JP2003531798A - ケイ酸塩溶液から調製されるリン酸カルシウムセメント - Google Patents
ケイ酸塩溶液から調製されるリン酸カルシウムセメントInfo
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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-
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Abstract
(57)【要約】
リン酸カルシウム生成物に固化する流動性組成物（例えば、ペースト）を生成するための方法が提供される。本方法において、カルシウム源およびリン酸塩源を含有する乾燥反応物が、可溶性ケイ酸塩（例えば、ケイ酸ナトリウム）の溶液と合わせられ、そしてこの混合された液体および固体が混合されて、流動性組成物を生成する。この組成物自体およびこの組成物を調製するためのキットもまた、提供される。本方法およびこれによって生成する組成物は、硬組織の欠損（例えば、骨の欠損）を含む種々の適用において、用途を見出す。
Description
【０００１】
（導入）
（発明の分野）
本発明の分野は、リン酸カルシウムセメントである。
【０００２】
（背景）
乾燥成分および液体を合わせて流動性のペースト様材料（これは引き続いて、
固体のリン酸カルシウム生成物に固化し得る）を形成することによって調製され
るリン酸カルシウムセメントは、整形外科および歯科の分野において、構造材料
としての使用に対して、大きな見込みを有する。例えば、流動性材料を海綿質の
空隙に注入し得、そしてこの材料が、生理学的負荷に耐え得る固体のリン酸カル
シウム無機生成物に固化することが、望ましい。固体のリン酸カルシウム無機生
成物に固化する材料は、特に興味深い。なぜなら、このような生成物は、天然の
骨の無機質相に厳密に類似し得、そして再造形しやすく、このような生成物を、
整形外科および関連する分野における使用のために、非常に魅力的にしている。
固体のリン酸カルシウム生成物に固化し得る）を形成することによって調製され
るリン酸カルシウムセメントは、整形外科および歯科の分野において、構造材料
としての使用に対して、大きな見込みを有する。例えば、流動性材料を海綿質の
空隙に注入し得、そしてこの材料が、生理学的負荷に耐え得る固体のリン酸カル
シウム無機生成物に固化することが、望ましい。固体のリン酸カルシウム無機生
成物に固化する材料は、特に興味深い。なぜなら、このような生成物は、天然の
骨の無機質相に厳密に類似し得、そして再造形しやすく、このような生成物を、
整形外科および関連する分野における使用のために、非常に魅力的にしている。
【０００３】
多数の異なるリン酸カルシウムセメント処方物が開発されてきたが、なおより
進歩した処方物の開発に対する引き続く必要性が存在する。海綿質および皮質骨
の置換物として働くに十分な強度を有し、そして天然の骨と経時的に交換され得
る生成物に、臨床的に適切な時間で固化する処方物を開発することが、特に興味
深い。
進歩した処方物の開発に対する引き続く必要性が存在する。海綿質および皮質骨
の置換物として働くに十分な強度を有し、そして天然の骨と経時的に交換され得
る生成物に、臨床的に適切な時間で固化する処方物を開発することが、特に興味
深い。
【０００４】
（関連する文献）
本発明に関連するリン酸カルシウム組成物としては、「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｗ Ｃａｌｃｉｕｍ
Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｃｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＣＡＨＰＯ４−α−Ｃ
Ａ３（ＰＯ４）２ Ｓｙｓｔｅｍ：ｐＨ，Ｗｏｒｋａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓ
ｅｔｔｉｎｇ Ｔｉｍｅｓ」；Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖ．１０（１９９９）２２３−２３
０頁に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸カルシウ
ムセメントを記載する代表的な特許としては、以下が挙げられる：６，０２７，
７４２；６，００５，１６２；５，９９７，６２４；５，９７６，２３４；５，
９６８，２５３；５，９６２，０２８；５，９５４，８６７；５，９００，２５
４；５，６９７，９８１；５，６９５，７２９；５，６７９，２９４；５，５８
０，６２３；５，５４５，２５４；５，５２５，１４８；５，２８１，２６５；
４，９９０，１６３；４，４９７，０７５；および４，４２９，６９１。ヘキサ
フルオロケイ酸ナトリウムは、米国特許第４，１６１，５１１号および同第４，
１６０，０１２号に記載されている。
ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｗ Ｃａｌｃｉｕｍ
Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｃｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＣＡＨＰＯ４−α−Ｃ
Ａ３（ＰＯ４）２ Ｓｙｓｔｅｍ：ｐＨ，Ｗｏｒｋａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓ
ｅｔｔｉｎｇ Ｔｉｍｅｓ」；Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖ．１０（１９９９）２２３−２３
０頁に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸カルシウ
ムセメントを記載する代表的な特許としては、以下が挙げられる：６，０２７，
７４２；６，００５，１６２；５，９９７，６２４；５，９７６，２３４；５，
９６８，２５３；５，９６２，０２８；５，９５４，８６７；５，９００，２５
４；５，６９７，９８１；５，６９５，７２９；５，６７９，２９４；５，５８
０，６２３；５，５４５，２５４；５，５２５，１４８；５，２８１，２６５；
４，９９０，１６３；４，４９７，０７５；および４，４２９，６９１。ヘキサ
フルオロケイ酸ナトリウムは、米国特許第４，１６１，５１１号および同第４，
１６０，０１２号に記載されている。
【０００５】
（発明の要旨）
リン酸カルシウム生成物に固化する流動性組成物（例えば、注射可能ペースト
）を生成するための方法が提供される。本方法において、カルシウム源およびリ
ン酸塩源を含有する乾燥反応物が、可溶性ケイ酸塩（例えば、ケイ酸ナトリウム
）の溶液と合わせられ、そしてこの合わせられた液体および固体が混合されて、
流動性組成物を生成する。この組成物自体およびこの組成物を調製するためのキ
ットもまた、提供される。本方法およびそれによって生成される組成物は、硬組
織の欠損（例えば、骨欠損）の修復を含む種々の適用において、用途を見出す。
）を生成するための方法が提供される。本方法において、カルシウム源およびリ
ン酸塩源を含有する乾燥反応物が、可溶性ケイ酸塩（例えば、ケイ酸ナトリウム
）の溶液と合わせられ、そしてこの合わせられた液体および固体が混合されて、
流動性組成物を生成する。この組成物自体およびこの組成物を調製するためのキ
ットもまた、提供される。本方法およびそれによって生成される組成物は、硬組
織の欠損（例えば、骨欠損）の修復を含む種々の適用において、用途を見出す。
【０００６】
（特定の実施形態の説明）
リン酸カルシウム生成物に固化する流動性組成物（例えば、注射可能ペースト
）を生成するための方法が提供される。本方法において、カルシウム源およびリ
ン酸塩源を含有する乾燥反応物が、可溶性ケイ酸塩（例えば、ケイ酸ナトリウム
）の溶液と合わせられ、そしてこの合わせられた液体および固体が混合されて、
流動性組成物を生成する。この組成物自体およびこの組成物を調製するためのキ
