CN1988923B - 骨替代组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的骨替代组合物及其使用方法。还涵盖了这些新型骨替代组合物对于增加骨质和治疗疾病的用途。本发明还涉及一种试剂盒，该试剂盒包括骨替代组合物和经皮递送装置。在一个优选的实施方式中，组合物包含无水硫酸钙、二水合硫酸钙和聚乙二醇(PEG)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年4月27日提交的美国临时申请第60/565,986号的优先权，所述临时申请的全部内容通过引用包括在此。
发明领域
本发明涉及骨替代组合物及其使用方法。还涵盖了这些新型骨替代组合物对于增加骨质和治疗疾病的用途。
发明背景
人椎骨骨折可引起显著的发病率和死亡率。具体地说，在老年人群，尤其是老年妇女(即50岁或以上)中，存在骨质疏松性椎骨压迫骨折(VCF)的较高流行性。VCF也常见于长期类固醇治疗的患者、患有多发性骨髓瘤或转移至脊柱的癌症的患者。这些骨折的医学治疗包括卧床休息、矫正术和镇痛药物治疗。VCF也可由创伤，例如车祸或摔倒引起。创伤性骨折的医学治疗包括用螺钉、杆和板进行并合与固定。
椎骨整形术是将骨粘固粉注入骨折椎体中的操作，以稳定骨折区段并减少疼痛。该操作最初用于治疗转移引起的脊椎损伤，近来用于治疗骨质疏松导致的严重骨缺损(Eck等(2002年3月)American J.Orthop.31(3)：123-127)。
经皮椎骨整形术(PVP)包括将材料如聚甲基丙烯酸甲酯经皮注射入骨折椎体，以提供稳定性和缓解疼痛。事实上，生物力学试验表明，PVP可使椎体的强度和刚性恢复至骨折前水平。而且，临床结果已显示在70-95％的患者中可立即并长效地缓解疼痛。但是，可能存在并发症，包括粘固剂外渗进入脊椎管或进入静脉系统。
脊柱后凸整形术是一种新技术，它将可膨胀体引入椎体以降低VCF，同时产生用于注入粘固剂的空腔。该技术的优点是可以持久地恢复椎体高度和校正角度变形，并且低压递送粘固剂以使粘固剂较少外渗。人们继续研究，希望开发具有再吸收性且允许新骨形成的可注射材料。
虽然椎骨整形术和脊柱后凸整形术可有效治疗骨质疏松性VCF，仍然需要能够更快恢复功能和改善所有医学治疗形式的新材料和方法。
许多骨粘固剂和填充剂包括两种必需在使用前即时混合的组分，常常刚好在注射之前或注射期间在注射器中混合。用于注射这种两组分材料的示例性注射器系统如2003年9月10日提交的共同待批美国专利申请序列第10/660,465号所述，其全部内容通过引用包括在此。使用前即时混合组分材料的需要使得这种骨填充材料的应用变得复杂(参见美国专利6,652,887)。例如，根据特定方案混合组分可在注射前引入误差(例如，时间误差、测量误差等)。而且，一旦混合材料后，需要混合的材料的可使用性和操作性能通常非常短(例如，小于30分钟)。因此，本领域需要提供可预先混合、预先填充、备用(ready for use)的更简单和改进形式的骨替代材料，显示持久的可使用性而不丧失效力。本发明解决了这种需要。
发明概述
本发明组合物和方法包括骨替代组合物及其使用方法。具体地说，组合物包含矿物组分和非水性组分。矿物组分在水性环境中变硬，非水性组分具有水性置换特征，当非水性组分被水性液体置换时可导致组合物变硬。而且提供了增加骨质的方法和试剂盒。
附图简要说明
结合用于阐述实施方式的附图可最佳地理解本发明。但是应理解，本发明并不限于附图所述的具体实施方式。
图1描述了试剂盒(4)。试剂盒包括装载有预先混合的骨替代组合物的骨填充装置，其中，所述骨填充装置包括套管(2)内的柱塞(1)。所示柱塞几乎完全插入套管内，从而提供使用时装置表现形式的精确描述。骨填充装置还包括柱帽(3)(例如保护性柱帽)。根据本发明方法，骨填充装置适合将预先装载的骨替代组合物通过套管(2)递送至骨缺损或其它部位，如使用说明(5)所述。试剂盒和说明可在无菌包装(6)中储存和运输。
发明详述
本发明提供骨替代组合物，该组合物包含骨填充剂、骨组分等。本发明还涉及这些新的骨替代组合物对于增加骨质和治疗骨质减少、骨质疏松以及其它疾病如转移性疾病、车祸或摔倒引起的创伤性骨折的用途。本文所述组合物和方法具有超过常规组合物的方法的许多优点。一个具体的优点是，骨替代组合物的可流动稠度使其完美地符合任何骨腔大小。例如，组合物通过完全填充空间而占据骨腔种的空间，与之成对比的是，预先形成的材料或颗粒材料会导致只能部分填充骨腔(例如，形成孔、缝隙等)。另一个优点是，骨替代组合物可与液体或其它流动性载体预先混合并且在使用前保持延长的时间范围。这样，可将材料预先装载入任何合适的骨填充装置中，保持备用状态而不丧失效力。另一个优点是最终使用者的一步操作。例如，最终使用者(例如医生、技师、护士等)通过采用预先装载的骨填充装置，可将骨替代组合物递送至患者的骨。无菌包装的预先装载的骨填充装置包括备用的骨替代组合物，可立即递送至患处而不需要除了任选地加热骨填充装置中的组合物之外的任何其它操作(例如，无需混合或装载)。因此，使用前可最少操作或无需操作地将材料递送至缺损骨或其它靶部位。
