１６％のリン酸同等物）、１００％液体
リン酸（リン酸及び五酸化リンを加熱することによって
製造される）又は１００％オルトリン酸結晶（無水性又
は半水和物、添加された水と共に反応混合物中に溶解さ
れ得る）であり得る。
結晶に関しては、結晶は、対象生成物を製造することに
おいて水性塩基と共に使用するために他の乾燥成分と共
に予備混合され得る。
カルシウム源は、アニオン、普通たとえば全体の又は少
なくとも一部のカーボネートに関して異なる。普通、カ
ーボネートは、少なくとも約３０％、より普通には少な
くとも約６０％、及び一般的には少なくとも約９０％で
存在するであろう。
アニオンの選択に依存して、種々の効果が生成物の性質
に関して観察されるであろう。使用され得るアニオンは
、カーボネート、酸化物、水酸化物、クロリド、フルオ
リド、ホスフェート、たとえばテトラカルシウムホスフ
ェート、等を包含し、そしてこのアニオンは最終生成物
中に導入され得る。
弗化カルシウムは比較的不溶性であり、その結果それは
フルオリド源として通常使用されないであろう。酸化物
及び水酸化物は発熱性をもたらし、そして節約して使用
されるであろう。水酸化物は水を生成し、そして硬化を
遅らせ、そして発熱性をもたらす。ハロゲン化物は、一
般的に、カルシウム１モル当たりハロゲン化物０．２モ
ルを越えない量で存在するであろう。
カルシウム源を選択する場合、特にカルシウム源がカル
シウムの源として作用するだけでなく、また中和能力源
としても作用する場合、それはまたホスフェートの源と
しても作用することができる。従って、種々の組合せを
提供する場合、大部分は、その得られた生成物は混合物
中のカルシウム及びホスフェートの比に依存するので、
リン酸カルシウム生成物が所望されることを考慮すべき
である。プラッシュ石及びモネタイトのためには、１：
１の比が所望される。オクタカルシウムホスフェートの
ためには、１．３３＝１の比が所望される。
トリカルシウムホスフェートのためには、１．５：１の
比が所望される。ヒドロキシリン灰石のためには、１．
６７：１の比が所望される。特定の鉱物もまたｐＨによ
り影響されるが、しかし混合物のｐｌ＋は−Ｃ的に約５
〜８の範囲で存在するので、カルシウム／ホスフェート
の比は無視できることが見出された。
所望により、ヒドロキシリン灰石の形成を阻止し、そし
てトリカルシウムホスフェート（ウィトロック石と呼ば
れる）のマグネシウム担持形の形成を支持する、少量の
マグネシウムが添加され得る。所望により約１０モル％
以下のカルシウムがマグネシウムにより置換されるであ
ろう。ウィトロック石は、ヒドロキシリン灰石に比べて
実質的に高い吸収速度を有し、通常、数カ月〜１年間に
わたって吸収される。
それぞれフロルリン灰石又はクロルリン灰石を形成する
ためにハロゲン化物、すなわちフルオリド及びクロリド
の添加のためには、種々のフルオリド及びクロリド源が
使用され得る。通常、それらの源は、可溶性塩、たとえ
ば塩化カルシウム、ナトリウム又はカルシウムへキサフ
ルオロシリケート（Ｎａ、又はＣａ５ｉＰｉ、）又は弗
化ナトリウムのいづれかであり、又は水性滑剤中に希釈
酸として、−般的に約１Ｍ以下の濃度で添加され得る。
通常少なくとも約５％、より普通には少なくとも約１０
％のヒドロキシル基が置換され、そして１００％までが
置換されるであろう。
アニオンとしてのカーボネートに関しては、反応は、存
在したとしてもほとんど熱の上昇をもたらさないが、し
かし混合の間に放出されるガスの実質的な発生が存在す
る。フルオリド及びクロリドは、フロルリン灰石又はク
ロルリン灰石として最終結晶構造体中に含まれる場合、
低い吸収性の生成物及び硬い最終生成物を提供するため
に作用する。塩基性アニオン、たとえばカーボネート、
水酸化物又はホスフェートが使用される場合、これらの
アニオンはリン酸を少なくとも一部中和するように作用
するであろう。
必要な場合、追加の塩基が、リン酸を中和するために添
加されるであろう。通常、少なくとも約９０％の理論量
的塩基が、酸を中和するために供給されるであろう。所
望により、水中における生成物のｐ）ｌは、約５〜９の
範囲で存在するであろう。