ットもまた、提供される。本方法およびそれによって生成される組成物は、硬組
織の欠損（例えば、骨欠損）の修復を含む種々の適用において、用途を見出す。
本発明をさらに記載する際に、本方法が最初に記載され、続いてこの方法によっ
て生成する組成物の説明、この組成物を調製する際に使用するためのキット、お
よび硬組織の方法（例えば、骨の修復）において本組成物を使用するための方法
が記載される。
）を生成するための方法が提供される。本方法において、カルシウム源およびリ
ン酸塩源を含有する乾燥反応物が、可溶性ケイ酸塩（例えば、ケイ酸ナトリウム
）の溶液と合わせられ、そしてこの合わせられた液体および固体が混合されて、
流動性組成物を生成する。この組成物自体およびこの組成物を調製するためのキ
ットもまた、提供される。本方法およびそれによって生成される組成物は、硬組
織の欠損（例えば、骨欠損）の修復を含む種々の適用において、用途を見出す。
本発明をさらに記載する際に、本方法が最初に記載され、続いてこの方法によっ
て生成する組成物の説明、この組成物を調製する際に使用するためのキット、お
よび硬組織の方法（例えば、骨の修復）において本組成物を使用するための方法
が記載される。
【０００７】
本発明をさらに記載する前に、本発明は以下に記載する本発明の特定の実施形
態に限定されないことが理解されるべきである。なぜなら、その特定の実施形態
の変形がなされ得、そしてそれらはなお添付の特許請求の範囲の範囲内であるか
らである。使用される専門用語は特定の実施形態を記載する目的のためであり、
限定を意図していないこともまた理解されるべきである。むしろ、本発明の範囲
は、添付の特許請求の範囲により確定される。
態に限定されないことが理解されるべきである。なぜなら、その特定の実施形態
の変形がなされ得、そしてそれらはなお添付の特許請求の範囲の範囲内であるか
らである。使用される専門用語は特定の実施形態を記載する目的のためであり、
限定を意図していないこともまた理解されるべきである。むしろ、本発明の範囲
は、添付の特許請求の範囲により確定される。
【０００８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」およ
び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数の表
現を含む。他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語およ
び学術用語は、本発明が属する分野の当業者に通常理解される意味と同じ意味を
有する。
び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数の表
現を含む。他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語およ
び学術用語は、本発明が属する分野の当業者に通常理解される意味と同じ意味を
有する。
【０００９】
（方法）
本方法において、浸漬される場合でさえも、リン酸カルシウム含有生成物に固
化する流動性組成物を生成するに十分な条件下で、カルシウム源およびリン酸塩
源を含有する乾燥反応物が、可溶性ケイ酸塩の溶液と合わせられる。
化する流動性組成物を生成するに十分な条件下で、カルシウム源およびリン酸塩
源を含有する乾燥反応物が、可溶性ケイ酸塩の溶液と合わせられる。
【００１０】
本方法の特徴は、可溶性ケイ酸塩の溶液が使用されることである。可溶性ケイ
酸塩の溶液とは、ケイ酸塩化合物が溶解および／または懸濁している水溶液を意
味する。ケイ酸塩化合物は、生理学的に適合性であり、そして水に可溶の任意の
化合物であり得る。水に可溶とは、使用されるケイ酸塩の濃度が代表的に約０〜
２０％、通常約５〜１５％、そしてより通常には約５〜１０％の範囲の濃度であ
る場合に、少なくとも約１％、通常は少なくとも約２％、そしてより通常は少な
くとも約５％の濃度を意味する。代表的な目的のケイ酸塩としては、以下が挙げ
られるが、これらに限定されない：ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ホウケ
イ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、ケイ酸
アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム
ナトリウム、メチルケイ酸（ｍｅｔｈｙｌｓｉｌｉｃａｔｅ）ナトリウム、メチ
ルケイ酸カリウム、ブチルケイ酸ナトリウム、プロピルケイ酸ナトリウム、プロ
ピルケイ酸リチウム、トリエタノールアンモニウムシリケート、テトラメタノー
ルアミンシリケート、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸アンモ
ニウム、ヘキサフルオロケイ酸コバルト、ヘキサフルオロケイ酸鉄、ヘキサフル
オロケイ酸カリウム、ヘキサフルオロケイ酸ニッケル、ヘキサフルオロケイ酸バ
リウム、ヘキサフルオロケイ酸ヒドロキシアンモニウム、ヘキサフルオロケイ酸
ナトリウム、およびフルオロケイ酸カルシウム。ヘキサフルオロケイ酸ナトリウ
ムの調製は、米国特許第４，１６１，５１１号および同第４，１６０，０１２号
（これらの開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。多
くの実施形態のうちで特に興味深いものは、ケイ酸ナトリウムの溶液であり、こ
こで、乾燥ケイ酸ナトリウム（Ｎａ２ＳｉＯ３、Ｎａ６Ｓｉ２Ｏ７およびＮａ２
Ｓｉ３Ｏ７）の製造は、Ｆａｉｔｈ，Ｋｅｙｅｓ ＆ Ｃｌａｒｋ，ＩＮＤＵＳ
ＴＲＩＡＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（１９７５）７５５−７６１頁に記載されてい
る。
酸塩の溶液とは、ケイ酸塩化合物が溶解および／または懸濁している水溶液を意
味する。ケイ酸塩化合物は、生理学的に適合性であり、そして水に可溶の任意の
化合物であり得る。水に可溶とは、使用されるケイ酸塩の濃度が代表的に約０〜
２０％、通常約５〜１５％、そしてより通常には約５〜１０％の範囲の濃度であ
る場合に、少なくとも約１％、通常は少なくとも約２％、そしてより通常は少な
くとも約５％の濃度を意味する。代表的な目的のケイ酸塩としては、以下が挙げ
られるが、これらに限定されない：ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ホウケ
イ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、ケイ酸
アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム
ナトリウム、メチルケイ酸（ｍｅｔｈｙｌｓｉｌｉｃａｔｅ）ナトリウム、メチ
ルケイ酸カリウム、ブチルケイ酸ナトリウム、プロピルケイ酸ナトリウム、プロ
ピルケイ酸リチウム、トリエタノールアンモニウムシリケート、テトラメタノー
ルアミンシリケート、ヘキサフルオロケイ酸亜鉛、ヘキサフルオロケイ酸アンモ
ニウム、ヘキサフルオロケイ酸コバルト、ヘキサフルオロケイ酸鉄、ヘキサフル
オロケイ酸カリウム、ヘキサフルオロケイ酸ニッケル、ヘキサフルオロケイ酸バ
リウム、ヘキサフルオロケイ酸ヒドロキシアンモニウム、ヘキサフルオロケイ酸
ナトリウム、およびフルオロケイ酸カルシウム。ヘキサフルオロケイ酸ナトリウ
ムの調製は、米国特許第４，１６１，５１１号および同第４，１６０，０１２号
（これらの開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。多
くの実施形態のうちで特に興味深いものは、ケイ酸ナトリウムの溶液であり、こ
こで、乾燥ケイ酸ナトリウム（Ｎａ２ＳｉＯ３、Ｎａ６Ｓｉ２Ｏ７およびＮａ２
Ｓｉ３Ｏ７）の製造は、Ｆａｉｔｈ，Ｋｅｙｅｓ ＆ Ｃｌａｒｋ，ＩＮＤＵＳ
ＴＲＩＡＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（１９７５）７５５−７６１頁に記載されてい
