KR20210066006A - 베타-인산삼칼슘 결합 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 이의 용도 - Google Patents

베타-인산삼칼슘 결합 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 이의 용도 Download PDF

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bmp
tcp
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루이스 알바레즈
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세러댑티브, 인크.
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Abstract

하나 이상의 β-인산삼칼슘(βTCP) 결합 서열(들)을 포함하는 폴리펩티드 및 이의 용도가 본원에 제공된다.

Description

베타-인산삼칼슘 결합 서열을 포함하는 폴리펩티드 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/744,941에 대한 우선권을 주장하며; 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 분자 생물학 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로 포유동물의 골 및 연골 손실 또는 결손을 치료하는 방법에 관한 것이다.
미국에서는 매년 평균 6백만명의 사람들이 골을 부러뜨린다. 이들 골 결손 중 대부분은 문제 없이 치유된다. 그러나, 5-10%는 치유가 잘되지 않거나 전혀 치유되지 않는다(American Academy of Orthopaedic Surgeons). 임계 크기 골 결손으로도 공지된 큰 결손은 자발적으로 치유되지 않을 수 있으며 비유합으로 이어질 수 있다. 비유합은 적어도 3개월 동안 치유 징조가 없고 더 이상 치유의 기대가 없을 때 발생한다(American Academy of Orthopedic Surgeons). 현재, 골 이식은 크거나 부분적인 골 결손을 치료하기 위한 "골드 표준"으로 간주된다. 그러나, 이 치료에는 공여자 부위 통증, 거부 위험, 제한된 공여자 공급 및 감염성 질환 전파 위험과 같은 한계가 있다.
중요하고 복잡한 골 및 연골 결손의 복구는 또한 이식된 정형외과 기체 상의 불량한 조직 재성장에 의해 제한된다. 불량한 조직 재성장의 이유는 이식 후 48시간 이내에 이식된 전구세포의 손실 및 전구세포의 부족을 포함한다. 또 다른 기여 요인은 현재의 정형외과 기체가 충분한 조직 재생을 촉진하지 못한다는 것이다.
본 발명은 β-인산삼칼슘(β-TCP) 및 적어도 하나의 β-TCP 결합 서열 및 포유동물 성장 인자(예컨대, 골 형태형성 단백질 2(BMP-2))를 포함하는 키메라 폴리펩티드를 포함하는 조성물의 사용이 골 치유를 크게 개선하고 조직 재성장을 가속화할 수 있다는 발견에 기초한다. 따라서, 하나 이상의 β-TCP 결합 서열 및 포유동물 성장 인자를 포함하는 키메라 폴리펩티드, 이들 키메라 폴리펩티드 중 임의의 것 (및 임의적으로 β-TCP)를 포함하는 조성물, 및 이들 조성물 중 임의의 것의 투여를 포함하는 골 또는 연골 형성을 촉진하는 방법, 골 또는 연골을 교체 및/또는 복구하는 방법, 및 골 파손 또는 골 손실을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 조성물 및 방법은 골 및/또는 연골 손상 부위에서 줄기 세포 포획을 통해 전구세포의 수를 증가시키고 유지할 수 있다. 본원에 제공된 조성물 및 방법은 또한 연조직 복구 또는 치료제의 국소 전달에 적용될 수 있다.
(i) 하나 이상의 β-인산삼칼슘(βTCP) 결합 서열(들); 및 (ii) 포유동물 성장 인자를 포함하고, 하나 이상의 β-TCP 결합 서열(들) 중 적어도 하나는
Figure pct00001
,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
;
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
, 및
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되는 키메라 폴리펩티드가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 2개 이상의 β-TCP 결합 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각 인접 쌍은 서로 직접적으로 인접한다.
일부 실시양태에서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각 인접 쌍은 링커에 의해 분리된다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 동일한 β-TCP 결합 서열의 2개 이상의 카피를 포함한다.
일부 실시양태에서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열 중 적어도 하나는
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00021
및
Figure pct00022
를 포함한다
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00023
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00024
,
Figure pct00025
, 및
Figure pct00026
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00027
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 및
Figure pct00032
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00033
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00034
및
Figure pct00035
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열
Figure pct00036
의 적어도 하나의 카피를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00037
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00038
및
Figure pct00039
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열
Figure pct00040
의 적어도 하나의 카피를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00041
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00042
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00043
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
, 및
Figure pct00048
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00049
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
및
Figure pct00054
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00055
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
, 및
Figure pct00064
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00065
의 서열을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드의 일부 실시양태에서, 포유동물 성장 인자는 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 섬유모세포 성장 인자 2(FGF2), 섬유모세포 성장 인자 18(FGF18), 전환 성장 인자 알파(TGF-α), 전환 성장 인자 베타(TGF-β), 전환 성장 인자 베타 1(TGF-β1), 전환 성장 인자 베타 3(TGF-β3), 골형성 단백질 1(OP-1), 골형성 단백질 2(OP-2), 골형성 단백질 3(OP-3), 골 형태형성 단백질 2(BMP-2), 골 형태형성 단백질 3(BMP-3), 골 형태형성 단백질 4(BMP-4), 골 형태형성 단백질 5(BMP-5), 골 형태형성 단백질 6(BMP-6), 골 형태형성 단백질 7(BMP-7), 골 형태형성 단백질(BMP-9), 골 형태형성 단백질 10(BMP-10), 골 형태형성 단백질 11(BMP-11), 골 형태형성 단백질 12(BMP-12) 골 형태형성 단백질 13(BMP-13), 골 형태형성 단백질 15(BMP-15), 상아질 인단백질(DPP), 식물 관련된 성장 인자(Vgr), 성장 분화 인자 1(GDF-1), 성장 분화 인자 3(GDF-3), 성장 분화 인자 5(GDF-5), 성장 분화 인자 6(GDF-6), 성장 분화 인자 7(GDF-7), 성장 분화 인자 8(GDF8), 성장 분화 인자 11(GDF11), 성장 분화 인자 15(GDF15), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 히알루론산 결합 단백질(HABP), 콜라겐 결합 단백질(CBP), 섬유모세포 성장 인자 18(FGF-18), 각질세포 성장 인자(KGF), 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 종양 괴사 인자(TNF) 관련된 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), wnt 패밀리 구성원 1(WNT1), wnt 패밀리 구성원 2(WNT2), wnt 패밀리 구성원 2B(WNT2B), wnt 패밀리 구성원 3(WNT3), wnt 패밀리 구성원 3A(WNT3A), wnt 패밀리 구성원 4(WNT4), wnt 패밀리 구성원 5A(WNT5A), wnt 패밀리 구성원 5B(WNT5B), wnt 패밀리 구성원 6(WNT6), wnt 패밀리 구성원 7A(WNT7A), wnt 패밀리 구성원 7B(WNT7B), wnt 패밀리 구성원 8A(WNT8A), wnt 패밀리 구성원 8B WNT8B), wnt 패밀리 구성원 9A(WNT9A), wnt 패밀리 구성원 9B(WNT9B), wnt 패밀리 구성원 10A(WNT10A), wnt 패밀리 구성원 10B(WNT10B), wnt 패밀리 구성원 11(WNT11), 및 wnt 패밀리 구성원 16(WNT16)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 포유동물 성장 인자는 BMP-2이다.
일부 실시양태에서, BMP-2는
Figure pct00066
의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, BMP-2는 서열번호 32의 아미노산으로 이루어진다.
본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드의 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 β-TCP 결합 서열의 인접 쌍과 성장 인자 사이에 링커 서열을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00067
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커 서열은 서열번호 33으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00068
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커 서열은 서열번호 34로 이루어진다.
본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드의 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 약 1 피코몰 내지 약 100 마이크로몰의 KD로 β-TCP에 결합한다.
또한, 본원에 기재된 키메라 폴리펩티드 중 어느 하나를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 β-TCP를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP는 분말, 퍼티(putty), 또는 페이스트로 제형화된다. 일부 실시양태에서, β-TCP는 스캐폴드, 메쉬, 또는 스펀지 상에 또는 그 안에 배치된다.
본원에 기재된 임의의 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 약학 조성물이다.
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
(i) 하기 서열식 I의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 β-TCP 결합 서열(들); 및 (ii) 포유동물 성장 인자를 포함하고, 서열식 I은
Figure pct00069
은 포함하지 않는 키메라 폴리펩티드가 본원에 제공된다: A0B0C0D0E0F0G0H0I0J0K0L0 (서열식 I)(서열번호 35), 상기 식에서, A0는 V, L, I, G, S, T 또는 A이고; B0는 I, L, V, Q, T, S, G 또는 A이고; C0는 G, A, V 또는 S이고; D0는 E, D, L 또는 G이고; E0는 S, T, P T, E 또는 D이고; F0는 T 또는 S이고; G0는 H, T 또는 S이고; H0는 H 또는 T이고; I0는 R, S, K, P 또는 H이고; J0는 P, S, R 또는 K이고; K0는 W, F, S, P, V, A 또는 G이고; L0는 부재하거나 S, T G, (또는 A)이다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열식 I의 2개 이상의 β-TCP 결합 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 서열식 I의 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각 인접 쌍은 서로 직접적으로 인접한다.
일부 실시양태에서, 서열식 I의 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각 인접 쌍은 링커 서열에 의해 분리된다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열식 I의 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열식 I의 동일한 β-TCP 결합 서열의 2개 이상의 카피를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열식 I의 서열을 포함하지 않는 β-TCP 결합 서열을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드의 일부 실시양태에서, 포유동물 성장 인자는 EGF, PDGF, IGF-1, FGF, FGF2, FGF18, TGF-α, TGF-β, TGF-β1, TGF-β3, OP-1, OP-2, OP-3, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-9, BMP-10, BMP-12, BMP-11, BMP-13, BMP-15, DPP, Vgr, GDF-1, GDF-3, GDF-5, GDF-6, GDF-7, GDF8, GDF11, GDF15, VEGF, HABP, CBP, FGF-18, KGF, TNFα, TRAIL, WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A,WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, 및 WNT16으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 포유동물 성장 인자는 BMP-2이다. 일부 실시양태에서, BMP-2는
Figure pct00070
의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, BMP-2는 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 폴리펩티드의 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 β-TCP 결합 서열의 인접 쌍과 성장 인자 사이에 링커 서열을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00071
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커 서열은 서열번호 33으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00072
를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커 서열은 서열번호 34로 이루어진다.
본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드의 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 약 1 피코 몰 내지 약 100 마이크로 몰의 KD로 β-TCP에 결합한다.
또한, 본원에 기재된 키메라 폴리펩티드 중 어느 하나를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 β-TCP를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP는 분말, 퍼티 또는 페이스트로 제형화된다. 일부 실시양태에서, β-TCP는 스캐폴드, 메쉬 또는 스펀지 상에 또는 그 안에 배치된다.
본원에 기재된 임의의 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 약학 조성물이다.
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
본원에 기재된 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 골 또는 연골 형성의 촉진이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 골 또는 연골 형성을 촉진하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 골 또는 연골의 교체 및/또는 복구가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 골 또는 연골을 교체 및/또는 복구하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 골 파손 또는 골 손실의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 골 파손 또는 골 손실을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 골 파손을 갖는다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 골 결손을 갖는다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 연골 파열 또는 연골 결손을 갖는다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 연골 손실을 갖는다.
또한,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
;
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
, 및
Figure pct00090
로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 서열을 포함하는 β-인산삼칼슘 결합 폴리펩티드가 본원에 제공된다.
또한, 하기 서열식 I의 아미노산 서열을 포함하고, 서열식 I은
Figure pct00091
을 포함하지 않는 β-인산삼칼슘 결합 폴리펩티드가 본원에 제공된다: A0B0C0D0E0F0G0H0I0J0K0L0 (서열식 I)(서열번호 35), 상기 식에서, A0는 V, L, I, G, S, T 또는 A이고; B0는 I, L, V, Q, T, S, G 또는 A이고; C0는 G, A, V 또는 S이고; D0는 E, D, L 또는 G이고; E0는 S, T, P T, E 또는 D이고; F0는 T 또는 S이고; G0는 H, T 또는 S이고; H0는 H 또는 T이고; I0는 R, S, K, P 또는 H이고; J0는 P, S, R 또는 K이고; K0는 W, F, S, P, V, A 또는 G이고; L0는 부재하거나 S, T G, (또는 A)이다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 임의의 포유동물을 지칭한다. 따라서, 대상체는, 예컨대 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니피그, 래트, 인간, 원숭이 등을 지칭한다. 대상체가 인간인 경우, 대상체는 본원에서 환자로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 "치료가 필요한 대상체"는 케이나인(canine)(예컨대, 개), 필라인(feline)(예컨대, 고양이), 이콰인(equine)(예컨대, 말), 양, 소, 돼지, 염소, 영장류, 예컨대 시미안(예컨대, 원숭이(예컨대, 마모셋, 개코원숭이), 또는 에입(ape)(예컨대, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 또는 긴팔원숭이), 인간, 또는 설치류(예컨대, 마우스, 기니피그, 햄스터, 또는 래트)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 "치료를 필요로 하는 대상체"는 비-인간 포유동물, 특히 인간에서의 치료 효능을 입증하기 위한 모델로서 통상적으로 사용되는 포유동물(예컨대, 뮤린, 래핀(lapine), 퍼사인(porcine), 케이나인 또는 영장류 동물)일 수 있다.
용어 "골 결손"은, 대조군의 건강한 대상체에서는 존재할 수 있는, 대상체의 해부학적 위치에서 골의 부재 또는 손실(예컨대, 부분적 손실)을 지칭한다. 골 결손은, 예컨대 감염(예컨대, 골수염), 종양, 외상 또는 치료의 부작용의 결과일 수 있다. 골 결손은 또한 골 결손을 둘러싼 근육, 연조직, 힘줄 또는 관절에 영향을 미치고 손상을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 골 결손은 연조직 손상을 포함한다.
용어 "연골 결손"은, 건강한 대조군 대상체에서는 존재할 수 있는, 대상체의 해부학적 위치에서 연골의 부재 또는 손실(예컨대, 부분적 손실)을 지칭한다. 연골 결손은, 예컨대 질환, 골연골염, 골괴사 또는 외상의 결과일 수 있다. 예컨대, 연골 결손은 무릎 관절에 영향을 미칠 수 있다.
"친화성"은 β-TCP 결합 서열 (또는 β-TCP 결합 서열을 포함하는 키메라 폴리펩티드 또는 폴리펩티드)과 그의 결합 파트너(예컨대, β-TCP) 사이의 비-공유적 상호 작용의 총합의 강도를 지칭한다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 친화도는, 예컨대 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술(예컨대, BIACORE®) 또는 생물층 간섭계법(예컨대, FORTEBIO®)을 이용하여 결정될 수 있다. 친화도를 결정하기 위한 추가 방법은 당업계에 공지되어 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있으며; 당업계에 공지된 다른 적절한 방법 및 물질도 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 언급된 모든 공개문, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목 및 다른 참조문은 그 전체가 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a는 실험 그룹 A로부터의 동물에 대한 대표적인 생체내 방사선사진(외내측(lateromedial) 배향)이다.
도 1b는 실험 그룹 B로부터의 동물에 대한 대표적인 생체내 방사선사진(외내측 배향)이다.
도 1c는 실험 그룹 C로부터의 동물에 대한 대표적인 생체내 방사선사진(외내측 방향)이다.
도 2는 수술 후 4주 및 8주에 각각의 그룹으로부터의 동물의 평균 방사선사진 점수(+SEM, n=9-10)의 대표적인 그래프이다. * 그룹 C1에 대비 P<0.01, # 그룹 V에 대비 P<0.01; ┼ 그룹 C에 대비 P<0.01, 4주.
도 3a는 그룹 A, B 또는 C의 동물로부터 수술 후 4주에 대표적인 방사선사진, 시상면 및 횡단면 마이크로-CT 이미지이다.
도 3b는 그룹 A, B 또는 C의 동물로부터 수술 후 4주에 대표적인 방사선사진, 시상면 및 횡단면 마이크로-CT 이미지이다.
도 4는 수술 후 4주에 그룹 A, B 또는 C로부터의 동물에서 다양한 캘러스 형성의 개략도이다. 빨간색 음영 구역은 무기질화된 캘러스 부피의 근사치이다.
도 5a는 그룹 A(n=9), B(=n-7) 또는 C(n=8)의 동물로부터 수술 후 8주에 수득된 골 표본의 총 캘러스 부피를 나타내는 마이크로-CT 분석의 대표적인 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다; * B에 대비 P<0.01, # C에 대비 P<0.0.1.
도 5b는 그룹 A(n=9), B(= n-7) 또는 C(n=8)의 동물로부터 수술 후 8주에 수득된 골 표본의 골 무기질 부피를 나타내는 마이크로-CT 분석의 대표적인 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다; * B에 대비 P<0.01, # C에 대비 P<0.0.1.
도 6a는 그룹 A(n=10), B(n=8) 또는 C(n=7)의 동물에서 수술 후 4주에 수득된 골 표본의 골간 영역 부피의 마이크로-CT 분석의 대표적인 그래프이다. 골 무기질 부피는 총 부피에 대한 골 무기질 부피의 백분율로 표시된다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다; * B에 대비 P<0.05, # C에 대비 P<0.0.5. A1 vs B1; p=0.059.
도 6b는 그룹 A(n=10), B(n=8) 또는 C(n=7)로부터의 동물에서 수술 후 4주에 수득된 골 표본의 피질 골 부피의 마이크로-CT 분석의 대표적인 그래프이다. 골 무기질 부피는 총 부피에 대한 골 무기질 부피의 백분율로 표시된다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다; * B에 대비 P<0.05 대 B, # C에 대비 P<0.0.5.
도 7a는 그룹 A(n=9), B(n=7) 또는 C(n=8)의 동물로부터 수술 후 8주에 수득된 골 표본의 총 캘러스 부피의 마이크로-CT 분석의 대표적인 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다; * B에 대비 P<0.01, # C에 대비 P <0.0.1.
도 7b는 그룹 A(n=9), B(n=7) 또는 C(n=8)의 동물로부터 수술 후 8주에 수득된 골 표본의 골 무기질 부피의 마이크로-CT 분석의 대표적인 그래프이다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다; * B에 대비 P<0.01, # C에 대비 P <0.0.1.
도 8은 그룹 A, B 또는 C의 동물에 대한 수술 후 4주 및 8주에서의 실패에 대한 최종 로드(ULF)의 대표적인 그래프이다. 데이터는 평균 +/- SEM으로 표시된다. * 4주 그룹에 대비 P<0.05; # 8주 그룹에 대비 P<0.01.
도 9a는 그룹 A, B 또는 C의 동물로부터 수술 후 4주에 수득된 폰 코사(Von Kossa) 및 H&E 염색된 골 표본의 대표적인 조직학적 이미지이다.
도 9b는 그룹 A, B 또는 C의 동물로부터 수술 후 4주에 수득된 TRAP+ 파골세포 염색된 골 표본의 대표적인 조직학적 이미지이다. 흰색 화살표는 파골세포를 나타내고, 노란색 화살표는 골 세포를 나타낸다.
도 10a는 그룹 A, B 또는 C의 동물로부터 수술 후 8주에 수득된 골 표본의 대표적인 폰 코사 및 H&E 염색된 조직학적 이미지이다.
도 10b는 그룹 A, B 또는 C의 동물로부터 수술 후 8주에 수득된 골 표본의 대표적인 TRAP+ 파골세포 염색된 조직학적 이미지이다. 흰색 화살표는 파골세포를 나타내고, 노란색 화살표는 골세포를 나타낸다.
도 11은 항-P-Akt 항체로 프로빙된 MCF-7 세포 용해물의 대표적인 면역블롯이며, MCF-7 세포는 β-TCBP-HRG와 함께 인큐베이션되었다.
도 12는 항-P-Akt 항체로 프로빙된 MCF-7 용해물의 대표적인 면역블롯이며, MCF-7 세포는 β-TCBP-HRG(유리) 또는 β-TCBP-HRG(β-TCP 결합)와 함께 인큐베이션되었다.
(i) 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의) β-인산삼칼슘(βTCP) 결합 서열(들); 및 (ii) 포유동물 성장 인자(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 포유동물 성장인자)를 포함하고, 하나 이상의 β-TCP 결합 서열(들) 중 적어도 하나는
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
;
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
, 및
Figure pct00109
로 이루어진 군으로부터 선택되는 키메라 폴리펩티드가 본원에 제공된다.
또한, (i) 하기 서열식 I의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 β-TCP 결합 서열(들); 및 (ii) 포유동물 성장 인자(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 포유동물 성장인자)를 포함하고, 서열식 I은
Figure pct00110
을 포함하지 않는 키메라 폴리펩티드가 본원에 제공된다:
A0B0C0D0E0F0G0H0I0J0K0L0 (서열식 I)(서열번호 35)
상기 식에서,
A0는 V, L, I, G, S, T 또는 A이고;
B0는 I, L, V, Q, T, S, G 또는 A이고;
C0는 G, A, V 또는 S이고;
D0는 E, D, L 또는 G이고;
E0는 S, T, P T, E 또는 D이고;
F0는 T 또는 S이고;
G0는 H, T 또는 S이고;
H0는 H 또는 T이고;
I0는 R, S, K, P 또는 H이고;
J0는 P, S, R 또는 K이고;
K0는 W, F, S, P, V, A 또는 G이고;
L0는 부재하거나 S, T G, (또는 A)이다.