利用できる塩基は、理論量によるものであり、そして当
量によるものではない。すなわち、すべてのカーボネー
トが中和のために利用できるのではなく、そして多くの
場合、ホスフェートとしてよりもむしろカーボネートと
して大部分の割合の生成物を維持することが所望される
であろう。従って、追加の中和能力の量を決定すること
においては、使用される水酸化物、酸化物又はＣａａ　
（ＰＯ４）　２０の量は、いかに多くのカーボネートが
生成物に維持されるかに基づいて計算されるであろう。
中和能力は、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物
、より特定にはナトリウム又はカリウム又はその組合せ
の水酸化物が使用され得るけれども、所望により塩基性
ホスフェートであろう。種々のカチオン及びアニオンを
選択する場合、特定のイオンが生成物中に保持されるか
どうか及び生理学的許容性及び生成物の特性に対するそ
の効果が常に考慮されるべきであろう。大部分、アルカ
リ金属の合計濃度は、最小に維持されるべきである。
次の成分は任意で・あり、そしてカルシウム鉱物核、特
にヒドロキシリン灰石である。その核の源は、生理学的
に許容できるいずれかの源、たとえば粉砕された骨であ
り、ここでその骨は、免疫又は炎症反応を引き起こすこ
とができる所望としない有機物質を含まないであろう。
核は一般的に、約１ｍｍ　〜１０人、より普通には、Ｉ
　ＩＭ〜Ｏ，Ｌ　ｍの範囲の大きさのものであろう。本
発明のために有用なヒドロキシリン灰石核は、市販され
ていて、たとえばＢｉｏ−ＲａｄからのＢｉｏＧｅｌ　
ＩＩＴＰ、　ＤＮＡ　Ｇｒａｄｅである。
使用される水は、実質的に純粋であり、たとえば二重蒸
留され、脱イオン化され、又はそれと同等にされたもの
であろう。水混和性で薬理学的に許容され、そしてリン
酸カルシウム形成を妨げない他の水性物質もまた使用さ
れ得る。
多くの場合、組成物の物性を変性し、すなわち再吸収性
、脈管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨形成、破骨
細胞及び／又は骨芽細胞の増殖、又は同様のことを増強
するために、種々の骨関連タンパク質を含むことが所望
される。特に興味あるタンパク質は、種々のタイプのコ
ラーゲン、特にタイプ１のコラーゲンである。他のタン
パク質として、オステオネクチン、シアロタンパク質（
ＢＳＰ）、α−２１１Ｓ−糖タンパク質、骨−Ｇｌａ−
タンパク質（口ＧＩ’）、マトリックス−Ｇｌａ−タン
パク質、骨リン糖タンパク質、骨リンタンパク質、骨プ
ロテオグリカン、プロテオ脂質、骨形皿形成タンパク質
、軟骨誘発因子、血小板誘導性増殖因子及び骨格増殖因
子を挙げることができる。ヒト又は他の咄乳頚解剖の他
の部分に関連する他のタンパク質として、軟骨関連タン
パク質、たとえばぞうげ質関連の軟骨性石灰タンパク質
、たとえばホスホリン、糖タンパク質及びＧｌａタンパ
ク質；エナメル関連の軟骨性石灰タンパク質、たとえば
アメロゲニン及びエナメリンを挙げることができる。
興味ある他のタンパク質として、フィブリン、フィブリ
ノーゲン、ケラチン形成チューブリン、エラスチン及び
同様のものを挙げることができる。
個々に又は−緒に血漿又は血清中に血液タンパク質が使
用され得る。
成分は所望により、個々に添加され得るけれども、乾燥
成分は、続く混合のために、湿潤成分と組合され得る。
従って、オルトリン酸結晶が使用される場合、これらは
カルシウム源と組合され、そして適切な割合で組合され
、そして十分に混合され、均質の乾燥粉末が得られる。
次に、その乾燥混合物は、反応のために水性塩基に添加
され得る。
リン酸の量は一般的に約６〜１５重量部、より普通には
約８〜１２重量部であろう。カルシウム源は、一般的に
約６〜１５重量部、より普通には約８〜１２重量部であ
り、一般的にリン酸源１重量部当り約０．８〜１．２重
量部以上異ならない。特に、炭酸カルシウム及び水酸化
カルシウムが使用される場合、一般的に炭酸カルシウム
：水酸化カルシウムの重量比は、約４〜１０：１、より
普通には５〜８：１であろう。
存在するなら、カルシウム鉱物結晶は、一般的に約０．
