KR20060134223A

KR20060134223A - 뼈 대체 조성물 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20060134223A
Application number: KR1020067024715A
Authority: KR
Inventors: 로버트 벤즈
Original assignee: 키폰 인크.
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2005-04-27
Publication date: 2006-12-27
Also published as: EP1742680A1; US8168692B2; EP1742680B1; CN1988923A; US20050251149A1; MXPA06012420A; CN1988923B; ES2396133T3; WO2005105170A1; JP2007534449A; CA2564687A1

Abstract

본 발명은 신규 뼈 대체 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 뼈 증대 및 질병 상태의 치료를 위한 이들 신규 뼈 대체 조성물의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 뼈 대체 조성물 및 경피적 운반 장치를 포함하는 키트를 의도한다. 바람직한 실시양태에서, 본 조성물은 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 이수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.

뼈 대체 조성물, 미네랄 성분, 비수성 성분, 키트

Description

뼈 대체 조성물 및 사용 방법{Bone Substitute Compositions and Method of Use}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 그 전체 개시가 본원에 참로고 인용된 U.S. 가출원 제60/565,986호에 대한 우선권을 청구한다.

본 발명은 뼈 대체 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한 뼈 증대 및 질병 상태의 치료를 위한 상기 신규 뼈 대체 조성물의 용도를 포함한다.

인간의 척추 골절은 중요한 질병률 및 사망률과 관련된다. 특히, 노년 계층, 특히 노년 여성 (예, 50세 이상의 연령)에서 골다공증 척추 압박 골절 (VCF)의 발병률이 비교적 높다. VCF는 또한 장기 스테로이드 치료 환자, 및 등뼈로 전이된 다중 골수종 또는 암으로 고통받는 환자에게 흔하다. 이들 골절의 의학적 치료는 침상 휴식, 보조기학, 및 진통제 투약을 포함할 수 있다. VCF는 또한 자동차 사고 또는 추락과 같은 외상에 의해 야기될 수 있다. 외상 골절을 위한 의학적 치료는 스크류, 로드(rod) 및 플레이트를 사용하는 융합 및 고정을 포함할 수 있다.

척추성형술 (vertebroplastry)은, 골절된 분절을 안정화하고 통증을 감소시키기 위한 시도로 뼈 시멘트가 골절된 척추체로 주입되는 절차이다. 이 절차는 본 래 전이로 인한 척수 상해 치료에 사용되었으며, 최근에는 골다공증으로 인한 중증 뼈 손실 치료에 사용되었다. (문헌 [Eck et al. (2002년 3월) American J. Orthop. 31(3):123-127] 참조).

경피적 척추성형술 (PVP)은 안정성 및 통증 경감을 생성하기 위해, 골절된 척추체로, 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 물질의 경피적 주입으로 구성된다. 사실상, 생물역학적 시험은 PVP가 척추체의 강도 및 강성을 예비 골절 수준으로 복원할 수 있음을 나타내었다. 또한, 임상적 결과는 환자의 70 내지 95%에서 일부 중간을 지시하였으며 통증 경감을 유지하였다. 그러나, 척수 관 또는 정맥계로의 시멘트 삼출을 포함하는 합병증이 있을 수 있다.

경피적척추후굴풍선복원술(Kyphoplasty)은 시멘트 주입을 위한 공동을 생성하면서, VCF를 감소시키기 위해, 척추체로 확창가능한 본체를 도입하는 새로운 기술이다. 이 기술은 시멘트의 더 적은 삼출을 일으키는 시멘트의 저압 운반 뿐만 아니라, 유지된 척추체 높이 복원 및 뼈가 앙상한 기형 보정의 이점을 갖는다. 연구는 재흡수가능하며 새로운 뼈 형성을 허용하는 주입가능한 물질의 개발로 계속된다.

척추성형술 및 경피적척추후굴풍선복원술이 골다공증 VCF의 치료에서 효과적이지만, 상기 의학적 치료의 모든 형태를 작용하고 향상시키기 위한 더욱 빠른 회복을 허용할 수 있는 신규 물질 및 방법에 대한 지속적인 요구가 있다.