또한,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
;
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
, 및
Figure pct00128
로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의) 서열을 포함하는 β-인산삼칼슘 결합 폴리펩티드가 본원에 제공된다. 이들 폴리펩티드의 일부 실시양태는 포유동물 성장 인자(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 포유동물 성장인자)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 하기 서열식 I를 포함하고, 서열식 I은
Figure pct00129
을 포함하지 않는 β-인산삼칼슘 결합 폴리펩티드가 본원에 제공된다:
A0B0C0D0E0F0G0H0I0J0K0L0 (서열식 I)(서열번호 35)
상기 식에서,
A0는 V, L, I, G, S, T 또는 A이고;
B0는 I, L, V, Q, T, S, G 또는 A이고;
C0는 G, A, V 또는 S이고;
D0는 E, D, L 또는 G이고;
E0는 S, T, P T, E 또는 D이고;
F0는 T 또는 S이고;
G0는 H, T 또는 S이고;
H0는 H 또는 T이고;
I0는 R, S, K, P 또는 H이고;
J0는 P, S, R 또는 K이고;
K0는 W, F, S, P, V, A 또는 G이고;
L0는 부재하거나 S, T G, (또는 A)이다. 이들 폴리펩티드의 일부 실시양태는 포유동물 성장 인자(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 포유동물 성장 인자)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드는 βTCP를 포함하는 하나 이상의 기체(예컨대, 마스터그래프트(Mastergraft) 스트립, 비토스 포움 팩(Vitoss Foam Pack), chronOS 스트립, 비토스 마이크로모겔스((Vitoss Micromorsels), LifeInk500, 고탄성 골(Hyperelastic Bone), 생체활성 유리, βTCP 분말, βTCP 분무 건조된 분말, 히드록시아파타이트 분말, 히드록시아파타이트 코팅된 골 나사, βTCP 과립, 히드록시아파타이트 과립, 및 ReBOSSIS)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드는 질화규소 또는 질화규소를 포함하는 기체에 결합할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드 또는 β-인산삼칼슘 결합 폴리펩티드를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 βTCP를 포함하는 기체(예컨대, 마스터그래프트 스트립, 비토스 포움 팩, chronOS 스트립, 비토스 마이크로모겔스, LifeInk500, 하이퍼엘라스틱 본, 생체활성 유리, βTCP 분말, βTCP 분무 건조된 분말, 히드록시아파타이트 분말, 히드록시아파타이트 코팅된 골 나사, βTCP 과립, 히드록시아파타이트 과립, 및 ReBOSSIS)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물을 질화규소를 포함하는 기체를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 이들 조성물 중 임의의 것을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 또한, 본원에 기재된 임의의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골 또는 연골 형성의 촉진이 필요한 대상체에서 골 또는 연골 형성을 촉진하는 방법, 골 또는 연골의 교체 및/또는 복구가 필요한 대상체에서 골 또는 연골을 교체 및/또는 복구하는 방법, 및 골 파손 또는 골 손실의 치료가 필요한 대상체에서 골 파손 또는 골 손실을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
이들 폴리펩티드, 조성물, 키트 및 방법의 비제한적 측면이 하기에 기재되며, 제한 없이 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 이들 폴리펩티드, 조성물, 키트 및 방법의 추가 측면은 당업계에 공지되어 있다.
키메라 폴리펩티드
본원에 기재된 키메라 폴리펩티드는 β-TCP 결합 서열을 포함하고 β-TCP(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 유형의 β-TCP)에 결합할 수 있다. 일부 예에서, 키메라 폴리펩티드는 (i) 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의) β-인산삼칼슘(βTCP) 결합 서열(들); 및 (ii) 포유동물 성장 인자(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 포유동물 성장인자)를 포함할 수 있으며, β-TCP 결합 서열(들) 중 적어도 하나는
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
;
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
, 및
Figure pct00147
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 예에서, 키메라 폴리펩티드는 (i) 하기 서열식 I의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 β-TCP 결합 서열(들); 및 (ii) 포유동물 성장 인자(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 포유동물 성장인자)를 포함할 수 있고, 서열식 I은
Figure pct00148
을 포함하지 않는다:
A0B0C0D0E0F0G0H0I0J0K0L0 (서열식 I)(서열번호 35)
상기 식에서,
A0는 V, L, I, G, S, T, 또는 A이고;
B0는 I, L, V, Q, T, S, G, 또는 A이고;
C0는 G, A, V, 또는 S이고;
D0는 E, D, L, 또는 G이고;
E0는 S, T, P T, E, 또는 D이고;
F0는 T 또는 S이고;
G0는 H, T, 또는 S이고;
H0는 H 또는 T이고;
I0는 R, S, K, P, 또는 H이고;
J0는 P, S, R, 또는 K이고;
K0는 W, F, S, P, V, A, 또는 G이고;
L0는 부재하거나 S, T, G, 또는 A이다.
본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드에 존재할 수 있는 β-TCP 결합 서열의 비제한적 예는 하기 표 A에 열거되어 있다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드는 2개 이상의(예컨대, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상 또는 20개 이상; 또는 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22개의) β-TCP 결합 서열(예컨대, 본원에 기재된 임의의 예시적인 β-TCP 결합 서열)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각각의 인접한 쌍은 서로 직접적으로 인접한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열(예컨대, 본원에 기재된 임의의 예시적인 β-TCP 결합 서열)의 각 인접 쌍은 링커 서열에 의해 분리된다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 2개 이상의(예컨대, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 또는 적어도 10개; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의) 상이한 β-TCP 결합 서열(예컨대, 본원에 기재된 임의의 예시적인 β-TCP 결합 서열)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열 중 적어도 하나는
Figure pct00152
또는
Figure pct00153
이다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00154
및
Figure pct00155
를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00156
의 서열을 포함한다
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00157
,
Figure pct00158
, 및
Figure pct00159
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00160
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
, 및
Figure pct00165
를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00166
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00167
및
Figure pct00168
를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열
Figure pct00169
의 적어도 하나의 카피를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00170
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00171
및
Figure pct00172
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00173
의 서열의 적어도 하나의 카피를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드
Figure pct00174
의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00175
의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00176
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
, 및
Figure pct00181
를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00182
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
및
Figure pct00187
를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00188
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열은
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
, 및
Figure pct00197
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00198
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 동일한 β-TCP 결합 서열(예컨대, 본원에 기재된 임의의 예시적인 β-TCP 결합 서열)의 2개 이상의(예컨대, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상 또는 20개 이상; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의) 카피를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 1에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 2에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 3에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 4에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 5에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 6에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 7에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 8에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 9에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 10에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 11에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 12에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 13에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 14에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 15에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 16에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 17에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 18에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 19에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나 포함하는 β-TCP 결합 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 β-TCP 결합 서열(예컨대, 본원에 기재된 임의의 예시적인 β-TCP 결합 서열)의 인접 쌍과 포유동물 성장 인자(예컨대, 본원에 기재된 임의의 예시적인 포유동물 성장 인자) 사이에 링커 서열(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 링커 서열)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00199
의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00200
으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00201
의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00202
로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드가 2개 이상의 β-TCP 결합 서열을 포함하는 경우, 링커 서열(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 링커 서열)은 인접 β-TCP 결합 서열의 임의의 쌍(예컨대, 모든 쌍) 사이에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 그의 N-말단에 신호 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 태그 서열(예컨대, 폴리-His 태그, 키틴 결합 단백질(CBP), 말토스 결합 단백질(MBP), 스트렙 태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 티오레독신, 또는 Fc 영역)를 추가로 포함할 수 있다. 태그의 추가 예는 당업계에 공지되어 있다.
본원에 기재된 키메라 폴리펩티드는 (예컨대, 포스페이트 완충된 식염수에서 SPR을 이용하여 측정되는 바와 같이) 하기의 해리 평형 상수(Kd)로 β-TCP(예컨대, 본원에 기재된 임의의 유형의 β-TCP)에 결합할 수 있다: 약 1 pM 내지 약 100 μM(예컨대, 약 1 pM 내지 약 95 μM, 약 1 pM 내지 약 90 μM, 약 1 pM 내지 약 85 μM, 약 1 pM 내지 약 80 μM, 약 1 pM 내지 약 75 μM, 약 1 pM 내지 약 70 μM, 약 1 pM 내지 약 65 μM, 약 1 pM 내지 약 60 μM, 약 1 pM 내지 약 55 μM, 약 1 pM 내지 약 50 μM, 약 1 pM 내지 약 45 μM, 약 1 pM 내지 약 40 μM, 약 1 pM 내지 약 45 μM, 약 1 pM 내지 약 40 μM, 약 1 pM 내지 약 35 μM, 약 1 pM 내지 약 30 μM, 약 1 pM 내지 약 25 μM, 약 1 pM 내지 약 20 μM, 약 1 pM 내지 약 15 μM, 약 1 pM 내지 약 10 μM, 약 1 pM 내지 약 5 μM, 약 1 pM 내지 약 2 μM, 약 1 pM 내지 약 1 μM, 약 1 pM 내지 약 950 nM, 약 1 pM 내지 약 900 nM, 약 1 pM 내지 약 850 nM, 약 1 pM 내지 약 800 nM, 약 1 pM 내지 약 750 nM, 약 1 pM 내지 약 700 nM, 약 1 pM 내지 약 650 nM, 약 1 pM 내지 약 600 nM, 약 1 pM 내지 약 550 nM, 약 1 pM 내지 약 500 nM, 약 1 pM 내지 약 450 nM, 약 1 pM 내지 약 400 nM, 약 1 pM 내지 약 350 nM, 약 1 pM 내지 약 300 nM, 약 1 pM 내지 약 250 nM, 약 1 pM 내지 약 200 nM, 약 1 pM 내지 약 150 nM, 약 1 pM 내지 약 100 nM, 약 1 pM 내지 약 95 nM, 약 1 pM 내지 약 90 nM, 약 1 pM 내지 약 85 nM, 약 1 pM 내지 약 80 nM, 약 1 pM 내지 약 75 nM, 약 1 pM 내지 약 70 nM, 약 1 pM 내지 약 75 nM, 약 1 pM 내지 약 70 nM, 약 1 pM 내지 약 65 nM, 약 1 pM 내지 약 60 nM, 약 1 pM 내지 약 55 nM, 약 1 pM 내지 약 50 nM, 약 1 pM 내지 약 45 nM, 약 1 pM 내지 약 40 nM, 약 1 pM 내지 약 35 nM, 약 1 pM 내지 약 30 nM, 약 1 pM 내지 약 25 nM, 약 1 pM 내지 약 20 nM, 약 1 pM 내지 약 15 nM, 약 1 pM 내지 약 10 nM, 약 1 pM 내지 약 5 nM, 약 1 pM 내지 약 2 nM, 약 1 pM 내지 약 1 nM, 약 1 pM 내지 약 950 pM, 약 1 pM 내지 약 900 pM, 약 1 pM 내지 약 850 pM, 약 1 pM 내지 약 800 pM, 약 1 pM 내지 약 750 pM, 약 1 pM 내지 약 700 pM, 약 1 pM 내지 약 650 pM, 약 1 pM 내지 약 600 pM, 약 1 pM 내지 약 550 pM, 약 1 pM 내지 약 500 pM, 약 1 pM 내지 약 450 pM, 약 1 pM 내지 약 400 pM, 약 1 pM 내지 약 350 pM, 약 1 pM 내지 약 300 pM, 약 1 pM 내지 약 250 pM, 약 1 pM 내지 약 200 pM, 약 1 pM 내지 약 150 pM, 약 1 pM 내지 약 100 pM, 약 1 pM 내지 약 95 pM, 약 1 pM 내지 약 90 pM, 약 1 pM 내지 약 85 pM, 약 1 pM 내지 약 80 pM, 약 1 pM 내지 약 75 pM, 약 1 pM 내지 약 70 pM, 약 1 pM 내지 약 75 pM, 약 1 pM 내지 약 70 pM, 약 1 pM 내지 약 65 pM, 약 1 pM 내지 약 60 pM, 약 1 pM 내지 약 55 pM, 약 1 pM 내지 약 50 pM, 약 1 pM 내지 약 45 pM, 약 1 pM 내지 약 40 pM, 약 1 pM 내지 약 35 pM, 약 1 pM 내지 약 30 pM, 약 1 pM 내지 약 25 pM, 약 1 pM 내지 약 20 pM, 약 1 pM 내지 약 15 pM, 약 1 pM 내지 약 10 pM, 약 1 pM 내지 약 5 pM, 약 1 pM 내지 약 2 pM, 약 2 pM 내지 약 100 μM, 약 2 pM 내지 약 95 μM, 약 2 pM 내지 약 90 μM, 약 2 pM 내지 약 85 μM, 약 2 pM 내지 약 80 μM, 약 2 pM 내지 약 75 μM, 약 2 pM 내지 약 70 μM, 약 2 pM 내지 약 65 μM, 약 2 pM 내지 약 60 μM, 약 2 pM 내지 약 55 μM, 약 2 pM 내지 약 50 μM, 약 2 pM 내지 약 45 μM, 약 2 pM 내지 약 40 μM, 약 2 pM 내지 약 45 μM, 약 2 pM 내지 약 40 μM, 약 2 pM 내지 약 35 μM, 약 2 pM 내지 약 30 μM, 약 2 pM 내지 약 25 μM, 약 2 pM 내지 약 20 μM, 약 2 pM 내지 약 15 μM, 약 2 pM 내지 약 10 μM, 약 2 pM 내지 약 5 μM, 약 2 pM 내지 약 2 μM, 약 2 pM 내지 약 1 μM, 약 2 pM 내지 약 950 nM, 약 2 pM 내지 약 900 nM, 약 2 pM 내지 약 850 nM, 약 2 pM 내지 약 800 nM, 약 2 pM 내지 약 750 nM, 약 2 pM 내지 약 700 nM, 약 2 pM 내지 약 650 nM, 약 2 pM 내지 약 600 nM, 약 2 pM 내지 약 550 nM, 약 2 pM 내지 약 500 nM, 약 2 pM 내지 약 450 nM, 약 2 pM 내지 약 400 nM, 약 2 pM 내지 약 350 nM, 약 2 pM 내지 약 300 nM, 약 2 pM 내지 약 250 nM, 약 2 pM 내지 약 200 nM, 약 2 pM 내지 약 150 nM, 약 2 pM 내지 약 100 nM, 약 2 pM 내지 약 95 nM, 약 2 pM 내지 약 90 nM, 약 2 pM 내지 약 85 nM, 약 2 pM 내지 약 80 nM, 약 2 pM 내지 약 75 nM, 약 2 pM 내지 약 70 nM, 약 2 pM 내지 약 75 nM, 약 2 pM 내지 약 70 nM, 약 2 pM 내지 약 65 nM, 약 2 pM 내지 약 60 nM, 약 2 pM 내지 약 55 nM, 약 2 pM 내지 약 50 nM, 약 2 pM 내지 약 45 nM, 약 2 pM 내지 약 40 nM, 약 2 pM 내지 약 35 nM, 약 2 pM 내지 약 30 nM, 약 2 pM 내지 약 25 nM, 약 2 pM 내지 약 20 nM, 약 2 pM 내지 약 15 nM, 약 2 pM 내지 약 10 nM, 약 2 pM 내지 약 5 nM, 약 2 pM 내지 약 2 nM, 약 2 pM 내지 약 1 nM, 약 2 pM 내지 약 950 pM, 약 2 pM 내지 약 900 pM, 약 2 pM 내지 약 850 pM, 약 2 pM 내지 약 800 pM, 약 2 pM 내지 약 750 pM, 약 2 pM 내지 약 700 pM, 약 2 pM 내지 약 650 pM, 약 2 pM 내지 약 600 pM, 약 2 pM 내지 약 550 pM, 약 2 pM 내지 약 500 pM, 약 2 pM 내지 약 450 pM, 약 2 pM 내지 약 400 pM, 약 2 pM 내지 약 350 pM, 약 2 pM 내지 약 300 pM, 약 2 pM 내지 약 250 pM, 약 2 pM 내지 약 200 pM, 약 2 pM 내지 약 150 pM, 약 2 pM 내지 약 100 pM, 약 2 pM 내지 약 95 pM, 약 2 pM 내지 약 90 pM, 약 2 pM 내지 약 85 pM, 약 2 pM 내지 약 80 pM, 약 2 pM 내지 약 75 pM, 약 2 pM 내지 약 70 pM, 약 2 pM 내지 약 75 pM, 약 2 pM 내지 약 70 pM, 약 2 pM 내지 약 65 pM, 약 2 pM 내지 약 60 pM, 약 2 pM 내지 약 55 pM, 약 2 pM 내지 약 50 pM, 약 2 pM 내지 약 45 pM, 약 2 pM 내지 약 40 pM, 약 2 pM 내지 약 35 pM, 약 2 pM 내지 약 30 pM, 약 2 pM 내지 약 25 pM, 약 2 pM 내지 약 20 pM, 약 2 pM 내지 약 15 pM, 약 2 pM 내지 약 10 pM, 약 2 pM 내지 약 5 pM, 약 5 pM 내지 약 100 μM, 약 5 pM 내지 약 95 μM, 약 5 pM 내지 약 90 μM, 약 5 pM 내지 약 85 μM, 약 5 pM 내지 약 80 μM, 약 5 pM 내지 약 75 μM, 약 5 pM 내지 약 70 μM, 약 5 pM 내지 약 65 μM, 약 5 pM 내지 약 60 μM, 약 5 pM 내지 약 55 μM, 약 5 pM 내지 약 50 μM, 약 5 pM 내지 약 45 μM, 약 5 pM 내지 약 40 μM, 약 5 pM 내지 약 45 μM, 약 5 pM 내지 약 40 μM, 약 5 pM 내지 약 35 μM, 약 5 pM 내지 약 30 μM, 약 5 pM 내지 약 25 μM, 약 5 pM 내지 약 20 μM, 약 5 pM 내지 약 15 μM, 약 5 pM 내지 약 10 μM, 약 5 pM 내지 약 5 μM, 약 5 pM 내지 약 2 μM, 약 5 pM 내지 약 1 μM, 약 5 pM 내지 약 950 nM, 약 5 pM 내지 약 900 nM, 약 5 pM 내지 약 850 nM, 약 5 pM 내지 약 800 nM, 약 5 pM 내지 약 750 nM, 약 5 pM 내지 약 700 nM, 약 5 pM 내지 약 650 nM, 약 5 pM 내지 약 600 nM, 약 5 pM 내지 약 550 nM, 약 5 pM 내지 약 500 nM, 약 5 pM 내지 약 450 nM, 약 5 pM 내지 약 400 nM, 약 5 pM 내지 약 350 nM, 약 5 pM 내지 약 300 nM, 약 5 pM 내지 약 250 nM, 약 5 pM 내지 약 200 nM, 약 5 pM 내지 약 150 nM, 약 5 pM 내지 약 100 nM, 약 5 pM 내지 약 95 nM, 약 5 pM 내지 약 90 nM, 약 5 pM 내지 약 85 nM, 약 5 pM 내지 약 80 nM, 약 5 pM 내지 약 75 nM, 약 5 pM 내지 약 70 nM, 약 5 pM 내지 약 75 nM, 약 5 pM 내지 약 70 nM, 약 5 pM 내지 약 65 nM, 약 5 pM 내지 약 60 nM, 약 5 pM 내지 약 55 nM, 약 5 pM 내지 약 50 nM, 약 5 pM 내지 약 45 nM, 약 5 pM 내지 약 40 nM, 약 5 pM 내지 약 35 nM, 약 5 pM 내지 약 30 nM, 약 5 pM 내지 약 25 nM, 약 5 pM 내지 약 20 nM, 약 5 pM 내지 약 15 nM, 약 5 pM 내지 약 10 nM, 약 5 pM 내지 약 5 nM, 약 5 pM 내지 약 2 nM, 약 5 pM 내지 약 1 nM, 약 5 pM 내지 약 950 pM, 약 5 pM 내지 약 900 pM, 약 5 pM 내지 약 850 pM, 약 5 pM 내지 약 800 pM, 약 5 pM 내지 약 750 pM, 약 5 pM 내지 약 700 pM, 약 5 pM 내지 약 650 pM, 약 5 pM 내지 약 600 pM, 약 5 pM 내지 약 550 pM, 약 5 pM 내지 약 500 pM, 약 5 pM 내지 약 450 pM, 약 5 pM 내지 약 400 pM, 약 5 pM 내지 약 350 pM, 약 5 pM 내지 약 300 pM, 약 5 pM 내지 약 250 pM, 약 5 pM 내지 약 200 pM, 약 5 pM 내지 약 150 pM, 약 5 pM 내지 약 100 pM, 약 5 pM 내지 약 95 pM, 약 5 pM 내지 약 90 pM, 약 5 pM 내지 약 85 pM, 약 5 pM 내지 약 80 pM, 약 5 pM 내지 약 75 pM, 약 5 pM 내지 약 70 pM, 약 5 pM 내지 약 75 pM, 약 5 pM 내지 약 70 pM, 약 5 pM 내지 약 65 pM, 약 5 pM 내지 약 60 pM, 약 5 pM 내지 약 55 pM, 약 5 pM 내지 약 50 pM, 약 5 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내지 약 50 μM, 약 1 μM 내지 약 45 μM, 약 1 μM 내지 약 40 μM, 약 1 μM 내지 약 45 μM, 약 1 μM 내지 약 40 μM, 약 1 μM 내지 약 35 μM, 약 1 μM 내지 약 30 μM, 약 1 μM 내지 약 25 μM, 약 1 μM 내지 약 20 μM, 약 1 μM 내지 약 15 μM, 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 1 μM 내지 약 2 μM, 약 2 μM 내지 약 100 μM, 약 2 μM 내지 약 95 μM, 약 2 μM 내지 약 90 μM, 약 2 μM 내지 약 85 μM, 약 2 μM 내지 약 80 μM, 약 2 μM 내지 약 75 μM, 약 2 μM 내지 약 70 μM, 약 2 μM 내지 약 65 μM, 약 2 μM 내지 약 60 μM, 약 2 μM 내지 약 55 μM, 약 2 μM 내지 약 50 μM, 약 2 μM 내지 약 45 μM, 약 2 μM 내지 약 40 μM, 약 2 μM 내지 약 45 μM, 약 2 μM 내지 약 40 μM, 약 2 μM 내지 약 35 μM, 약 2 μM 내지 약 30 μM, 약 2 μM 내지 약 25 μM, 약 2 μM 내지 약 20 μM, 약 2 μM 내지 약 15 μM, 약 2 μM 내지 약 10 μM, 약 2 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 100 μM, 약 5 μM 내지 약 95 μM, 약 5 μM 내지 약 90 μM, 약 5 μM 내지 약 85 μM, 약 5 μM 내지 약 80 μM, 약 5 μM 내지 약 75 μM, 약 5 μM 내지 약 70 μM, 약 5 μM 내지 약 65 μM, 약 5 μM 내지 약 60 μM, 약 5 μM 내지 약 55 μM, 약 5 μM 내지 약 50 μM, 약 5 μM 내지 약 45 μM, 약 5 μM 내지 약 40 μM, 약 5 μM 내지 약 45 μM, 약 5 μM 내지 약 40 μM, 약 5 μM 내지 약 35 μM, 약 5 μM 내지 약 30 μM, 약 5 μM 내지 약 25 μM, 약 5 μM 내지 약 20 μM, 약 5 μM 내지 약 15 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 100 μM, 약 10 μM 내지 약 95 μM, 약 10 μM 내지 약 90 μM, 약 10 μM 내지 약 85 μM, 약 10 μM 내지 약 80 μM, 약 10 μM 내지 약 75 μM, 약 10 μM 내지 약 70 μM, 약 10 μM 내지 약 65 μM, 약 10 μM 내지 약 60 μM, 약 10 μM 내지 약 55 μM, 약 10 μM 내지 약 50 μM, 약 10 μM 내지 약 45 μM, 약 10 μM 내지 약 40 μM, 약 10 μM 내지 약 45 μM, 약 10 μM 내지 약 40 μM, 약 10 μM 내지 약 35 μM, 약 10 μM 내지 약 30 μM, 약 10 μM 내지 약 25 μM, 약 10 μM 내지 약 20 μM, 약 10 μM 내지 약 15 μM, 약 20 μM 내지 약 100 μM, 약 20 μM 내지 약 95 μM, 약 20 μM 내지 약 90 μM, 약 20 μM 내지 약 85 μM, 약 20 μM 내지 약 80 μM, 약 20 μM 내지 약 75 μM, 약 20 μM 내지 약 70 μM, 약 20 μM 내지 약 65 μM, 약 20 μM 내지 약 60 μM, 약 20 μM 내지 약 55 μM, 약 20 μM 내지 약 50 μM, 약 20 μM 내지 약 45 μM, 약 20 μM 내지 약 40 μM, 약 20 μM 내지 약 45 μM, 약 20 μM 내지 약 40 μM, 약 20 μM 내지 약 35 μM, 약 20 μM 내지 약 30 μM, 약 20 μM 내지 약 25 μM, 약 30 μM 내지 약 100 μM, 약 30 μM 내지 약 95 μM, 약 30 μM 내지 약 90 μM, 약 30 μM 내지 약 85 μM, 약 30 μM 내지 약 80 μM, 약 30 μM 내지 약 75 μM, 약 30 μM 내지 약 70 μM, 약 30 μM 내지 약 65 μM, 약 30 μM 내지 약 60 μM, 약 30 μM 내지 약 55 μM, 약 30 μM 내지 약 50 μM, 약 30 μM 내지 약 45 μM, 약 30 μM 내지 약 40 μM, 약 30 μM 내지 약 45 μM, 약 30 μM 내지 약 40 μM, 약 30 μM 내지 약 35 μM, 약 40 μM 내지 약 100 μM, 약 40 μM 내지 약 95 μM, 약 40 μM 내지 약 90 μM, 약 40 μM 내지 약 85 μM, 약 40 μM 내지 약 80 μM, 약 40 μM 내지 약 75 μM, 약 40 μM 내지 약 70 μM, 약 40 μM 내지 약 65 μM, 약 40 μM 내지 약 60 μM, 약 40 μM 내지 약 55 μM, 약 40 μM 내지 약 50 μM, 약 40 μM 내지 약 45 μM, 약 50 μM 내지 약 100 μM, 약 50 μM 내지 약 95 μM, 약 50 μM 내지 약 90 μM, 약 50 μM 내지 약 85 μM, 약 50 μM 내지 약 80 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 약 50 μM 내지 약 70 μM, 약 50 μM 내지 약 65 μM, 약 50 μM 내지 약 60 μM, 약 50 μM 내지 약 55 μM, 약 60 μM 내지 약 100 μM, 약 60 μM 내지 약 95 μM, 약 60 μM 내지 약 90 μM, 약 60 μM 내지 약 85 μM, 약 60 μM 내지 약 80 μM, 약 60 μM 내지 약 75 μM, 약 60 μM 내지 약 70 μM, 약 60 μM 내지 약 65 μM, 약 70 μM 내지 약 100 μM, 약 70 μM 내지 약 95 μM, 약 70 μM 내지 약 90 μM, 약 70 μM 내지 약 85 μM, 약 70 μM 내지 약 80 μM, 약 70 μM 내지 약 75 μM, 약 80 μM 내지 약 100 μM, 약 80 μM 내지 약 95 μM, 약 80 μM 내지 약 90 μM, 약 80 μM 내지 약 85 μM, 약 90 μM 내지 약 100 μM, 또는 약 90 μM 내지 약 95 μM.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 키메라 폴리펩티드는 하기의 총 길이를 가질 수 있다: 약 20개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 35개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 25개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 35개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 35개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 60개 아미노산 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250개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 1200개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1200개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1200개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1200개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1250개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1250개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1250개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1300개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1300개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 또는 약 1350개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산.