２〜１０重量部、より普通には約０．５〜６重量部であ
ろう。
中和能力又は使用される塩基の量は、カルシウム源とし
て提供される中和の量に依存するであろう。一般的に、
使用される量は、約０．５〜７重量部、より普通には約
１〜６重量部であろう。
便利的には中和剤のための溶媒として使用される水の量
は、一般的に全組成物の約１５〜５０、より普通には約
２０〜３５重量％であろう。使用される水の量は、使用
される水酸化カルシウム（これはリン酸の中和において
水を生成する）の量の点から考慮されるべきである。
種々の追加の成分が、リン酸カルシウム鉱物の形成の間
、含まれ得る。特に興味あるものとして、骨格構造に含
まれるタンパク質である。そのタンパク質は、水性分散
液又は溶液としてタンパク質的０．２〜２重量部で添加
され得る。普通、タンパク質は、水性分散液中に約１〜
１０重量％で存在するであろう。タンパク質分散液とし
て添加される水の量は、水性塩基の水の他にさらに添加
され、ここで水の合計量は、上記制限以内に達するであ
ろう。
種々の添加物が、物理的構造を修飾するために含有され
得る。生理学的に許容される種々の水溶性物質も少量で
含有され得る。糖類、たとえばスクロース、グルコース
又はフルクトースが、多孔性を高めるために含有され得
る。糖の重量は、普通合計固形物の５重量％を越えない
であろう。
生成物は、別々に又は予備混合された乾燥成分とリン酸
及び水性媒体、中和剤、タンパク質、及び他の添加物と
を適当に混合することによって形成される。その混合物
は、反応体のすべてを十分に分配するために比較的短時
間にわたって十分に混合される。混合物が均質に分散さ
れた後、次にその混合物は混練され、反応の工程が続け
られ、形成されるガスが放出され、そして生成物が適切
な形に成形される。混練は、比較的短時間、普通的０．
５分〜約５分、通常的２よりも長くない。生成物がその
場で導入される場合、注射器又はカテーテルを用いて適
切な部位に注入され、又は他の手段により充填され得る
。
生成物が硬化され、そしてこの間、結晶が成長し、そし
てその生成物は一体となった塊状物になる。生成分がほ
とんどすぐに硬化する場合、通常アニーリング工程は、
少なくとも約１０分、普通少なくとも約１５分、及び約
３０分以下、普通約２５分以下であるべきである。他方
、物質が保持される予定の部位でその物質が導入されて
いる場合、その物質は自然に硬化するであろう。
対象の生成物は、種々の目的、たとえばいずれかの形の
結合組織置換（骨用セメント、注入される補てつ用移植
物、補てつ用整形又は歯科用移植物（根管充填物として
）を含む）、−弱い骨粗Ｅ症の骨を強化するための予防
注入、又は薬物伝達のためのビヒクルのために使用され
得る。その組成物は、ある構造体を正しい位置に固守し
又は支持するために表面に適用されるペーストとして使
用され得る。
対象の組成物は、特定のタイプの性質を提供するために
他の物質と一緒に使用され得る。繊維物質、たとえば有
機物及び無機物、たとえば炭化珪素ホイスカー、ヒドロ
キシリン灰石繊維、金属繊維又は同様のものが使用され
得る。たとえばアメリカ特許第４．５０３．１５７号を
参照のこと。
他方、物質の密度を変えることができ、追加の引張強さ
を付加することができ、強化された柔軟性を供給するこ
とができ又は同様のことを付与することができる種々の
充填物が使用され得る。多孔性構造体が所望される場合
、生成物を生成するための反応の間に形成されるガスの
放出により達成されるいずれかの多孔性の他に、多孔性
を付与するために浸出され得る種々の添加物が混合物中
に含まれ得る。多孔性はまた、アルカリ金属塩の硬化を
可能とする媒体中に容易に溶解されるその金属塩が生成
される場合、使用される特定のアニオン及びカチオンに
より達成され得る。従って、塩化カルシウム及び水酸化
ナトリウム又はカリウムを用いることによって、その得
られる塩は水溶性であり、そしてその溶解は構造体を通
してもたらされるであろう。同様に、多孔性を付与する
ために浸出され得る種々の水溶性繊維、粒子又は同様の
ものが、その複合構造体に含まれ得る。従って、その調
製方法は、最終生成物の特性を変えることを可能にする
