JP2863544B2 - リン酸カルシウム鉱物の製造方法 - Google Patents

リン酸カルシウム鉱物の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、リン酸カルシウム鉱物の製造及びそれらの
適用に関する。
〔背 景〕
多くのリン酸カルシウム鉱物、たとえばヒドロキシリ
ン灰石、フルオロリン灰石、リン酸オクタカルシウム
（OCP）、ウイトロック石（TCP）、ブラッシュ石及びモ
ネタイトが生物適合性鉱物として適用され得る。それら
の種々の結晶形は、特に多かれ少なかれ所望される適用
において異なった性質を有する。たとえば、OCT（Ksp
10-27）、TCP（α又はβ形）又はCa3-XMgX（PO4）Ｚ（K
sp10-27）は再吸収性であり、そしてブラッシュ石（C
aHPO4・2H2O）（Ksp10-7）及びモネタイト（CaHPO4）
（Ksp10-7）はひじょうに再吸収性である。（Brown及
びChow,Ann.Rev.of Materials Sciecne（1976）６:213
〜236）。種々の結晶構造、組成物及び化学的及び物理
的性質を有する種々の鉱物を形成することによって、特
定の用途のための種々の性質を有する鉱物生成物が得ら
れる。
リン灰石は、一般式M2+ 10（ZO4 3-）６▲Ｙ- 2▼〔式
中、Ｍは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属
原子であり、そしてZO4は酸基であり、ここでＺはリ
ン、砒素、バナジウム、硫黄又は珪素であり、又はカー
ボネート（CO3 2-）により全部又は一部置換され得る〕
により示される広範囲の化合物のための一般名称であ
る。Ｙは、アニオン、通常ハリド、ヒドロキシ又はカー
ボネートである。
ヒドロキシリン灰石及びその変性された形は、実質的
な興味の対象であり、そしてそれが骨、歯及びいくつか
の無脊椎骨格における主な天然に存在する構築ブロック
である事実により重要である。骨が破壊され、劣化さ
れ、もろくなり又は他の劣化効果を受けやすい多くの情
況が存在する。これらの情況の多くの場合、骨の構造を
補充し又は骨の構造を強化することが所望される。天然
の骨の代用をする物質を供給することにおいては、その
物質の性質及び組成に対して多くの抑制が存在する。
その物質は、凝固の開始、炎症反応及び同様のものを
避けるために生理学的に許容できるものでなければなら
ない。２種の異なった生成物形が所望される。すなわ
ち、１つは生体内で非再吸収性であるヒドロキシ−又は
フルオロリン灰石であり；他は生体内で再吸収性である
OCP,TCP、ブラッシュ石、モネタイト、炭酸化リン灰石
及びカルシウム不十分なリン灰石の実質的な量を含む。
さらに、その物質は強く、そして脆くないことが必要で
ある。さらに、その物質といづれかの存続する骨との間
に強い付着性が存在すべきである。また、所望により、
その物質は、骨の天然を役割のいくらかを引き受け、た
とえば幹細胞を調節し、破骨細胞を変性し、続いて新し
い骨を増殖し、そして生来の骨の正常な代謝的カルシウ
ム交換を可能にすべきである。
生物学的及び生理学的考慮の他に、いかにしてその物
質が製造され、そしてそれがいかにして容易に所望する
形状に形成され得るかの追加の考慮が存在する。特に、
空間部を充填し、そして堅い骨の欠失部分を完全に満た
すために液体として注入される物質がひじょうに所望さ
れる。その物質がその場で交換される場合、種々の考慮
が前面に現われて来る。たとえば、ヒドロキシリン灰石
の形成のための反応が生じる速度及びその反応のエンタ
ルピーの変化が重要である。その反応が高い発熱性であ
る場合、それは患者によって耐えがたい事である。それ
が導入される形は、それが導入される環境において安定
すべきであり、その結果最終生成物は安定しているだけ
でなく、またその反応としての中間生成物も存在するに
ちがいない。
従って、ヒドロキシリン灰石及び／又は他のリン酸カ
ルシウム鉱物の生理学的に有用な形を供給することは困
難であることが見出された。ほとんどの場合、これまで
利用して来たヒドロキシリン灰石及び他のリン酸カルシ
ウムの骨の移植粒子は、有用な移植物のために必要な１
又は複数の性質を欠き、そして従って、一般的な許容性
を得ることはできない。
〔関連文献〕
対象の特許として、アメリカ特許第3,787,900号；第
3,913,229号；第3,679,360号；第4,097,935号；第4,48
1,175;第4,503,157号；第4,612,053号；第4,659,617
号；及び第4,693,986号を挙げることができる。またAre
nds and Jongebloed,Rec.Trav.Chim.Pays−Bas（1981）
100:3〜９も参照のこと。シーラー充填物としてのリン
酸カルシウムの使用が、Chohayedなど．、J.Endodontic