예컨대, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00203
을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 키메라 폴리펩티드는 β-TCP 결합 서열 및 서열번호 44에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함한다.
예컨대, 키메라 폴리펩티드는
Figure pct00204
을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 키메라 폴리펩티드는 β-TCP 결합 서열 및 서열번호 45에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함한다.
당업계에 공지된 다양한 상이한 방법을 이용하여 β-TCP(예컨대, 본원에 기재된 임의의 유형의 β-TCP)에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드의 KD 값을 결정할 수 있다(예컨대, 전기영동 이동성 이동 검정, 필터 결합 검정, 표면 플라즈몬 공명, 및 생체분자 결합 역학 검정 등)
본원에 제공된 키메라 폴리펩티드는 유용한 정형외과 물질이며, 골 공극 충전제로서 및 골 재구성을 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 키메라 폴리펩티드는 골 전도성이고 쉽게 재흡수된다.
링커
일부 예에서, 2개의 β-TCP 결합 서열의 인접 쌍 (또는 각 인접 쌍)은 서로 직접적으로 인접한다. 다른 예에서, 2개의 β-TCP 결합 서열의 인접 쌍 (또는 각 인접 쌍)은 링커 서열에 의해 분리된다. 예컨대, 링커 서열은 1개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 8개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 4개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 8개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 4개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 8개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 8개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 16개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 18개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 22개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 24개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 26개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 28개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 32개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 34개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 36개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 38개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 45개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 55개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 55개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 65개 아미노산, 약 65개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 65개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 65개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 65개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 65개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 65개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 65개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 75개 아미노산, 약 75개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 75개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 75개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 75개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 75개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 85개 아미노산, 약 85개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 85개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 85개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 90개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 90개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 또는 약 95개 아미노산 내지 약 100개 아미노산일 수 있다.
예컨대, 링커 서열은
Figure pct00205
또는
Figure pct00206
를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 일부 예에서 키메라 폴리펩티드는 서열번호 33에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 링커를 포함한다. 예컨대, 링커 서열은 GSGS, GSGSGS, SGSG, SGSGSG, GSSG, SS, 또는 GGGGS의 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
성장 인자
본원에 기재된 바와 같은 β-TCP 결합 서열은 포유동물 성장 인자에 테더링될 수 있다. 일부 예에서, 링커 서열(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 링커 서열)은 β-TCP 결합 서열과 포유동물 성장 인자 사이에 배치된다.
포유동물 성장 인자는 골 복구 과정을 개시하고 향상시킬 수 있는 골유도성 분자일 수 있다. 골 형태형성 단백질(BMP)은 전환 성장 인자-β 패밀리의 독특한 서브세트를 나타낸다. 이들 BMP(BMP-2, BMP-7 및 BMP-14) 중 다수는 결손 및 비-유합에서 골 치유 속도를 향상시킨다.
포유동물 성장 인자의 비제한적인 예는 본원에 기재되어 있다. 일부 예에서, 포유동물 성장 인자는 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 섬유모세포 성장 인자 2(FGF2), 섬유모세포 성장 인자 18(FGF18), 전환 성장 인자 알파(TGF-α), 전환 성장 인자 베타(TGF-β), 전환 성장 인자 베타 1(TGF-β1), 전환 성장 인자 베타 3(TGF-β3), 골형성 단백질 1(OP-1), 골형성 단백질 2(OP-2), 골형성 단백질 3(OP-3), 골 형태형성 단백질 2(BMP-2), 골 형태형성 단백질 3(BMP-3), 골 형태형성 단백질 4(BMP-4), 골 형태형성 단백질 5(BMP-5), 골 형태형성 단백질 6(BMP-6), 골 형태형성 단백질 7(BMP-7), 골 형태형성 단백질(BMP-9), 골 형태형성 단백질 10(BMP-10), 골 형태형성 단백질 11(BMP-11), 골 형태형성 단백질 12(BMP-12), 골 형태형성 단백질 13(BMP-13), 골 형태형성 단백질 15(BMP-15), 상아질 인단백질(DPP), 식물 관련된 성장 인자(Vgr), 성장 분화 인자 1(GDF-1), 성장 분화 인자 3(GDF-3), 성장 분화 인자 5(GDF-5), 성장 분화 인자 6(GDF-6), 성장 분화 인자 7(GDF-7), 성장 분화 인자 8(GDF8), 성장 분화 인자 11(GDF11), 성장 분화 인자 15(GDF15), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 히알루론산 결합 단백질(HABP), 및 콜라겐 결합 단백질(CBP), 섬유모세포 성장 인자 18(FGF-18), 각질세포 성장 인자(KGF), 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 종양 괴사 인자(TNF) 관련된 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), wnt 패밀리 구성원 1(WNT1), wnt 패밀리 구성원 2(WNT2), wnt 패밀리 구성원 2B(WNT2B), wnt 패밀리 구성원 3(WNT3), wnt 패밀리 구성원 3A(WNT3A), wnt 패밀리 구성원 4(WNT4), wnt 패밀리 구성원 5A(WNT5A), wnt 패밀리 구성원 5B(WNT5B), wnt 패밀리 구성원 6(WNT6), wnt 패밀리 구성원 7A(WNT7A), wnt 패밀리 구성원 7B(WNT7B), wnt 패밀리 구성원 8A(WNT8A), wnt 패밀리 구성원 8B(WNT8B), wnt 패밀리 구성원 9A(WNT9A), wnt 패밀리 구성원 9B WNT9B), wnt 패밀리 구성원 10A(WNT10A), wnt 패밀리 구성원 10B(WNT10B), wnt 패밀리 구성원 11(WNT11), 및 wnt 패밀리 구성원 16(WNT16)의 그룹으로부터 선택된다.
예컨대, 포유동물 성장 인자는 인간 성장 인자일 수 있다. 인간 성장 인자의 비제한적인 예는 표 B에 제공된다.
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
일부 실시양태에서, 포유동물 성장 인자는 분비형 인간 성장 인자이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 성장 인자는 골 형성 활성을 갖는 활성 단편(예컨대, 분비형 인간 성장 인자의 단편, 예컨대 본원에 기재된 임의의 예시적인 성장 인자)이다. 분비형 인간 성장 인자의 단편, 예컨대 본원에 기술된 임의의 예시적인 성장 인자가 골형성 활성을 갖는지의 여부를 결정하기 위한 비제한적인 시험관내 검정은 문헌(Kim et al., Amino Acids 42:1455-1465, 2012; Lee et al., ACS Med. Chem. Lett. 2(3):248-251, 2011; and Wang et al., Genetics Mol. Res. 13(2):4456-4465, 2014)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 골형성 활성을 갖는 분비형 인간 성장 인자는 분비형 인간 성장 인자의 N-말단으로부터 제거된 1개 아미노산 내지 약 40개 아미노산(예컨대, 1개 아미노산 내지 약 38개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 36개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 34개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 32개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 28개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 26개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 22개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 8개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 4개 아미노산, 또는 약 1개 아미노산 내지 약 3개 아미노산) 및/또는 분비형 인간 성장 인자의 C-말단으로부터 제거된 1개 아미노산 내지 약 20개 아미노산(예컨대, 1개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 8개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 1개 아미노산 내지 약 4개 아미노산, 또는 약 1개 아미노산 내지 약 3개 아미노산)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 포유동물 성장 인자는 표 B의 임의의 서열 또는 임의의 분비형 인간 성장 인자에 대해 적어도 70% 동일(예컨대, 적어도 75% 동일, 적어도 80% 동일, 적어도 85% 동일, 적어도 90% 동일, 적어도 95% 동일, 또는 적어도 99% 동일)하고 골형성 활성을 갖는 서열을 가질 수 있다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 상이한 종 간에 보존되는 포유동물 성장 인자의 아미노산은 골형성 활성에 중요할 가능성이 있고 돌연변이되지 않아야 하는 반면, 상이한 종간에 보존되지 않는 포유동물 성장 인자의 아미노산은 골형성 활성에 중요하지 않을 가능성이 있고 돌연변이될 수 있다.
β-TCP 결합 폴리펩티드
또한,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
;
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
, 및
Figure pct00245
로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15, 17, 18, 19 또는 20개의) 서열을 포함하는 β-인산삼칼슘(β-TCP) 결합 폴리펩티드가 본원에 제공된다.
또한, 하기 서열식 I의 아미노산 서열을 포함하고, 서열식 I은
Figure pct00246
을 포함하지 않는 β-TCP 결합 폴리펩티드가 본원에 제공된다:
A0B0C0D0E0F0G0H0I0J0K0L0 (서열식 I)(서열번호 35)
상기 식에서,
A0는 V, L, I, G, S, T, 또는 A이고;
B0는 I, L, V, Q, T, S, G, 또는 A이고;
C0는 G, A, V, 또는 S이고;
D0는 E, D, L, 또는 G이고;
E0는 S, T, P T, E, 또는 D이고;
F0는 T 또는 S이고;
G0는 H, T, 또는 S이고;
H0는 H 또는 T이고;
I0는 R, S, K, P, 또는 H이고;
J0는 P, S, R, 또는 K이고;
K0는 W, F, S, P, V, A, 또는 G이고;
L0은 부재하거나 S, T, G, (또는 A)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 β-TCP 결합 폴리펩티드는 2개 이상의(예컨대, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 또는 20개 이상; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개의) 서열번호 2-19 중 임의의 것 및 서열식 I의 서열(서열번호 1을 포함하지 않음)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 서열번호 2-19의 각 인접 쌍 및 서열식 I의 서열(서열번호 1을 포함하지 않음)은 서로 직접적으로 인접한다. 일부 실시양태에서, 서열번호 2-19 중 임의의 것의 각 인접 쌍 및 서열식 I의 서열(서열번호 1을 포함하지 않음)은 링커 서열에 의해 분리된다.
일부 실시양태에서, 키메라 폴리펩티드는 서열번호 2-19 및 서열식 I의 서열(서열번호 1을 포함하지 않음)로부터 선택되는 적어도 2개의(예컨대, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의) 상이한 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00247
또는
Figure pct00248
를 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00249
및
Figure pct00250
를 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00251
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00252
,
Figure pct00253
, 및
Figure pct00254
을 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00255
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
, 및
Figure pct00260
를 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00261
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00262
및
Figure pct00263
를 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열
Figure pct00264
의 적어도 하나의 카피를 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00265
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00266
및
Figure pct00267
을 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00268
의 서열의 적어도 하나의 카피를 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00269
의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00270
의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00271
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
, 및
Figure pct00276
를 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00277
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
및
Figure pct00282
를 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00283
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
, 및
Figure pct00292
을 포함한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00293
의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 2-19 중 임의의 것 또는 서열식 I의 서열(서열번호 I은 제외)의 2개 이상의(예컨대, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 또는 20개 이상; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의) 카피를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 1에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열(그러나, 서열번호 1은 제외)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 2에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 3에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 4에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 5에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 6에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 7에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 8에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 9에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 10에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 11에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 12에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 13에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 14에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 15에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 16에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 17에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 18에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 19에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 2-10 중 임의의 것의 인접 쌍과 서열식 I의 서열(서열번호 I의 제외) 사이에 링커 서열(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 링커 서열)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00294
의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00295
로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00296
의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 서열은
Figure pct00297
로 이루어진다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드가 서열번호 2-19 중 임의의 것의 2개 이상 및 서열식 I의 서열(서열번호 I은 제외)를 포함하는 경우, 링커 서열(예컨대, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 링커 서열)은 서열번호 2-19의 군으로부터 선택되는 인접 서열의 임의의 쌍(예컨대, 모든 쌍)과 서열식 I의 서열(서열번호 I은 제외) 사이에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 그의 N-말단에 신호 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 태그 서열(예컨대, 폴리-His 태그, 키틴 결합 단백질(CBP), 말토스 결합 단백질(MBP), 스트렙 태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 티오레독신, 또는 Fc 영역)을 추가로 포함할 수 있다. 태그의 추가 예는 당업계에 공지되어 있다.
본원에 기재된 β-TCP 결합 폴리펩티드는 (예컨대, 포스페이트 완충된 식염수에서 SPR을 이용하여 측정되는 바와 같이) 약 1 pM 내지 약 100 μM (또는 본원에 기재된 범위의 임의의 서브범위)의 해리 평형 상수(Kd)로 β-TCP(예컨대, 본원에 기재된 임의의 유형의 β-TCP)에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 β-TCP 결합 폴리펩티드는 하기의 총 길이를 가질 수 있다: 약 11개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 35개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 25개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 11개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 35개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 25개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 20개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 14개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 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약 350개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 35개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 20개 아미노산 내지 약 25개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 35개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 30개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 150개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 45개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 30개 아미노산 내지 약 35개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 35개 아미노산 내지 약 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아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 150개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 200개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 300개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 300개 아미노산 내지 약 350개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 350개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 450개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 450개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 550개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 550개 아미노산 내지 약 600개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 600개 아미노산 내지 약 650개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 650개 아미노산 내지 약 700개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 700개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 800개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 800개 아미노산 내지 약 850개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 850개 아미노산 내지 약 900개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 900개 아미노산 내지 약 950개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 950개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1050개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 1050개 아미노산 내지 약 1100개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 1100개 아미노산 내지 약 1150개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1150개 아미노산 내지 약 1200개 아미노산, 약 1200개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1200개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1200개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1200개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 1250개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1250개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 약 1250개 아미노산 내지 약 1300개 아미노산, 약 1300개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산, 약 1300개 아미노산 내지 약 1350개 아미노산, 또는 약 1350개 아미노산 내지 약 1400개 아미노산.
예컨대, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00298
의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 예에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 44에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예컨대, β-TCP 결합 폴리펩티드는
Figure pct00299
포함할 수 있다. 일부 예에서, β-TCP 결합 폴리펩티드는 서열번호 45에 대해 적어도 70%(예컨대, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
당업계에 공지된 다양한 상이한 방법을 이용하여 β-TCP에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 임의의 β-TCP 결합 폴리펩티드(예컨대, 본원에 기재된 임의의 유형의 β-TCP)의 KD 값을 결정할 수 있다(예컨대, 예컨대, 전기영동 이동성 이동 검정, 필터 결합 검정, 표면 플라즈몬 공명, 및 생체분자 결합 역학 검정 등).
핵산/벡터
또한, 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드를 코딩하는 핵산이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 제공된 임의의 핵산을 포함하는 벡터가 본원에 제공된다. 본 개시내용에 따른 "벡터"는 숙주 세포에서 재조합 단백질(예컨대, 임의의 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드)의 발현을 유도할 수 있는 폴리뉴클레오티드이다. 본원에 제공된 벡터는, 예컨대 원형 또는 선형일 수 있다. 벡터의 비제한적인 예는 플라스미드, SV40 벡터, 아데노바이러스 바이러스 벡터 및 아데노 관련된 바이러스(AAV) 벡터를 포함한다. 벡터의 비제한적인 예는 렌티바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터, 예컨대 감마-레트로바이러스 벡터를 포함한다. 예컨대, 문헌(Carlens et al., Exp. Hematol. 28(10:1137-1146, 2000; Park et al., Trends Biotechnol. 29(11):550-557, 2011; and Alonso-Camino et al., Mol. Ther. Nucleic Acids 2:e93, 2013)을 참조한다. 레트로바이러스 벡터의 비제한적인 예는 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스, 골수증식 육종 바이러스, 뮤린 배아 줄기 세포 바이러스, 뮤린 줄기 세포 바이러스, 비장 포커스 형성 바이러스 또는 아데노 관련된 바이러스로부터 유래되는 것들을 포함한다. 레트로바이러스 벡터의 비제한적인 예는, 예컨대 문헌(U.S. 특허 번호 5,219,740 및 6,207,453; Miller et al., BioTechniques 7:980-990, 1989; Miller, Human Gene Therapy 1:5-14, 1990; Scarpa et al., Virology 180:849-852, 1991; Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:8033-8037, 1993; and Boris-Lawrie et al., Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109, 1993)에 기재되어 있다. 예시적인 렌티바이러스 벡터는, 예컨대 문헌(Wang et al., J. Immunother. 35(9):689-701, 2003; Cooper et al., Blood 101:1637-1644, 2003; Verhoeyen et al., Methods Mol. Biol. 506:97-114, 2009; and Cavalieri et al., Blood 102(2):497-505, 2003)에 기재되어 있다.
본원에 제공된 임의의 핵산이 삽입될 수 있는 예시적인 벡터는, 예컨대 문헌(Ausubel et al., Eds. "Current Protocols in Molecular Biology" Current Protocols, 1993; and Sambrook et al., Eds. "Molecular Cloning: A Laboratory Manual," 2nd ed., Cold Spring Harbor Press, 1989)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 임의의 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터 및/또는 인핸서를 추가로 포함한다. 프로모터의 비제한적인 예는 인간 거대세포 바이러스(CMV), 마우스 포스포글리세레이트 키나제 1, 폴리오마 아데노바이러스, 갑상선 자극 호르몬 α, 비멘틴, 시미안 바이러스 40(SV40), 종양 괴사 인자, β-글로빈, α-태아단백질, γ-글로빈, β-인터페론, γ-글루타밀 트랜스퍼라제, 인간 유비퀴틴 C(UBC), 마우스 유선 종양 바이러스(MMTV), 로우즈 육종 바이러스, 글리세르알데히드-3-포스페이트 디히드로게나제, β-액틴, 메탈로티오네인 II(MT II), 아밀라제 , 인간 EF1α, 카텝신, MI 무스카린 수용체, 레트로바이러스 LTR(예컨대, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 HTLV), AAV ITR, 인터루킨-2, 콜라게나제, 혈소판 유래된 성장 인자, 아데노바이러스 E2, 스트로멜리신, 뮤린 MX, 뮤린 인슐린, 글루코스 조절 단백질 78, 인간 면역결핍 바이러스, 글루코스 조절 단백질 94, α-2-마크로글로불린, MHC 클래스 I, HSP70, 프롤리페린, 면역글로불린 경쇄, T-세포 수용체, HLA DQα, HLA DQβ, 인터루킨-2 수용체, MHC 클래스 II , 프리알부민(트랜스티레틴), 엘라스타제 I, 알부민, c-fos, 신경 세포 부착 분자(NCAM), H2B 히스톤, 래트 성장 호르몬, 인간 혈청 아밀로이드(SAA), 근육 크레아티닌 키나아제, 트로포닌 I(TN I), 및 긴팔원숭이 백혈병 바이러스(GALV)로부터의 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 유도성 프로모터 또는 구성적 프로모터일 수 있다. 프로모터의 추가 예는 당업계에 공지되어 있다.