。
生成物の粘度は、適用に依存して異なることができる。
生成物がより塩基性になるほど（高いＣａ／Ｐ比）、生
成物は、ますますヒドロキシリン灰石に近づき、そして
生成物がより酸性になるほど、生成物は、ますます、プ
ラッシュ石の特性に近づくであろう。生成物の結晶構造
、固形物の百分率及び他の添加物の存在を変えることに
よって、その粘度を選択し、処理されるべき部位への投
与を容易にする。
生成物の物理的特性に対して種々の考慮が払われるべき
である。多孔度は、空隙又は気孔を残して、最終生成物
中の空間を占める、ペースト中の滑剤の量を高めること
によって高められ得る。ペーストからのガス発生はまた
、結晶生成物中に気孔を作り出すことができる。従って
、多孔度は、滑剤及びガス発生の量を調節することによ
って調整され得る。たとえば、カルシウム源としての炭
酸カルシウムに関しては、多孔度は、滑剤として希釈塩
化水素酸を用いることによって低められ、ここでカーボ
ネートと酸との反応が、ペーストが厚くなる前、ガス発
生をもたらすであろう。従って、ＣＯ□は、生成物の形
成の前、放出され、低い多孔度がもたらされ、もし存在
としても少しのカーボネートが存在する場合、最終生成
物中に導入されるであろう。一般的に、多孔度が高まる
につれて、結晶化物質の圧縮強さは低下する。
多孔度は、圧縮強さに関係する唯一のパラメーターでは
ないであろう。最終組成物中に存在する他のアニオンに
依存して、圧縮強さは、同じ多孔度をなお維持しながら
、オーダー以上の大きさにより変化することができる。
たとえば４５％の多孔度を有する典型的なフロルリン灰
石は１　、０００ｐｓ　４の圧縮強さを有し、そしてカ
ーボネートリン灰石は１０，０００ｐｓｉの圧縮強さを
有する。一般的に、フロルリン灰石は非品性結晶形態を
有し、ところがカーボネートリン灰石は一般的に針のよ
うな結晶形態を有する。
物性の実質的な変化は、生物ポリマー、たとえばコラー
ゲン又は他の天然に存在する構造タンパク質の添加によ
り得られるであろう。水溶液中に存在することによって
ペーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の結
晶学は、実質的に影響を受けず、そしてその機械的性質
は明確に変化する。その物質は、線状弾性及び脆性を有
するよりもむしろ粘弾性を有するように思われ、そして
より耐摩耗性であるように思われる。
キットが、本発明の組成物を調製するために供給され得
る。従って、種々の成分が予備混合され、粉末が形成さ
れ、次にリン酸源及び滑剤と混合され、最終生成物が得
られる。一般的に、キットはカルシウム源から成り、そ
してこれは少なくとも炭酸カルシウム、所望によりテト
ラカルシウムホスフェート及び種々の程度の酸化カルシ
ウム及び／又は水酸化物を含むであろう。これらは、−
緒に粉砕され、均質の混合物を形成され、ここで粒子サ
イズは本発明にとって臨界ではない。他のアニオンが含
まれる予定である場合、その混合物はまた、ハロゲン化
物塩源も含むことができる。
別々の容器に、リン酸源が、便利には結晶として、又は
未結合水を実質的に有さない少なくとも約１００％のリ
ン酸として供給されるであろう。
次の例は、例示的であって、限定するものではない。
〔実　験） 拠−上 Ｂ　１１０ 蒸留水１５　、　ＯｍＱ中水酸化ナトリウムペレット４
．５ｇのアルカリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶９
．８ｇ、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化カルシウム１
．５ｇ及びヒドロキシリン灰石結晶核５．０ｇの粉末を
調製した。その粉末を、十分に分散するまで、−緒に混
合物し、そして粉砕した。水酸化ナトリウム溶液１５ｍ
２をその混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成
されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望す
る形状に成形し、そして次に、続けて約２０分間アニー