る。
【００１１】
本方法において、上記可溶性ケイ酸塩溶液は、カルシウム源およびリン酸塩源
を含有する乾燥反応物と、流動性組成物を生成するに十分な条件下で合わせられ
る。この溶液と合わせられる乾燥反応物は、代表的に、粒子性組成物（例えば、
粉末）であり、ここで、この粒子組成物の成分の粒子のサイズは、代表的に、約
１〜１０００ミクロン、通常は約１〜２００μｍ、そしてより通常は約１〜４０
ミクロンの範囲である。
を含有する乾燥反応物と、流動性組成物を生成するに十分な条件下で合わせられ
る。この溶液と合わせられる乾燥反応物は、代表的に、粒子性組成物（例えば、
粉末）であり、ここで、この粒子組成物の成分の粒子のサイズは、代表的に、約
１〜１０００ミクロン、通常は約１〜２００μｍ、そしてより通常は約１〜４０
ミクロンの範囲である。
【００１２】
上記のように、この乾燥反応物は、カルシウム源およびリン酸塩源を含有する
。これらのカルシウム源およびリン酸塩源は、単一の化合物として存在し得るか
、または２つ以上の化合物として存在し得る。それ自体で、この乾燥反応物中に
存在する単一のリン酸カルシウムは、カルシウム源でありかつリン酸塩源であり
得る。あるいは、２つ以上の化合物が、この乾燥反応物中に存在し得、ここで、
これらの化合物は、カルシウム、リン酸塩、またはカルシウムおよびリン酸塩を
含む化合物であり得る。乾燥反応物中に存在し得る目的のリン酸カルシウム源と
しては、以下が挙げられる：ＭＣＰＭ（リン酸一カルシウム一水和物またはＣａ
（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）；ＤＣＰＤ（リン酸二カルシウム二水和物、ブルッ
シャイトまたはＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）；ＡＣＰ（アモルファスリン酸カルシ
ウムまたはＣａ３（ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）；ＤＣＰ（リン酸ジカルシウム、モネ
タイトまたはＣａＨＰＯ４）；リン酸三カルシウム（α−（Ｃａ３（ＰＯ４）２ ）およびβ−（Ｃａ３（ＰＯ４）２）の両方を含む）、リン酸四カルシウム（Ｃ
ａ４（ＰＯ４）２Ｏ）など。目的のカルシウム源としては、炭酸カルシウム（Ｃ
ａＣＯ３）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）
などが挙げられる。目的のリン酸塩源としては、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、全ての
可溶性リン酸塩などが挙げられる。
。これらのカルシウム源およびリン酸塩源は、単一の化合物として存在し得るか
、または２つ以上の化合物として存在し得る。それ自体で、この乾燥反応物中に
存在する単一のリン酸カルシウムは、カルシウム源でありかつリン酸塩源であり
得る。あるいは、２つ以上の化合物が、この乾燥反応物中に存在し得、ここで、
これらの化合物は、カルシウム、リン酸塩、またはカルシウムおよびリン酸塩を
含む化合物であり得る。乾燥反応物中に存在し得る目的のリン酸カルシウム源と
しては、以下が挙げられる：ＭＣＰＭ（リン酸一カルシウム一水和物またはＣａ
（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）；ＤＣＰＤ（リン酸二カルシウム二水和物、ブルッ
シャイトまたはＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）；ＡＣＰ（アモルファスリン酸カルシ
ウムまたはＣａ３（ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）；ＤＣＰ（リン酸ジカルシウム、モネ
タイトまたはＣａＨＰＯ４）；リン酸三カルシウム（α−（Ｃａ３（ＰＯ４）２ ）およびβ−（Ｃａ３（ＰＯ４）２）の両方を含む）、リン酸四カルシウム（Ｃ
ａ４（ＰＯ４）２Ｏ）など。目的のカルシウム源としては、炭酸カルシウム（Ｃ
ａＣＯ３）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）
などが挙げられる。目的のリン酸塩源としては、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、全ての
可溶性リン酸塩などが挙げられる。
【００１３】
乾燥反応混合物における非対応の（ｄｉｓｐａｒａｔｅ）カルシウム化合物お
よび／リン酸塩の化合物の各々の比または相対量は、可溶性ケイ酸塩と合わせ、
そして引き続いて固化した際に所望のリン酸カルシウム生成物を提供するもので
ある。多くの実施形態において、乾燥反応物中のカルシウム対リン酸塩の全体比
（すなわち、乾燥反応物中の非対応のカルシウム化合物および／またはリン酸塩
化合物の全て）は、約４：１〜０．５：１、通常は約２：１〜１：１、そしてよ
り通常は約１．３３：１〜１．９：１の範囲である。種々のリン酸カルシウムセ
メント組成物が、当業者に公知であり、そしてこのようなセメントは、これらの
セメントの固化溶液の代わりにケイ酸塩含有溶液を使用することによって、本発
明のセメントに容易に改変され得る。当業者に公知であり目的のセメント組成物
は、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない：米国特許第
６，０２７，７４２号；同第６，００５，１６２号；同第５，９９７，６２４号
；同第５，９７６，２３４号；同第５，９６８，２５３号；同第５，９６２，０
２８号；同第５，９５４，８６７号；同第５，９００，２５４号；同第５，６９
７，９８１号；同第５，６９５，７２９号；同第５，６７９，２９４号；同第５
，５８０，６２３号；同第５，５４５，２５４号；同第５，５２５，１４８号；
同第５，２８１，２６５号；同第４，９００，１６３号；同第４，４９７，０７
５号；および同第４，４２９，６９１号（これらの開示は、本明細書中に参考と
して援用される）。
よび／リン酸塩の化合物の各々の比または相対量は、可溶性ケイ酸塩と合わせ、
そして引き続いて固化した際に所望のリン酸カルシウム生成物を提供するもので
ある。多くの実施形態において、乾燥反応物中のカルシウム対リン酸塩の全体比
（すなわち、乾燥反応物中の非対応のカルシウム化合物および／またはリン酸塩
化合物の全て）は、約４：１〜０．５：１、通常は約２：１〜１：１、そしてよ
り通常は約１．３３：１〜１．９：１の範囲である。種々のリン酸カルシウムセ
メント組成物が、当業者に公知であり、そしてこのようなセメントは、これらの
セメントの固化溶液の代わりにケイ酸塩含有溶液を使用することによって、本発
明のセメントに容易に改変され得る。当業者に公知であり目的のセメント組成物
は、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない：米国特許第
６，０２７，７４２号；同第６，００５，１６２号；同第５，９９７，６２４号
；同第５，９７６，２３４号；同第５，９６８，２５３号；同第５，９６２，０
２８号；同第５，９５４，８６７号；同第５，９００，２５４号；同第５，６９
７，９８１号；同第５，６９５，７２９号；同第５，６７９，２９４号；同第５
，５８０，６２３号；同第５，５４５，２５４号；同第５，５２５，１４８号；
同第５，２８１，２６５号；同第４，９００，１６３号；同第４，４９７，０７
５号；および同第４，４２９，６９１号（これらの開示は、本明細書中に参考と
して援用される）。
【００１４】
上記液体成分と乾燥反応物成分との一方または両方は、本方法によって調製さ
れる流動性組成物が固化する生成物の特性を改変する、活性剤を含有し得る。こ
のようなさらなる成分または薬剤としては、以下が挙げられる：有機ポリマー（
例えば、タンパク質）であって、多数の特性（例えば、再吸収、新脈管形成、細
胞の侵入および増殖、鉱化作用、骨形成、破骨細胞および／または骨芽細胞の増
殖などの増強）を与える骨関連タンパク質を含み、ここで、目的の特定のタンパ
ク質としては、以下が挙げられる：オステオネクチン、骨唾液タンパク質（Ｂｓ