일부 예에서, 본원에 제공된 벡터는 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드를 코딩하는 서열에 작동 가능하게 연결되고 3'에 위치되는 폴리(A) 서열을 추가로 포함한다. 폴리(A) 서열의 비제한적인 예는 소 성장 호르몬(Woychik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81(13): 3944-3948, 1984, 및 미국 특허 번호 5,122, 458), 마우스-β-글로빈, 마우스-α-글로빈(Orkin et al., EMBO J. 4(2): 453-456, 1985), 인간 콜라겐, 폴리오마 바이러스(Batt et al., Mol. Cell Biol. 15(9):4783-4790, 1995), 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제 유전자(HSV TK), IgG 중쇄 유전자 폴리아데닐화 신호(미국 특허 출원 공개 번호 2006/0040354), 인간 성장 호르몬(hGH)(Szymanski et al., Mol. Therapy 15(7):1340-1347, 2007), SV40 폴리(A) 부위, 예컨대 SV40 후기 및 초기 폴리(A) 부위(Schek et al., Mol. Cell Biol. 12(12):5386-5393, 1992)로부터 유래되는 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리(A) 서열은 고도로 보존된 업스트림 요소(AATAAA)를 포함한다. 이 AATAAA 서열은, 예컨대 ATTAAA, AGTAAA, CATAAA, TATAAA, GATAAA, ACTAAA, AATATA, AAGAAA, AATAAT, AAAAAA, AATGAA, AATCAA, AACAAA, AATCAA, AATAAC, AATAGA, AATTAA, 및 AATAAG를 포함하는 폴리아데닐화를 신호전달할 수 있는 AATAAA에 상동성을 갖는 다른 헥사뉴클레오티드 서열로 치환될 수 있다. 예컨대, WO 06012414 A2를 참조한다. 폴리(A) 서열은, 예컨대 합성 폴리아데닐화 부위일 수 있다. 예컨대, 문헌(Levitt el al, Genes Dev. 3(7): 1019-1025, 1989)을 참조한다. 일부 예에서, 폴리(A) 서열은 가용성 뉴로필린-1: AAATAAAATACGAAATG의 폴리아데닐화 신호일 수 있다. 폴리(A) 서열의 추가 예는 당업계에 공지되어 있다. 벡터의 추가 예 및 측면도 당업계에 공지되어 있다.
키메라 폴리펩티드의 제조 방법
또한, 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 세포에 도입하여 재조합 세포를 생산하는 단계; 및 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드의 발현에 충분한 조건 하에서 재조합 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 키메라 폴리펩티드(예컨대, 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드) 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드(예컨대, 본원에 기재된 임의의 β-TCP 결합 폴리펩티드)를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 도입 단계는 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 세포에 도입하여 재조합 세포를 생산하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 시험관내 폴딩을 돕기 위해 샤페론(예컨대, GroES, GroEL) 및 글루타티온을 포함한다.
본원에 기재된 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드는 임의의 세포, 예컨대 진핵 세포 또는 원핵 세포에 의해 생산될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "진핵 세포"는 별개의 막 결합된 핵을 갖는 세포를 지칭한다. 이러한 세포는, 예컨대 포유동물(예컨대, 설치류, 비-인간 영장류 또는 인간), 곤충, 진균 또는 식물 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)와 같은 효모 세포이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 고등 진핵 세포, 예컨대 포유동물, 조류, 식물 또는 곤충 세포이다. 일부 실시양태에서, 진핵 세포는 포유동물 세포(예컨대, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포)이다. 본원에 사용된 용어 "원핵 세포"는 별개의 막 결합된 핵을 갖지 않는 세포를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 원핵 세포는 박테리아 세포이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 세포는 화학적으로 적격한 이. 콜리(E.coli) K12 세포(예컨대, Shuffle® T7; New England BioLabs) 또는 BL21(DE3) pLysS 화학적으로 적격한 이. 콜리 세포이다.
세포 배양 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 세포는 증식, 분화 및 성장에 유리한 조건 하에서 시험관내에서 유지될 수 있다. 간단히 말해서, 세포(예컨대, 임의의 세포)를 세포 생존력 및 성장을 지지하기 위해 필요한 성장 인자 및 보충제를 포함하는 세포 배양 배지와 접촉시킴으로써 세포를 배양할 수 있다.
핵산 및 발현 벡터를 세포(예컨대, 진핵 세포)에 도입하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 핵산을 세포에 도입하는 데 이용될 수 있는 방법의 비제한적인 예는 리포펙션, 형질감염, 전기천공, 미세주입, 인산칼슘 형질감염, 덴드리머 기반 형질감염, 양이온성 중합체 형질감염, 세포 압착, 소노포레이션, 광학 형질감염, 임팔렉션(impalection), 유체 역학적 전달, 자기감염, 바이러스 형질도입(예컨대, 아데노바이러스 및 렌티바이러스 형질도입) 및 나노입자 형질감염을 포함한다.
당업계에 널리 공지된 기술(예컨대, 황산암모늄 침전, 폴리에틸렌 글리콜 침전, 코발트 컬럼, 헤파린 컬럼, 이온 교환 크로마토그래피(음이온 또는 양이온), 소수성 상호 작용 기반 크로마토그래피, 금속 친화성 크로마토그래피, 리간드 친화성 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피)을 이용하여 세포(예컨대, 진핵 세포)로부터 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드를 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 소수성/친수성 플롯은 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드에 포함될 수 있는 변이체 β-TCP 결합 서열을 결정하기 위해 구성된다.
β-TCP
인산삼칼슘 Ca3(PO4)2의 소결은 그의 구조를 β-TCP로 전환시킨다. β-TCP는 낮은 pH에서 쉽게 용해되어 골 무기질화를 지지하고 세포 부착을 위한 단단한 기체 역할을 하는 골전도 물질이다(예컨대, 문헌(Muschler et al., J. Bone Joint Surgery 86:1541-1558, 2004; Fleming Jr. et al., "Intraoperative Harvest and Concentration of Human Bone Marrow Osteoprogenitors for Enhancement of Spinal Fusion," in Orthopedic Tissue Engineering: Basic Science and Practice, 2004) 참조).
본원에 기재된 바와 같은 β-TCP는 다양한 상이한 형태일 수 있다. 이러한 형태의 예는 과립 형태, 다공성 형태, 분말, 퍼티(예컨대, 성형 가능한 퍼티), 페이스트, 스캐폴드 및/또는 고체 표면 상의 코팅물(예컨대, 의료 디바이스 상의 코팅물)을 포함한다. 또한, β-TCP는 다양한 모양(예컨대, 십자형, 사다리형, 구형, 타원형, 정사각형, 삼각형 피라미드형, 막대형, 원뿔형, 원환형, 쐐기형, 또는 이들의 임의의 조합) 및 크기(예컨대, 가장 큰 평균 직경: 약 1 mm, 약 2 mm, 약 3 mm, 약 4 mm, 약 5 mm, 약 6 mm, 약 7 mm, 약 8 mm, 약 9 mm, 약 1 cm, 약 2 cm, 약 3 cm, 약 4 cm, 약 5 cm, 약 6 cm, 약 7 cm, 약 8 cm, 약 9 cm, 또는 약 10 cm)로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, β-TCP는 다공성(예컨대, 약 20% 내지 약 80% 다공성, 약 20% 내지 약 75% 다공성, 약 20% 내지 약 70% 다공성, 약 20% 내지 약 65% 다공성, 약 20% 내지 약 60% 다공성, 약 20% 내지 약 55% 다공성, 약 20% 내지 약 50% 다공성, 약 20% 내지 약 45% 다공성, 약 20% 내지 약 40% 다공성, 약 20% 내지 약 35% 다공성, 약 20% 내지 약 30% 다공성, 약 20% 내지 약 25% 다공성, 약 25% 내지 약 80% 다공성, 약 25% 내지 약 75% 다공성, 약 25% 내지 약 70% 다공성, 약 25% 내지 약 65% 다공성, 약 25% 내지 약 60% 다공성, 약 25% 내지 약 55% 다공성, 약 25% 내지 약 50% 다공성, 약 25% 내지 약 45% 다공성, 약 25% 내지 약 40% 다공성, 약 25% 내지 약 35% 다공성, 약 25% 내지 약 30% 다공성, 약 30% 내지 약 80% 다공성, 약 30% 내지 약 75% 다공성, 약 30% 내지 약 70% 다공성, 약 30% 내지 약 65% 다공성, 약 30% 내지 약 60% 다공성, 약 30% 내지 약 55% 다공성, 약 30% 내지 약 50% 다공성, 약 30% 내지 약 45% 다공성, 약 30% 내지 약 40% 다공성, 약 30% 내지 약 35% 다공성, 약 35% 내지 약 80% 다공성, 약 35% 내지 약 75% 다공성, 약 35% 내지 약 70% 다공성, 약 35% 내지 약 65% 다공성, 약 35% 내지 약 60% 다공성, 약 35% 내지 약 55% 다공성, 약 35% 내지 약 50% 다공성, 약 35% 내지 약 45% 다공성, 약 35% 내지 약 40% 다공성, 약 40% 내지 약 80% 다공성, 약 40% 내지 약 75% 다공성, 약 40% 내지 약 70% 다공성, 약 40% 내지 약 65% 다공성, 약 40% 내지 약 60% 다공성, 약 40% 내지 약 55% 다공성, 약 40% 내지 약 50% 다공성, 약 40% 내지 약 45% 다공성, 약 45% 내지 약 80% 다공성, 약 45% 내지 약 75% 다공성, 약 45% 내지 약 70% 다공성, 약 45% 내지 약 65% 다공성, 약 45% 내지 약 60% 다공성, 약 45% 내지 약 55% 다공성, 약 45% 내지 약 50% 다공성, 약 50% 내지 약 80% 다공성, 약 50% 내지 약 75% 다공성, 약 50% 내지 약 70% 다공성, 약 50% 내지 약 65% 다공성, 약 50% 내지 약 60% 다공성, 약 50% 내지 약 55% 다공성, 약 55% 내지 약 80% 다공성, 약 55% 내지 약 75% 다공성, 약 55% 내지 약 70% 다공성, 약 55% 내지 약 65% 다공성, 약 55% 내지 약 60% 다공성, 약 60% 내지 약 80% 다공성, 약 60% 내지 약 75% 다공성, 약 60% 내지 약 70% 다공성, 약 60% 내지 약 65% 다공성, 약 65% 내지 약 80% 다공성, 약 65% 내지 약 75% 다공성, 약 65% 내지 약 70% 다공성, 약 70% 내지 약 80% 다공성, 약 70% 내지 약 75% 다공성, 또는 약 75% 내지 약 80% 다공성)일 수 있다. 예컨대, β-TCP는 하기의 평균 공극 크기를 가질 수 있다: 약 1 nm 내지 약 50 mm, 약 1 nm 내지 약 45 mm, 약 1 nm 내지 약 40 mm, 약 1 nm 내지 약 35 mm, 약 1 nm 내지 약 30 mm, 약 1 nm 내지 약 25 mm, 약 1 nm 내지 약 20 mm, 약 1 nm 내지 약 15 mm, 약 1 nm 내지 약 10 mm, 약 1 nm 내지 약 5 mm, 약 1 nm 내지 약 1 mm, 약 1 nm 내지 약 900 μm, 약 1 nm 내지 약 800 μm, 약 1 nm 내지 약 700 μm, 약 1 nm 내지 약 600 μm, 약 1 nm 내지 약 500 μm, 약 1 nm 내지 약 400 μm, 약 1 nm 내지 약 300 μm, 약 1 nm 내지 약 200 μm, 약 1 nm 내지 약 100 μm, 약 1 nm 내지 약 50 μm, 약 1 nm 내지 약 10 μm, 약 1 nm 내지 약 5 μm, 약 1 nm 내지 약 1 μm, 약 1 nm 내지 약 900 nm, 약 1 nm 내지 약 800 nm, 약 1 nm 내지 약 700 nm, 약 1 nm 내지 약 600 nm, 약 1 nm 내지 약 500 nm, 약 1 nm 내지 약 400 nm, 약 1 nm 내지 약 300 nm, 약 1 nm 내지 약 200 nm, 약 1 nm 내지 약 100 nm, 약 1 nm 내지 약 50 nm, 약 1 nm 내지 약 25 nm, 약 1 nm 내지 약 10 nm, 약 1 nm 내지 약 5 nm, 약 5 nm 내지 약 50 mm, 약 5 nm 내지 약 45 mm, 약 5 nm 내지 약 40 mm, 약 5 nm 내지 약 35 mm, 약 5 nm 내지 약 30 mm, 약 5 nm 내지 약 25 mm, 약 5 nm 내지 약 20 mm, 약 5 nm 내지 약 15 mm, 약 5 nm 내지 약 10 mm, 약 5 nm 내지 약 5 mm, 약 5 nm 내지 약 1 mm, 약 5 nm 내지 약 900 μm, 약 5 nm 내지 약 800 μm, 약 5 nm 내지 약 700 μm, 약 5 nm 내지 약 600 μm, 약 5 nm 내지 약 500 μm, 약 5 nm 내지 약 400 μm, 약 5 nm 내지 약 300 μm, 약 5 nm 내지 약 200 μm, 약 5 nm 내지 약 100 μm, 약 5 nm 내지 약 50 μm, 약 5 nm 내지 약 10 μm, 약 5 nm 내지 약 5 μm, 약 5 nm 내지 약 1 μm, 약 5 nm 내지 약 900 nm, 약 5 nm 내지 약 800 nm, 약 5 nm 내지 약 700 nm, 약 5 nm 내지 약 600 nm, 약 5 nm 내지 약 500 nm, 약 5 nm 내지 약 400 nm, 약 5 nm 내지 약 300 nm, 약 5 nm 내지 약 200 nm, 약 5 nm 내지 약 100 nm, 약 5 nm 내지 약 50 nm, 약 5 nm 내지 약 25 nm, 약 5 nm 내지 약 10 nm, 약 10 nm 내지 약 50 mm, 약 10 nm 내지 약 45 mm, 약 10 nm 내지 약 40 mm, 약 10 nm 내지 약 35 mm, 약 10 nm 내지 약 30 mm, 약 10 nm 내지 약 25 mm, 약 10 nm 내지 약 20 mm, 약 10 nm 내지 약 15 mm, 약 10 nm 내지 약 10 mm, 약 10 nm 내지 약 5 mm, 약 10 nm 내지 약 1 mm, 약 10 nm 내지 약 900 μm, 약 10 nm 내지 약 800 μm, 약 10 nm 내지 약 700 μm, 약 10 nm 내지 약 600 μm, 약 10 nm 내지 약 500 μm, 약 10 nm 내지 약 400 μm, 약 10 nm 내지 약 300 μm, 약 10 nm 내지 약 200 μm, 약 10 nm 내지 약 100 μm, 약 10 nm 내지 약 50 μm, 약 10 nm 내지 약 10 μm, 약 10 nm 내지 약 5 μm, 약 10 nm 내지 약 1 μm, 약 10 nm 내지 약 900 nm, 약 10 nm 내지 약 800 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mm, 약 50 nm 내지 약 20 mm, 약 50 nm 내지 약 15 mm, 약 50 nm 내지 약 10 mm, 약 50 nm 내지 약 5 mm, 약 50 nm 내지 약 1 mm, 약 50 nm 내지 약 900 μm, 약 50 nm 내지 약 800 μm, 약 50 nm 내지 약 700 μm, 약 50 nm 내지 약 600 μm, 약 50 nm 내지 약 500 μm, 약 50 nm 내지 약 400 μm, 약 50 nm 내지 약 300 μm, 약 50 nm 내지 약 200 μm, 약 50 nm 내지 약 100 μm, 약 50 nm 내지 약 50 μm, 약 50 nm 내지 약 10 μm, 약 50 nm 내지 약 5 μm, 약 50 nm 내지 약 1 μm, 약 50 nm 내지 약 900 nm, 약 50 nm 내지 약 800 nm, 약 50 nm 내지 약 700 nm, 약 50 nm 내지 약 600 nm, 약 50 nm 내지 약 500 nm, 약 50 nm 내지 약 400 nm, 약 50 nm 내지 약 300 nm, 약 50 nm 내지 약 200 nm, 약 50 nm 내지 약 100 nm, 약 100 nm 내지 약 50 mm, 약 100 nm 내지 약 45 mm, 약 100 nm 내지 약 40 mm, 약 100 nm 내지 약 35 mm, 약 100 nm 내지 약 30 mm, 약 100 nm 내지 약 25 mm, 약 100 nm 내지 약 20 mm, 약 100 nm 내지 약 15 mm, 약 100 nm 내지 약 10 mm, 약 100 nm 내지 약 5 mm, 약 100 nm 내지 약 1 mm, 약 100 nm 내지 약 900 μm, 약 100 nm 내지 약 800 μm, 약 100 nm 내지 약 700 μm, 약 100 nm 내지 약 600 μm, 약 100 nm 내지 약 500 μm, 약 100 nm 내지 약 400 μm, 약 100 nm 내지 약 300 μm, 약 100 nm 내지 약 200 μm, 약 100 nm 내지 약 100 μm, 약 100 nm 내지 약 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100 μm 내지 약 300 μm, 약 100 μm 내지 약 200 μm, 약 200 μm 내지 약 50 mm, 약 200 μm 내지 약 45 mm, 약 200 μm 내지 약 40 mm, 약 200 μm 내지 약 35 mm, 약 200 μm 내지 약 30 mm, 약 200 μm 내지 약 25 mm, 약 200 μm 내지 약 20 mm, 약 200 μm 내지 약 15 mm, 약 200 μm 내지 약 10 mm, 약 200 μm 내지 약 5 mm, 약 200 μm 내지 약 1 mm, 약 200 μm 내지 약 900 μm, 약 200 μm 내지 약 800 μm, 약 200 μm 내지 약 700 μm, 약 200 μm 내지 약 600 μm, 약 200 μm 내지 약 500 μm, 약 200 μm 내지 약 400 μm, 약 200 μm 내지 약 300 μm, 약 300 μm 내지 약 50 mm, 약 300 μm 내지 약 45 mm, 약 300 μm 내지 약 40 mm, 약 300 μm 내지 약 35 mm, 약 300 μm 내지 약 30 mm, 약 300 μm 내지 약 25 mm, 약 300 μm 내지 약 20 mm, 약 300 μm 내지 약 15 mm, 약 300 μm 내지 약 10 mm, 약 300 μm 내지 약 5 mm, 약 300 μm 내지 약 1 mm, 약 300 μm 내지 약 900 μm, 약 300 μm 내지 약 800 μm, 약 300 μm 내지 약 700 μm, 약 300 μm 내지 약 600 μm, 약 300 μm 내지 약 500 μm, 약 300 μm 내지 약 400 μm, 약 400 μm 내지 약 50 mm, 약 400 μm 내지 약 45 mm, 약 400 μm 내지 약 40 mm, 약 400 μm 내지 약 35 mm, 약 400 μm 내지 약 30 mm, 약 400 μm 내지 약 25 mm, 약 400 μm 내지 약 20 mm, 약 400 μm 내지 약 15 mm, 약 400 μm 내지 약 10 mm, 약 400 μm 내지 약 5 mm, 약 400 μm 내지 약 1 mm, 약 400 μm 내지 약 900 μm, 약 400 μm 내지 약 800 μm, 약 400 μm 내지 약 700 μm, 약 400 μm 내지 약 600 μm, 약 400 μm 내지 약 500 μm, 약 500 μm 내지 약 50 mm, 약 500 μm 내지 약 45 mm, 약 500 μm 내지 약 40 mm, 약 500 μm 내지 약 35 mm, 약 500 μm 내지 약 30 mm, 약 500 μm 내지 약 25 mm, 약 500 μm 내지 약 20 mm, 약 500 μm 내지 약 15 mm, 약 500 μm 내지 약 10 mm, 약 500 μm 내지 약 5 mm, 약 500 μm 내지 약 1 mm, 약 500 μm 내지 약 900 μm, 약 500 μm 내지 약 800 μm, 약 500 μm 내지 약 700 μm, 약 500 μm 내지 약 600 μm, 약 600 μm 내지 약 50 mm, 약 600 μm 내지 약 45 mm, 약 600 μm 내지 약 40 mm, 약 600 μm 내지 약 35 mm, 약 600 μm 내지 약 30 mm, 약 600 μm 내지 약 25 mm, 약 600 μm 내지 약 20 mm, 약 600 μm 내지 약 15 mm, 약 600 μm 내지 약 10 mm, 약 600 μm 내지 약 5 mm, 약 600 μm 내지 약 1 mm, 약 600 μm 내지 약 900 μm, 약 600 μm 내지 약 800 μm, 약 600 μm 내지 약 700 μm, 약 700 μm 내지 약 50 mm, 약 700 μm 내지 약 45 mm, 약 700 μm 내지 약 40 mm, 약 700 μm 내지 약 35 mm, 약 700 μm 내지 약 30 mm, 약 700 μm 내지 약 25 mm, 약 700 μm 내지 약 20 mm, 약 700 μm 내지 약 15 mm, 약 700 μm 내지 약 10 mm, 약 700 μm 내지 약 5 mm, 약 700 μm 내지 약 1 mm, 약 700 μm 내지 약 900 μm, 약 700 μm 내지 약 800 μm, 약 800 μm 내지 약 50 mm, 약 800 μm 내지 약 45 mm, 약 800 μm 내지 약 40 mm, 약 800 μm 내지 약 35 mm, 약 800 μm 내지 약 30 mm, 약 800 μm 내지 약 25 mm, 약 800 μm 내지 약 20 mm, 약 800 μm 내지 약 15 mm, 약 800 μm 내지 약 10 mm, 약 800 μm 내지 약 5 mm, 약 800 μm 내지 약 1 mm, 약 800 μm 내지 약 900 μm, 약 900 μm 내지 약 50 mm, 약 900 μm 내지 약 45 mm, 약 900 μm 내지 약 40 mm, 약 900 μm 내지 약 35 mm, 약 900 μm 내지 약 30 mm, 약 900 μm 내지 약 25 mm, 약 900 μm 내지 약 20 mm, 약 900 μm 내지 약 15 mm, 약 900 μm 내지 약 10 mm, 약 900 μm 내지 약 5 mm, 약 900 μm 내지 약 1 mm, 약 1 mm 내지 약 50 mm, 약 1 mm 내지 약 45 mm, 약 1 mm 내지 약 40 mm, 약 1 mm 내지 약 35 mm, 약 1 mm 내지 약 30 mm, 약 1 mm 내지 약 25 mm, 약 1 mm 내지 약 20 mm, 약 1 mm 내지 약 15 mm, 약 1 mm 내지 약 10 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 5 mm 내지 약 50 mm, 약 5 mm 내지 약 45 mm, 약 5 mm 내지 약 40 mm, 약 5 mm 내지 약 35 mm, 약 5 mm 내지 약 30 mm, 약 5 mm 내지 약 25 mm, 약 5 mm 내지 약 20 mm, 약 5 mm 내지 약 15 mm, 약 5 mm 내지 약 10 mm, 약 10 mm 내지 약 50 mm, 약 10 mm 내지 약 45 mm, 약 10 mm 내지 약 40 mm, 약 10 mm 내지 약 35 mm, 약 10 mm 내지 약 30 mm, 약 10 mm 내지 약 25 mm, 약 10 mm 내지 약 20 mm, 약 10 mm 내지 약 15 mm, 약 15 mm 내지 약 50 mm, 약 15 mm 내지 약 45 mm, 약 15 mm 내지 약 40 mm, 약 15 mm 내지 약 35 mm, 약 15 mm 내지 약 30 mm, 약 15 mm 내지 약 25 mm, 약 15 mm 내지 약 20 mm, 약 20 mm 내지 약 50 mm, 약 20 mm 내지 약 45 mm, 약 20 mm 내지 약 40 mm, 약 20 mm 내지 약 35 mm, 약 20 mm 내지 약 30 mm, 약 20 mm 내지 약 25 mm, 약 25 mm 내지 약 50 mm, 약 25 mm 내지 약 45 mm, 약 25 mm 내지 약 40 mm, 약 25 mm 내지 약 35 mm, 약 25 mm 내지 약 30 mm, 약 30 mm 내지 약 50 mm, 약 30 mm 내지 약 45 mm, 약 30 mm 내지 약 40 mm, 약 30 mm 내지 약 35 mm, 약 35 mm 내지 약 50 mm, 약 35 mm 내지 약 45 mm, 약 35 mm 내지 약 40 mm, 약 40 mm 내지 약 50 mm, 약 40 mm 내지 약 45 mm, 또는 약 45 mm 내지 약 50 mm.