一个实施方式提供组合物，组合物包含在水性环境中硬化的矿物组分，和具有水性置换特征(当被水性体液置换时可使组合物变硬)的非水性组分。任选地，可在体外或体内将任何水性液体单独加入到矿物组分中，以引起矿物组分变硬或加强这种效果。组合物可还包含射线不透剂(radiopacifier)。射线不透剂用作造影剂。
另一个实施方式提供组合物，组合物包含硫酸钙和聚乙二醇(PEG)或其它液体(即，不含水但具有水溶性的液体)。此外，本发明还提供含磷酸钙和PEG的组合物；以及含铝酸钙和PEG的组合物。组合物在室温下是稳定的。PEG可在原位被水性体液置换，以硬化组合物。
另一个实施方式提供方法，该方法包括提供包含矿物组分和具有水性置换特征的非水性组分的组合物，以及将该组合物递送至骨，其中，非水性组分被水性体液置换，从而硬化组合物，以提供与骨接触的变硬的骨替代材料。任选地，可在体外或体内将水性液体单独加入到矿物组分中，以引起矿物组分变硬或者加强这种效果。组合物可预先填充或预先装载在递送装置如经皮递送装置中，再通过经皮递送装置递送。经皮递送装置包括但不限于：骨填充装置、注射器、针、粘固剂喷枪、直径减小的骨填充装置、能够形成定向流的改良尖端(例如侧口)等等。
另一个实施方式提供方法，该方法包括：提供组合物如骨替代组合物，该组合物包含矿物组分和具有水性置换特征的非水性组分；以及将该组合物递送至骨，其中，非水性组分如PEG被水性体液置换，从而硬化组合物以提供与骨接触的变硬的骨替代材料。该方法可用于增加骨质。组合物可递送至任何骨，包括缺损骨和/或椎体。而且，组合物还可递送至骨骼系统的骨腔、骨空隙、骨裂隙等处。
另一个实施方式仍然提供方法，该方法包括：提供组合物，该组合物包含矿物组分和具有水性置换特征的非水性组分；将可膨胀装置插入骨中；以及将组合物递送至骨，其中，非水性组分被水性体液置换，从而硬化组合物以提供变硬的骨替代材料。该方法可任选地包括：通过引导针、K-牵引线、钻、trefine、针组合件、套管、管心针、套管针或其它合适的装置形成通入骨的通道。该方法可任选地包括：使可膨胀装置膨胀，在骨内形成空腔或间隙。可膨胀装置可以是气球、机械支撑物等。该方法可任选地包括：从骨中取出可膨胀装置或将可膨胀装置保留在骨中。例如，可膨胀装置(例如，容器、植入物)可填充有组合物，装置可以是留在骨中，例如留下的植入物如可膨胀支架或斯坦特模。该方法还可任选地包括：将经皮递送装置插入骨中或骨附近。这种装置包括但不限于：骨填充装置、注射器、针、粘固剂喷枪、直径减小的骨填充装置、能形成定向流动的改良尖端(例如侧口)等等。
另一个实施方式提供试剂盒，它包括：递送装置如经皮递送装置；和组合物如骨替代组合物，该组合物包含矿物组分和具有水性置换特征的非水性组分。经皮递送装置含有组合物，用于将组合物递送至骨或其它部位。试剂盒中提供的预先装载的经皮递送装置可与热装罐或其它加热装置一起递送。试剂盒还含有使用说明，提供一种方法，该方法包括：提供组合物，以及将该组合物递送至骨，其中，具有水性置换特征的非水性组分被水性体液置换，从而硬化组合物以提供与骨接触的变硬的骨替代材料。
所述方法还包括增加骨质的方法，该方法包括：提供试剂盒，试剂盒包括经皮递送装置和组合物(例如，骨替代组合物)，该组合物包含矿物组分和具有水性置换特征的非水性组分，其中，所述组合物是备用的；以及将该组合物递送至骨，其中，非水性组分被水性体液置换，从而硬化组合物以提供与骨接触的变硬的骨替代材料。
a)定义与一般参数
提出以下定义以说明和限定用于描述本发明的各个术语的涵义和范围。
术语“包含矿物组分和具有水性置换特征的非水性组分的组合物”或“骨替代组合物”在本文中可互换使用，指能够在任何骨(包括缺陷骨或椎体以及骨骼系统的骨腔、骨空隙、骨裂隙等)中以各种程度替代天然骨的材料。代表性的骨包括但不限于：椎体，长骨如股骨、胫骨、肱骨、桡骨，和其它骨如跟骨和骨盆。例如，骨替代组合物可用作骨移植物、骨填充物、骨成分或任何其它骨替代材料，无论是否本征地具有骨的结构稳定性和/或承重能力。骨替代组合物可在增加骨质期间使用或用于治疗任何骨质减少或矫形疾病(例如，骨质疏松性椎骨压迫骨折(VCFs)等)。