s（1987）13:384〜387において所望されている。また、
Ohwakiなど．、13th Ann.Mtg.of the Soc.for Biomater
ials,6月２〜6,1987,New York,NY,209ページも参照のこ
と。
〔発明の概要〕
リン酸カルシウム鉱物は、液体又は固体としての高く
濃縮されたリン酸（未結合水を実質的に含まない）、ア
ルカリ土類金属、特にカルシウム源、通常少なくとも一
部塩基性の、場合によっては塩基性カルシウム源以外の
塩基源、滑剤、たとえば水及び場合によってはヒドロキ
シリン灰石結晶を用いて製造される。それらの成分が十
分に混合され、実質的に均質の混合物が供給され、この
時点で生成物が形状化され、続いて固体塊状物を形成す
るために放置され、そして最終安定形に硬化される。セ
ラミック繊維、タンパク質及び／又は有機ポリマーが、
混合の間、この生成物に添加され、特定の物質特性を有
する最終生成物が得られる。
〔特定の態様の記載〕
天然に存在するリン酸カルシウム鉱物、特に炭酸化フ
ルオロー及びヒドロキシリン灰石に類似する構造を含ん
で成る骨様物質を製造するための方法及び組成物が提供
される。その生成物は、実質的に均質の混合物を供給す
るために反応体を混合し、その混合物を適当に形状化
し、そしてその混合物を固体塊状物に形成し、そして硬
化することによって容易に形成される。その反応体は大
部分、未結合水を実質的に有さないリン酸源、アルカリ
土類金属、特にカルシウム源、場合によっては結晶性
核、特にリン酸カルシウム結晶、より特別にはヒドロキ
シリン灰石結晶、場合によっては塩基性カルシウム化合
物以外の塩基源たとえばリン酸カルシウム、特に水酸
化、酸化及び／又は炭酸カルシウム、及び滑剤、たとえ
ば水である。乾燥成分は、実質的に均質の混合が生じる
条件下で、混合物として予備調製され、そして液体成分
と共に混合され得る。ガスが発生する場合、ガスポケッ
トを開放するために、混合物は撹拌される。短い混合時
間の後、その混合物は、静かにアニールされ、続いてさ
らに延張された時間、硬化される。
本発明の方法を用いることによって、生理学的目的に
使用するために広範囲の種類の所望する性質を有する組
成物が得られる。本発明の組成物は、生物適合性であ
り、約５〜８の範囲、通常約６〜7.5の範囲のpHを有す
る。それらは、約０〜45℃、通常20〜40℃及び場合によ
ってはほぼ正常な生理学的温度、すなわち37℃で投与さ
れ得るように製造され得る。その組成物は、本発明に従
って調製される場合、低い毒性を有し又はまったく毒性
を有さず、実質的には不活性であり、従って生体内で種
々の宿主成分との有害的な相互作用を行なわずそして容
易に注入可能である。注入は、注射器又はカテーテル注
入の結果として生じることができ、特に本発明の組成物
は、10〜18ゲージ、好ましくは約14〜16ゲージの範囲の
針を通過するペーストとして使用され得る。他方、その
組成物は成形することができ、硬化する前、成形され得
る粘土のようなパテを形成することができる。
本発明の組成物はまた、リン酸カルシウム表面に適用
する場合、他のリン酸カルシウムたとえば主にヒドロキ
シリン灰石及びコラーゲンである骨及び歯にも結合す
る。その組成物は、湿っているか又は血液により被覆さ
れている表面に結合することができ、空間部を満たし、
不定形表面、たとえば凹部及び凸部を適合せしめる。そ
の組成物は、フラグメント又は遊離粒子の形成をほとん
ど伴わないで連続した塊状物として適用され得る。さら
に、本発明の組成物は、交換された結合組織の構造的機
能を提供することにおいて、構造的に適合することが見
出されている。
本発明の組成物はまた、投与システムとしても使用さ
れ得る。なぜならば、生体内での吸収速度が、結晶化さ
れたリン酸カルシウム鉱物の鉱物学が変えることによっ
て変化することができるからである。この態様におい
て、本発明の組成物は、生理学的性質を有する化合物の
広範囲の開放速度を提供することができる。対照の化合
物は、種々の因子、たとえば骨の天然の同種移植片又は
自己移植片への類似する誘発可能性を提供することがで
きる骨の形態学的タンパク質を含むことができる。他
方、種々の薬物が組成物中に使用され得、そしてそれは
感染の防止、血液細胞の誘引、細胞の活性化及び同様の
ことのために作用することができる。その組成物は、種
々の天然又は合成タンパク質、特にポリペプチド、たと
えばコラーゲン、キチン、フィブリン、ヘパリン等を用
いることによって変性され得る。他方、Ｘ−線不透明性
を付与することができる種々の物質を含むことができ
る。たとえば、10〜30重量％の酸化ビスマス、硫酸バリ
ウム、炭酸バリウム又は酸化ジルコニウムが組成物中に
導入され得る。磁気共鳴イメージングに関しては、種々
の元素同位体、たとえば19F,31P,18O及び41Caが、組成
物のために使用され得る。
使用される物質及びそれらの割合により、組成物は、