ｐ）、α−２ＨＳ−糖タンパク質、骨Ｇｌａ−タンパク質（Ｂｇｐ）、マトリッ
クスＧｌａ−タンパク質、骨リン糖タンパク質、骨リンタンパク質、骨プロテオ
グリカン、プロト脂質、骨形態タンパク質、軟骨誘導因子、血小板由来増殖因子
、骨格増殖因子など；特定のエキステンダー；水溶性無機塩（例えば、ＮａＣｌ
、硫酸カルシウム）；糖（例えば、スクロース、フルクトースおよびグルコース
）；薬学的に活性な薬剤（例えば、抗生物質）；タンパク質、多糖類、または骨
格構造に含まれる他の生体適合性ポリマー（例えば、コラーゲン（特に、Ｉ型）
、フィブリン、フィブリノゲン、ケラチン、チューブリン、エラスチンなどの異
なる形態）など、あるいは構造的多糖類（例えば、キチン）；など。
れる流動性組成物が固化する生成物の特性を改変する、活性剤を含有し得る。こ
のようなさらなる成分または薬剤としては、以下が挙げられる：有機ポリマー（
例えば、タンパク質）であって、多数の特性（例えば、再吸収、新脈管形成、細
胞の侵入および増殖、鉱化作用、骨形成、破骨細胞および／または骨芽細胞の増
殖などの増強）を与える骨関連タンパク質を含み、ここで、目的の特定のタンパ
ク質としては、以下が挙げられる：オステオネクチン、骨唾液タンパク質（Ｂｓ
ｐ）、α−２ＨＳ−糖タンパク質、骨Ｇｌａ−タンパク質（Ｂｇｐ）、マトリッ
クスＧｌａ−タンパク質、骨リン糖タンパク質、骨リンタンパク質、骨プロテオ
グリカン、プロト脂質、骨形態タンパク質、軟骨誘導因子、血小板由来増殖因子
、骨格増殖因子など；特定のエキステンダー；水溶性無機塩（例えば、ＮａＣｌ
、硫酸カルシウム）；糖（例えば、スクロース、フルクトースおよびグルコース
）；薬学的に活性な薬剤（例えば、抗生物質）；タンパク質、多糖類、または骨
格構造に含まれる他の生体適合性ポリマー（例えば、コラーゲン（特に、Ｉ型）
、フィブリン、フィブリノゲン、ケラチン、チューブリン、エラスチンなどの異
なる形態）など、あるいは構造的多糖類（例えば、キチン）；など。
【００１５】
本発明を実施する際に、適切な量の乾燥反応物およびケイ酸塩溶液が合わせら
れて、流動性組成物を生成する。換言すれば、乾燥反応物対ケイ酸塩溶液の比（
すなわち、液体対固体の比）は、流動性組成物を提供するよう選択される。多く
の実施形態において、この液体対固体の比は、ミルクからモデリングクレイまで
の範囲の粘度を有する流動性組成物を提供するよう選択される。それ自体で、本
方法において使用される液体対固体の比は、代表的に、約０．２〜１．０、通常
は約０．３〜０．６の範囲である。多くの実施形態のうちで特に興味深いものは
、ペースト組成物を生成する方法であり、ここで、このような方法において使用
される液体対固体の比は、代表的に、約０．２５〜０．５、通常は約０．３〜０
．４５の範囲である。ケイ酸ナトリウムを液体として使用することによって、よ
り低い液体対固体の比が使用されること可能となり、このことは、多孔度の低い
、より強靭な最終硬化塊を生じる。
れて、流動性組成物を生成する。換言すれば、乾燥反応物対ケイ酸塩溶液の比（
すなわち、液体対固体の比）は、流動性組成物を提供するよう選択される。多く
の実施形態において、この液体対固体の比は、ミルクからモデリングクレイまで
の範囲の粘度を有する流動性組成物を提供するよう選択される。それ自体で、本
方法において使用される液体対固体の比は、代表的に、約０．２〜１．０、通常
は約０．３〜０．６の範囲である。多くの実施形態のうちで特に興味深いものは
、ペースト組成物を生成する方法であり、ここで、このような方法において使用
される液体対固体の比は、代表的に、約０．２５〜０．５、通常は約０．３〜０
．４５の範囲である。ケイ酸ナトリウムを液体として使用することによって、よ
り低い液体対固体の比が使用されること可能となり、このことは、多孔度の低い
、より強靭な最終硬化塊を生じる。
【００１６】
上記のように、必要とされる量の乾燥反応物およびケイ酸塩溶液が、流動性生
成物組成物を生成するに十分な条件下で合わせられる。それ自体で、これらの乾
燥成分および液体成分は、代表的に、これらの乾燥成分および液体成分から均質
な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）組成物が生成するように、撹拌または混合条件下で
合わせられる。混合は、任意の好都合な手段（米国特許第６，００５，１６２号
に記載されるような手動の混合、およびＷＯ９８／２８０６８に記載されるよう
な自動混合が挙げられる）（これらの開示は、本明細書中に参考として援用され
る）を使用して、達成され得る。５９８０４８２（これの開示は、本明細書中に
参考として援用される）に開示されるデバイスもまた、興味深い。
成物組成物を生成するに十分な条件下で合わせられる。それ自体で、これらの乾
燥成分および液体成分は、代表的に、これらの乾燥成分および液体成分から均質
な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）組成物が生成するように、撹拌または混合条件下で
合わせられる。混合は、任意の好都合な手段（米国特許第６，００５，１６２号
に記載されるような手動の混合、およびＷＯ９８／２８０６８に記載されるよう
な自動混合が挙げられる）（これらの開示は、本明細書中に参考として援用され
る）を使用して、達成され得る。５９８０４８２（これの開示は、本明細書中に
参考として援用される）に開示されるデバイスもまた、興味深い。
【００１７】
ケイ酸塩溶液は、速度および成分の混合性を増強するので、単純な円筒形チュ
ーブが、貯蔵およびパッキングデバイスならびに混合および送達デバイスの両方
として、使用され得る。プラスチックチューブは、少なくとも２つの、そして通
常は２つの、セクション、区画または部分に分離される。１つのセクションまた
は部分が、上記のようなケイ酸塩溶液を含み、そして別のセクション、区画また
は部分が、上記のような粉末成分を含む。これら２つの区画は、容易に取り外し
可能な障壁によって互いから分離されており、この障壁は、パッケージされたセ
メントの調製の間に、容易に除去され得る。任意の好都合な取り外し可能な障壁
が、このデバイスに存在し得、ここで、代表的な目的の障壁手段は、透析バッグ
クリップまたは類似の手段である。別の代表的な目的の障壁手段は、ＷＯ９８／
２８０６８および５，３６２，６５４（これらの開示は、本明細書中に参考とし
て援用される）に記載されるような、壊れやすい障壁である。混合が容易である
場合には、これらの領域（液体および粉末）の間のクリップまたは他の障壁手段
は、取り外され（例えば、クリップが外され）、そしてその内容物が、手によっ
て単に一緒にこねられる。上記工程は、滅菌性のために、第二の外側のカバリン
グを通して実施され得る。すなわち、上記パッケージ要素は、滅菌のために、第
二の外側のカバリング内に存在し得る。次いで、この外側のカバリングは、取り
外され得、そしてこのチューブからの混合された内容物が、蠕動作用を使用して
、この貯蔵／混合チューブの一端から送達され得る。この混合デバイスは、使用
が非常に容易であり、そして供給が安価であり、さらなる構成要素を必要としな
い；この混合デバイス全体が、使い捨てである。このデバイスは、米国特許第５
，９８０，４８２号に記載されるものより優れた利点を提供する。
ーブが、貯蔵およびパッキングデバイスならびに混合および送達デバイスの両方
として、使用され得る。プラスチックチューブは、少なくとも２つの、そして通
常は２つの、セクション、区画または部分に分離される。１つのセクションまた
は部分が、上記のようなケイ酸塩溶液を含み、そして別のセクション、区画また
は部分が、上記のような粉末成分を含む。これら２つの区画は、容易に取り外し
可能な障壁によって互いから分離されており、この障壁は、パッケージされたセ
メントの調製の間に、容易に除去され得る。任意の好都合な取り外し可能な障壁
が、このデバイスに存在し得、ここで、代表的な目的の障壁手段は、透析バッグ
クリップまたは類似の手段である。別の代表的な目的の障壁手段は、ＷＯ９８／