术语“将骨替代组合物递送至骨”包括将骨替代组合物递送至骨、递送入骨中、递送到骨附近、递送到骨内、递送到骨邻接处、递送到靠近骨处等等。这样，骨替代组合物可用作骨移植物(例如，提供骨替换)、骨填充物(例如，填充骨腔、空隙、裂隙；或骨表面上的裂缝)、骨成分、或任何其它骨替代材料(例如，融合一个或多个骨)，无论是否本征地具有骨的结构稳定性和/或承重能力。
在说明书和权利要求书中，术语“矿物组分”指可用作骨替代组合物主要成分的物质，通常是无机物质。本发明的矿物组分在某些非水性环境中保持可流动但在水性环境中变硬。矿物组分可以是一种或多种矿物盐，包括但不限于：硫酸钙、α-半水合硫酸钙、β-半水合硫酸钙、无水硫酸钙及其混合物。其它合适的矿物盐组合物是羟基磷酸镁、磷酸三镁、羟基磷酸二铵、硫酸二铵、羟基磷酸二钾、二羟基磷酸钾以及二羟基磷酸二钠和二羟基磷酸钠的混合物。其它合适的组合物是氧化镁与二价金属盐的组合，例如与碳酸镁(MgCO3)组合；与二氧化硅(SiO2)、氧化铝(A12O3)、氧化铁(Fe2O3)和氧化钙(CaO)组合。合适的组合还可与用于增强反应的铝酸钠组合。其它合适的矿物组分是磷酸钙(例如，磷酸三钙、磷酸四钙和磷酸二钙)和铝酸钙。优选的矿物组分是硫酸钙，包括无水硫酸钙、α-半水合硫酸钙、β-半水合硫酸钙和二水合硫酸钙。优选的组合包括无水硫酸钙与二水合硫酸钙。另一种优选的组合包括α-半水合硫酸钙与二水合硫酸钙。又一个优选的组合包括无水硫酸钙与α-半水合硫酸钙和二水合硫酸钙。另一种优选的组合包括β-半水合硫酸钙与二水合硫酸钙。
“具有水性置换特征的非水性组分”指具有较高粘度的液体、凝胶、浆液或其它材料，用作本发明矿物组分(同上)的载体。具体地说，非水性组分是粘度增强剂，能使矿物组分溶解或悬浮在液体或其它可流动形式中以递送入骨中、骨间所需靶部位，或递送至骨骼系统的空隙或裂隙，治愈骨或融合邻接骨结构。进一步选择非水性组分以抑制或防止当矿物组分存在于非水性组分中时矿物组分的硬化。具体地说，因为水性体液中的水的进入，稀释了非水性组分，使矿物组分发生硬化，其中，水与无机矿物组分反应，产生变硬的组合物。示例性的非水性组分包括但不限于：聚乙二醇(PEG)；多元醇如甘油或聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；丙二醇；丙醇；糖胺聚糖(GAG)类物质；硫酸软骨素；葡聚糖；硫酸葡聚糖；壳聚糖；聚乳酸(PLA)；聚乙醇酸(PGA)；和聚乳酸乙醇酸(PLGA)。PEG的分子量(MW)为100-10,000。注意，分子量大于600的PEG需要加热预处理以形成柔软的流动材料。
如本文所用，术语“水性体液”指生物体内或体外存在的任何含水液体物质。水性体液可以是从生物或生物组织提取的、排泄的或分泌的。优选地，水性体液原位存在。与本发明有关的水性液体包括但不限于：水、血液、血清、血浆、尿液、脑脊液、泪液和羊水。水性体液可含有或不含细胞。
如本文所用，术语“稳定的”指制造(灭菌)和储存期间，组合物的稠度、可应用性和有效性保持不变。术语“稳定的组合物”可采用多种方法(例如γ辐射、环氧乙烷)灭菌，然后在任何合适的密封容器中在室温下或控制的条件下(例如冷藏、加热、真空等)储存而不显示降解迹象。组合物保持稳定的温度范围为约-10℃到约60℃。例如，组合物在约0℃到约50℃的温度范围内稳定。优选地，组合物储存在约4℃到约37℃的环境温度下。
本发明内容中的短语“备用”指，除了任何有助于递送组合物的物理装置以外，不需要附加组分和/或混合步骤，可容易地将骨替代组合物递送至骨或椎体或患者体内其它合适的部位(例如，用于治疗、改善、支持等)。
b)骨替代组合物
一个实施方式提供骨替代组合物，该组合物包含在水性环境中变硬的矿物组分，和非水性可流动组分，其中，非水性组分具有水性置换特征，被水性体液置换时可使组合物变硬。任选地，可在体外或体内将水性液体单独加到矿物组分中，使矿物组分硬化或增强这一效果。骨替代组合物可进一步包含射线不透剂，用作造影剂。射线不透剂的例子参见DE 20218668.7所述，通过引用包括在此。矿物组分包括但不限于：硫酸钙、α-半水合硫酸钙、β-半水合硫酸钙、无水硫酸钙、二水合硫酸钙、羟基磷酸镁、磷酸三镁、羟基磷酸二铵、硫酸二铵、羟基磷酸二钾、二羟基磷酸钾、二羟基磷酸二钠和二羟基磷酸钠、碳酸镁、二氧化硅、氧化铝、氧化铁、氧化钙、磷酸钙如磷酸三钙、磷酸四钙和磷酸二钙、以及铝酸钙。在一个优选的实施方式中，矿物组分是还包含无水硫酸钙和二水合硫酸钙的硫酸钙。例如，无水硫酸钙可与至少一个二水合硫酸钙晶种、更优选多个二水合硫酸钙晶种组合。