形成、操作の間及び最終生成物として、それらの物性に
関して広く異なることができる。組成物は、使用される
滑剤、特に水又は他のヒドロキシル化合物、たとえばエ
チレン又はポリエチレングリコールの量を変えることに
よって、流動度、たとえば流動性又は粘性の種々の程度
で調製され得る。少ない液体を用いることによって又は
他の材料の選択により、組成物は、より低い流動性を有
するようにされ、そしてより成形可能にされ、模型粘土
のコンシステンシーを付与され、その結果、組成物は所
望する形状に成形され得る。
最終生成物の機械的及び物理的性質は、広く変化する
ことができる。たとえば、多孔度は、生成物の形成に使
用される特定のイオンに依存して、変化することができ
る。また、微小構造体も変化することができる。なぜな
らば結晶体の形状及び大きさが、生成物の機械的性質の
変化に依存して変化することができるからである。興味
ある他のパラメーターは、透過性である。なぜならば透
過性は、透過性又は不透過性生成物が所望される特定の
用途に依存して変化することができるからである。ま
た、タンパク質結合、特に荷電タンパク質を増強するた
めに高い表面積度、たとえば10m2/gm以上の表面積度が
所望される場合、その表面積を変えることができる。
本発明の組成物を調製する反応における個々の成分が
今考慮されるであろう。
リン酸源は、多種多様である。リン酸源に依存して、
反応は、発熱性、吸熱性であり、又は混合物の温度の変
化を実質的にもたらさないであろう。リン酸源（約85％
以上のリン酸、液体又は固体、非晶性又は結晶性）は、
実質的に未結合水を含まず、そしてポリリン酸（116％
のリン酸同等物）、100％液体リン酸（リン酸及び五酸
化リンを加熱することによって製造される）又は100％
オルトリン酸結晶（無水性又は半水和物、添加された水
と共に反応混合物中に溶解され得る）であり得る。結晶
に関しては、結晶は、対象生成物を製造することにおい
て水性塩基と共に使用するために他の乾燥成分と共に予
備混合され得る。
カルシウム源は、アニオン、普通たとえば全体の又は
少なくとも一部のカーボネートに関して異なる。普通、
カーボネートは、少なくとも約30％、より普通には少な
くとも約60％、及び一般的には少なくとも約90％で存在
するであろう。アニオンの選択に依存して、種々の効果
が生成物の性質に関して観察されるであろう。使用され
得るアニオンは、カーボネート、酸化物、水酸化物、ク
ロリド、フルオリド、ホスフェート、たとえばテトラカ
ルシウムホスフェート、等を包含し、そしてこのアニオ
ンは最終生成物中に導入され得る。弗化カルシウムは比
較的不溶性であり、その結果それはフルオリド源として
通常使用されないであろう。酸化物及び水酸化物は発熱
性をもたらし、そして節約して使用されるであろう。水
酸化物は水を生成し、そして硬化を遅らせ、そして発熱
性をもたらす。ハロゲン化物は、一般的に、カルシウム
１モル当たりハロゲン化物0.2モルを越えない量で存在
するであろう。
カルシウム源を選択する場合、特にカルシウム源がカ
ルシウムの源として作用するだけでなく、また中和能力
源としても作用する場合、それまたホスフェートの源と
しても作用することができる。従って、種々の組合せを
提供する場合、大部分は、その得られた生成物は混合物
中のカルシウム及びホスフェートの比に依存するので、
リン酸カルシウム生成物が所望されることを考慮すべき
である。ブラッシュ石及びモネタイトのためには、1:1
の比が所望される。オクタカルシウムホスフェートのた
めには、1.33:1の比が所望される。トリカルシウムホス
フェートのためには、1.5:1の比が所望される。ヒドロ
キシリン灰石のためには、1.67:1の比が所望される。特
定の鉱物もまたpHにより影響されるが、しかし混合物の
pHは一般的に約５〜８の範囲で存在するので、カルシウ
ム／ホスフェートの比は無視できることが見出された。
所望により、ヒドロキシリン灰石の形成を阻止し、そ
してトリカルシウムホスフェート（ウィトロック石と呼
ばれる）のマグネシウム担持形の形成を支持する、少量
のマグネシウムが添加され得る。所望により約10モル％
以下のカルシウムがマグネシウムにより置換されるであ
ろう。ウィトロック石は、ヒドロキシリン灰石に比べて
実質的に高い吸収速度を有し、通常、数カ月〜１年間に
わたって吸収される。
それぞれフロルリン灰石又はクロルリン灰石を形成す
るためにハロゲン化物、すなわちフルオリド及びクロリ
ドの添加のためには、種々のフルオリド及びクロリド源
が使用され得る。通常、それらの源は、可溶性塩、たと
えば塩化カルシウム、ナトリウム又はカルシウムヘキサ
フルオロシリケート（Na2又はCaSiF6）又は弗化ナトリ
ウムのいづれかであり、又は水性滑剤中に希釈酸とし
て、一般的に約1M以下の濃度で添加され得る。通常少な
くとも約５％、より普通には少なくとも約10％のヒドロ