２８０６８および５，３６２，６５４（これらの開示は、本明細書中に参考とし
て援用される）に記載されるような、壊れやすい障壁である。混合が容易である
場合には、これらの領域（液体および粉末）の間のクリップまたは他の障壁手段
は、取り外され（例えば、クリップが外され）、そしてその内容物が、手によっ
て単に一緒にこねられる。上記工程は、滅菌性のために、第二の外側のカバリン
グを通して実施され得る。すなわち、上記パッケージ要素は、滅菌のために、第
二の外側のカバリング内に存在し得る。次いで、この外側のカバリングは、取り
外され得、そしてこのチューブからの混合された内容物が、蠕動作用を使用して
、この貯蔵／混合チューブの一端から送達され得る。この混合デバイスは、使用
が非常に容易であり、そして供給が安価であり、さらなる構成要素を必要としな
い；この混合デバイス全体が、使い捨てである。このデバイスは、米国特許第５
，９８０，４８２号に記載されるものより優れた利点を提供する。
【００１８】
乾燥成分および液体成分の組合せまたは混合が実施される環境の温度は、所望
の硬化特性および強度特性を有する生成物を提供するために十分であり、そして
代表的に、約０〜５０℃、通常は約２０〜３０℃の範囲である。混合は、流動性
組成物が生成するために十分な時間にわたって行なわれ、そして一般に、約１５
〜１００秒間、通常は約１５〜５０秒間、そしてより通常は約１５〜３０秒間の
範囲の時間にわたって行われる。ケイ酸ナトリウムを使用することによって、混
合時間は、以前に使用された他の液体を用いるより短く、そしてペーストは、「
つるつるの」感触を有する。
の硬化特性および強度特性を有する生成物を提供するために十分であり、そして
代表的に、約０〜５０℃、通常は約２０〜３０℃の範囲である。混合は、流動性
組成物が生成するために十分な時間にわたって行なわれ、そして一般に、約１５
〜１００秒間、通常は約１５〜５０秒間、そしてより通常は約１５〜３０秒間の
範囲の時間にわたって行われる。ケイ酸ナトリウムを使用することによって、混
合時間は、以前に使用された他の液体を用いるより短く、そしてペーストは、「
つるつるの」感触を有する。
【００１９】
上記プロトコルは、以下にさらに詳細に記載するように、リン酸カルシウム無
機生成物に固化し得る流動性組成物を生じる。
機生成物に固化し得る流動性組成物を生じる。
【００２０】
（流動性組成物）
上記方法によって生成する流動性組成物は、生物学的に適合性の、そしてしば
しば再吸収および／または再造形が可能な生成物に固化する組成物である。用語
流動性とは、ペースト様組成物、およびより液体の組成物を含むことを意味する
。それ自体で、本発明の流動性組成物の粘性時間（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｔｉｍ
ｅ）（混合された組成物が混合後に標準的なルアーロック取付具を通して注入さ
れる時間として定義される）は、代表的に１０分間まで、通常は７分間まで、そ
してより通常は４分間までの範囲である。多くの実施形態のうちで特に興味深い
ものは、５分間まで、通常は約４分間までの範囲の注入可能粘度を有する、ペー
スト組成物である。より長い時間にわたってペースト様のままであるペーストは
、一旦身体に移植された骨を増殖（ｂｌｅｅｄ）させることによって移動され得
、これは、セメントの硬化の前に、セメントと骨との間に血液界面を作製する。
しば再吸収および／または再造形が可能な生成物に固化する組成物である。用語
流動性とは、ペースト様組成物、およびより液体の組成物を含むことを意味する
。それ自体で、本発明の流動性組成物の粘性時間（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｔｉｍ
ｅ）（混合された組成物が混合後に標準的なルアーロック取付具を通して注入さ
れる時間として定義される）は、代表的に１０分間まで、通常は７分間まで、そ
してより通常は４分間までの範囲である。多くの実施形態のうちで特に興味深い
ものは、５分間まで、通常は約４分間までの範囲の注入可能粘度を有する、ペー
スト組成物である。より長い時間にわたってペースト様のままであるペーストは
、一旦身体に移植された骨を増殖（ｂｌｅｅｄ）させることによって移動され得
、これは、セメントの硬化の前に、セメントと骨との間に血液界面を作製する。
【００２１】
本発明によって生成される組成物は、リン酸カルシウム無機物含有生成物に固
化する。リン酸カルシウム無機物含有生成物とは、１つ以上の、通常は主として
１つのリン酸カルシウム無機物を含む、固体生成物を意味する。多くの実施形態
において、リン酸カルシウム無機物は、一般的に結晶性の低い無機物であり、こ
れによって、生理学的部位に移植される場合に、経時的に再吸収可能であり、そ
してしばしば、再造形可能である。この生成物におけるカルシウム対リン酸塩の
比は、特定の反応物およびその生成物の生成のために使用される量に依存して変
動し得るが、代表的に、約２：１〜１．３３：１、通常は約１．５：１〜１．８
：１、そしてより通常は約１．６：１〜１．７：１の範囲である。多くの実施形
態において特に興味深いものは、アパタイト性（ａｐａｔｉｔｉｃ）生成物であ
り、このアパタイト性生成物は、約１．３３：１〜２．０：１の範囲のカルシウ
ム対リン酸塩の比を有し、ヒドロキシアパタイトおよびそのカルシウム欠損アナ
ログの両方を含み、カーボネート置換されたヒドロキシアパタイト（すなわち、
ダーライト）などを含む。本発明のペースト様組成物は、多くの実施形態におい
て、好ましくは、ヒドロキシアパタイト性の生成物に固化し得る組成物であり、
そしてより好ましくは、最終生成物の２〜１０重量％、通常は約２〜８重量％の
カーボネート置換を有する、カーボネート化ヒドロキシアパタイト（すなわち、
ダーライト）に固化し得る組成物である。
化する。リン酸カルシウム無機物含有生成物とは、１つ以上の、通常は主として
１つのリン酸カルシウム無機物を含む、固体生成物を意味する。多くの実施形態
において、リン酸カルシウム無機物は、一般的に結晶性の低い無機物であり、こ
れによって、生理学的部位に移植される場合に、経時的に再吸収可能であり、そ
してしばしば、再造形可能である。この生成物におけるカルシウム対リン酸塩の
比は、特定の反応物およびその生成物の生成のために使用される量に依存して変
動し得るが、代表的に、約２：１〜１．３３：１、通常は約１．５：１〜１．８
：１、そしてより通常は約１．６：１〜１．７：１の範囲である。多くの実施形
態において特に興味深いものは、アパタイト性（ａｐａｔｉｔｉｃ）生成物であ
り、このアパタイト性生成物は、約１．３３：１〜２．０：１の範囲のカルシウ
ム対リン酸塩の比を有し、ヒドロキシアパタイトおよびそのカルシウム欠損アナ
ログの両方を含み、カーボネート置換されたヒドロキシアパタイト（すなわち、
ダーライト）などを含む。本発明のペースト様組成物は、多くの実施形態におい
て、好ましくは、ヒドロキシアパタイト性の生成物に固化し得る組成物であり、
そしてより好ましくは、最終生成物の２〜１０重量％、通常は約２〜８重量％の
カーボネート置換を有する、カーボネート化ヒドロキシアパタイト（すなわち、
ダーライト）に固化し得る組成物である。
【００２２】
組成物が硬化または「固化」するために必要とされる時間は、変動し得る。固
化とは、３７℃で生理食塩水に浸漬したセメントで改変した、Ｇｉｌｍｏｒｅ
Ｎｅｅｄｌｅ Ｔｅｓｔ（ＡＳＴＭ Ｃ２６６−８９）を意味する。本発明のセ
メントの固化時間は、約３０秒間〜３０分間の範囲であり得、そして通常は、約
２〜１５分間、そしてより通常は約４〜１２分間の範囲である。多くの実施形態
において、流動性組成物は、臨床的に適切な時間で固化する。臨床的に適切な時
間とは、ペースト様組成物が、約２０分間未満、通常は約１５分間未満、そして
しばしば約１０分未満で固化することを意味し、ここで、この組成物は、前駆体
の液体成分および乾燥セメント成分の組み合わせまたは混合の後、少なくとも約
１分間、通常は少なくとも約２分間、そして多くの実施形態においては、少なく
とも約５分間、流動性であるままである。ケイ酸塩溶液の使用は、これらのセメ