在另一个优选的实施方式中，矿物组分是还包含α-半水合硫酸钙或β-半水合硫酸钙与二水合硫酸钙的组合的硫酸钙。类似地，α-半水合硫酸钙或β-半水合硫酸钙可与至少一个二水合硫酸钙晶种，更优选多个二水合硫酸钙晶种组合。在另一个优选的实施方式中，矿物组分包括无水硫酸钙、α-半水合硫酸钙和二水合硫酸钙。在另一个实施方式中，矿物组分包括磷酸钙或铝酸钙。非水性组分包括但不限于：聚乙二醇(PEG)、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙二醇、丙醇、糖胺聚糖(GAG)、C-硫酸软骨素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸乙醇酸(PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)以及它们的组合。在一个优选的实施方式中，非水性组分是PEG(例如，MW100-10,000)。优选地，PEG的分子量(MW)约为100-2,500。更优选地，PEG的MW约为150-2,000。最优选地，PEG的MW约为200-1,500。在一个实施方式中，流动性PEG具有较高的粘度，MW约为100-500。例如，流动性粘固剂的优选MW约为200。在另一个实施方式中，非流动性PEG具有较低的粘度，MW约为600-10,000。例如非流动性蜡状粘固剂的优选MW约为1500。
使用前，骨替代组合物(例如，骨粘固剂)可预先装载在合适的装置中，因而容易操作且制备快速方便。由于组合物的备用性质，材料相关的或操作上的失败实际不存在。而且，组合物的粘稠度确保递送过程中所有的骨替代材料都释放至骨(例如，骨腔、椎体等)。
骨替代组合物在室温下和其它控制的条件下(例如，冷藏、真空等)是稳定的。根据所用的化合物，PEG与无机硬化化合物的比例可各不相同。在一个实施方式中，组合物优选包含但不限于约10-50重量％的PEG；约30-80重量％的无水硫酸钙和约0-60重量％的二水合硫酸钙。在这里，所有重量百分比的总和为100。在另一个实施方式中，组合物优选包含但并不限于约20-40重量％的PEG；约80-60重量％的α-或β-半水合硫酸钙，以及约0-40重量％的二水合硫酸钙。在另一个实施方式中，组合物优选包括无水硫酸钙与α-半水合硫酸钙的混合物，在任何混合物中还含有约0-25重量％的二水合硫酸钙。在一个优选的实施方式中，组合物包含PEG、无水硫酸钙、α-半水合硫酸钙和二水合硫酸钙。具体地说，组合物可包含PEG、无水硫酸钙、α-半水合硫酸钙和约0-25重量％的二水合硫酸钙。在一个优选的实施方式中，组合物可预先混合并在使用之前预先装载在合适的装置中。而且，本发明组合物可包含PEG，它可被水性体液置换以硬化组合物。PEG是生物相容聚合物，能使硫酸钙颗粒平滑流动。PEG也是高度水溶性的。由于这种高度水溶性，水的加入可与无机聚合物快速反应。当PEG与水或任何体液接触时，它被稀释，而且进入的水或体液导致硫酸钙硬化。骨替代组合物的典型硬化或结晶时间约为15-360分钟，更常见约15-240分钟，最常见约15-120分钟。
c)使用方法
一个实施方式提供了方法，该方法包括：提供组合物，组合物包含矿物组分(例如，硫酸钙、磷酸钙、铝酸钙等)和具有水性置换特征的非水性组分(例如，PEG)；以及将该组合物递送至骨，其中，所述非水性组分被水性体液置换，从而硬化组合物以提供变硬的骨替代材料(例如，在骨腔、椎体、缺损骨等中)。该方法适合于增加骨质。任选地，可在体外或体内将水性液体单独加入到矿物组分中，使矿物组分硬化或加强这一效果。组合物可预先填充在递送装置(例如，经皮递送装置)中，再通过递送装置递送。因此，经皮递送装置可预先装载有组合物。经皮递送装置可包括但不限于：骨填充装置、注射器、针、粘固剂喷枪、直径减小的骨填充装置、能够形成定向流动的改良尖端(例如侧口)等等。这些递送装置参见美国专利6,241,734；6,048,346；6,641,587；6,719,761和6,645,213所述，其内容通过引用包括在此。