キシル基が置換され、そして100％までが置換されるで
あろう。
アニオンとしてのカーボネートに関しては、反応は、
存在したとしてもほとんど熱の上昇をもたらさないが、
しかし混合の間に放出されるガスの実質的な発生が存在
する。フルオリド及びクロリドは、フロルリン灰石又は
クロルリン灰石として最終結晶構造体中に含まれる場
合、低い吸収性の生成物及び硬い最終生成物を提供する
ために作用する。塩基性アニオン、たとえばカーボネー
ト、水酸化物又はホスフェートが使用される場合、これ
らのアニオンはリン酸を少なくとも一部中和するように
作用するであろう。
必要な場合、追加の塩基が、リン酸を中和するために
添加されるであろう。通常、少なくとも約90％の理論量
的塩基が、酸を中和するために供給されるであろう。所
望により、水中における生成物のpHは、約５〜９の範囲
で存在するであろう。利用できる塩基は、理論量による
ものであり、そして当量によるものではない。すなわ
ち、すべてのカーボネートが中和のために利用できるの
ではなく、そして多くの場合、ホスフェートとしてより
もむしろカーボネートとして大部分の割合の生成物を維
持することが所望されるであろう。従って、追加の中和
能力の量を決定することにおいては、使用される水酸化
物、酸化物又はCa4（PO4）2Oの量は、いかに多くのカー
ボネートが生成物に維持されるかに基づいて計算される
であろう。中和能力は、アルカリ又はアルカリ性土類金
属の水酸化物、より特定にはナトリウム又はカリウム又
はその組合せの水酸化物が使用され得るけれども、所望
により塩基性ホスフェートであろう。種々のカチオン及
びアニオンを選択する場合、特定のイオンが生成物中に
保持されるかどうか及び生理学的許容性及び生成物の特
性に対するその効果が常に考慮されるべきであろう。大
部分、アルカリ金属の合計濃度は、最小に維持されるべ
きである。
次の成分は任意であり、そしてカルシウム鉱物核、特
にヒドロキシリン灰石である。その核の源は、生理学的
に許容できるいずれかの源、たとえば粉砕された骨であ
り、ここでその骨は、免疫又は炎症反応を引き起こすこ
とができる所望としない有機物質を含まないであろう。
核は一般的に、約1mm〜10Å、より普通には、１μｍ〜
0.1μｍの範囲の大きさのものであろう。本発明のため
に有用なヒドロキシリン灰石核は、市販されていて、た
とえばBio−RadからのBioGel HTP,DNA Gradeである。
使用される水は、実質的に純粋であり、たとえば二重
蒸留され、脱イオン化され、又はそれと同等にされたも
のであろう。水混和性で薬理学的に許容され、そしてリ
ン酸カルシウム形成を妨げない他の水性物質もまた使用
され得る。
多くの場合、組成物の物性を変性し、すなわち再吸収
性、脈管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨形成、破
骨細胞及び／又は骨芽細胞の増殖、又は同様のことを増
強するために、種々の骨関連タンパク質を含むことが所
望される。特に興味あるタンパク質は、種々のタイプの
コラーゲン、特にタイプＩのコラーゲンである。他のタ
ンパク質として、オステオネクチン、シアロタンパク質
（BSP）、α−2HS−糖タンパク質、骨−Gla−タンパク
質（BGP）、マトリックス−Gla−タンパク質、骨リン糖
タンパク質、骨リンタンパク質、骨プロテオグリカン、
プロテオ脂質、骨形態形成タンパク質、軟骨誘発因子、
血小板誘導性増殖因子及び骨格増殖因子を挙げることが
できる。ヒト又は他の哺乳類解剖の他の部分に関連する
他のタンパク質として、軟骨関連タンパク質、たとえば
ぞうげ質関連の軟骨性石灰タンパク質、たとえばホスホ
リン、糖タンパク質及びGlaタンパク質；エナメル関連
の軟骨性石灰タンパク質、たとえばアメロゲニン及びエ
ナメリンを挙げることができる。
興味ある他のタンパク質として、フィブリン、フィブ
リノーゲン、ケラチン形成チューブリン、エラスチン及
び同様のものを挙げることができる。個々に又は一緒に
血漿又は血清中に血液タンパク質が使用され得る。
成分は所望により、個々に添加され得るけれども、乾
燥成分は、続く混合のために、湿潤成分と組合され得
る。従って、オルトリン酸結晶が使用される場合、これ
らはカルシウム源と組合され、そして適切な割合で組合
され、そして十分に混合され、均質の乾燥粉末が得られ
る。次に、その乾燥混合物は、反応のために水性塩基に
添加され得る。
リン酸の量は一般的に約６〜15重量部、より普通には
約８〜12重量部であろう。カルシウム源は、一般的に約
６〜15重量部、より普通には約８〜12重量部であり、一
般的にリン酸源１重量部当り約0.8〜1.2重量部以上異な
らない。特に、炭酸カルシウム及び水酸化カルシウムが
使用される場合、一般的に炭酸カルシウム：水酸化カル
シウムの重量比は、約４〜10:1、より普通には５〜8:1
であろう。
存在するなら、カルシウム鉱物結晶は、一般的に約0.