ルせしめた。
上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有す
る： その混合物は、堅いポリ結晶性セラミック様物質にアニ
ールされる。
その物質のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析は、それが次の鉱
物相を含むことを示す： ■）プラッシュ石（二塩基性リン酸カルシウム、二水和
物）　　　ＣａＨＰＯ４，２ＨｚＯ；２）モネタイト（
二塩基性リン酸カルシウム）ＣａＨＰＯ，： ３）リン酸オクタカルシウム−〇ａｅｌｌ□（ＰＯ４）
６・５■２０゜ 蒸留水１９．Ｏｄ中水酸化ナトリウムペレット５．４ｇ
のアルカリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶９．８ｇ
、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化カルシウム１．５ｇ
及びヒドロキシリン灰石結晶核５．０ｇの粉末を調製し
た。その粉末を、十分に分散するまで一緒に混合し、そ
して粉砕した。水酸化・ナトリウム溶液Ｌ９ｍｌをその
混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成されるま
で約１〜２分間混合した。そのペースト混合物のいくら
かを５　ｍｌの注射器に充填し、そしてペーストのリボ
ンを形成するために１４−ゲージのカニユーレを通して
その注射器から押出した。その混合物のいくらかを、所
望する形状に手により成形した。次に、その物質を、妨
害しないで約２０分間アニールせしめた。
アニーリングの後、リボンのいくらかを、浸軟するため
に水道水中に置いた（Ｂ７４−Ｗ）。
上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有す
る： 初めに混合される場合、それは標準の注射器を通して押
出され得るペーストである。続くこの混合物のバッチが
ラットの皮下、筋肉内反まだラットの大腿骨の骨髄間の
管中に注入した。
−その混合物は、堅いポリ結晶性セラミック様物質にア
ニールされる。
水中に置かれなかった物質のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析
は、それが次の鉱物相を含むことを示す：１）方解石−
ＣａＣ０ｚ　； ２）ヒドロキシリン灰石−Ｃａｓ　（Ｐｏ４）　ｚ　（
Ｏｉｌ）　；３）二塩基性リン酸ナトリウム、三水和物
−ＮａｚＨＰＯ４・２　＋＋２０　； ４）炭酸水素ナトリウム−Ｎａ１ｌＣＯｚ。
水中に置かれた物質のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析は、そ
れが次の鉱物相を含むことを示す：ｌ）方解石−ＣａＣ
０ｚ　； ２）ヒドロキシリン灰石−Ｃａ５　（ＰＯ４）　３（Ｏ
Ｈ）。
蒸留水１９．Ｏｄ中水酸化ナトリウムペレット５．４ｇ
のアルカリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶９．８ｇ
、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化カルシウム１．５ｇ
及び旧ｏＦｉｂｒｅＴＭ（微結晶性ヒドロキシリン灰石
繊維）５．０ｇの粉末を調製した。その粉末を、十分に
分散するまで一緒に混合し、そして粉砕した。水酸化ナ
トリウム溶液１９ｍ１を、その混合された粉末に注ぎ、
そしてペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した
。その混合物を所望する形状に成形し、そして次に続け
て約２０分間アニールせしめた。
上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有す
る： その混合物は、例２で製造された物質よりも堅く思われ
る、堅いポリ結晶性セラミック様物質にアニールされる
。
蒸留水それぞれ１３．６　ｇ中、コラーゲン０．６ｇを
含むスラリを調製し、そして３５°Ｃで１〜２日間加熱
した。蒸留水５．４ｇ中水酸化ナトリウムペレット５．
４ｇのアルカリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶９．
８ｇ、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化カルシウム１．
５ｇ及びヒドロキシリン灰石結晶核５．０ｇの粉末を調
製した。その粉末を、十分に分散されるまで一緒に混合
し、そして粉砕し、そして次にコラーゲンスラリ１４．
２　ｇをその粉末中に注ぎ、次に水酸化ナトリウム溶液
１０．８　ｇを注いだ。
その溶液を、ペーストが形成されるまで約１〜２分間、
粉末中で混合した。その混合物を所望する形状に成形し
、そして次に続けて約２０分間アニールせしめた。
上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有す
るニ ーその混合物は、例２（Ｂ７４処方）及び例３（Ｂｉｏ
Ｆｉｂｒｅ”処方）において調製された物質よりも強靭
且つ粘弾性的である、堅いポリ結晶性セラミック様物質
にアニールされる。
本発明の組成物は、所望する多くの特性を提供する。そ
の組成物は、水分環境、たとえば唾液下で硬化し、その
結果その組成物は口内において種々の目的のために使用
され得る。さらに本発明の組成物は、骨血清、骨髄及び
血液の支持体の存在下で硬化し、そして支持体に結合し
、ここで強い結合特性が基礎をなす管支持体と本発明の
組成物との間で達成される。さらに、有意な寸法の変化
は、結晶化の間、生成物に存在しない。従って、成形可
能な生成物を形成することができ、そして最終形状は、
実質的に同じ寸法を有するであろう。
いくらかの発泡が所望される場合、ガス発生性カルシウ
ム源を使用することができ、その結果ガス発泡が組成物
のいくらかの発泡を付与する。直接的な機械的な並置は
、それが結晶化される前、注入可能な且つ成形可能な性
質のペーストのために可能である。骨への化学的な並置
は、ペーストが直接的に結合組織に接触して形成するに
つれて、直接的な化学結合が移植物と骨との間に形成さ
れるので存在する。本発明の組成物は生物適合性である
ので、骨は移植物に増殖し、そしてそれと共にお互い堅
くかみ合う。
硬化時間は、使用される滑剤の量を変えることによって
変化され得る。種々のカルシウム源の使用は、硬化速度
及び最終生成物の性質に対して効果を与えることができ
る。本発明の組成物の形成のための反応温度及びそれが
生体内に導入される温度は、特定の成分の選択により調
節され得る。
リン酸源及びカルシウム源の選択を変えることによって
、反応は発熱性にもなり又は吸熱性にもなり、又は室温
で又は体温（３７°Ｃ）で硬化するように設計され得る
。さらに、便利なように、生成物はキットとして提供さ
れ、そして個々の成分が３、５　ＭＰａ　Ｔニア−殺菌
され得る。所望により、同種移植された骨片は、材料中
に配合され、生体内で混合した後、骨誘発性質を有する
生成物を付与され得る。
本発明の方法及び組成物は、ヒドロキシリン灰石を製造
するために他の方法とは異なるユニークな方法を提供す
ることが上記結果から明らかである。本発明の方法によ
れば、所定の位置に定められ、そしていづれかの空間を
満たすために、その場で硬化することができる組成物が
製造され得る。
次に、その混合物は、所望により特定の部位に適合する
ように変形され得る形状化された生成物に硬化され、そ
の結果それは機械加工され、加工され又は成形され得る
。
本明細書に言及されたすべての出版物及び特許出願は、
本発明に関与する当業者の熟練のレベルの表示である。
すべての出版物及び特許出願は、本明細書に引用により
組込まれる。
前述の発明は、明確に理解するために例示的及び測的に
いくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範
囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