在另一个实施方式中，通过注射器将骨替代组合物注射入骨中或骨附近。优选地，无菌注射器预先装载有组合物。注射器可预先装载有与PEG混合的硫酸钙(例如，预混合的组合物)，以实现合适的稠度和流动性。意外地，即使在体温下，注射器中的材料仍然保持高度粘性和粘着状态。由于材料的强粘着性，当将材料转移至身体时事实上不存在外渗的风险，使得组合物非常适合用作骨替代物。在一个优选的实施方式中，通过图1所示骨填充装置将骨替代组合物递送至骨。骨填充装置包括含有预先装载的骨替代组合物的套管(2)(例如导管或喷嘴)，和独立的柱塞(1)，用于从套管排出材料。在无菌包装内的包括多个骨填充装置与使用说明(IFU)的试剂盒可方便地运输或邮寄。在试剂盒的运输期间，柱帽(3)可位于套管(2)的末端，以保护套管内预先混合的骨替代组合物。可将第二柱帽(未示出)如标准锁定Luer连接帽等旋在套管(2)的近端，以进一步维持套管(2)内预先混合的骨替代组合物的完整性。根据本发明方法，骨填充装置适合将预先混合的骨替代组合物(高粘度、中等粘度等)通过套管、导管或喷嘴递送至骨缺损或其它部位，如使用说明(5)所述。使用之前，试剂盒和使用说明可储存在无菌包装(6)中，持续任何所需的时间。
在低粘度下，例如通过柱塞、捣棒或杆(即用于密闭空心套管的装置)的器具将糊剂推出注射器或骨填充装置，其中，比力最大约为100N。这样，不大于70重量％的无机反应物与多元醇(例如，PEG)混合。在高粘度下，糊剂不能流过注射器，将糊剂推出注射器或骨填充装置的力远大于100N。这样，在高粘度下，大于70重量％的无机反应物与不含水的有机溶剂(例如，PEG)混合。此外，高粘度可通过使用较高分子量(MW)的PEG(即，MW600以上)来实现。为了应用含有例如MW大于600的PEG的糊剂，需要热装罐或其它加热装置(例如，微波辐射、温水浴等)以使材料成为可流动状态，然后通过骨填充装置(如图1所示)、直径减小的骨填充装置、注射器、针、粘固剂喷枪、可变速率粘固剂喷枪、能够形成定向流动的改良尖端(例如，侧口)等递送。具体地说，短暂加热混合物之后，PEG熔化成蜡状且可流动。将套管插入骨中或骨附近，从而递送组合物。类似地，骨填充装置可预先填充有与PEG混合的硫酸钙(例如，预先混合的组合物)，以实现合适的稠度和可流动性。如在任何合适的装置中那样，即使在体温下骨填充装置中的材料仍然保持高粘性状态，容易递送至骨而不会出现骨替代材料的外渗或损失。
另一个实施方式提供一种方法，该方法包括：提供包含矿物组分和非水性组分的组合物，将可膨胀装置插入骨中，以及通过递送装置(例如，经皮递送装置)将组合物递送至骨，其中，非水性组分被水性体液所置换，从而硬化组合物以提供变硬的骨替代材料。该方法可用于增加骨质。
另一个实施方式提供一种方法，该方法包括一系列步骤。在患者身体上形成一个切口，使用如针组合件、套管、探针、引导针、K-牵引线、钻、trefine、套管针或其它合适的装置，穿刺骨或椎体。然后，任选地钻至骨髓以扩大待治疗的骨腔、间隙或通道。然后，将可膨胀装置如气球插入骨腔并膨胀。气球的膨胀导致抵靠待治疗的坚质骨内表面的松质骨压实，以进一步扩大空腔。然后，将可流动的骨替代组合物引入骨腔(例如，通过注射器、骨填充装置或其它装置)，并留待硬化状态。然后，取出装置，并用绷带覆盖切口皮肤。该方法的详细描述参见美国专利5,108,404和4,969,888，其内容通过引用包括在此。或者，利用留置植入物如可膨胀支架或斯坦特模来实施该方法。
在骨中形成空腔的可选方法包括但不限于：使用刮匙或骨凿、旋转刀具、凿进行切割/刮削；使用射频、电能、超声波、水力喷射、热能、冷冻消融、激光；和化学溶液。这些方法可与本发明骨替代组合物联合使用。
另一个实施方式提供用于增加骨质的方法，该方法包括：提供试剂盒(如下所述)，试剂盒包括经皮递送装置和骨替代组合物，其中，所述组合物是备用的；以及将组合物递送至骨(缺损骨、骨腔、椎体等)，其中，非水性组分(例如，PEG)被水性体液所置换，从而硬化组合物以提供与骨接触的变硬的骨替代材料。试剂盒中提供的预先装载的递送装置可与热装罐或其它加热装置一起提供。热装罐被激活后，加热包含材料(即骨替代组合物)的递送装置，使组合物可流动，方便将其引入骨。
通常，分子量(MW)大于600的PEG在室温下不再是液体状态而是具有蜡状稠度。在较高粘度的骨替代组合物中，优选PEG的MW约为600-10,000。更优选地，PEG的MW约为800-2,000。最优选地，PEG的MW约为1,000-1,500。预加热PEG可使组合物液化至糊状材料，从而流动性更好。生产期间(即最终使用者使用之前)，通过将硬化矿物组分与预先加热的MW大于600的PEG混合以形成骨替代组合物，预先装载递送装置。一旦PEG冷却，组合物在递送装置中变得更粘，达到蜡状稠度。这时，组合物是稳定的，且便于储存或递送至最终使用者。然后，最终使用者可立即使用组合物来治疗患者，其中，一些组合物需要较高的温度以液化PEG。液化PEG的温度约为50-90℃。具体地说，利用环绕递送装置的热装罐(或其它加热装置)可加热PEG并再次将其蜡状稠度转变成流动性更好的液化状态，然后，再将材料从递送装置挤压出来。