2〜10重量部、より普通には約0.5〜６重量部であろう。
中和能力又は使用される塩基の量は、カルシウム源と
して供給される中和の量に依存するであろう。一般的
に、使用される量は、約0.5〜７重量部、より普通には
約１〜６重量部であろう。
便利的には中和剤のための溶媒として使用される水の
量は、一般的に全組成物の約15〜50、より普通には約20
〜35重量％であろう。使用される水の量は、使用される
水酸化カルシウム（これはリン酸の中和において水を生
成する）の量の点から考慮されるべきである。
種々の追加の成分が、リン酸カルシウム鉱物の形成の
間、含まれ得る。特に興味あるものとして、骨格構造に
含まれるタンパク質である。そのタンパク質は、水性分
散液又は溶液としてタンパク質約0.2〜２重量部で添加
され得る。普通、タンパク質は、水性分散液中に約１〜
10重量％で存在するであろう。タンパク質分散液として
添加される水の量は、水性塩基の水の他にさらに添加さ
れ、ここで水の合計量は、上記制限以内に達するであろ
う。
種々の添加物が、物理的構造を修飾するために含有さ
れ得る。生理学的に許容される種々の水溶性物質も少量
で含有され得る。糖類、たとえばスクロース、グルコー
ス又はフルクトースが、多孔性を高めるために含有され
得る。糖の重量は、普通合計固形物の５重量％を越えな
いであろう。
生成物は、別々に又は予備混合された乾燥成分とリン
酸及び水性媒体、中和剤、タンパク質、及び他の添加物
とを適当に混合することによって形成される。その混合
物は、反応体のすべてを十分に分配するために比較的短
時間にわたって十分に混合される。混合物が均質に分散
された後、次にその混合物は混練され、反応の工程が続
けられ、形成されるガスが放出され、そして生成物が適
切な形に成形される。混練は、比較的短時間、普通約0.
5分〜約５分、通常約２よりも長くない。生成物がその
場で導入される場合、注射器又はカテーテルを用いて適
切な部位に注入され、又は他の手段により充填され得
る。
生成物が硬化され、そしてこの間、結晶が成長し、そ
してその生成物は一体となった塊状物になる。生成分が
ほとんどすぐに硬化する場合、通常アニーリング工程
は、少なくとも約10分、普通少なくとも約15分、及び約
30分以下、普通約25分以下であるべきである。他方、物
質が保持される予定の部位でその物質が導入されている
場合、その物質は自然に硬化するであろう。
対象の生成物は、種々の目的、たとえばいずれかの形
の結合組織置換｛骨用セメント、注入される補てつ用移
植物、補てつ用整形又は歯科用移植物（根管充填物とし
て）を含む｝、弱い骨粗鬆症の骨を強化するための予防
注入、又は薬物伝達のためのビヒクルのために使用され
得る。その組成物は、ある構造体を正しい位置に固守し
又は支持するために表面に適用されるペーストとして使
用され得る。
対象の組成物は、特定のタイプの性質を提供するため
に他の物質と一緒に使用され得る。繊維物質、たとえば
有機物及び無機物、たとえば炭化珪素ホイスカー、ヒド
ロキシリン灰石繊維、金属繊維又は同様のものが使用さ
れ得る。たとえばアメリカ特許第4,503,157号を参照の
こと。
他方、物質の密度を変えることができ、追加の引張強
さを付加することができ、強化された柔軟性を供給する
ことができ又は同様のことを付与することができる種々
の充填物が使用され得る。多孔性構造体が所望される場
合、生成物を生成するための反応の間に形成されるガス
の放出により達成されるいずれかの多孔性の他に、多孔
性を付与するために浸出され得る種々の添加物が混合物
中に含まれ得る。多孔性はまた、アルカリ金属塩の硬化
を可能とする媒体中に容易に溶解されるその金属塩が生
成される場合、使用される特定のアニオン及びカチオン
により達成され得る。従って、塩化カルシウム及び水酸
化ナトリウム又はカリウムを用いることによって、その
得られる塩は水溶性であり、そしてその溶解は構造体を
通してもたらされるであろう。同様に、多孔性を付与す
るために浸出され得る種々の水溶性繊維、粒子又は同様
のものが、その複号構造体に含まれ得る。従って、その
調製方法は、最終生成物の特性を変えることを可能にす
る。
生成物の粘度は、適用に依存して異なることができ
る。生成物がより塩基性になるほど（高いCa/P比）、生
成物は、ますますヒドロキシリン灰石に近づき、そして
生成物がより酸性になるほど、生成物は、ますます、ブ
ラッシュ石の特性に近づくであろう。生成物の結晶構
造、固形物の百分率及び他の添加物の存在を変えること
によって、その粘度を選択し、処理されるべき部位への
投与を容易にする。
生成物の物理的特性に対して種々の考慮が払われるべ
きである。多孔度は、空隙又は気孔を残して、最終生成
物中の空間を占める、ペースト中の滑剤の量を高めるこ
とによって高められ得る。ペーストからのガス発生はま
た、結晶生成物中に気孔を作り出すことができる。従っ
て、多孔度は、滑剤及びガス発生の量を調節することに
よって調整され得る。たとえば、カルシウム源としての
炭酸カルシウムに関しては、多孔度は、滑剤として希釈
塩化水素酸を用いることによって低められ、ここでカー
ボネートと酸との反応が、ペーストが厚くなる前、ガス