ントを、水のみを使用する場合に同じセメントが固化するより速く固化させる；
固化の速度は、ケイ酸塩濃度の増加と共に、正に増加する。
化とは、３７℃で生理食塩水に浸漬したセメントで改変した、Ｇｉｌｍｏｒｅ
Ｎｅｅｄｌｅ Ｔｅｓｔ（ＡＳＴＭ Ｃ２６６−８９）を意味する。本発明のセ
メントの固化時間は、約３０秒間〜３０分間の範囲であり得、そして通常は、約
２〜１５分間、そしてより通常は約４〜１２分間の範囲である。多くの実施形態
において、流動性組成物は、臨床的に適切な時間で固化する。臨床的に適切な時
間とは、ペースト様組成物が、約２０分間未満、通常は約１５分間未満、そして
しばしば約１０分未満で固化することを意味し、ここで、この組成物は、前駆体
の液体成分および乾燥セメント成分の組み合わせまたは混合の後、少なくとも約
１分間、通常は少なくとも約２分間、そして多くの実施形態においては、少なく
とも約５分間、流動性であるままである。ケイ酸塩溶液の使用は、これらのセメ
ントを、水のみを使用する場合に同じセメントが固化するより速く固化させる；
固化の速度は、ケイ酸塩濃度の増加と共に、正に増加する。
【００２３】
流動性組成物が固化する生成物の圧縮強度は、この組成物を生成するために使
用される特定の成分に依存して、有意に変動し得る。多くの実施形態において特
に興味深いものは、少なくとも海綿質の構造材料として働くために十分な圧縮強
度を有する生成物である。海綿質の構造材料とは、少なくとも正常な生理学的条
件下で海綿質が受ける生理学的圧縮負荷に耐え得るように、海綿質置換材料とし
て使用され得る材料を意味する。それ自体で、本発明の流動性のペースト様材料
は、Ｍｏｒｇａｎ，ＥＦら、１９９７、Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔ
ｉｅｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎａｔｅｄ Ａｐａｔｉｔｅ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ
ａｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ：Ｓｔｒｅｎｇｔｈ，Ｆｒａｃｔｕｒｅ ａｎｄ
Ｆａｔｉｇｕｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ
：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｖ．８，５５９−５７０頁に
記載されるアッセイによって測定した場合に、少なくとも約２０ＭＰａ、通常は
少なくとも約４０ＭＰａ、そしてより通常は少なくとも約５０ＭＰａの圧縮強度
を有する生成物に固化する材料であり、ここで、最終生成物の圧縮強度は、６０
以上に高くあり得る。ケイ酸塩を含めることにより、液体対固体のより低い比が
使用されることが可能となり、このことは、有意により高い圧縮強度を生じる。
圧縮強度は、１００〜２００ＭＰａ程度に高い範囲で得られ得る。
用される特定の成分に依存して、有意に変動し得る。多くの実施形態において特
に興味深いものは、少なくとも海綿質の構造材料として働くために十分な圧縮強
度を有する生成物である。海綿質の構造材料とは、少なくとも正常な生理学的条
件下で海綿質が受ける生理学的圧縮負荷に耐え得るように、海綿質置換材料とし
て使用され得る材料を意味する。それ自体で、本発明の流動性のペースト様材料
は、Ｍｏｒｇａｎ，ＥＦら、１９９７、Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔ
ｉｅｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎａｔｅｄ Ａｐａｔｉｔｅ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ
ａｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ：Ｓｔｒｅｎｇｔｈ，Ｆｒａｃｔｕｒｅ ａｎｄ
Ｆａｔｉｇｕｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ
：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｖ．８，５５９−５７０頁に
記載されるアッセイによって測定した場合に、少なくとも約２０ＭＰａ、通常は
少なくとも約４０ＭＰａ、そしてより通常は少なくとも約５０ＭＰａの圧縮強度
を有する生成物に固化する材料であり、ここで、最終生成物の圧縮強度は、６０
以上に高くあり得る。ケイ酸塩を含めることにより、液体対固体のより低い比が
使用されることが可能となり、このことは、有意により高い圧縮強度を生じる。
圧縮強度は、１００〜２００ＭＰａ程度に高い範囲で得られ得る。
【００２４】
好ましくは、流動性のペースト様組成物は、流体環境（例えば、骨修復部位に
おけるインビボ環境）で固化し得る。それ自体で、流動性ペースト組成物は、湿
った環境（例えば、血液および他の生理学的流体で満たされた環境）において固
化し得る。従って、使用の間に流動性組成物が投与される部位は、乾燥状態に維
持される必要がない。
おけるインビボ環境）で固化し得る。それ自体で、流動性ペースト組成物は、湿
った環境（例えば、血液および他の生理学的流体で満たされた環境）において固
化し得る。従って、使用の間に流動性組成物が投与される部位は、乾燥状態に維
持される必要がない。
【００２５】
（適用）
本方法およびこの方法によって生成される組成物は、上記のように、固体のリ
ン酸カルシウム生成物に固化し得る流動性材料を、目的の生理学的部位に導入す
ることが所望される適用（例えば、歯科、脳上顎顔面頭蓋、および整形外科の適
用）において、用途を見出す。整形外科の適用において、セメントは、一般に、
上記のように調製され、そして骨修復部位（例えば、海綿質および／または皮質
骨を含む骨の領域）に導入される。本発明のシステムによって調製されたセメン
トが特定の用途を見出す整形外科の適用としては、哺乳動物宿主（特に、ヒト）
における、骨折の処置および／または移植物の増加が挙げられる。このような骨
折の処置の方法論において、骨折が最初に整復される。骨折の整復に続いて、本
発明のシステムによって調製された流動性構造材料が、上記の送達デバイスを使
用して、この骨折領域の海綿質に導入される。本発明が用途を見出す特定の歯科
、脳上顎顔面頭蓋および整形外科の適応症としては、ＷＯ９８／２８０６８（こ
れの開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載されるものが挙げられ
るが、これらに限定されない。なお他の実施形態において、本発明の組成物は、
薬物送達において用途を見出し、ここで、これらの組成物は、生理学的部位への
投与の後に、長期にわたる薬物貯蔵庫として働き得る。例えば、米国特許第５，
９０４，７１８号および同第５，９６８，２５３号（これらの開示は、本明細書
中に参考として援用される）を参照のこと。
ン酸カルシウム生成物に固化し得る流動性材料を、目的の生理学的部位に導入す
ることが所望される適用（例えば、歯科、脳上顎顔面頭蓋、および整形外科の適
用）において、用途を見出す。整形外科の適用において、セメントは、一般に、
上記のように調製され、そして骨修復部位（例えば、海綿質および／または皮質
骨を含む骨の領域）に導入される。本発明のシステムによって調製されたセメン
トが特定の用途を見出す整形外科の適用としては、哺乳動物宿主（特に、ヒト）
における、骨折の処置および／または移植物の増加が挙げられる。このような骨
折の処置の方法論において、骨折が最初に整復される。骨折の整復に続いて、本
発明のシステムによって調製された流動性構造材料が、上記の送達デバイスを使
用して、この骨折領域の海綿質に導入される。本発明が用途を見出す特定の歯科
、脳上顎顔面頭蓋および整形外科の適応症としては、ＷＯ９８／２８０６８（こ