注意，组合物由于加热机制转变为较低粘度状态，因而容易将该材料从递送装置挤压至骨或椎体。一旦递送到位，材料在体温下回到高粘性状态，然后在体内硬化。具体地说，因为水性体液中的水的进入，聚合物(例如PEG)被稀释，其中，水与无机矿物组分反应形成变硬的组合物，无机材料发生硬化。尤其是在水的进入和聚合物的稀释同时发生时。在以较高分子量PEG作为非水性组分、与矿物组分组合的实施例中，流动和硬化性质取决于PEG的温度依赖性粘度、PEG的水溶性及矿物组分的水性硬化。通过加热至体温以上，组合物可流动并被递送至骨腔，在骨腔中组合物配合空腔的几何形状。通过冷却至体温，PEG变硬形成蜡状稠度，从而维持空腔的天然构型。接着，PEG与水性体液接触并被稀释，导致矿物组分变硬形成最终硬化结晶状态。优选具有高水溶性和高粘性的聚合物，与无机反应性填充物或替代物的组合。聚合物溶解后，无机填充物或替代物(例如，硫酸钙等)与水或其它体液反应。这样，快速反应化合物实现优良结果。组合物的一个显著优点在于，在体内较快冷却，从而在短时间内回到刚性和蜡状稠度。这就提供了即时支撑的骨，增加骨的机械强度。
d)采用骨替代组合物的试剂盒
在一个实施方式中，提供了试剂盒。试剂盒包括递送装置如经皮递送装置，和骨替代组合物，组合物包含矿物组分和非水性组分。在一个优选的实施方式中，组合物包含无水硫酸钙、二水合硫酸钙和非水性组分。在另一个优选的实施方式中，组合物包含α-或β-半水合硫酸钙、二水合硫酸钙和非水性组分。在另一个优选的实施方式中，组合物包含无水硫酸钙、α-半水合硫酸钙、二水合硫酸钙和非水性组分。在另一个实施方式中，组合物包含磷酸钙和PEG；以及铝酸钙和PEG。非水性组分包括但不限于：聚乙二醇(PEG)、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙二醇、丙醇、糖胺聚糖(GAG)、C-硫酸软骨素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸乙醇酸(PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)以及它们的组合。试剂盒还包括使用说明。具体地说，使用说明指出了一种方法，该方法包括：提供组合物；以及将组合物递送至骨，其中，非水性组分被水性体液所置换，从而硬化组合物以提供与骨接触的变硬的骨替代材料。试剂盒中提供的经皮递送装置可预先装载有骨替代组合物，并与热装罐或其它加热装置(同上)一起递送。在一个优选的实施方式中，递送装置无菌包装。递送装置可以是骨填充装置、注射器、针、粘固剂喷枪、直径减小的骨填充装置、能够形成定向流动的改良尖端(例如侧口)等等。在另一个优选的实施方式中，提供的试剂盒包括备用的骨替代组合物。
在另一个实施方式中，试剂盒包括装载有组合物的注射器，用于将组合物注射入骨腔或椎体中。一个示例性的试剂盒包括预先装载有预先混合的骨替代组合物的注射器、使用说明(IFU)和无菌包装。根据本发明方法，注射器适合于将预先混合的骨替代组合物通过针或套管递送至骨或其它部位，如使用说明所述。包装可以是任何常规医疗器械包装，例如盒、袋、管等。优选注射器无菌保存在包装中，使用时无需再灭菌。任选地，试剂盒中可包括热装罐。
在一个优选的实施方式中，试剂盒包括装载有组合物的骨填充装置，用于将组合物递送至骨腔或椎体。该示例性试剂盒(4)包括预先装载有骨替代组合物的骨填充装置，如图1所示。骨填充装置可以是两片式装置(即组合件)。这样，骨填充装置包括含有预先装载的骨替代组合物的套管(2)(例如，导管或喷嘴)，和用于将材料从套管中排出的独立柱塞(1)。一种骨填充装置可用于排出各种不同粘度范围的材料。任选地，根据粘度范围，可使用不同尺寸的递送套管(例如，用于高粘度组合物的特殊骨填充装置和用于中等粘度组合物的特殊骨填充装置)。试剂盒包括无菌包装内的骨填充装置和使用说明(IFU)，该试剂盒可方便地运输和邮寄。在试剂盒的运输期间，柱帽(3)位于套管(2)的末端，以保护套管内预先装载的骨替代组合物。而且，装置还包括旋在套管近端上的标准锁定Luer连接帽(未示出)。因此，根据本发明，在运输期间，套管预先装载有骨替代组合物，两端具帽并且装有独立的柱塞(1)，和使用说明(IFU)(5)一起包装在无菌包装(6)中。而且，试剂盒中可提供多个预先装载或预先填充的套管(2)(未示出)。每个套管(2)具有特定量的预先装载的骨替代组合物(例如，约1.5cc)，一个试剂盒中运输大约6个预先装载的骨填充装置，以填充椎体中的一个空腔。空腔体积可变化，取决于椎体尺寸和可膨胀体的膨胀能力。套管(2)远端和柱塞(1)的模制把手帮助手指抓牢和将材料排出通过装置(参见图1)。根据本发明方法，骨填充装置适合于通过套管、导管或喷嘴将预先混合的骨替代组合物(高粘度、中等粘度等)递送至骨或其它部位，如使用说明(5)所述。使用前试剂盒和使用说明可在无菌包装(6)中持续储存任何所需的时间。包装(6)可以是任何常规医疗器械包装，例如盒、袋、管等。优选骨填充装置无菌保存在包装中，使用时无需再灭菌。任选地，试剂盒中可包括热装罐。