発生をもたらすであろう。従って、CO2は、生成物の形
成の前、放出され、低い多孔度がもたらされ、もし存在
としても少しのカーボネートが存在する場合、最終生成
物中に導入されるであろう。一般的に、多孔度が高まる
につれて、結晶化物質の圧縮強さは低下する。
多孔度は、圧縮強さに関係する唯一のパラメーターで
はないであろう。最終組成物中に存在する他のアニオン
に依存して、圧縮強さは、同じ多孔度をなお維持しなが
ら、オーダー以上の大きさにより変化することができ
る。たとえば45％の多孔度を有する典型的なフロルリン
灰石は1,000psiの圧縮強さを有し、そしてカーボネート
リン灰石は10,000psiの圧縮強さを有する。一般的に、
フロルリン灰石は非晶性結晶形態を有し、ところがカー
ボネートリン灰石は一般的に針のような結晶形態を有す
る。
物性の実質的な変化は、生物ポリマー、たとえばコラ
ーゲン又は他の天然に存在する構造タンパク質の添加に
より得られるであろう。水溶液中に存在することによっ
てペーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の
結晶学は、実質的に影響を受けず、そしてその機械的性
質は明確に変化する。その物質は、線状弾性及び脆性を
有するよりもむしろ粘弾性を有するように思われ、そし
てより耐摩耗性であるように思われる。
キットが、本発明の組成物を調製するために供給され
得る。従って、種々の成分が予備混合され、粉末が形成
され、次にリン酸源及び滑剤と混合され、最終生成物が
得られる。一般的に、キットはカルシウム源から成り、
そしてこれは少なくとも炭酸カルシウム、所望によりテ
トラカルシウムホスフェート及び種々の程度の酸化カル
シウム及び／又は水酸化物を含むであろう。これらは、
一緒に粉砕され、均質の混合物を形成され、ここで粒子
サイズは本発明にとって臨界ではない。他のアニオンが
含まれる予定である場合、その混合物はまた、ハロゲン
化物塩源も含むことができる。
別々の容器に、リン酸源が、便利には結晶として、又
は未結合水を実質的に有さない少なくとも約100％のリ
ン酸として供給されるであろう。
次の例は、例示的であって、限定するものではない。
〔実 験〕
例 １ SB 110 蒸留水15.0ml中水酸化ナトリウムペレット4.5gのアル
カリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カル
シウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシリン
灰石結晶核5.0gの粉末を調製した。その粉末を、十分に
分散するまで、一緒に混合物し、そして粉砕した。水酸
化ナトリウム溶液15mlをその混合された粉末に注ぎ、そ
してペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。
その混合物を所望する形状に成形し、そして次に、続け
て約20分間アニールせしめた。
上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有
する： −その混合物は、堅いポリ結晶性セラミック様物質にア
ニールされる。
−その物質のＸ−線回折（XRD）分析は、それが次の鉱
物相を含むことを示す： １）ブラッシュ石（二塩基性リン酸カルシウム、二水和
物）−−CaHPO4・2H2O; ２）モネタイト（二塩基性リン酸カルシウム）−−CaHP
O4: ３）リン酸オクタカルシウム−−Ca8H2（PO4）６・5H
2O。
例 ２ B74/B74−Ｗ 蒸留水19.0ml中水酸化ナトリウムペレット5.4gのアル
カリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カル
シウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシリン
灰石結晶核5.0gの粉末を調製した。その粉末を、十分に
分散するまで一緒に混合し、そして粉砕した。水酸化ナ
トリウム溶液19mlをその混合された粉末に注ぎ、そして
ペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その
ペースト混合物のいくらかを5mlの注射器に充填し、そ
してペーストのリボンを形成するために14−ゲージのカ
ニューレを通してその注射器から押出した。その混合物
のいくらかを、所望する形状に手により成形した。次
に、その物質を、妨害しないで約20分間アニールせしめ
た。アニーリングの後、リボンのいくらかを、浸軟する
ために水道水中に置いた（B74−Ｗ）。
上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有
する： 初めに混合される場合、それは標準の注射器を通して
押出され得るペーストである。続くこの混合物のバッチ
がラットの皮下、筋肉内及またラットの大腿骨の骨髄間
の管中に注入した。
−その混合物は、堅いポリ結晶性セラミック様物質にア
ニールされる。
−水中に置かれなかった物質のＸ−線回折（XRD）分析