일부 실시양태에서, β-TCP는 약 50% 내지 약 70% 다공성이고, 공극은 약 50 μm 내지 약 70 μm(예컨대, 약 55 μm 내지 약 65 μm, 또는 약 60 μm)의 평균 공극 직경을 갖는다.
조성물 및 키트
또한, 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드 또는 β-TCP 결합 폴리펩티드를 포함하는 조성물(예컨대, 약학 조성물)이 본원에 제공된다. 일부 예에서, 조성물은 β-TCP(예컨대, 본원에 기재된 임의의 유형의 β-TCP)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, β-TCP는 분말, 퍼티(예컨대, 성형 가능한 퍼티), 페이스트, 스캐폴드(예컨대, 다공성 스캐폴드), 스펀지, 및/또는 고체 표면 상의 코팅물(예컨대, 의료 디바이스 상의 코팅물)로 제형화된다. 일부 예에서, β-TCP는 스캐폴드, 메쉬, 또는 스펀지(예컨대, 재흡수성 스펀지) 상에 또는 그 안에 배치될 수 있다.
일부 예에서, 조성물(예컨대, 약학 조성물)은 멸균 바이알 또는 사전 로딩된 주사기에 배치된다.
일부 예에서, 조성물(예컨대, 약학 조성물)은 상이한 투여 경로(예컨대, 관절내, 관절로의 주사, 또는 골 조직 또는 파손에 근접한 주사)를 위해 제형화된다. 본원에 기재된 임의의 약학 조성물의 단일 또는 다중 투여는, 예컨대 대상체에 의해 요구되고 허용되는 용량 및 빈도에 따라 대상체에게 제공될 수 있다. 약학 조성물의 용량은 병태(예컨대, 골 결손, 골 파손, 연골 결손 또는 연골 손실) 또는 증상을 효과적으로 치료하거나 개선하기에 충분한 양의 키메라 폴리펩티드를 제공해야 한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 키메라 폴리펩티드 또는 임의의 β-TCP 결합 폴리펩티드, 또는 본원에 기재된 임의의 조성물(예컨대, 약학 조성물)을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 임의의 방법을 수행하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 키트는 본원에 기재된 임의의 조성물(예컨대, 약학 조성물)의 적어도 1 회 용량을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 임의의 약학 조성물을 투여하기 위한 주사기를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 키트는 이렇게 제한되지 않으며; 다른 변형은 당업자에게 명백할 것이다.
조성물 제조 방법
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 임의의 조성물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 생산될 수 있다. 예컨대, β-TCP 스캐폴드를 생성하기 위해 과립화된 β-TCP 분말을 소결하고 체질하고 원하는 모양(예컨대, 본원에 기재된 임의의 모양)으로 제작할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기재된 임의의 조성물에 존재하는 β-TCP의 순도는 약 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과 또는 99% 초과 순도일 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기재된 임의의 조성물에 존재하는 β-TCP의 순도는 1% 초과, 2% 초과, 3% 초과, 4% 초과, 5% 초과, 6% 초과, 7% 초과, 8% 초과, 9% 초과, 10% 초과, 12% 초과, 14% 초과, 15% 초과, 16% 초과, 18% 초과, 20% 초과, 22% 초과, 24% 초과, 25% 초과, 26% 초과, 28% 초과, 30% 초과, 32% 초과, 34% 초과, 35% 초과, 36% 초과, 38% 초과, 40% 초과, 42% 초과, 44% 초과, 45% 초과, 46% 초과, 48% 초과, 50% 초과, 52% 초과, 54% 초과, 55% 초과, 56% 초과, 58% 초과, 60% 초과, 62% 초과, 64% 초과, 65% 초과, 66% 초과, 68% 초과, 70% 초과, 72% 초과, 74% 초과일 수 있다. 일부 예에서, β-TCP는 유사한 방법을 이용하지만 생체적합성 중합체와 같은 다른 작용제, 예컨대 폴리락타이드-코-글리콜라이드와 복합체로서 제조된다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 조성물은 하나 이상의 공극 형성제를 추가로 포함할 수 있다. 공극 형성제의 예는, 예컨대 염화나트륨과 같은 무기 염, 당류(예컨대, 수크로스 또는 글루코스), 젤라틴(예컨대, 젤라틴 구체), 또는 파라핀(예컨대, 파라핀 구체)을 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 임의의 키메라 폴리펩티드 또는 임의의 β-TCP 결합 폴리펩티드를 본원에 기재된 임의의 유형의 β-TCP에 접촉시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, β-TCP는 과립/분말 형태, 다공성 형태, 퍼티(예컨대, 성형 가능한 퍼티), 페이스트, 스캐폴드, 및/또는 고체 표면 상의 코팅물(예컨대, 의료 디바이스 상의 코팅물)의 형태일 수 있다.
치료 방법
본원에 기재된 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 골 또는 연골 형성의 촉진을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 골 또는 연골 형성을 촉진하는 방법이 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 먼저 골 또는 연골 형성이 필요한 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체의 원하는 골 또는 연골 형성 부위에 근접하게 대상체에게 투여된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 골 또는 연골의 교체 및/또는 복구를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 골 또는 연골을 교체 및/또는 복구하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 먼저 골 교체, 골 복구, 연골 교체 또는 연골 복구가 필요한 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체의 원하는 골 또는 연골 교체 또는 복구 부위에 근접하게 대상체에게 투여된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 골 파손 또는 골 손실의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 골 파손 또는 골 손실을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 먼저 골 파손 또는 골 손실을 갖는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체의 골 파손 또는 골 손실 부위에 근접하게 대상체에게 투여된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 연조직 복구가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 연조직을 복구하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 먼저 골 파손 또는 골 손실을 갖는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체의 골 파손 또는 골 손실 부위에 근접하게 대상체에게 투여된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 조성물의 치료학적 유효량을 치료제의 국소 전달을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 치료제를 국소하는 전달하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 먼저 골 파손 또는 골 손실을 갖는 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체의 골 파손 또는 골 손실 부위에 근접하게 대상체에게 투여된다.
일부 예에서, 대상체는 골절 또는 골 결손을 갖는다.
일부 예에서, 대상체는 척추의 척추 융합을 필요로 한다.
일부 예에서, 대상체는 연골 파열 또는 연골 결손을 갖는다.
다른 예에서, 대상체는 연골 손실을 갖는다.
대상체에서 골 파손 또는 골 손실의 치료 효능을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 이미징 기술(예컨대, 자기 공명 이미징, X-레이 또는 컴퓨터 단층촬영)을 포함한다.
대상체에서 골 또는 연골 형성, 또는 골 또는 연골의 교체 또는 복구를 검출하는 방법은 또한 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 이미징 기술(예컨대, 자기 공명 이미징, X-레이 또는 컴퓨터 단층촬영)을 포함한다.
골 파손 또는 골 손실, 골 또는 연골 형성, 또는 골 또는 연골 교체 또는 복구의 치료에 적합한 동물 모델은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 동물 모델의 비제한적 예는 실시예 및 예컨대, 문헌(Drosse et al., Tissue Engineering Part C 14(1):79-88, 2008; Histing et al., 골 49:591-599, 2011; and Poser et al., Hindawi Publishing Corporation, BioMed Research International; Article ID 348635, 2014)에 기재되어 있다.
본 발명은 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에서 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1. 래트의 임계 크기 대퇴 결손 모델에서 β-TCP 캐리어에서의 tBMP-2의 전임상 연구
이 연구의 목적은 래트 임계 크기 결손 모델에서 골의 교체 및 복구에 있어 베타-인산삼칼슘(β-TCP) 퍼티 매트릭스에서 tBMP로 공지된 변형된 재조합 인간 골 형태형성 단백질(rhBMP)의 안전성 및 효과를 조사하는 것이었다. tBMP-2 변이체는 인산칼슘 세라믹에 매우 긴밀한 결합을 나타내므로 이식 부위로 tBMP-2의 표적 전달을 가능하게 한다. 이는 RatFix 내부 고정기 시스템을 사용하여 수술로 결손을 생성한 다음 그 결손을 tBMP + β-TCP 퍼티, 또는 대조군으로 β-TCP 퍼티 단독으로 충전함으로써 달성되었다. 양성 대조군은 흡수성 콜라겐 스펀지(ACS)와 함께 rhBMP의 인간 사용을 위한 용량 조절된 시판(Medtronic) 제제였다. 동물을 임상적으로 모니터링하고, 치료 투여 후 4주 또는 8주의 예정된 종점까지 2주마다 방사선사진을 촬영하였다. 생체외 조직학을 기관 및 조직에 대해 수행하였으며, 처리된 다리는 μCT, 조직형태측정 및/또는 기계적 강도 시험을 받았다.
이 보고서는 동물 도착, 그룹 배정, 외과적 결손 생성, 및 시험, 참조 또는 대조 항목의 투여를 다룬다. 또한, 이 보고서는 8주차까지의 수술 후 기간 및 생체내 및 생체외 측정의 종점을 다룬다. 여기에는 임상 요약, 방사선사진, 종점 임상 병리학 및 기관 조직병리학, 처리된 다리의 조직형태측정(홀수 번호 동물), 처리된 다리의 기계적 강도 시험(짝수 번호 동물)이 포함된다.
시험 시설에 도착한 모든 동물은 수의학 건강 점검을 받고 체중을 측정하였다. 체중을 기준으로 동물을 그룹 A) tBMP + β-TCP 퍼티; B) rhBMP + ACS; 또는 C) β-TCP 퍼티 단독으로 배정하였다. 이어서, 동물들은 새로운 환경 및 식단에 적응하는 데 적어도 5일이 걸렸다.
수술 당일, 동물을 마취하고, 결손을 생성하고, 수술 절차에 대한 약간의 개선과 함께 제조업체에 의해 제공된 방법에 따라 내부 고정기로 골을 지지하였다. 이어서, 미리 준비된 시험, 참조 또는 대조 항목을 결손부에 삽입하였다. 수술 부위를 닫고, 즉시 동물의 X-레이를 촬영하였다. 기준선 방사선사진 완료 후, 수술 후 통증 완화제를 투여하고, 회복을 위해 동물을 케이지로 돌려보냈다. 수술 후 진통 및 항생제 요법은 적어도 2일 동안 지속되었으며 필요할 경우 더 오래 지속되었다.
다수의 최초 동물은 고정기 시스템 사양에 비해 너무 커져서 연구로부터 배제되고 수술 전에 교체되었다. 제2의 교체 그룹도 철저한 수의학 건강 점검을 받았으며 그룹에 배정되기 전에 체중을 측정하였다. 4주 또는 8주 종점 그룹으로의 동물의 할당은 양쪽 종점에서 두 체중 범위의 동물을 포함하도록 조정되었다.
총 61마리의 동물이 성공적으로 배정된 처리를 받고 수술로부터 회복되었다. 이 중 1마리의 동물은 회복 부진 및 식욕 부진으로 수술 후 5일에 안락사되었다. 동물은 교체되었다. 수술 후 2주간의 방사선사진에서 골판이 빠진 것으로 밝혀진 2마리의 동물은 인도적으로 도살되었고 교체되지 않았다. 2마리의 동물은 수술로부터 성공적으로 회복되지 않았고, 1마리는 수술 직후 사망하였고, 다른 동물은 고정될 수 없는 불안정한 골판을 가지고 있어서 인도적으로 도살되었다. 이들 동물 모두는 즉시 교체되었다.
동물을 매일 적어도 1회 모니터링하고, 그들의 임상 징후를 점수화하였다. 비정상적인 발견이 있거나 일반적으로 먹지 않고 체중이 증가하는 것으로 간주되는 동물을 더 자주 모니터링하고, 수의학 조언을 구하였다. 비정상적인 발견이 발견되면, 추가 항생제 또는 진통제 요법, 수액 보충으로 가능한 처리를 하였으며, 4개의 사례(3개의 골절 및 1개의 지속적 체중 감소)에서 안락사가 있었다.
모든 관련 동물은 예정된 종점 날짜 이전 10일(칼세인 녹색) 및 3일(자일레놀 오렌지)에 골 라벨링 염료를 받았다. 모든 동물에 대해 종점 혈액 샘플을 수집하였다. 어느 종점 시간에서든 어떠한 생화학적 또는 혈액학적 파라미터에 대해서도 임의의 그룹 간에 임상적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다. 3개의 혈액학 샘플은 응고되어 분석될 수 없었다.
조사된 모든 표본에서 tBMP + β-TCP 퍼티 그룹(그룹 A)의 동물로부터의 샘플에서 성숙한 지주골과 유사한 광범위한 무기질화의 증거가 있었다. 이 무기질화는 초기 캘러스 형성(골세포의 존재)에서 발생하는 직골이라기 보다는 층판골(성숙한 골)로 보인다. 그룹 A 동물은 또한 파골세포가 존재하고(활성 리모델링을 시사함) 적혈구 및 지방세포가 있어 혈관형성 및 캘러스의 대부분 영역으로 세포의 침윤을 나타낸다. rhBMP + ACS 그룹 동물로부터의 표본에는 무기질화된 골이 있으나, 캘러스 영역 내에 무기질화되지 않은 섬유 및 연골 조직의 광범위한 영역이 있다. 이들 샘플에서 캘러스 발달은 그룹 A 동물에서 관찰된 것보다 초기 단계에 있는 것으로 보인다. 그룹 C(β-TCP 퍼티) 샘플은 처리 적용 후 8주에도 무기질화, 골 형성 또는 골 리모델링의 증거가 나타나지 않는다.
기계적 시험 분석은 tBMP + β-TCP 그룹 동물(그룹 A)이 다른 처리 그룹보다 4주 및 8주 종점 시간에 상당히 더 강한 골을 갖는다는 것을 나타내었다.
결론적으로, tBMP + β-TCP 퍼티 그룹으로부터의 골 표본은 rhBMP + ACS 또는 β-TCP 퍼티 단독 처리 그룹의 동물로부터의 샘플과 비교하여 수술 후 4주 및 8주에 크게 개선된 골 치유를 입증하였다. 이 연구의 목적은 tBMP-2로 불리는 재조합 인간 BMP-2(rhBMP-2)의 변형된 변이체의 성능을 평가하는 것이었다. tBMP-2 변이체는 인산칼슘 세라믹에 매우 긴밀한 결합을 나타내므로 이식 부위로 tBMP-2의 표적 전달이 가능하다. 이러한 방식으로 BMP-2를 테더링하는 능력은 더 긴 지속 시간, 더 낮은 용량, 및 예상되는 우수한 결과를 가능하게 할 것이다.
동물
래트는 대퇴골의 임계 크기 결손에 대한 치료 효과를 평가하기 위한 검증된 동물 모델이다(4-6). 60마리의 수컷 래트(+ 여분)가 필요하였다: 시점당 각각의 그룹에 10마리의 동물. 1마리의 동물은 수술 후 5일째에 시험 항목을 성공적으로 투여한 후 체중이 줄고 먹지 않아 교체되었다. 시험 항목의 성공적인 투여 후 안락사되거나 인도적으로 도살된 동물을 부검하고 조직병리학을 위해 조직을 수집하였다. 이 연구에 사용된 동물의 수는 결과 평가에 충분한 것으로 간주되었다.
동물은 동물 복지 규정(Animal Welfare Act 1985, v 15.10.2015. Attorney General's Department, Gouverment of South Australia)에 명시된 크기 요건을 충족하는 표준 개방형 탑 케이지에서 통상적인 조건(표적 온도 22±3℃, 12/12시간 밝음/어두움 주기)에 수용되었다. 동물은 실험 전체 동안 개별적으로 수용되었다. 동물은 표준 실험실 래트 사료(Specialty Feeds, 호주 글렌 포레스트)에 하루에 25-30 g씩 접근하였다. 수술 직후 및 래트가 번성하지 않을 때, 음식을 물에 담가 더 쉽게 맛을 내었다. 염소처리된 수돗물이 자유로이 동물에게 제공되었다. 음식 및 물은 어느 때에도 저지되지 않았다.
각각의 동물은 바코드 판독기를 사용하여 스캔되는 피하 이식된 마이크로칩에 의해 고유하게 확인되었다. 연구의 목적을 위해, 각각의 동물에게 1-70의 숫자도 부여되었다(교체 및 여분 포함). 동물의 초기 배치가 너무 빨리 체중이 증가함에 따라 일부 동물은 수술 전에 교체되었다. 교체 동물에게는 그들이 교체한 동물의 번호가 부여되고 접미사 (a)가 추가되었다. 숫자는 몇 개의 간격을 두고 68a까지 증가하였다.
동물은 체중 순서 분포에 따라 그룹에 배정되었다. 더 무거운 동물이 먼저 사용되었다. 동물은 제한된 음식 허용에도 불구하고 빠르게 체중이 증가하였다. 수술 2주 후, 일부 동물은 이미 너무 무거워서(>425g) 연구에서 일부 동물을 제거해야하는 것으로 여겨졌다(n=16). 이들 동물들은 250-300g 범위의 동물로 교체되었다. 교체 동물도 체중 순서 분포에 따라 처리 그룹에 배정되었다. 제1 수술 그룹이 최초에 8주 종점 그룹에 배정되었으므로, 동물을 4주 또는 8주 종점으로 재배정하여 더 가벼운 동물이 처리 및 종점 시간 사이에 고르게 분포되도록 하였다.
진통/항생제 요법
모든 중재 절차는 O2 마취에서 이소플루란 하에 수행되었다. 수술 깊이 마취의 유도 및 유지는 1-2 L/분 O2의 흐름에서 2-4% 이소플루란(Baxter International, 호주 시드니)에서 이루어졌다. 수술 후, 상처를 봉합한 후, 최대 2.5 mg/Kg의 마카인(Bupivacaine, 0.5%, AstraZeneca, 호주 SA 프루빌) 형태의 국소 마취제를 상처 주변 구역에 국소 적용하였다. 동물은 X-레이 후 수술 후 0.1 mg/kg 부프레노르핀(Temgesic, Reckitt-Benckiser, 호주 멜로즈 파크)을 피하로 받았다. 그들은 또한 수술 후 2일 동안 매일 2회 0.1 mg/kg을 피하로 받았다. 또한, 그들은 수술 후 및 수술 후 적어도 2일 동안 매일 1회 카프리브(Carprofen, 50 mg/mL, Norbrook Laboratories, 호주 툴라마린) 형태의 비-스테로이드성 항염증 치료제를 5 mg/kg의 용량으로 피하로 받았다.
모든 동물은 수술 중 및 수술 후 2일 동안 매일 2회 세팔로스포린(Cefazolin, Hospira Inc, 미국 일리노이주 레이크 포레스트)을 20 mg/kg으로 피하로 받았다. 상처를 재봉합해야 하는 임의의 동물은 복구 후 최대 14일 동안 항생제 치료를 받았다. 설사 및/또는 체중 감소를 유발하는 것으로 의심되면 항생제 치료를 중단하였다.
마이크로칩 이식
마이크로칩은 마이크로칩 이식기를 사용하여 (털을 깍아낸 후) 목덜미에 삽입하였다. 마이크로칩은 피부로 완전히 덮일 때까지 삽입되었다. 상처는 필요한 경우 1개 또는 2개의 상처 클립으로 봉하였다. 이 구역을 베타딘으로 닦았다. 이는 결손 수술 및 시험 또는 참조 항목 배치와 동시에 O2 마취에서 이소플루란 하에서 수행되었다.
임계 크기 결손 생성
RatFix RISystem에 대해 기재된 바와 같이 모든 래트의 오른쪽 대퇴골에 결손을 생성하였다. 간단히 말해서, 모든 마취된 래트를 오른쪽 다리가 위쪽을 향하도록 하여 옆으로 길게 누운 상태로 따뜻한 패드 위에 놓았다. 수술 부위를 면도하고 요오드 또는 클로르헥시딘 스크럽 및 용액으로 무균적으로 준비하였다. 큰 대퇴돌기와 무릎 관절 사이의 피부를 절개하고 표면 근막을 절개하였다. 외측광근과 대퇴이두근 사이의 근육간 평판을 분리하고 대퇴골 골막을 절개하였다. PEEK 평판은 용기(jug)에 더 잘 맞고 봉합 물질로 고정되었다. 지그-플레이트 어셈블리를 대퇴골 아래를 통해 봉합사를 당겨 대퇴골의 앞쪽 외측 표면에 고정시켜 어셈블리가 대퇴골에 조여질 수 있게 하였다.
제공된 드릴 비트를 사용하여 PEEL 평판에 구멍을 프리딜링(predilling)한 후, 평판을 6개의 양피질 티타늄 나사로 대퇴골에 부착하였다. 지그의 톱질 디바이스에 의해 안내되는 기글리(Gigli) 와이어 톱을 사용하여 표준화된 6 mm 결손을 생성하였다(평판에 표시됨). 결손 톱질 후, 지그 및 골 조각을 제거하였다. 새로운 결손을 멸균 식염수로 플러싱하고, 결손 크기로 시험 항목 또는 참조 항목, 또는 비히클 투여의 준비 시 거즈와 함께 건조시켰다. 평판 자체가 절단 와이어로 손상되어 안정성이 떨어진 경우, 그 동물은 교체되었다. 평판 손상으로 인한 교체는 필요하지 않았다.
기준선 방사선사진
기준선 방사선사진은 결손 생성 및 시험 또는 참조 항목의 투여 직후에 촬영되어 동물이 마취 하에 있는 동안 처리 물품의 위치 (보이는 경우) 및 평판의 배치를 나타내었다.