e)实施例
下面的具体实施例是为了阐述本发明，而不应理解为限制权利要求书的范围。
实施例1：
用刮刀将14克CaSO4-半水合物和0.5克CaSO4-二水合物与4.4克PEG400混合。将糊剂转移至注射器。然后，将糊剂转移至多孔聚氨酯海绵中形成的几个6毫米直径×12毫米长度的圆柱形空腔中，以产生铸模。将铸模浸渍入37℃的盐水溶液中24小时。然后，在ZWICK材料测试机中以1毫米/分钟的十字头速率压缩圆柱体试验样本。测定所得样本的压缩强度约为9.27MPa。
实施例2：
将62.5％的TCP、12.5％的羟基磷酸二钠(Na2HPO4)、12.5％的羟基磷酸二铵和12.5％的Mg3(PO4)2形成的12.89克粉末混合物加入到5.81克甘油中，制备糊剂。在保持37℃的温热盐水溶液中保温期间，糊剂变硬。
实施例3：
将8.7克实施例2的粉末混合物混入7克加热的PEG1500中，制备糊剂。在保持37℃的温热盐水溶液中保温期间，糊剂变硬。
实施例4：
将57重量％的Mg3(PO4)2和43重量％的(NH4)2HPO4的粉末混合物与5.40克PEG400混合，制备糊剂。在将粉末混入PEG之前，在行星式球磨机中混合和研磨粉末。将糊剂转移至注射器中。然后，将糊剂转移至多孔聚氨酯海绵中形成的几个6毫米直径×12毫米长度的圆柱形空腔中，以产生铸模。将铸模浸渍入37℃盐水溶液中18小时。然后，在ZWICK材料测试机中以1毫米/分钟的十字头速率压缩圆柱体试验样本。测定所得样本的压缩强度为5.86+0.34MPa。
实施例5：
将组成为35克A12O3+14克CaO+11克SiO2+20克羟基磷灰石+4克CaCl2的粉末混合物在行星式球磨机中混合和研磨，400RPM下持续15分钟。为了得到糊剂，将14.20克经过研磨的粉末混入6.70克PEG400中。将糊剂转移至注射器中。然后，将糊剂转移至多孔聚氨酯海绵中形成的几个6毫米直径×12毫米长度的圆柱形空腔中，以产生铸模。将铸模浸渍入37℃盐水溶液中72小时。然后，在ZWICK材料测试机中以1毫米/分钟的十字头速率压缩圆柱体试验样本。测定所得样本的压缩强度为11.77±1.08MPa。
实施例6：
将17克实施例5的粉末混合物混入5.60克PEG400中，其中，配方中的20克羟基磷灰石被α-半水合硫酸钙所代替。将糊剂转移至注射器中。然后，将糊剂转移至高度多孔的聚氨酯海绵中形成的几个6毫米直径×12毫米长度的圆柱形空腔中，以产生铸模。将铸模浸渍入37℃盐水溶液中72小时。然后，在ZWICK材料测试机中以1毫米/分钟的十字头速率压缩圆柱体试验样本。测定所得样本的压缩强度为23.04±2.51MPa。
实施例7：
制备包含以下成分的粉末混合物：35克Al2O3、14克CaO、1克SiO2、20克CaTiO3和0.07克LiCl。将粉末混合物在行星式球磨机中研磨，250RPM下持续15分钟。将8.86克所得粉末混入3克甘油中。将所得糊剂转移至注射器中。然后，将糊剂转移至高度多孔的聚氨酯海绵中形成的几个6毫米直径×12毫米长度的圆柱形空腔中，以产生铸模。将铸模浸渍入37℃盐水溶液中72小时。然后，在ZWICK材料测试机中以1毫米/分钟的十字头速率压缩圆柱体试验样本。测定所得样本的压缩强度为33.41±10.22MPa。
为了提高放射不透性，尤其是实施例4、5和6的粉末组合物，可混入重量比0-20％的任何以下成分：
Benitoit＝BaTi[Si3O9]
Barysilit＝Pb3[Si3O9]
Thortveitit＝Sc2[Si3O9]
Phenakit＝Be2[SiO4]
Willemit＝Zn2[SiO4]
Olivin＝(Mg，Fe)2[SiO4]
Zirkon＝Zr[SiO4]
Hemimorphit＝Zn4[Si2O7]·H2O
射线不透剂
在不背离本发明的范围和精神的条件下，本发明的各种改进和变化形式对本领域技术人员而言都是显而易见的。虽然结合具体优选的实施方式描述了本发明，应理解，如权利要求书所述的本发明不应受到这些具体实施方式的过度限制。实际上，对本领域技术人员而言是显而易见的那些用于实施本发明的所述方式的各种改进形式包括在权利要求书的范围内。