は、それが次の鉱物相を含むことを示す： １）方解石−−CaCO3; ２）ヒドロキシリン灰石−−Ca5（PO4）３（OH）； ３）二塩基性リン酸ナトリウム、二水和物−−Na2HPO4
・2H2O; ４）炭酸水素ナトリウム−−NaHCO3。
−水中に置かれた物質のＸ−線回折（XRD）分析は、そ
れが次の鉱物相を含むことを示す： １）方解石−−CaCO3; ２）ヒドロキシリン灰石−−Ca5（PO4）３（OH）。
例 ３ Sbw/BioFibreTM 蒸留水19.0ml中水酸化ナトリウムペレット5.4gのアル
カリ溶液を調製した。オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カル
シウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びBioFibreTM（微
結晶性ヒドロキシリン灰石繊維）5.0gの粉末を調製し
た。その粉末を、十分に分散するまで一緒に混合し、そ
して粉砕した。水酸化ナトリウム溶液19mlを、その混合
された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで約
１〜２分間混合した。その混合物を所望する形状に成形
し、そして次に続けて約20分間アニールせしめた。
上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有
する： その混合物は、例２で製造された物質よりも堅く思わ
れる、堅いポリ結晶性セラミック様物質にアニールされ
る。
例 ４ SBw/コラーゲン 蒸留水それぞれ13.6g中、コラーゲン0.6gを含むスラ
リを調製し、そして35℃で１〜２日間加熱した。蒸留水
5.4g中水酸化ナトリウムペレット5.4gのアルカリ溶液を
調製した。オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0
g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシリン灰石結晶
核5.0gの粉末を調製した。その粉末を、十分に分酸され
るまで一緒に混合し、そして粉砕し、そして次にコラー
ゲンスラリ14.2gをその粉末中に注ぎ、次に水酸化ナト
リウム溶液10.8gを注いだ。その溶液を、ペーストが形
成されるまで約１〜２分間、粉末中で混合した。その混
合物を所望する形状に成形し、そして次に続けて約20分
間アニールせしめた。
上記のようにして調製された生成物は、次の特性を有
する： −その混合物は、例２（B74処方）及び例３（BioFibre
TM処方）において調製された物質よりも強靭且つ粘弾性
的である、堅いポリ結晶性セラミック様物質にアニール
される。
本発明の組成物は、所望する多くの特性を提供する。
その組成物は、水分環境、たとえば唾液下で硬化し、そ
の結果その組成物は口内において種々の目的のために使
用され得る。さらに本発明の組成物は、骨血清、骨髄及
び血液の支持体の存在下で硬化し、そして支持体に結合
し、ここで強い結合特性が基礎をなす骨支持体と本発明
の組成物との間で達成される。さらに、有意な寸法の変
化は、結晶化の間、生成物に存在しない。従って、成形
可能な生成物を形成することができ、そして最終形状
は、実質的に同じ寸法を有するであろう。いくらかの発
泡が所望される場合、ガス発生性カルシウム源を使用す
ることができ、その結果ガス発泡が組成物のいくらかの
発泡を付与する。直接的な機械的な並置は、それが結晶
化される前、注入可能な且つ成形可能な性質のペースト
のために可能である。骨への化学的な並置は、ペースト
が直接的に結合組織に接触して形成するにつれて、直接
的な化学結合が移植物と骨との間に形成されるので存在
する。本発明の組成物は生物適合性であるので、骨は移
植物に増殖し、そしてそれと共にお互い堅くかみ合う。
硬化時間は、使用される滑剤の量を変えることによっ
て変化され得る。種々のカルシウム源の使用は、硬化速
度及び最終生成物の性質に対して効果を与えることがで
きる。本発明の組成物の形成のための反応温度及びそれ
が生体内に導入される温度は、特定の成分の選択により
調節され得る。リン酸源及びカルシウム源の選択を変え
ることによって、反応は発熱性にもなり又は吸熱性にも
なり、又は室温で又は体温（37℃）で硬化するように設
計され得る。さらに、便利なように、生成物はキットと
して提供され、そして個々の成分が3.5MPaでγ−殺菌さ
れ得る。所望により、同種移植された骨片は、材料中に
配合され、生体内で混合した後、骨誘発性質を有する生
成物を付与され得る。
本発明の方法及び組成物は、ヒドロキシリン灰石を製
造するために他の方法とは異なるユニークな方法を提供
することが上記結果から明らかである。本発明の方法に
よれば、所定の位置に定められ、そしていづれかの空間
を満たすために、その場で硬化することができる組成物
が製造され得る。次に、その混合物は、所望により特定
の部位に適合するように変形され得る形状化された生成
物に硬化され、その結果それは機械加工され、加工され
又は成形され得る。
本明細書に言及されたすべての出版物及び特許出願
は、本発明に関与する当業者の熟練のレベルの表示であ
る。すべての出版物及び特許出願は、本明細書に引用に
より組込まれる。