방사선사진 평가
수술 직후 및 수술 후 2주, 4주(동물의 절반에 대한 종점), 6주 및 8주(나머지 동물에 대한 종점)에 마취된 동물(이소플루란)에 대해 X-레이를 촬영하였다. 방사선사진은 골 치유를 평가하고 이식 풀림 또는 실패를 배제하기 위해 외내측 및 두미 투영에서 촬영되었다. 모든 생애 방사선사진은 빌라 비지터 모바일 X-레이 유닛(Villa Visitor Mobile X-ray Unit)(Villa Sistemi Medicali, 이탈리아 부시나스코)을 사용하여 치과용 이미지 포획 디바이스(Soredex, Digora Optime, 핀란드 투술라)를 사용하여 촬영되었다. 이미지는 저장 및 액세스를 위해 방사선사진사가 PIRL 사진 파일보관 및 통신 시스템(PACS, Carestream Vue Motion, 미국 로체스터)으로 전송하였다.
골 라벨링
처방된 종점 10일 전에, 모든 동물에게 칼세인 그린(식염수 중 25 mg/kg)을 복강내 주사하였다. 처방된 종점 3일 전에, 모든 동물에게 자일레놀 오렌지(10 mg/mL, 25 mg/kg, 복강내)를 주사하여 조직형태측정 분석을 위해 골을 이중 라벨링하였다.
혈액 수집/혈액학
모든 혈액 수집은 마취된 동물에 대해 종점 방사선사진에서 수행되었다. 심장 천자를 통해 혈액을 수집하였다.
혈액 샘플을 표 1 및 2에 명시된 파라미터에 대해 평가하였다. 표 1의 경우, 혈액학적 분석을 위해 약 2 mL의 샘플을 K2EDTA 항응고제를 함유하는 튜브에 수집하였다. 분석은 아보트 셀 딘. 3700(Abbott Cell Dyn. 3700)(Abbott Laboratories, 호주 노쓰 라이드)에서 수행되었다. 표 2의 경우, 생화학적 분석을 위해 약 5 mL의 샘플을 응괴 활성화제가 함유된 튜브에 수집하였다. 분석은 시멘스 아드비아 1800(Siemens Advia 1800)(Siemens Healthcare Diagnostics Inc., 미국 뉴저지주 플란더스)에서 수행되었다.
Figure pct00300
Figure pct00301
기계적 강도 시험
이는 각각의 시점에서 동물의 절반에 대해 수행되었다. 모든 조직은 냉동고 화상을 피하기 위해 50 mL 멸균 소변 용기(pot) 내의 0.9% NaCl에 담근 거즈에 넣고, 시험할 때까지 -20℃에서 냉동 저장하였다. 조직은 즉시 준비되었고 자동분해를 피하기 위해 수집한 지 1시간 이내에 냉동되었다. 시험 직전에 조직을 해동하고 내부 고정기 디바이스의 중간 부분을 조심스럽게 절단하였다. 조직을 실온(약 23℃)에서 시험하였다. 최대 파괴 강도를 10 mm/분의 크로스헤드 속도에서 로드 프레임(모델 5542, Instron, 메사추세츠주 칸톤) 및 3 포인트 굽힘 고정장치(모델 2810-400, Instron)를 사용하여 측정하였다. 이 시험을 위한 로드 셀(Instron 2530-416)의 최대 용량은 500 N이었다. 데이터(kg의 힘 및 mm의 확장)를 수집하고 벤더가 제공하는 시판용 수학적 소프트웨어 패키지(Bluehill2, Instron)를 사용하여 분석하였다.
조직학적 분석
표본을 처리 전 7일 동안 10% 포르말린에서 고정하였다. 포르말린 고정된 골은 70% 에탄올에 담그기 전에 다이아몬드 팁 절단 블레이드를 사용하여 시상면을 따라 저속 톱(Buehler Ltd, 미국 일리노이주)을 사용하여 절단하였다. 이어서, 여러 탈수 단계를 통해 수지 포매를 위해 골을 처리하였다. 간단히 말해서, 골을 48시간에 걸쳐 2 x 90% 에탄올 및 1 x 100% 에탄올 단계에 담갔다. 이어서, 골을 메타크릴레이트(MMA) 및 10% v/v 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 함유하는 용액으로 옮기고, 실온에서 10-14일 동안 저장하였다. 이어서, MMA, 10% PEG 및 0.4% 퍼옥시디카르보네이트(Perkadox)의 용액을 제조하고 수지가 굳도록 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션함으로써 수지 포매를 수행한다. 노출된 절단면을 튜브에서 아래를 향하도록 배치하였다. 이어서, 수지 고정된 골을 튜브로부터 꺼내고 절편화를 위해 스터브에 고정하였다. 각각의 골에 대해, 텅스텐 카바이드 블레이드(Leica RM2255, Wetzlar, GER)를 사용하여 5 μm 두께의 절편으로 절단하였다. 절편을 겔 코팅된 슬라이드 상에 놓고, 70℃로 가열된 확산 용액(70% 에탄올/30% 2-에톡시에탄올)에 2회 담갔다. 슬라이드에 대한 부착을 보장하기 위해, 절편을 평평하게 하고, 폴리에틸렌 스트립으로 덮고, 블로팅 페이퍼로 분리하여 함께 클램핑한 다음, 37℃ 오븐에 넣었다. 염색 절차를 시작하기 전에, 달리 명시되지 않는 한, 절편을 15분 동안 아세톤에 넣었다. 모든 절편을 100x 배율로 디지털 스캔하였다(3D Histech scanner, TMA-MASTER01).
폰 코사 + 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색
아세톤 처리된 절편을 2분 동안 탈염수로 세정하였다. 이어서, 절편 1% 질산은 용액에 넣고, 60분 동안 UV 램프 앞에 두었다. 세척된 슬라이드를 2.5% 티오황산나트륨 용액으로 5분 동안 처리하였다. 세척된 슬라이드를 H&E로 대조염색하였다. H&E 염색을 위해, 절편을 8분 동안 헤마톡실린에 넣어 세포 핵을 염색한 후, 탈염수에서 2분 동안 세정하고, 산성 알콜(%)에 전형적으로 4-5분 담그었다. 탈염수로 세정한 후, 절편을 탄산리튬에 4-5회 담그고, 에오신에 4분 동안 넣었다. 일단 꺼내어, 과량의 에오신을 무수 알콜의 압착 병으로 제거하고, 절편을 수화시키고, 자일렌에 넣고, 자일렌 기반 장착 매질에 장착하였다.
파골세포 분석을 위한 타르트레이트 내성 산 포스파타제(TRAP) 염색
아세톤 처리된 절편을 35 mL의 나트륨 아세테이트(pH 5.2)에 용해된 0.0355 g의 타르타르산을 0.4 mg의 아질산나트륨을 함유하는 100 μL 용액 중의 100 μL의 염기성 푹신에 첨가함으로써 제조된 산성 포스파타제(AcP) 염료에서 37℃에서 60분 동안 트리스-HCL 버퍼(pH 9.4)에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 이 용액을 2 mL 디메틸포름아미드에 0.04 g 나프톨 ASBI 포스페이트(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 이어서, 절편을 헤마톡실린에서 8분 동안 대조염색하기 전에 2회의 세척을 수행한 다음, 탈염수로 세정하고, 산 알콜에 4회 담근 다음, 다시 세정하고, 탄산리튬에 4회 담근 다음, 탈수하고, 자일렌에 넣고, DPX에 장착하였다. 골 둘레 mm당 파골세포 수의 정량화는 골 표면(파란색-보라색으로 염색됨) 상의 세포(분홍색-빨간색으로 염색됨)를 확인함으로써 수행되었으며, 오스테오메져(OsteoMeasure) 조직형태측정 시스템에 의해 계산되었다.
골 형성 측정을 위한 골 절편의 이중 형광색소 라벨링
아세톤 절편을 즉시 자일렌에 넣고 DPX에 장착하였다. 슬라이드를 형광 현미경(Olympus BX53; Olympus, 일본 도쿄) 하에서 관찰하였다.
조직형태측정
대퇴골의 기계적 시험을 받지 않은 동물은 결손 및 처리에 대한 조직학적 분석을 받게 될 것이다. 대퇴골의 μCT 후, 상처 부위에서 개방하고, 내부 고정기 디바이스를 조심스럽게 제거하였다. 그들은 70% 에탄올에 넣었다. 대퇴골을 PMMA, 폴리메틸 메타크릴레이트(메틸메타크릴레이트 중 10% 폴리에틸렌 글리콜[PEG])에 10-14일 동안 넣은 다음, 10% 페르카독스 16(디[4-tert-부틸시클로헥실] 퍼옥시디카르보네이트)을 함유하는 PMMA에서 37℃에서 24시간 동안 중합하였다. 절편을 분석을 위해 H&E 및 타르트레이트 내성 산 포스파타제(TRAP)로 염색하였다.
인도적 도살
동물을 종점 방사선사진 및 채혈 직후 28일 ± 2일(n=30) 또는 56일 ± 3(n=30)에 여전히 마취 상태에 있는 동안 200 mg/kg의 60 mg/mL 제형(Lethabarb®)의 나트륨 펜토바르비톤의 치사 용량의 심장내 주사로 인도적으로 도살하였다. 죽음을 호흡 및 감지할 수 있는 심박동 결여 및 각막 반사 손실 및 점막 색상 손실로 확인하였다.
부검
모든 동물은 포괄적인 부검을 받았다. 포괄적인 부검은 신체의 외부 표면, 모든 오리피스, 및 두개, 가슴, 및 복강, 및 그들의 내용물을 조사하는 것으로 정의된다. 하기에 열거된 것 이외의 조직 또는 장기에서 이상이 발견되는 경우, 조직학을 위해 또한 수집되었다.
기관 및 조직 수집
하기 표 3에 열거된 문제의 전체 기관, 부분을 자유롭게 해부하고 10% 중성 완충된 포르말린으로 고정하였다. 이는 각각의 그룹으로부터 12마리 동물(각각의 시점에서 각각의 그룹으로부터 6마리 동물)에 대해 수행되었다. 동물은 각각의 그룹으로부터 적어도 하나가 각각의 종점에서 선택되도록 선택되었다(수술이 엇갈림에 따라 엇갈림).
Figure pct00302
처리된 사지 수집 및 저장
사망 확인 직후, 처리된 다리를 꺼내고, 10% 중성 완충된 포르말린에 넣거나(n=5 마리 동물/그룹/시점), 식염수에 담근 거즈에 싸서 적어도 48시간 동안 -20℃에 두었다(n=10마리 동물/그룹/시점).
μCT
모든 다리는 새로 무기질화된 골 부피를 정량화하기 위해 결손에 대해 μCT 측정(Bruker Skyscan 1076, 벨기에 브뤼셀)이 수행되었다. 이는 각각의 종점 시간에 모든 동물에 대해 수행되었다. 골은 시험 전 3-5일 동안 포르말린 고정되거나(105 중성 완충된 포르말린) -20℃에서 냉동되었다. 평판은 디바이스의 세로 축에 맞게 조정되었다. 스캐닝 파라미터 및 강도를 기록하고, 114 μA의 강도로 70 kV의 소스 전압 근처에 있었다. 종점 μCT는 표 4에 기재된 등급화 시스템을 사용하여 문헌(Chhabra et al. (2005))에 의해 기재되는 바와 같이 수동으로 및 주관적으로 점수화되었다.
Figure pct00303
연구 설계
연구는 표 5에 요약된 바와 같이 수행되었다. 20마리의 동물/그룹으로 3개의 그룹이 있었다. 모든 동물은 오른쪽 대퇴골의 중간 골반에 임계 크기 결손(6 mm)을 생성하기 위해 수술을 받고(RatFix RISystem), 결손 시험 항목, 참조 항목 또는 비히클을 삽입하였다. 동물은 적어도 매일 1회 모니터링되었고 1주일에 적어도 2회 체중을 측정하였다. 그들은 수술 직후 및 수술 후 2, 4, 6, 및 8주에 방사선사진 평가를 받았다. 각각의 그룹(n=30마리)으로부터 10마리의 동물은 수술 후 4주에 종점 데이터(μCT, 기계적 시험, 조직형태측정, 임상 병리학)가 수집되도록 예정되었고, 나머지 동물(n=30마리)은 수술후 8주에 종점 데이터가 수집되도록 예정되었다. 이 중, 각각의 종점에서 각각의 그룹으로부터 6마리(대부분의 수술일로부터 각각의 그룹을 대표하도록 선택됨)는 조직학을 위해 조직 및 기관이 수집되었다.
Figure pct00304
그룹 A 동물은 tBMP-2 + β-TCP(결손을 충전하기 위해 β-TCP 퍼티에 0.615-0.620 mg tBMP-2)를 받고; 그룹 B 동물은 rhBMP-2 + ACS의 InFUSETM 골 그래프트(결손을 충전하기 위해 ACS 상에 2 μg rhBMP-2)을 받고; 그룹 C 동물은 결손을 충전하기 위해 β-TCP를 받았다. 모든 시험 및 대조 항목은 수술 당일 혼합되었다(퍼티에 대해 tBMP 코팅된 β-TCP 또는 ACS에 대해 rhBMP). 처리 물품의 투여 후, 상처는 피하 및 피내 비크릴 봉합사로 2개의 근육층에서 폐쇄되었다. 상처는 래트가 씹는 것을 방지하기 위해 진피내 봉합으로 외부에서 폐쇄되었다. 상처를 충분한 양의 클로르헥시딘 용액으로 세척하였다. 동물이 봉합 부분을 건드리지 않도록 하기 위해 소량의 티 트리 오일을 실제 상처 주변 구역에 적용하였다.
투여 경로
예상되는 인간 투여 경로는 골 결손에 수술로 이식하는 것이다. 따라서, 이 연구에서는 그 경로가 사용되었다. 골 결손은 수술로 생성되었고, 그 구역을 식염수로 플러싱한 다음, 즉시 시험 또는 대조 항목을 결손부에 배치하였다.
시험 항목(tBMP-2 + β-TCP 퍼티)의 제조
각각의 래트에 대해, 195 μL의 tBMP-2(스톡 3.53 mg/mL)를 47 mg β-TCP 과립의 미리 칭량된 분취물에 첨가하고 2-3시간 동안 부드럽게 혼합하였다. 모든 액체를 제거하고, 분석을 위해 보관하였다. 펠릿을 1 mL의 멸균 포스페이트 완충된 식염수(PBS pH 7.4)로 세척하고, 부드럽게 혼합하여 임의의 과잉 비결합 단백질을 세척하였다. 가능한 한 많은 액체를 피펫으로 제거하고, 멸균된 미리 칭량된 퍼티를 단백질 코팅된 β-TCP에 첨가하였다. β-TCP 및 퍼티는 1:1로 혼합되었다. 전체 tBMP-2 + β-TCP 퍼티 제형은 수술로 생성된 결손부에 배치되었다. 약 90% 결합을 가정했을 때, 결손이 있는 래트에게 투여된 tBMP의 최종 용량은 615-620 μg이었다. 모든 단계에서 멸균 상태가 유지되었다. tBMP-2에 대한 β-TCP 결합은 수술 전 48시간 이내에 수행되었다. β-TCP가 수술 전날 결합/세척되는 경우, 4℃에서 저장되었다. β-TCP 및 퍼티는 시간이 지남에 따라 탈수되고 순응성이 떨어질 것이기 때문에 이식 1시간 이상 전에는 혼합되지 않았다.
참조 항목
재조합 인간 골 형태형성 단백질 + 흡수성 콜라겐 스펀지(InFUSETM Bone Graft; 크기 XX 소형; Medtronic Sofamor Danek, Inc)를 하기에 기재되는 바와 같이 변형을 갖는 패킷 삽입물에 따라 사용하였다. BMP-2 바이알 내용물을 제공된 멸균 수로 재구성하여 1.5 mg/mL rhBMP-2를 제공하였다. 이 농도는 인간에 사용하기 위한 것이다. 이 농도를 래트에서 전형적으로 사용되는 범위로 만들기 위해, PBS로 60분의 1로 희석하였다(25 μg/mL). 약 75.5 mm3의 결손 부피가 가정되었으므로, ACS는 결손에 삽입하기 위해 6 mm x 4 mm 블록을 형성하도록 트리밍되었다. 희석된 rhBMP 용액(80 μL)을 결손부에 삽입하기 적어도 15분 전에 적가 방식으로 ACS에 첨가하였다. 이로 인해 결손부에서 2 μg tBMP-2가 생성되었다. 멸균 상태가 유지되었다.
β-TCP 퍼티
β-TCP 과립(46-48 mg 분취량), 카르복시메틸 셀룰로스 퍼티(48-50 mg 분취량). 멸균 조건 하에서, β-TCP 과립을 1 mL의 멸균 PBS로 세척하고, 부드럽게 혼합하였다. 피펫을 사용하여 가능한 한 많은 액체를 제거하였다. 미리 칭량된 멸균 카르복시메틸 셀룰로스(β-TCP 퍼티 제형보다 약 2 mg 더 많은 양)를 결손부에 삽입하였다.
투여 제형
rhBMP-2 + 흡수성 콜라겐 스펀지 및 tBMP-2 + β-TCP 퍼티는 상기에서 기재되는 바와 같이 제조되었다. BMP-2 제형을 받은 각각의 래트의 최종 용량은 참조 항목의 경우 2 μg rhBMP-2이고 시험 항목의 경우 약 615-620 μg tBMP였다.
동물 배정 및 체중
도착 시, 초기 동물에게 1-63으로 번호를 매기고, 그 중 60마리를 연구에 배정하였다. 도착 시에는 동물에게 자유로이 음식을 주었지만, 제3 칭량에서 너무 빨리 체중이 증가하고 있다는 사실이 발견되었을 때 이는 35-30g으로 감소되었다. 초기 수술은 1주일 지연되었고, 동물의 체중이 계속 증가함에 따라, 연구로부터 가장 무거운 16마리의 동물을 제거하고 교체 동물을 얻기로 결정하였다. 교체 동물에 번호가 배정되었다.
모든 동물은 도착 시 체중을 측정하고, 체중 순서 분포에 따라 3개의 그룹 중 하나에 배정되었다. 그룹 및 종점 시간에 대한 모든 할당은 투여될 처리 또는 종점까지의 시간(수술 후 4주 또는 8주) 측면에서 임의의 그룹 간에 수술적 개입 이전에 체중에 유의한 차이가 없다는 것을 확실하게 하기 위해 수행되었다. 동물의 초기 그룹 또는 교체 그룹에 대한 임의의 그룹 간에 또는 연구 지속기간 동안 임의의 시간에서 연구에 배정 시 체중에 유의한 차이가 없었다(도 1a, 도 1b 및 도 1c).
실시예 2. 3개의 실험 래트 파손 그룹(A, B 및 C)에서 파손 후 4주 및 8주 치유에 대한 방사선사진, 기계적, 조직형태측정 및 조직학적 분석
3개의 실험 래트 그룹(A, B 및 C)에서 파손의 캘러스 영역 내의 무기질화된 골 물질의 정도를 평가하기 위해, 캘러스 형성의 방사선사진 점수화, 캘러스 강도의 기계적 시험, 고해상도 마이크로 컴퓨터 단층촬영(μCT) 및 골 형성 및 재흡수의 정량적 조직학적 분석이 수행되었다.
방사선사진 평가
고정된 노출 설정으로 팍시트론(Faxitron) X-레이를 사용하여 시상면 방사선사진 이미지를 생성하였다. 캘러스 형성 치유에 대한 방사선사진 점수화는 문헌(Chhabra et al. (2005) J Orthop Trauma 19(9): 629-634)을 기반으로 하였으며, 문헌(Marino et al. (1979) Clin Orthop Relat Res (145): 239-244 and Makley et al. (1967) J Bone Joint Surg Am 49(5): 903-914 (Table 4))으로부터 변형되었다. 익명화된 무작위 방사선사진에 대한 하나의 세션에서 점수화를 수행하였다. 파손 부위에서 피질의 후방 및 전방 측면 모두에 점수를 매겼다. 각각의 표본에 대한 평균 점수를 기록하였다.
모든 동물에 대해 수술 후 여전히 마취 상태에 있는 동안 가능한 한 빨리, 수술 후 2주, 4주(동물의 절반에 대한 종점), 6주 및 8주(남은 동물에 대한 종점)에 기준선 방사선사진을 촬영하었다. 그들은 외내측 및 두미측에서 촬영되었다. 도 2는 수술 후 0, 2, 4, 6 및 8주에 모든 그룹으로부터의 동물에 대한 대표적인 방사선사진을 도시한다. 결손은 rhBMP + ACS를 받은 그룹 B 동물에서만 볼 수 있었다. 그룹 A 및 C로부터의 동물에서 퍼티(단백질의 존재 또는 부재)는 결손의 범위를 벗어난 것으로 보인다(내외 촬영에서 더 분명함). 이는 심지어 외과 의사가 퍼티가 결손부 내에 완전히 함유된 것으로 보였고, 시험 또는 대조 항목 삽입 시 근육 조직에 닿는 것이 완전히 피해졌다고 보고한 경우에서도 모든 동물에서의 사례였다.
생체내 방사선사진과 마찬가지로 생체외 방사선사진은 퍼티 및/또는 골 성장이 그룹 B 이미지에서와 같이 그룹 A 및 C의 결손 구역에 국한되지 않음을 보여주었다(도 2).
수술 후 4주에, 그룹 A는 골막 캘러스의 브릿징을 통상적으로 나타내었으며, 단편간 브릿징을 갖는 성숙한 캘러스를 자주 나타내었다(도 3a). 이는 각각 캘러스 조직 만 관찰되고 캘러스 점수가 거의 또는 전혀 관찰되지 않은 그룹 B 및 C와 분명한 대조를 이룬다. 수술 후 8주에, 성숙한 캘러스의 점수화에 있어 유의한 방사선사진 변화가 없는 것으로 보였지만, 그룹 A는 중재 4주에 점수가 단지 약간 개선된 그룹 B와 C와 비교하였을 때 치유 단계에서 앞서 있었다(도 3b). 그룹 A에서 빈번하게 더 큰 골 캘러스 부피가 온전하지만 파손 부위의 원위에서 관찰되었으며, 이는 이 그룹에서의 처리가 파손 영역에 함유되지 않았음을 시사한다. 수술 후 4주 및 8주에 각각의 그룹으로부터의 대표적인 이미지가 도 3a 및 3b에 위치된다. 다양한 캘러스 형성의 개략도가 도 4에 도시되어 있다.