れの開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載されるものが挙げられ
るが、これらに限定されない。なお他の実施形態において、本発明の組成物は、
薬物送達において用途を見出し、ここで、これらの組成物は、生理学的部位への
投与の後に、長期にわたる薬物貯蔵庫として働き得る。例えば、米国特許第５，
９０４，７１８号および同第５，９６８，２５３号（これらの開示は、本明細書
中に参考として援用される）を参照のこと。
【００２６】
（キット）
本発明のセメントを含むキットもまた提供され、ここで、乾燥成分および液体
成分は、このキットの別個の容器内に存在し得るか、またはこれらの成分のいく
らかは、乾燥成分が第一の容器内に存在し、そして液体成分が第二の容器に存在
するキットのように、１つの容器内に合わせられ得る。ここで、これらの容器は
、ＷＯ９８／２８０６８（これらの開示は、本明細書中に参考として援用される
）に記載されるように、組み合わせられた構成として存在してもそうでなくても
よい。
成分は、このキットの別個の容器内に存在し得るか、またはこれらの成分のいく
らかは、乾燥成分が第一の容器内に存在し、そして液体成分が第二の容器に存在
するキットのように、１つの容器内に合わせられ得る。ここで、これらの容器は
、ＷＯ９８／２８０６８（これらの開示は、本明細書中に参考として援用される
）に記載されるように、組み合わせられた構成として存在してもそうでなくても
よい。
【００２７】
以下の実施例は、例示によって与えられ、限定としては与えられない。
【００２８】
（実験）
（実施例１）
５グラムのＮｏｒｉａｎ ＳＲＳ組合せ粉末（ＭＣＰＭ，方解石、α−ＴＣＰ
；ＮＳＷＯ＃ ４５５Ａ）（Ｎｏｒｉａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｐｅ
ｒｔｉｎｏ ＣＡから入手可能）を、４．０グラムのケイ酸ナトリウム液（Ｆｉ
ｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と、ガラス乳鉢および乳棒（ｐｅｓｔａｌ
）で合わせた。この混合物は、１分間未満で、非常に急速に硬化した。明らかな
熱発生も測定可能な熱発生もなかった。硬化した片を蒸留水に浸漬した。湿った
硬化セメントのｐＨは、約１０であった。
；ＮＳＷＯ＃ ４５５Ａ）（Ｎｏｒｉａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｐｅ
ｒｔｉｎｏ ＣＡから入手可能）を、４．０グラムのケイ酸ナトリウム液（Ｆｉ
ｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と、ガラス乳鉢および乳棒（ｐｅｓｔａｌ
）で合わせた。この混合物は、１分間未満で、非常に急速に硬化した。明らかな
熱発生も測定可能な熱発生もなかった。硬化した片を蒸留水に浸漬した。湿った
硬化セメントのｐＨは、約１０であった。
【００２９】
（実施例２）
ケイ酸ナトリウムの希薄溶液を、２ｍｌのケイ酸塩トリウム液（Ｆｉｓｃｈｅ
ｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を２４ｍｌの蒸留水に溶解することによって、調製
した。この希薄溶液のｐＨは、１１．５であった。５グラムのＮｏｒｉａｎ Ｓ
ＲＳ組合せ粉末（ＭＣＰＭ，方解石、α−ＴＣＰ；ＮＳＷＯ＃ ４５５Ａ）を、
２．５グラムのケイ酸ナトリウム希薄溶液と、がラス乳鉢および乳棒で合わせた
。この混合物を、ガラス乳鉢および乳棒で２分間粉砕し、非常にクリーム状のペ
ーストをほぼ即座に形成した。熱の発生も臭いも観察されなかった。２分の時点
で、このペーストを乳鉢から「絞り」出し、そして良好な、非常に作動的かつ注
入可能な一貫性を有した。このペーストを、２つの球に形成し、そして蒸留水中
に室温で浸漬した。これらの球は、１０分間で手触りが固くなり、そしてこれら
の表面に陥凹を作製することが困難であった。蒸留水を乳鉢に入れ、この乳鉢内
に残っているペースト（これは、乳鉢の壁に強固に接着しており、そして蒸留水
の噴射で洗い流されなかった）に曝露した。この硬化したペーストを覆う水のｐ
Ｈは、７と８との間であり、おおよそ７．８であった。蒸留水に１日間、１週間
および１ヶ月間浸漬した後に、これらの球は完全なままであり、そして５０ｍＰ
ａを十分に超える圧縮強度を有するようであった。
ｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を２４ｍｌの蒸留水に溶解することによって、調製
した。この希薄溶液のｐＨは、１１．５であった。５グラムのＮｏｒｉａｎ Ｓ
ＲＳ組合せ粉末（ＭＣＰＭ，方解石、α−ＴＣＰ；ＮＳＷＯ＃ ４５５Ａ）を、
２．５グラムのケイ酸ナトリウム希薄溶液と、がラス乳鉢および乳棒で合わせた
。この混合物を、ガラス乳鉢および乳棒で２分間粉砕し、非常にクリーム状のペ
ーストをほぼ即座に形成した。熱の発生も臭いも観察されなかった。２分の時点
で、このペーストを乳鉢から「絞り」出し、そして良好な、非常に作動的かつ注
入可能な一貫性を有した。このペーストを、２つの球に形成し、そして蒸留水中
に室温で浸漬した。これらの球は、１０分間で手触りが固くなり、そしてこれら
の表面に陥凹を作製することが困難であった。蒸留水を乳鉢に入れ、この乳鉢内
に残っているペースト（これは、乳鉢の壁に強固に接着しており、そして蒸留水
の噴射で洗い流されなかった）に曝露した。この硬化したペーストを覆う水のｐ
Ｈは、７と８との間であり、おおよそ７．８であった。蒸留水に１日間、１週間
および１ヶ月間浸漬した後に、これらの球は完全なままであり、そして５０ｍＰ
ａを十分に超える圧縮強度を有するようであった。
【００３０】
（実施例３）
別の好ましい基本組成は、以下であった：
１．５ ＣａＨＰＯ４ ＋ ０．５ ＣａＣＯ３ ＋ Ｃａ３（ＰＯ４）２
これを、ケイ酸ナトリウムの希薄溶液と混合して、Ｃａ５−ｚ／２Ｎａｚ（ＰＯ４ ）３−２／３ｘ−４／３ｙ（ＣＯ３）ｘ（ＳｉＯ４）ｙＯＨ ＋ Ｎａ＋ ＋
ＨＣＯ３ −（過剰）を得た。
これを、ケイ酸ナトリウムの希薄溶液と混合して、Ｃａ５−ｚ／２Ｎａｚ（ＰＯ４ ）３−２／３ｘ−４／３ｙ（ＣＯ３）ｘ（ＳｉＯ４）ｙＯＨ ＋ Ｎａ＋ ＋
ＨＣＯ３ −（過剰）を得た。
【００３１】
（実施例４．フーリエ変換赤外スペクトログラム）
水性環境に１２ヶ月間２５℃で貯蔵した、本願の実施例１のサンプルのスペク
トルを得、そして図１に提供する。このスペクトルは、標準的なリン酸ナトリウ
ム溶液と混合したＮｏｒｉａｎ（登録商標）ＳＲＳ（登録商標）セメントのスペ
クトル（これのスペクトルを、図２に示す）とほぼ同じである。３５００波数に
おけるピークが、サンプルの水含有量に関連する酸素−水素相互作用を表すこと
に注目のこと。
トルを得、そして図１に提供する。このスペクトルは、標準的なリン酸ナトリウ
ム溶液と混合したＮｏｒｉａｎ（登録商標）ＳＲＳ（登録商標）セメントのスペ
クトル（これのスペクトルを、図２に示す）とほぼ同じである。３５００波数に
おけるピークが、サンプルの水含有量に関連する酸素−水素相互作用を表すこと
に注目のこと。
【００３２】
上記結果および考察から、ケイ酸塩液を使用するリン酸カルシウムセメントは
、専門化された混合デバイスなしで、非常に迅速かつ容易に混合され得、注入可
能であり、急速に固化し、そして使用される低い液体対固体の比に起因して、よ
り高い強度を得ることが可能であることが、明らかである。それ自体で、本発明
は、当該分野に重大な寄与を表す。
、専門化された混合デバイスなしで、非常に迅速かつ容易に混合され得、注入可
能であり、急速に固化し、そして使用される低い液体対固体の比に起因して、よ
り高い強度を得ることが可能であることが、明らかである。それ自体で、本発明
は、当該分野に重大な寄与を表す。
【００３３】
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または
特許出願の各々が具体的にここに参考として援用されることが示されると同程度
まで、本明細書中に参考として援用される。