前述の発明は、明確に理解するために例示的及び例的
にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の
範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C01B 25/32 A61L 27/00

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リン酸カルシウム鉱物を製造するための方
    法であって： （ａ）未結合水を実質的に有さないリン酸と、カルシウ
    ム源と、カーボネート、ホスフェートおよび水酸化物の
    少なくとも１つを含む中和用アニオンとを含む乾燥成分
    と、（ｂ）混練可能な生成物を提供するに十分な量の水
    性滑剤とを混合する工程； 実質的に均質の混合物を製造するために混合物を撹拌す
    る工程；および 該混合物を該リン酸カルシウム鉱物に硬化させる工程を
    含む、方法。
  2. 【請求項２】前記乾燥成分がリン酸カルシウム結晶をさ
    らに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】前記未結合水を実質的に有さないリン酸源
    がオルトリン酸結晶である、請求項１または２に記載の
    方法。
  4. 【請求項４】前記カルシウム源が炭酸カルシウムとして
    少なくとも一部存在する、請求項１、２または３に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】タンパク質が前記乾燥成分および水性滑剤
    の少なくとも１つに存在する、請求項１〜４のいずれか
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記リン酸カルシウム鉱物がヒドロキシリ
    ン灰石である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】前記混合物がインサイチュで骨内で硬化す
    る、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載の方法で製
    造された、リン酸カルシウム鉱物。
  9. 【請求項９】請求項８に記載の、リン酸カルシウム鉱物
    の成形物。
  10. 【請求項１０】（ａ）未結合水を実質的に有さないリン
    酸と、カルシウム源と、カーボネート、ホスフェートお
    よび水酸化物の少なくとも１つを含む中和用アニオンと
    を含む乾燥成分；および（ｂ）水性滑剤を含む、リン酸
    カルシウムセメント。
  11. 【請求項１１】前記乾燥成分がリン酸カルシウム結晶を
    さらに含む、請求項10に記載のセメント。
  12. 【請求項１２】前記未結合水を実質的に有さないリン酸
    源がオルトリン酸結晶である、請求項10または11に記載
    のセメント。
  13. 【請求項１３】前記カルシウム源が炭酸カルシウムとし
    て少なくとも一部存在する、請求項10、11、または12に
    記載のセメント。
  14. 【請求項１４】タンパク質が前記乾燥成分および水性滑
    剤の少なくとも１つに存在する、請求項10、11、12、ま
    たは13に記載のセメント。
  15. 【請求項１５】請求項10〜14のいずれかに記載のセメン
    トを含む、キット。
  16. 【請求項１６】請求項10〜14のいずれかに記載されるセ
    メントの前記乾燥成分と前記水性滑剤とを混合すること
    により製造される、流動性組成物。
  17. 【請求項１７】骨修復部位に欠損を含む骨を修復するた
    めの流動性組成物であって、該組成物は、該骨修復部位
    に投与されるとき、生理学的な条件下で生理学的に許容
    されるリン酸カルシウム鉱物に硬化し得、ここで該組成
    物は、乾燥成分を生理学的に許容される滑剤と混合する
    ことにより調製され、そして該乾燥成分が、本質的にカ
    ルシウム源およびリン酸源からなる、組成物。
  18. 【請求項１８】前記欠損が弱い骨粗鬆症の骨であり、そ
    して前記組成物が該弱い骨粗鬆症の骨を増強するための
    ものである、請求項17に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】前記欠損が空隙であり、そして前記組成
    物が該空隙を充填するためのものである、請求項17に記
    載の組成物。
  20. 【請求項２０】前記欠損がハードウェア除去部位を含
    み、そして該組成物が該部位を充填するためのものであ
    る、請求項17に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】前記骨修復が該骨の表面に構造物を接着
    する工程を含み、そして前記組成物が、適切に該構造物
    を固定するように該表面に付与されるためのものであ
    る、請求項17に記載の組成物。
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