마이크로 컴퓨터 단층촬영
총 캘러스 및 골 무기질 부피를 정량화하기 위해, 각각의 표본을 고해상도 μCT(Skyscan, 모델 1174, Bruker microCT)로 스캔하였다. 표본을 PBS에 담근 거즈에 싸서 스캔하기 전에 가습 튜브 내에 고정하였다. 모든 스캔은 6.4 μm 복셀 분해능 및 50 kV 및 800 μA의 X-레이 튜브 전위에서 수행되었다. 이미지는 0.8도 간격으로 180도에 걸쳐 획득되었으며 프레임은 각각의 단계에서 촬영된 2개의 이미지로부터 평균화되었다. 각각의 스캔에 대해, 이미지는 대퇴골의 횡단면을 나타내기 위해 이미지의 z-스택으로 재구성되었다(N-Recon software, Bruker microCT). 모든 재구성은 스무딩 설정이 1, 고리 인공물(ring artefact) 감소 수준이 12, 빔 하드닝 수준이 20% 및 정렬 후 밸루(balue)가 ± 1.0 이하인 변형된 펠드캄프 콘-빔((Feldkamp cone-beam) 알고리즘을 사용하였다. 캘러스 영역의 재구성은 후속 분석으로부터 티타늄 나사의 간섭 신호를 제거하기 위해 래트 고정판을 고정하는 인접한 나사를 제외하였다. 데이터뷰어(Dataviewer) v.1.5.1(Bruker, BEL)을 사용하여 데이터세트의 균일한 재정렬을 수행하였다. 이어서, 각각의 표본에 대한 재구성된 z-스택 이미지는 CTan 소프트웨어(Bruker microCT)를 사용하여 분석되었다. 파손 영역의 골 부피 분석은 수동으로 정의된 3개의 관심 부피(VOI)로 수행되었다. 3D 분석 전에, 표본 특이적 히드록시아파타이트 표준 제어를 이용하여 적응 임계값 기술로 모든 관심 부피를 이진화하였다. 3D 분석을 수행하여 각각의 관심 부피에서 총 부피 및 골 부피 분획을 확립하였다.
부검하는 동안, 처리된 모든 다리를 꺼내어 10% 중성 완충된 포르말린에 넣고, μCT 이미징 및 기계적 강도 시험을 위해 실온에 보관하거나 식염수에 담근 거즈에 넣고 -20℃에서 냉동하였다. 모든 다리는 또한 X-레이(Faxitron X-ray Imager)를 촬영하고, 이미지는 상기 표 3에 따라 등급화하였다. 도 4는 골막 캘러스의 브릿징의 그래픽 표현을 도시한다. 그룹 B 샘플에서는 중간 정도의 캘러스가 관찰된 반면, 그룹 C 샘플에서는 캘러스가 거의 또는 전혀 나타나지 않았다.
파손 영역의 골 부피에 대한 μCT 이미지의 분석은 총 캘러스 부피 및 골 무기질 부피가 β-TCP 퍼티(그룹 C) 또는 rhBMP + ACS 처리된 동물(두 경우 모두 p<0.01)에서 보다 그룹 A(tBMP + β-TCP 퍼티 처리된) 동물에서 상당히 더 높았다는 것을 나타내었다. 총 캘러스 부피 또는 골 무기질 부피에 대해 그룹 B 및 그룹 C 동물 간에 유의한 차이는 없었다. 이들은 도 5a 및 도 5b에 도시된다. 영역을 보간된 샤프트 영역으로 제한하는 경우, 그룹 A 및 그룹 B 모두에서 조직 부피에 대한 백분율로서의 골 무기질 부피(BV/TV)는 그룹 C보다 약 2배 더 컸다(P<0.05). 그룹 A에 대한 BV/TV는 그룹 B와 비교하여 15% 증가하는 경향이 있었다(P = 0.059)(도 6a). 영역을 보간된 피질 골 영역으로만 제한하는 경우, 그룹 A에서 피질 골 무기질 부피는 BV/TV 측면에서 그룹 B에서의 수준보다 4배 더 높았지만(P<0.05) 그룹 C에서보다 상당히 더 크지는 않았다(도 6b).
수술 후 8주에, 그룹 B 및 C와 비교하여 그룹 A에서 TCB가 현저하게 증가하였다(도 7a 및도 7b). 그러나, 그룹 A에서의 BMV는 그룹 B와 비교하여 크게 증가하지 않는다. 이들 데이터는 그룹 A에 더 큰 골 캘러스가 존재하는 반면, 골 무기질의 밀도는 그룹 B와 더 유사하다는 것을 시사하였다.
처리된 대퇴골의 기계적 강도 시험
대퇴 캘러스의 기계적 강도 시험은 3 포인트 굽힘 방법(5940 및 BlueHill 3 software, v3.25, Instron, MA, USA)을 이용하여 수행되었다. 각각의 표본은 시험 준비가 될 때까지 -80℃에서 PBS에 담근 거즈에 저장되었다. 시험 전에, 표본은 조직 통합성을 유지하기 위해 3일에 걸쳐 4℃로 점진적으로 해동되었다. 시험 당일, 샘플은 가습 챔버에서 마이크로-CT로 스캔되고, 기계적 시험을 위해 표본이 실온에 도달하기 전에 냉각 상태로 유지되었다. 각각의 표본에 대해, 냉각된 포스페이트 완충된 식염수로 윤활된 저속 회전 다이아몬드 팁 톱을 사용하여 시험 직전에 래트 고정판을 절단하였다. 래트 고정판의 중간 지점을 절단하여 파손 안정화 시 평판의 지지대를 제거하였다. 이 절단은 주변 캘러스에 최소한의 방해를 일으키기 위해 수행되었다. 평판을 절단한 후, 상단 앤빌이 평판의 절단 지점 바로 위에 위치되도록 10 mm 스팬으로 하단 앤빌과 접촉하는 래트 고정판을 사용하여 각각의 골을 3 포인트 지그에 로딩하였다. 상단 앤빌의 하향 움직임은 캘러스의 저항 및 따라서 강도를 시험한다. 시험 중에 골이 변형됨에 따라, 평판은 중간 절단 지점에서 분리되어 실패에 대한 최종 로드(ULF) 측정에 대한 평판의 기여도를 최소화한다. T 압축 시험은 가해지는 힘을 초당 0.01 mm의 속도로 점진적으로 증가시켜 수행되었다. ULF는 힘-변위 곡선에 의해 결정되는 바와 같이 캘러스 파손 직전의 최대 힘에 의해 결정되었다.
각각의 파손 표본의 대퇴 강도에 대한 기계적 시험은 캘러스를 방해하지 않고 래트 고정판의 기여도를 제거하는 것을 필요로 한다. 전형적으로, 이는 래트 고정판를 모두 제거하는 것을 수반한다. 그러나, 많은 샘플, 특히 그룹 A에서, 상당한 캘러스가 평판을 감싸고 있어 제거가 불가능하였다. 따라서, 타협은 더 이상 대퇴 지지에 기여하지 않도록 중간 지점에서 평판을 정확히 절단하는 것이었다. 절단은 캘러스에 최소한의 손상을 일으키는 방식으로 수행되었다. 따라서, 상단 앤빌의 하향 움직임은 캘러스의 저항 및 강도를 시험한다. 그룹 A는 그룹 B 및 C와 비교하여 수술 후 4주 및 8주에 현저하게 증가된 ULF를 나타내었다(도 8). 수술 후 8주에, 그룹 A는 동일 시점에서 그룹 B에 비해 ULF가 2.5 배 증가하였다(P<0.001). 그룹 B는 그룹 C에 비해 및 두 시점 모두에서 ULF가 증가한 것으로 나타났다. 수술 후 8주에, 그룹 B에서, 수술 후 4주에 비해 ULF 증가 경향이 관찰되었다(P=0.059).
처리된 대퇴골의 조직형태측정
종점 10일 전, 실수로 12.5 mg/Kg의 10 mg/mL 용액이 투여된 래트 # 6, 8, 9, 10, 18, 20, 23, 30 및 50을 제외하고, 모든 동물에게 칼세인 그린(25 mg/kg의 10 mg/mL 용액)을 투여하였다. 모든 래트는 종점 3일 전에 100 mg/Kg의 자일레놀 오렌지(100 mg/mL 용액)를 받았다. 모든 투여는 복강내였다.
수술 후 4주에, 그룹 A는 성숙한 지주 골과 유사한 무기질화의 광범위한 증거를 나타낸다(도 9a). 파골 세포의 존재(도 9b, 흰색 화살표) 및 성숙한 무기질화된 골을 나타내는 그룹 A 표본에서 골세포의 존재(도 9b, 노란색 화살표)에 의해 골의 상당한 리모델링이 관찰되었다. 골아세포 활성은 이중 형광색소 라베링된 무기질 부착 형태로 관찰되었다. 골아세포 골 형성은 서로 연관되어 있는 녹색 및 적색의 '선'으로 자주 관찰되었다(도 9b, 파란색 화살표). 이는 그룹 B의 일반적인 관찰인 초기 캘러스 형성에서 발생하는 직골의 일시적인 무기질화가 아닌 층판(성숙한) 골의 형성을 나타낸다. 또한, 적혈구 및 지방세포의 존재는 혈관형성이 발생하였다는 것을 나타내었으며 그룹 A 표본에서 대부분의 캘러스 영역에 세포가 잘 침윤한다는 것을 시사하였다.
그룹 B에서, 골 무기질이 관찰되었지만 캘러스 영역 내에 무기질화되지 않은 섬유성 및 연골 조직의 광범위한 영역이 있었다(도 9a). 새로운 골 무기질이 발생하면 골 형성을 나타내는 이중 라벨이 관찰되었다. 그러나, 이들 이중 라벨은 자주 해체되고 종종 단일 라벨로 발생하여 직골 형성(즉, 초기 골 캘러스 형성)이 이 시점에서 계속 형성되고 있음을 시사한다(도 9b). 정량화되지는 않았지만, 파골세포는 주로 그룹 A 동물에서 관찰된 것보다 캘러스 발달의 초기 단계를 시사하는 캘러스의 무기질화되지 않은 부분과 무기질화된 부분 사이의 영역에 존재하는 것으로 나타났다.
그룹 C에서, 무기질화, 골 형성 또는 골 리모델링의 증거가 없었다. 실제로, 연골 형성의 증거가 없었다. 파손 부위 내에 이질의 무기질환된 침상체를 갖는 섬유 유사 물질이 존재하였다. 이물질의 표면에 파골세포가 존재하는 일부 예가 있었으며, 이는 이 물질이 재흡수될 수 있음을 시사한다(도 9b).
수술 후 8주에, 그룹 간에 동일한 패턴의 활성이 계속되었다(도 10a 및 도 10b). 그러나, 주목할 점은 그룹 A에서 μCT 분석과 일치하게 모든 절편에서 성숙한 골의 분포가 더 큰 것으로 나타났다. 또한, 무기질의 지주내 또는 피질내 라벨링의 정도(도 10b, 주황색 화살표)는 후기 단계의 골 치유와 일치하는 골의 추가 성숙을 시사하였다. 또한, 주목할 점은 그룹 B 표본은 캘러스 형성 및 리모델링의 모든 단계를 나타내는 것으로 나타났다. 즉, 때때로 골막 브릿징 결여의 증거, 연골, 직골, 층판 골의 존재, 및 리모델링의 증거가 있었다. 그룹 C에서, 지속적인 치유 결여는 이 그룹이 어떠한 치유제 스캐폴드도 없는 임계 크기 결손 모델과 가장 유사한 처리를 함유한다는 것을 시사하였다.
요약하면, 63 마리의 동물을 오른쪽 대퇴골에 임계 크기 결손을 수술로 생성한 후 3개의 시험 항목 중 하나로 성공적으로 처리하였다. 수술 후 회복은 대부분의 동물에서 눈에 띄지 않았다. 시험 항목은 모두 결손 내에 배치되었지만 X-레이에서 β-TCP 퍼티를 함유하는 화합물이 결손 구역 밖으로 및 주변 조직으로 번지는 것을 확인할 수 있었다. 콜라겐 스펀지는 X-레이에서 보이지 않으므로, 스펀지가 결손 구역 밖으로 이동하는지를 판단할 수 없었다.
대부분의 동물은 수술로부터 잘 회복되었으며 대부분의 경우 수술 후 24시간 이내에 평소처럼 움직였다. 많은 동물이 평판의 권장 중량보다 컸지만, 대퇴골이 그리 크지 않아 내부 고정기 시스템의 나사가 전체 골을 통과하지 못하였으므로, 그 부위에서 새로운 골을 만드는 동안 안정성이 저하되지 않아야 한다. 2마리의 동물은 2주 방사선사진에서 골이 변위된 증거가 있었으며, 이들 동물은 다른 동물보다 무겁지 않았다. 하나의 동물은 rhBMP + ACS 그룹에 있었고, 나머지는 β-TCP 퍼티 그룹에 있었다. 또 다른 동물(그룹 C)은 수술 후 6주 시점에 나사가 부러지고 골이 변위되었다. 이것이 왜 일어났는지 분명한 이유가 없었다.
임의의 임상 병리학 파라미터 또는 기관 및 조직의 조직학적 분석에서 임의의 그룹 간에 차이가 없었다.
처리된 대퇴골의 방사선사진및 조직학적 조사는 그룹 A 동물(tBMP-2 + β-TCP 퍼티)이 다른 두 그룹에 비해 결손 부위에서 성숙한 골 형성의 가장 많은 증거를 갖는다는 것을 나타내었다. 이는 골막 캘러스의 브릿징, 무기질화 증가, 골세포의 존재, 골의 능동적 리모데링(파골세포의 존재로 표시됨) 및 혈관형성의 증거(적혈구 및 지방세포의 존재로 표시됨)로 나타났다. 그룹 B(rhBMP + ACS) 샘플에서 캘러스의 무기질화의 일부 증거가 존재하지만, 이는 그룹 A보다 덜 발달된 것으로 보였다. 그룹 C(β-TCP 퍼티)는 무기질화의 증거를 나타내지 않았으며, 이는 스캐폴드 단독으로는 임계 크기의 결손으로의 적용 8주 내에 새로운 골 성장을 유도할 수 없음을 시사한다.
그룹 A 동물은 또한 실패에 대한 최종 로드 시험으로 입증되는 바와 같이 그룹 B 또는 그룹 C 동물보다 훨씬 더 강한 골을 가졌다. 이는 처리 후 4주 및 8주 모두에서 분명하였다.
치유 과정에서 캘러스 형성의 차이는 3개의 그룹 모두에서 뚜렷하며, 이는 각각의 그룹에서 파손 치료에 명백한 차이가 있음을 분명히 나타낸다.
그룹 C에서, 4주 및 8주 모두에서 골막 브릿징의 명백한 결여 및 최소한의 골 캘러스 형성은 파손 내의 세포 활성의 결여와 관련이 있었다. 이들 관찰은 어느 시점에서든 기계적 통합성이 거의 완전히 없는 것과 일치하였다.
그룹 B에서, 무기질화된 캘러스는 수술 후 4주 및 8주 모두에서 그룹 C의 수준보다 더 광범위하였다. 이는 방사선사진 및 조직형태측정 분석에서 분명하였다. 또한, 골막 브릿징은 수술 후 8주에 일부 그룹 B 표본에서만 관찰되었지만, 골 형성 및 세포 활성과 관련하여 두 시점 모두에서 조직학적 평가에서 분명하고 명백한 차이가 있었다. 그룹 C와 달리, 종종 직골의 형태로, 때로는 층판 골로 나타나는 골 형성의 존재는 그룹 C에 비해 기계적 강도의 증가와 관련이 있었다. 흥미롭게도, 방사선사진 또는 기계적 강도 측정은 수술 후 4주에 비해 8주에 크게 개선되지 않았다. 이는 캘러스 형성 및 구조적 통합성에서 대부분의 활성이 처음 4주에 발생한다는 것을 시사하였다.
그룹 A는 다른 그룹과 비교하여 가장 진보된 치유를 나타내었다. 수술 후 4주에, 골막 브릿징에 대한 방사선사진 증거는 그룹 C에서는 어떠한 샘플에서도 달성되지 못하였고 그룹 B에서는 심지어 수술 후 8주에도 종종 관찰되지 않았다는 측정이었다. 흥미롭게도, 수술 후 8주에 방사선사진 점수가 4주 점수와 유사했지만, 캘러스의 기계적 강도는 수술 후 4주의 수준의 2배 초과, 그룹 B의 수준보다 적어도 3배 더 컸으며, 이는 제2의 4주 기간에 캘러스 영역 내에 상당한 골 무기질화가 발생하였다는 것을 시사한다. 이 관찰은 수술 후 4주 및 8주에 그룹 A에서 높은 수준의 층판 골 형성과 일치하며, 이는 수술 후 8주에도 그룹 B에서 발생한 약한 직골 형성과 구별된다. 중요하게도, 8주령의 캘러스 부피가 수술 후 4주의 수준보다 더 낮았다는 것이 주목되며, 이는 캘러스 부피가 파손 부위에서 보다 조밀한 캘러스로 리모델링되고 있음을 시사한다. 그룹 A에서, 이는 수술 후 8주에 파손 부위의 원위에서 외부 무기질화된 캘러스의 더 적은 관찰과 일치하였다. 그룹 A 표본의 조직학적 평가와 관련하여, 골 형성을 겪고 있는 골 영역에 인접한 파골성 비-재흡수의 관찰은 골격 통합성을 위한 더 강력하고 효율적인 구조를 제공하기 위해 수행되는 것으로 공지된 리모델링을 겪는 골의 완전한 전형이다. 혈관 구조 및 지방세포와 같은 다른 세포 구조 뿐만 아니라 골세포의 존재의 추가 관찰은 종종 골을 내인성 지주 미세조직과 구별할 수 없게 만든다.
결론적으로, tBMP-2 + β-TCP 퍼티 그룹으로부터의 골 표본은 rhBMP + ACS 또는 β-TCP 퍼티 단독 처리 그룹의 동물로부터의 샘플과 비교하여 수술 후 4주 및 8주에 골 치유가 크게 개선되었음을 분명히 나타내었다.
실시예 3. 키메라 β-TCP 폴리펩티드 개요
본 발명자들은 키메라 폴리펩티드가 테더링된 단백질의 활성을 유지한다는 것을 발견하였다. 키메라 폴리펩티드(10x β-TCP-히스티딘 풍부 당단백질 HRG)는 버퍼 10에서 22℃에서 리폴딩하고, 키메라 폴리펩티드를 MCF-7 유방암 세포와 함께 인큐베이션한 후, Akt 활성을 검출하였다(도 11). 이 결과는 키메라 폴리펩티드가 표적 세포에서 신호전달 활성을 자극하고 Akt 인산화를 유발할 수 있음을 나타내었다. 이어서, β-TCP 펩티드에 결합된 10x β-TCP-HRG에서 Akt 활성을 측정하였다(도 12). β-TCP 펩티드 자체는 MCF-7 세포에서 Akt 인산화를 유발할 수 없었지만, 10 x β-TCP-HRG에 결합된 β-TCP 펩티드와 함께 MCF-7 세포의 인큐베이션은 Akt 인산화로 이어졌다. 흥미롭게도, Akt 인산화의 정도는 키메라 폴리펩티드가 β-TCP 펩티드에 결합되었는지의 여부에 영향을 받지 않았다.
실시예 4. 다양한 기재에 대한 tBMP2의 결합 친화성
결합 검정은 상업적으로 이용 가능한 골 이식 물질, 세라믹 분말, 3D 인쇄 가능한 스캐폴드 물질 및 플라즈마 분무된 히드록시아파타이트 코팅물을 포함하여 다양한 기체에 대한 tBMP2 단백질의 친화성을 정량화하기 위해 수행되었다. 먼저, 각각의 물질 10 mg을 탈이온수에 이어 아세테이트 버퍼로 세척하였다. 이어서, 150 μg 또는 250 μg 로드의 tBMP2 단백질을 각각의 물질에 적용하고, 90-120분 동안 가벼운 교반 하에 결합되도록 하였다. 통과액을 흡인하고(기재에 결합되지 않은 tBMP2 제거), 아세테이트 버퍼로 세척을 수행하였다. 측정을 위해 결합된 단백질을 기체로부터 제거하기 위해 기재를 인산나트륨 버퍼(100 mM NaPhos, 4 M 우레아, 1 M NaCl, 10% 1,6 헥산디올, pH=8)에 담가 후속적인 밤샌 용출을 수행하였다.
결합된 tBMP2를 1) 비-환원 SDS 페이지 겔 전기영동을 실행하고 용출된 tBMP2 밴드를 이미지 J 겔(Image J Gel) 분석 도구를 사용하여 tBMP2 로드 밴드와 비교하거나, 2) 용출된 tBMP2 및 tBMP2 로드에 대해 브래드포드(Bradford) 검정(BSA 표준 곡선 사용)을 수행하여 정량화하였다. 용출된 tBMP2 양을 최초 tBMP2 로드 양으로 나누고 100을 곱하여 결합 인큐베이션 단계 후 기체에 강하게 테더링된 tBMP2로드의 %를 제공하였다.
표 6은 평가된 물질 뿐만 아니라 기체에 효과적으로 테더링된 tBMP2 로드의 %(결합%)를 요약한다.