手 続 補 正 書 （方式） ％式％ 事件の表示 平成１年持許願第９８９９２号 発明の名称 リン酸カルシウム鉱物の製造方法 補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名称　ノリアン　コーボレイション ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光
虎ノ門ビル　電話５０４−０７２１６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） ８、添附書類の目録 浄書明細書 １通 補正命令の日叶

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、リン酸カルシウム鉱物を製造するための方法であっ
    て： 未結合水を実質的に有さないリン酸、カルシウム源、前
    記リン酸を実質的に中和するのに十分な量での、カーボ
    ネート、ホスフェート及び水酸化物の少なくとも１つを
    含む中和用アニオン及び混練可能な生成物を提供するた
    めの量の水を混合し；実質的に均質の混合物を製造する
    ために前記混合物を撹拌し；そして その混合物を硬化し、そして加工できる硬い構造体にア
    ニールすることを含んで成る方法。 ２、リン酸カルシウム結晶を、前記混合段階で混合する
    請求項１記載の方法。 ３、前記リン酸がオルトリン酸結晶である請求項１記載
    の方法。 ４、前記乾燥成分、オルトリン酸及びカルシウム源が、
    他の湿潤成分と混合する前、予備混合され又は前記カル
    シウム源及び水が、前記リン酸と混合する前、予備混合
    される請求項３記載の方法。 ５、前記カルシウム源が、炭酸カルシウムとして少なく
    とも一部存在する請求項１記載の方法。 ６、タンパク質を、前記混合段階で混合する請求項１記
    載の方法。 ７、ヒドロキシリン灰石を製造するための方法であって
    ： オルトリン酸結晶、実質的な中和生成物を提供するため
    の量での、炭酸カルシウム、アルカリ金属水酸化物、水
    酸化カルシウム又はリン酸カルシウムの少なくとも１つ
    を含む中和用アニオン及び混練可能な混合物を提供する
    ための量の水を混合し； 実質的に均質の混合物を製造するために前記混合物を撹
    拌し；そして その混合物を硬化し、そして加工できる硬い構造体に熟
    成することを含んで成る方法。 ８、前記オルトリン酸結晶及び中和源が均質の混合物に
    予備混合される請求項７記載の方法。 ９、前記オルトリン酸結晶が６〜１５重量部で存在し、
    そして前記炭酸カルシウムが約６〜１５重量部で存在す
    る請求項８記載の方法。 １０、前記熟成が骨内で生じる請求項７記載の方法。 １１、弗化物又は塩化物の源が、ヒドロキシリン灰石の
    ヒドロキシル基の少なくとも１０％を置換するために前
    記混合物に含まれる請求項７記載の方法。 １２、ＣａＳｉＦ＿６、Ｎａ＿２ＳｉＦ＿６、ＮａＦ又
    はＣａＣｌ＿２が、前記ヒドロキシリン灰石のヒドロキ
    シル基の少なくとも１０％を置換するために前記混合物
    に含まれる請求項１１記載の方法。 １３、０．２〜２重量部のコラーゲンが、前記混合段階
    で混合される請求項７記載の方法。 １４、希釈ＨＦ又はＨＣｌがカーボネートアニオンのカ
    ルシウム源と共に含まれ、ここで前記ＨＦ又はＨＣｌは
    前記ヒドロキシリン灰石のヒドロキシル基の少なくとも
    １０％を置換するために十分な量で存在する請求項７記
    載の方法。 １５、請求項１記載の方法により製造されたリン酸カル
    シウム。 １６、請求項７記載の方法により製造されたヒドロキシ
    リン灰石。 １７、請求項１１記載の方法により製造されたヒドロキ
    シリン灰石。 １８、請求項１５のリン酸カルシウムの成形物。 １９、請求項１６のヒドロキシリン灰石の成形物。 ２０、請求項１７のヒドロキシリン灰石の成形物。 ２１、請求項１５記載のリン酸カルシウムの被膜を有す
    る成形物。 ２２、前記リン酸カルシウムがタンパク質を含んで成る
    請求項２１記載の成形物。
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