Claims (22)
1.一种骨粘固剂组合物，所述组合物基本上由下列组分组成：
在水性环境中硬化的矿物组分，其中所述的矿物组分选自无水硫酸钙、二水合硫酸钙、α-半水合硫酸钙、β-半水合硫酸钙以及它们的组合；和
具有水性置换特征的非水性组分，当其被水性体液置换时可导致组合物在体内硬化成结晶状态，
其中，所述的非水性组分选自聚乙二醇、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、丙醇、糖胺聚糖类物质、硫酸软骨素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸和聚乳酸乙醇酸；所述聚乙二醇的分子量为100-10,000。
2.如权利要求1所述的骨粘固剂组合物，其特征在于，所述矿物组分由无水硫酸钙和二水合硫酸钙组成。
3.如权利要求1所述的骨粘固剂组合物，其特征在于，所述矿物组分由α-半水合硫酸钙二水合硫酸钙组成，或由β-半水合硫酸钙和二水合硫酸钙组成。
4.如权利要求1所述的骨粘固剂组合物，其特征在于，所述矿物组分由无水硫酸钙、α-半水合硫酸钙和二水合硫酸钙组成。
5.一种可流动、可硬化的组合物，所述组合物由下列组分组成：
无水硫酸钙；
二水合硫酸钙；和
聚乙二醇；
其中，所述聚乙二醇的分子量对于流动性粘固剂为100-500。
6.如权利要求5所述的可流动、可硬化的组合物，其特征在于，所述组合物在0℃到50℃的温度范围内是稳定的。
7.如权利要求5所述的可流动、可硬化的组合物，其特征在于，所述无水硫酸钙是粉末，所述二水合硫酸钙由至少一种晶种组成。
8.如权利要求5所述的可流动、可硬化的组合物，其特征在于，所述组合物由10-50重量％的聚乙二醇；30-80重量％的无水硫酸钙，和0-60重量％的二水合硫酸钙组成。
9.如权利要求5所述的可流动、可硬化的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇在原位被水性体液置换以硬化所述组合物。
10.如权利要求5所述的可流动、可硬化的组合物，其特征在于，所述无水硫酸钙包含α-或β-半水合硫酸钙。
11.如权利要求10所述的可流动、可硬化的组合物，其特征在于，所述组合物由20-40重量％的聚乙二醇；80-60重量％的α-或β-半水合硫酸钙；和0-40重量％的二水合硫酸钙组成。
12.一种可流动、可硬化的组合物，所述组合物由下列组分组成：
无水硫酸钙；
α-半水合硫酸钙；
二水合硫酸钙；和
聚乙二醇，
其中，所述聚乙二醇的分子量对于流动性粘固剂为100-500。
13.如权利要求12所述的可流动、可硬化的组合物，其特征在于，所述二水合硫酸钙为0-25重量％。
14.如权利要求1所述的骨粘固剂组合物在制备用于增加骨质或治疗疾病的骨替代材料中的应用，其中，当将所述组合物以可流动的状态递送至骨时，所述非水性组分被水性体液所置换，从而硬化所述组合物，以提供与骨接触的硬化的骨替代材料。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述组合物在使用前是预先混合的。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述组合物在使用前还是预先装载在经皮递送装置中并通过所述装置递送的。
17.如权利要求14所述的应用，其中在将所述组合物递送到骨之间，将可膨胀装置插入骨中；膨胀所述可膨胀装置，以在骨内形成空腔或空隙；以及
然后通过递送装置将所述组合物递送至骨。
18.一种试剂盒，所述试剂盒包括：
经皮递送装置；和
如权利要求1所述的骨粘固剂组合物。
19.如权利要求18所述的试剂盒，其特征在于，还包括使用说明，使用说明阐述了一种方法，该方法包括：提供所述组合物；和将所述组合物递送至骨，其中，所述非水性组分被水性体液所置换，从而硬化所述组合物，以提供与骨接触的硬化的骨替代材料。
20.如权利要求18所述的试剂盒，其特征在于，所述经皮递送装置选自：骨填充装置、注射器、针、粘固剂喷枪、直径减小的骨填充装置、能够形成定向流动的改良尖端。
21.如权利要求20所述的试剂盒，其特征在于，还包括加热装置或热装罐。
22.一种试剂盒，包括：经皮递送装置和如权利要求1所述的骨粘固剂组合物，其中，所述组合物是备用的，能以可流动的状态递送至骨，其中，非水性组分被水性体液所置换，从而硬化所述组合物，以提供与骨接触的硬化的骨替代组合物。
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