Figure pct00305
Figure pct00306
기타 실시양태
본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 전술된 설명은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것이지 제한하지 않음을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변정은 하기의 청구범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Theradaptive, Inc. <120> POLYPEPTIDES INCLUDING A BETA-TRICALCIUM PHOSPHATE-BINDING SEQUENCE AND USES THEREOF <130> 45226-0002WO1 <150> US 62/744,941 <151> 2018-10-12 <160> 100 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 1 Leu Leu Ala Asp Thr Thr His His Arg Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 2 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 2 Val Ile Gly Glu Ser Thr His His Arg Pro Trp Ser 1 5 10 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 3 Leu Ile Ala Asp Ser Thr His His Ser Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 4 Ile Leu Ala Glu Ser Thr His His Lys Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 5 Ile Leu Ala Glu Thr Thr His His Arg Pro Trp Ser 1 5 10 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> 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<221> X <222> (10)..(10) <223> Xaa=P, S, R or K <220> <221> X <222> (11)..(11) <223> Xaa=W, F, S, P, V, A or G <220> <221> X <222> (12)..(12) <223> Xaa=S, T G or A <220> <221> X <222> (12)..(12) <223> Xaa=is absent or is S, T G, or A <400> 35 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 36 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 36 Ala Ala Ala Asp Thr Thr His His Arg Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 37 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 37 Ala Ala Ala Asp Thr Thr His His Arg Pro Trp Thr Ala Ala Ala Asp 1 5 10 15 Thr Thr His His Arg Pro Trp Thr Ala Ala Ala Asp Thr Thr His His 20 25 30 Arg Pro Trp Thr Ala Ala Ala Asp Thr Thr His His Arg Pro Trp Thr 35 40 45 Ala Ala Ala Asp Thr Thr His His Arg Pro Trp Thr 50 55 60 <210> 38 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence <400> 38 Leu Leu Ala Asp Ala Ala His His Arg Pro Trp Thr Leu Leu Ala Asp 1 5 10 15 Ala Ala His 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Leu Gln Asp Ser 195 200 205 Trp Glu Trp Gly Gly Cys Ser Pro Asp Met Gly Phe Gly Glu Arg Phe 210 215 220 Ser Lys Asp Phe Leu Asp Ser Arg Glu Pro His Arg Asp Ile His Ala 225 230 235 240 Arg Met Arg Leu His Asn Asn Arg Val Gly Arg Gln Ala Val Met Glu 245 250 255 Asn Met Arg Arg Lys Cys Lys Cys His Gly Thr Ser Gly Ser Cys Gln 260 265 270 Leu Lys Thr Cys Trp Gln Val Thr Pro Glu Phe Arg Thr Val Gly Ala 275 280 285 Leu Leu Arg Ser Arg Phe His Arg Ala Thr Leu Ile Arg Pro His Asn 290 295 300 Arg Asn Gly Gly Gln Leu Glu Pro Gly Pro Ala Gly Ala Pro Ser Pro 305 310 315 320 Ala Pro Gly Ala Pro Gly Pro Arg Arg Arg Ala Ser Pro Ala Asp Leu 325 330 335 Val Tyr Phe Glu Lys Ser Pro Asp Phe Cys Glu Arg Glu Pro Arg Leu 340 345 350 Asp Ser Ala Gly Thr Val Gly Arg Leu Cys Asn Lys Ser Ser Ala Gly 355 360 365 Ser Asp Gly Cys Gly Ser Met Cys Cys Gly Arg Gly His Asn Ile Leu 370 375 380 Arg Gln Thr Arg Ser Glu Arg Cys His Cys Arg Phe His Trp Cys Cys 385 390 395 400 Phe Val Val Cys Glu Glu Cys Arg Ile Thr Glu Trp Val Ser Val Cys 405 410 415 Lys <210> 98 <211> 389 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 98 Met Leu Glu Glu Pro Arg Pro Arg Pro Pro Pro Ser Gly Leu Ala Gly 1 5 10 15 Leu Leu Phe Leu Ala Leu Cys Ser Arg Ala Leu Ser Asn Glu Ile Leu 20 25 30 Gly Leu Lys Leu Pro Gly Glu Pro Pro Leu Thr Ala Asn Thr Val Cys 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Gly Leu Ser Lys Arg Gln Leu Gly Leu Cys Leu Arg 50 55 60 Asn Pro Asp Val Thr Ala Ser Ala Leu Gln Gly Leu His Ile Ala Val 65 70 75 80 His Glu Cys Gln His Gln Leu Arg Asp Gln Arg Trp Asn Cys Ser Ala 85 90 95 Leu Glu Gly Gly Gly Arg Leu Pro His His Ser Ala Ile Leu Lys Arg 100 105 110 Gly Phe Arg Glu Ser Ala Phe Ser Phe Ser Met Leu Ala Ala Gly Val 115 120 125 Met His Ala Val Ala Thr Ala Cys Ser Leu Gly Lys Leu Val Ser Cys 130 135 140 Gly Cys Gly Trp Lys Gly Ser Gly Glu Gln Asp Arg Leu Arg Ala Lys 145 150 155 160 Leu Leu Gln Leu Gln Ala Leu Ser Arg Gly Lys Ser Phe Pro His Ser 165 170 175 Leu Pro Ser Pro Gly Pro Gly Ser Ser Pro Ser Pro Gly Pro Gln Asp 180 185 190 Thr Trp Glu Trp Gly Gly Cys Asn His Asp Met Asp Phe Gly Glu Lys 195 200 205 Phe Ser Arg Asp Phe Leu Asp Ser Arg Glu Ala Pro Arg Asp Ile Gln 210 215 220 Ala Arg Met Arg Ile His Asn Asn Arg Val Gly Arg Gln Val Val Thr 225 230 235 240 Glu Asn Leu Lys Arg Lys Cys Lys Cys His Gly Thr Ser Gly Ser Cys 245 250 255 Gln Phe Lys Thr Cys Trp Arg Ala Ala Pro Glu Phe Arg Ala Val Gly 260 265 270 Ala Ala Leu Arg Glu Arg Leu Gly Arg Ala Ile Phe Ile Asp Thr His 275 280 285 Asn Arg Asn Ser Gly Ala Phe Gln Pro Arg Leu Arg Pro Arg Arg Leu 290 295 300 Ser Gly Glu Leu Val Tyr Phe Glu Lys Ser Pro Asp Phe Cys Glu Arg 305 310 315 320 Asp Pro Thr Met Gly Ser Pro Gly Thr Arg Gly Arg Ala Cys Asn Lys 325 330 335 Thr Ser Arg Leu Leu Asp Gly Cys Gly Ser Leu Cys Cys Gly Arg Gly 340 345 350 His Asn Val Leu Arg Gln Thr Arg Val Glu Arg Cys His Cys Arg Phe 355 360 365 His Trp Cys Cys Tyr Val Leu Cys Asp Glu Cys Lys Val Thr Glu Trp 370 375 380 Val Asn Val Cys Lys 385 <210> 99 <211> 354 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 99 Met Arg Ala Arg Pro Gln Val Cys Glu Ala Leu Leu Phe Ala Leu Ala 1 5 10 15 Leu Gln Thr Gly Val Cys Tyr Gly Ile Lys Trp Leu Ala Leu Ser Lys 20 25 30 Thr Pro Ser Ala Leu Ala Leu Asn Gln Thr Gln His Cys Lys Gln Leu 35 40 45 Glu Gly Leu Val Ser Ala Gln Val Gln Leu Cys Arg Ser Asn Leu Glu 50 55 60 Leu Met His Thr Val Val His Ala Ala Arg Glu Val Met Lys Ala Cys 65 70 75 80 Arg Arg Ala Phe Ala Asp Met Arg Trp Asn Cys Ser Ser Ile Glu Leu 85 90 95 Ala Pro Asn Tyr Leu Leu Asp Leu Glu Arg Gly Thr Arg Glu Ser Ala 100 105 110 Phe Val Tyr Ala Leu Ser Ala Ala Ala Ile Ser His Ala Ile Ala Arg 115 120 125 Ala Cys Thr Ser Gly Asp Leu Pro Gly Cys Ser Cys Gly Pro Val Pro 130 135 140 Gly Glu Pro Pro Gly Pro Gly Asn Arg Trp Gly Gly Cys Ala Asp Asn 145 150 155 160 Leu Ser Tyr Gly Leu Leu Met Gly Ala Lys Phe Ser Asp Ala Pro Met 165 170 175 Lys Val Lys Lys Thr Gly Ser Gln Ala Asn Lys Leu Met Arg Leu His 180 185 190 Asn Ser Glu Val Gly Arg Gln Ala Leu Arg Ala Ser Leu Glu Met Lys 195 200 205 Cys Lys Cys His Gly Val Ser Gly Ser Cys Ser Ile Arg Thr Cys Trp 210 215 220 Lys Gly Leu Gln Glu Leu Gln Asp Val Ala Ala Asp Leu Lys Thr Arg 225 230 235 240 Tyr Leu Ser Ala Thr Lys Val Val His Arg Pro Met Gly Thr Arg Lys 245 250 255 His Leu Val Pro Lys Asp Leu Asp Ile Arg Pro Val Lys Asp Ser Glu 260 265 270 Leu Val Tyr Leu Gln Ser Ser Pro Asp Phe Cys Met Lys Asn Glu Lys 275 280 285 Val Gly Ser His Gly Thr Gln Asp Arg Gln Cys Asn Lys Thr Ser Asn 290 295 300 Gly Ser Asp Ser Cys Asp Leu Met Cys Cys Gly Arg Gly Tyr Asn Pro 305 310 315 320 Tyr Thr Asp Arg Val Val Glu Arg Cys His Cys Lys Tyr His Trp Cys 325 330 335 Cys Tyr Val Thr Cys Arg Arg Cys Glu Arg Thr Val Glu Arg Tyr Val 340 345 350 Cys Lys <210> 100 <211> 364 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 100 Met Asp Arg Ala Ala Leu Leu Gly Leu Ala Arg Leu Cys Ala Leu Trp 1 5 10 15 Ala Ala Leu Leu Val Leu Phe Pro Tyr Gly Ala Gln Gly Asn Trp Met 20 25 30 Trp Leu Gly Ile Ala Ser Phe Gly Val Pro Glu Lys Leu Gly Cys Ala 35 40 45 Asn Leu Pro Leu Asn Ser Arg Gln Lys Glu Leu Cys Lys Arg Lys Pro 50 55 60 Tyr Leu Leu Pro Ser Ile Arg Glu Gly Ala Arg Leu Gly Ile Gln Glu 65 70 75 80 Cys Gly Ser Gln Phe Arg His Glu Arg Trp Asn Cys Met Ile Thr Ala 85 90 95 Ala Ala Thr Thr Ala Pro Met Gly Ala Ser Pro Leu Phe Gly Tyr Glu 100 105 110 Leu Ser Ser Gly Thr Lys Glu Thr Ala Phe Ile Tyr Ala Val Met Ala 115 120 125 Ala Gly Leu Val His Ser Val Thr Arg Ser Cys Ser Ala Gly Asn Met 130 135 140 Thr Glu Cys Ser Cys Asp Thr Thr Leu Gln Asn Gly Gly Ser Ala Ser 145 150 155 160 Glu Gly Trp His Trp Gly Gly Cys Ser Asp Asp Val Gln Tyr Gly Met 165 170 175 Trp Phe Ser Arg Lys Phe Leu Asp Phe Pro Ile Gly Asn Thr Thr Gly 180 185 190 Lys Glu Asn Lys Val Leu Leu Ala Met Asn Leu His Asn Asn Glu Ala 195 200 205 Gly Arg Gln Ala Val Ala Lys Leu Met Ser Val Asp Cys Arg Cys His 210 215 220 Gly Val Ser Gly Ser Cys Ala Val Lys Thr Cys Trp Lys Thr Met Ser 225 230 235 240 Ser Phe Glu Lys Ile Gly His Leu Leu Lys Asp Lys Tyr Glu Asn Ser 245 250 255 Ile Gln Ile Ser Asp Lys Thr Lys Arg Lys Met Arg Arg Arg Glu Lys 260 265 270 Asp Gln Arg Lys Ile Pro Ile His Lys Asp Asp Leu Leu Tyr Val Asn 275 280 285 Lys Ser Pro Asn Tyr Cys Val Glu Asp Lys Lys Leu Gly Ile Pro Gly 290 295 300 Thr Gln Gly Arg Glu Cys Asn Arg Thr Ser Glu Gly Ala Asp Gly Cys 305 310 315 320 Asn Leu Leu Cys Cys Gly Arg Gly Tyr Asn Thr His Val Val Arg His 325 330 335 Val Glu Arg Cys Glu Cys Lys Phe Ile Trp Cys Cys Tyr Val Arg Cys 340 345 350 Arg Arg Cys Glu Ser Met Thr Asp Val His Thr Cys 355 360

Claims (75)

  1. (i) 하나 이상의 β-인산삼칼슘(βTCP) 결합 서열(들); 및
    (ii) 포유동물 성장 인자
    를 포함하고,
    하나 이상의 β-TCP 결합 서열(들) 중 적어도 하나는
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ;
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    , 및
    Figure pct00324

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 키메라 폴리펩티드.
  2. 제1항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 2개 이상의 β-TCP 결합 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  3. 제2항에 있어서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각 인접 쌍이 서로 직접적으로 인접하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  4. 제2항에 있어서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각 인접 쌍이 링커 서열에 의해 분리되는 것인 키메라 폴리펩티드.
  5. 제2항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  6. 제2항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 동일한 β-TCP 결합 서열의 2개 이상의 카피를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  7. 제5항에 있어서, 2개 이상의 β-TCP 결합 서열 중 적어도 하나가
    Figure pct00325
    또는
    Figure pct00326
    인 키메라 폴리펩티드.
  8. 제5항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열이
    Figure pct00327
    및
    Figure pct00328
    를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  9. 제8항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00329
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  10. 제5항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열이
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    , 및
    Figure pct00332
    을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  11. 제10항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00333
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  12. 제5항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열이
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    , 및
    Figure pct00338
    를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  13. 제12항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00339
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  14. 제5항에 있어서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열이
    Figure pct00340
    및
    Figure pct00341
    를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  15. 제14항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 서열
    Figure pct00342
    의 적어도 하나의 카피를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  16. 제15항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00343
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  17. 제5항에 있어서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열이
    Figure pct00344
    및
    Figure pct00345
    을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  18. 제17항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00346
    의 서열의 적어도 하나의 카피를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  19. 제18항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00347
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  20. 제18항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00348
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  21. 제18항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00349
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  22. 제5항에 있어서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열이
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    , 및
    Figure pct00354
    를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  23. 제22항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00355
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  24. 제5항에 있어서, 적어도 2개의 β-TCP 결합 서열이
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    및
    Figure pct00360
    를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  25. 제24항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00361
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  26. 제5항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열이
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    , 및
    Figure pct00370
    을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  27. 제26항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가
    Figure pct00371
    의 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 성장 인자가 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1), 섬유모세포 성장 인자(FGF), 섬유모세포 성장 인자 2(FGF2), 섬유모세포 성장 인자 18(FGF18), 전환 성장 인자 알파(TGF-α), 전환 성장 인자 베타(TGF-β), 전환 성장 인자 베타 1(TGF-β1), 전환 성장 인자 베타 3(TGF-β3), 골형성 단백질 1(OP-1), 골형성 단백질 2(OP-2), 골형성 단백질 3(OP-3), 골 형태형성 단백질 2(BMP-2), 골 형태형성 단백질 3(BMP-3), 골 형태형성 단백질 4(BMP-4), 골 형태형성 단백질 5(BMP-5), 골 형태형성 단백질 6(BMP-6), 골 형태형성 단백질 7(BMP-7), 골 형태형성 단백질(BMP-9), 골 형태형성 단백질 10(BMP-10), 골 형태형성 단백질 11(BMP-11), 골 형태형성 단백질 12(BMP-12) 골 형태형성 단백질 13(BMP-13), 골 형태형성 단백질 15(BMP-15), 상아질 인단백질(DPP), 식물 관련된 성장 인자(Vgr), 성장 분화 인자 1(GDF-1), 성장 분화 인자 3(GDF-3), 성장 분화 인자 5(GDF-5), 성장 분화 인자 6(GDF-6), 성장 분화 인자 7(GDF-7), 성장 분화 인자 8(GDF8), 성장 분화 인자 11(GDF11), 성장 분화 인자 15(GDF15), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 히알루론산 결합 단백질(HABP), 콜라겐 결합 단백질(CBP), 섬유모세포 성장 인자 18(FGF-18), 각질세포 성장 인자(KGF), 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 종양 괴사 인자(TNF) 관련된 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), wnt 패밀리 구성원 1(WNT1), wnt 패밀리 구성원 2(WNT2), wnt 패밀리 구성원 2B(WNT2B), wnt 패밀리 구성원 3(WNT3), wnt 패밀리 구성원 3A(WNT3A), wnt 패밀리 구성원 4(WNT4), wnt 패밀리 구성원 5A(WNT5A), wnt 패밀리 구성원 5B(WNT5B), wnt 패밀리 구성원 6(WNT6), wnt 패밀리 구성원 7A(WNT7A), wnt 패밀리 구성원 7B(WNT7B), wnt 패밀리 구성원 8A(WNT8A), wnt 패밀리 구성원 8B(WNT8B), wnt 패밀리 구성원 9A(WNT9A), wnt 패밀리 구성원 9B(WNT9B), wnt 패밀리 구성원 10A(WNT10A), wnt 패밀리 구성원 10B(WNT10B), wnt 패밀리 구성원 11(WNT11), 및 wnt 패밀리 구성원 16(WNT16)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키메라 폴리펩티드.
  29. 제28항에 있어서, 포유동물 성장 인자가 BMP-2인 키메라 폴리펩티드.
  30. 제29항에 있어서, BMP-2가
    Figure pct00372
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  31. 제30항에 있어서, BMP-2가 서열번호 32의 아미노산으로 이루어지는 것인 키메라 폴리펩티드.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 β-TCP 결합 서열의 인접 쌍과 성장 인자 사이에 링커 서열을 추가로 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  33. 제32항에 있어서, 링커 서열이
    Figure pct00373
    을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  34. 제33항에 있어서, 링커 서열이 서열번호 33으로 이루어지는 것인 키메라 폴리펩티드.
  35. 제32항에 있어서, 링커 서열이
    Figure pct00374
    를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  36. 제35항에 있어서, 링커 서열이 서열번호 34로 이루어지는 것인 키메라 폴리펩티드.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 약 1 피코몰 내지 약 100 마이크로몰의 KD로 β-TCP에 결합하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 키메라 폴리펩티드를 포함하는 조성물.
  39. 제38항에 있어서, β-TCP를 추가로 포함하는 조성물.
  40. 제39항에 있어서, β-TCP가 분말, 퍼티, 또는 페이스트로 제형화되는 것인 조성물.
  41. 제39항에 있어서, β-TCP가 스캐폴드, 메쉬, 또는 스펀지 상에 또는 그 안에 배치되는 것인 조성물.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물인 조성물.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 키트.
  44. (i) 하기 서열식 I의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 β-TCP 결합 서열(들); 및
    (ii) 포유동물 성장 인자
    를 포함하고,
    서열식 I은
    Figure pct00375
    은 포함하지 않는 키메라 폴리펩티드:
    A0B0C0D0E0F0G0H0I0J0K0L0 (서열식 I)(서열번호 35)
    상기 식에서,
    A0는 V, L, I, G, S, T 또는 A이고;
    B0는 I, L, V, Q, T, S, G 또는 A이고;
    C0는 G, A, V 또는 S이고;
    D0는 E, D, L 또는 G이고;
    E0는 S, T, P T, E 또는 D이고;
    F0는 T 또는 S이고;
    G0는 H, T 또는 S이고;
    H0는 H 또는 T이고;
    I0는 R, S, K, P 또는 H이고;
    J0는 P, S, R 또는 K이고;
    K0는 W, F, S, P, V, A 또는 G이고;
    L0는 부재하거나 S, T G, (또는 A)이다.
  45. 제44항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 서열식 I의 2개 이상의 β-TCP 결합 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  46. 제45항에 있어서, 서열식 I의 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각 인접 쌍이 서로 직접적으로 인접하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  47. 제45항에 있어서, 서열식 I의 2개 이상의 β-TCP 결합 서열의 각 인접 쌍이 링커 서열에 의해 분리되는 것인 키메라 폴리펩티드.
  48. 제45항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 서열식 I의 적어도 2개의 상이한 β-TCP 결합 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  49. 제45항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 서열식 I의 동일한 β-TCP 결합 서열의 2개 이상의 카피를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  50. 제44항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 서열식 I의 서열을 포함하지 않는 β-TCP 결합 서열을 추가로 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 성장 인자가 EGF, PDGF, IGF-1, FGF, FGF2, FGF18, TGF-α, TGF-β, TGF-β1, TGF-β3, OP-1, OP-2, OP-3, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-9, BMP-10, BMP-12, BMP-11, BMP-13, BMP-15, DPP, Vgr, GDF-1, GDF-3, GDF-5, GDF-6, GDF-7, GDF8, GDF11, GDF15, VEGF, HABP, CBP, FGF-18, KGF, TNFα, TRAIL, WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A,WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, 및 WNT16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 키메라 폴리펩티드.
  52. 제51항에 있어서, 포유동물 성장 인자가 BMP-2인 키메라 폴리펩티드.
  53. 제52항에 있어서, BMP-2가
    Figure pct00376
    의 아미노산 서열을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  54. 제53항에 있어서, BMP-2가 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 키메라 폴리펩티드.
  55. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 β-TCP 결합 서열의 인접 쌍과 성장 인자 사이에 링커 서열을 추가로 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  56. 제55항에 있어서, 링커 서열이
    Figure pct00377
    을 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  57. 제56항에 있어서, 링커 서열이 서열번호 33으로 이루어지는 것인 키메라 폴리펩티드.
  58. 제55항에 있어서, 링커 서열이
    Figure pct00378
    를 포함하는 것인 키메라 폴리펩티드
  59. 제58항에 있어서, 링커 서열이 서열번호 34로 이루어지는 것인 키메라 폴리펩티드.
  60. 제44항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 폴리펩티드가 약 1 피코몰 내지 약 100 마이크로몰의 KD로 β-TCP에 결합하는 것인 키메라 폴리펩티드.
  61. 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항의 키메라 폴리펩티드를 포함하는 조성물.
  62. 제61항에 있어서, β-TCP를 추가로 포함하는 조성물.
  63. 제62항에 있어서, β-TCP가 분말, 퍼티, 또는 페이스트로 제형화되는 것인 조성물.
  64. 제62항에 있어서, β-TCP가 스캐폴드, 메쉬, 또는 스펀지 상에 또는 그 안에 배치되는 것인 조성물.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물인 조성물.
  66. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 키트.
  67. 제38항 내지 제42항 및 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 골 또는 연골 형성의 촉진이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 골 또는 연골 형성을 촉진하는 방법.
  68. 제38항 내지 제42항 및 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 골 또는 연골의 교체 및/또는 복구가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 골 또는 연골을 교체 및/또는 복구하는 방법.
  69. 제38항 내지 제42항 및 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 골 파손 또는 골 손실의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 골 파손 또는 골 손실을 치료하는 방법.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 골 파손을 갖는 것인 방법.
  71. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 골 결손을 갖는 것인 방법.
  72. 제67항 또는 제68항에 있어서, 대상체가 연골 파열 또는 연골 결손을 갖는 것인 방법.
  73. 제67항 또는 제68항에 있어서, 대상체가 연골 손실을 갖는 것인 방법.
  74. Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ;
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    , 및
    Figure pct00396
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 서열을 포함하는 β-인산삼칼슘 결합 폴리펩티드.
  75. 하기 서열식 I의 아미노산 서열을 포함하고, 서열식 I은
    Figure pct00397
    을 포함하지 않는 β-인산삼칼슘 결합 폴리펩티드:
    A0B0C0D0E0F0G0H0I0J0K0L0 (서열식 I)(서열번호 35)
    상기 식에서,
    A0는 V, L, I, G, S, T 또는 A이고;
    B0는 I, L, V, Q, T, S, G 또는 A이고;
    C0는 G, A, V 또는 S이고;
    D0는 E, D, L 또는 G이고;
    E0는 S, T, P T, E 또는 D이고;
    F0는 T 또는 S이고;
    G0는 H, T 또는 S이고;
    H0는 H 또는 T이고;
    I0는 R, S, K, P 또는 H이고;
    J0는 P, S, R 또는 K이고;
    K0는 W, F, S, P, V, A 또는 G이고;
    L0는 부재하거나 S, T G, (또는 A)이다.
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