特許出願の各々が具体的にここに参考として援用されることが示されると同程度
まで、本明細書中に参考として援用される。
【００３４】
本発明をここで十分に記載したので、多くの変化および変更が、添付の特許請
求の範囲の意図および範囲から逸脱することなく、本発明になされ得ることが、
当業者に明らかである。
求の範囲の意図および範囲から逸脱することなく、本発明になされ得ることが、
当業者に明らかである。
【図１】
図１は、本発明によるセメントから生成した生成物のＦＴＩＲスペクトルを示
す。
す。
【図２】
図２は、リン酸ナトリウム溶液と混合されたセメントのＦＴＩＲスペクトルを
示す。
示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (30)
- 【請求項１】 リン酸カルシウム含有生成物に固化する流動性組成物を生成
する方法であって、該方法は、以下： （ａ）ケイ酸塩溶液；ならびに （ｂ）カルシウム源およびリン酸塩源を含有する乾燥反応物、 を合わせる工程であって、ここで、該ケイ酸塩溶液および乾燥反応物が、流動
性材料を生成するに十分な比で合わせられる、工程； を包含し、これによって、リン酸カルシウム含有生成物に固化する流動性材料が
生成する、方法。 - 【請求項２】 前記比が、約０．２：１〜０．７：１の範囲である、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記流動性組成物がペーストである、請求項２に記載の方法
。 - 【請求項４】 前記ケイ酸塩溶液が、約１％〜１５％の範囲の濃度を有する
可溶性ケイ酸塩の溶液である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 前記流動性組成物が、約５〜１０分間の範囲の時間で、前記
リン酸カルシウム含有生成物に固化する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記リン酸カルシウム含有生成物が、約２５〜１００ＭＰａ
の範囲の圧縮強度を有する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 リン酸カルシウム含有生成物に固化するペーストを生成する
方法であって、該方法が、以下： （ａ）（ｉ）カルシウム源およびリン酸塩源を含有する、乾燥反応物；ならび
に （ｉｉ）約５％〜１０％の範囲の濃度を有する可溶性ケイ酸塩の溶液、 を合わせる工程であって、ここで、該乾燥反応物および該溶液が、該ペースト
を提供するに十分な比で合わせられる、工程；ならびに （ｂ）該合わせた反応物および溶液を、ペーストを生成するに十分な時間にわ
たって混合する工程、 を包含し、これによって、リン酸カルシウム含有生成物に固化し得るペーストが
生成する、方法。 - 【請求項８】 前記比が、約０．３〜０．５の範囲である、請求項７に記載
の方法。 - 【請求項９】 前記ペーストが、約４〜１０分間の範囲の時間で、約４０〜
７０ＭＰａの範囲の圧縮強度を有するリン酸カルシウム含有生成物に固化する、
請求項７に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記可溶性ケイ酸塩がケイ酸ナトリウムである、請求項７
に記載の方法。 - 【請求項１１】 リン酸カルシウム含有生成物に固化する流動性組成物であ
って、該組成物が、以下： カルシウムおよびリン酸塩の源を含有する乾燥反応物を、可溶性ケイ酸塩の溶
液と合わせる工程；ならびに 該合わせた乾燥反応物および溶液を、該流動性生成物を生成するに十分な時間
にわたって混合する工程、 を包含する方法によって生成する、組成物。 - 【請求項１２】 前記組成物がペーストである、請求項１１に記載の組成物
。 - 【請求項１３】 前記リン酸カルシウム含有組成物が、アパタイト性生成物
である、請求項１１に記載の組成物。 - 【請求項１４】 前記組成物が、約４〜１２分間の範囲の時間で固化する、
請求項１１に記載の組成物。 - 【請求項１５】 前記リン酸カルシウム含有生成物が、約２５〜１００の範
囲の圧縮強度を有する、請求項１１に記載の組成物。 - 【請求項１６】 リン酸カルシウム生成物に固化する流動性組成物を調製す
る際に使用するためのキットであって、該キットが、以下： （ａ）カルシウム源およびリン酸源を含有する、乾燥反応物；ならびに （ｂ）可溶性ケイ酸塩の溶液、 を備える、キット。 - 【請求項１７】 前記可溶性ケイ酸塩が、約５〜１０％の範囲の濃度を有す
る、請求項１６に記載のキット。 - 【請求項１８】 前記可溶性ケイ酸塩がケイ酸ナトリウムである、請求項１
６に記載のキット。 - 【請求項１９】 硬組織欠損を修復する方法であって、該方法が、以下： 該欠損の部位に、リン酸カルシウム含有生成物に固化する流動性組成物を塗布
する工程を包含し、ここで、該組成物が、以下： （ａ）カルシウムおよびリン酸塩の源を含有する乾燥反応物を、可溶性ケイ酸
塩の溶液と合わせる工程；ならびに （ｂ）該合わせた乾燥反応物および溶液を、該流動性生成物を生成するに十分
な時間にわたって混合する工程、 を包含する方法によって生成される、方法。 - 【請求項２０】 前記組成物がペーストである、請求項１９に記載の方法。
- 【請求項２１】 前記リン酸カルシウム含有生成物が、アパタイト性生成物
である、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２２】 前記組成物が、約４〜１２分間の範囲の時間で固化する、
請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２３】 前記リン酸カルシウム含有生成物が、約２５〜１００ＭＰ
ａの範囲の圧縮強度を有する、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２４】 前記硬組織が骨である、請求項１９に記載の方法。
- 【請求項２５】 前記欠損が整復された骨折である、請求項２４に記載の方
法。 - 【請求項２６】 前記欠損が頭蓋における欠損である、請求項２４に記載の
方法。 - 【請求項２７】 パッケージされたリン酸カルシウムセメントであって、該
パッケージされたセメントが、以下： 取り外し可能な障壁によって第一の区画および第二の区画に分離された、管状
要素； 該第一の区画内に存在する、カルシウムおよびリン酸塩の源を含有する乾燥反
応物；ならびに 該第二の区画内に存在する、可溶性ケイ酸塩の溶液、 を含む、パッケージされたリン酸カルシウムセメント。 - 【請求項２８】 前記取り外し可能な障壁がクリップである、請求項２７に
記載のパッケージされたリン酸カルシウムセメント。 - 【請求項２９】 前記取り外し可能な障壁が壊れやすい障壁である、請求項
２７に記載のパッケージされたリン酸カルシウムセメント。 - 【請求項３０】 前記管状要素が、第二の滅菌的に維持された要素の内側に
存在する、請求項２７に記載のパッケージされたリン酸カルシウムセメント。
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|---|---|---|---|
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| US09/561,324 US6375935B1 (en) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | Calcium phosphate cements prepared from silicate solutions |
| PCT/US2001/013853 WO2001082834A1 (en) | 2000-04-28 | 2001-04-27 | Calcium phosphate cements prepared from silicate solutions |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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