많은 뼈 시멘트 및 충전제는 종종 주입 직전 또는 주입 동안 주사기 내에서 합해져 사용 직전에 혼합되어야 하는 2가지 성분을 포함한다. 상기 2가지 성분을 주입하기 위한 예시적인 주사기 시스템이 본원에 그 전체 개시가 참고로 인용된, 공동 계류중인 U.S. 출원 일련번호 제10/660,465호 (2003년 9월 10일 출원)에 나타난다. 사용 직전에 성분 물질을 혼합하기 위한 요구는 상기 뼈 충전 물질의 적용을 복잡하게 할 수 있다 (U.S. 특허 제6,652,887호 참조). 예를 들어, 특정 프로토콜에 따른 성분의 혼합은 주입 전에 오류를 일으킬 수 있다 (예, 타이밍 오류, 측정 오류 등). 또한, 혼합을 요구하는 물질의 작업성 또는 취급 특성은, 일단 물질이 합해지면 통상적으로 상당히 짧다 (예, 30분 미만). 따라서, 예비 혼합되고, 예비 충전되고, 바로 사용가능하며, 효능의 손실 없이 연장된 작업성을 나타내는 뼈 대체 물질의 더욱 단순하며 개선된 형태를 제공할 것이 당업계에 요구된다. 본 발명은 이러한 요구에 초점을 맞춘다.

발명의 간단한 요약

기재된 조성물 및 방법은 뼈 대체 조성물 및 사용 방법을 포함한다. 구체적으로, 조성물은 미네랄 성분 및 비수성 성분을 포함한다. 미네랄 성분은 수성 환경에서 경화하며, 비수성 성분은 수성 유체로 대체될 때 조성물을 경화시키는 수성 대체 특성을 갖는다. 또한, 뼈 증대 방법 및 키트가 제공된다.

본 발명은 실시양태를 예시하는 것을 돕는 첨부 도면과 관련하여 파악될 때 가장 잘 이해된다. 그러나, 본 발명이 도면에 개시된 특정 실시양태에 제한되는 것은 아니다.

도 1은 키트 (4)를 도시한다. 키트는 예비 혼합된 뼈 대체 조성물로 적하된 뼈 충전 장치를 포함하며, 여기서 뼈 충전 장치는 캐뉼라 (2) 내에 플런저 (1)을 포함한다. 도시된 플런저는 캐뉼라 내에서 거의 충분히 맞물려, 사용하는 동안 장치가 어떻게 나타나는지의 정확한 도시를 제공한다. 뼈 충전 장치는 추가로 캡 (3) (예, 보호성 캡)을 포함한다. 뼈 충전 장치는 사용설명서 (5)에 설명된 것과 같이, 본 발명의 방법에 따라 뼈 결함 또는 기타 위치로 캐뉼라 (2)를 통해 예비 적하된 뼈 대체 조성물을 운반하기 위해 적합화된다. 키트 및 설명서는 살균 포장 (6) 내에서 저장 또는 수송될 수 있다.

본 발명은 뼈 충전제, 뼈 성분 등을 포함하는 뼈 대체 조성물을 제공한다. 또한, 골감소증, 골다공증 및 전이 질병과 같은 기타 질병 상태, 자동차 사고 또는 추락으로 인한 외상 골절의 치료 및 뼈 증대를 위한 상기 신규 뼈 대체 조성물의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 종래의 조성물 및 방법에 비해 많은 장점을 제공한다. 하나의 특정 장점은 임의의 뼈 공동 크기에 완벽하게 일치하는 뼈 대체 조성물의 유동가능한 점도이다. 예를 들어, 조성물은 단지 부분적으로 충전된 뼈 공동 (예, 남겨진 구멍, 갭 등)을 생성할 수 있는 예비 형성된 물질 또는 과립상 물질과 대조적으로, 공간을 완전하게 충전함으로써 뼈 공동 내의 공간을 채운다. 또다른 장점은 뼈 대체 조성물이 액체 또는 기타 유동가능한 담체와 예비 혼합되어 사용 전의 연장된 시간 동안 유지될 수 있다는 것이다. 이와 같이, 물질은 임의의 적절한 뼈 충전 장치로 예비 적하되어, 효능의 손실 없이 바로 사용가능한(ready-to-use) 상태로 유지될 수 있다. 또다른 장점은 최종 사용자를 위한 단일 단계 공정이다. 예를 들어, 최종 사용자 (예, 의사, 기술자, 간호사 등)는 예비 적하된 뼈 충전 장치를 사용함으로써 환자의 뼈에 뼈 대체 조성물을 운반할 수 있다. 살균적으로 포장된 예비 적하된 뼈 충전 장치는 바로 사용가능하며, 뼈 충전 장치 내에서 조성물을 임의로 가열하는 것 외의 임의의 추가적인 조제 없이 (예, 혼합 또는 적하가 요구되지 않음) 환자에게 즉시 운반될 수 있는 뼈 대체 조성물을 함유한다. 이와 같이, 물질은 사용 전에 최소의 조제로, 또는 어떠한 조제도 없이 결함이 있는 뼈 또는 기타 표적 부위에 운반될 수 있다.

하나의 실시양태는 수성 환경에서 경화하는 미네랄 성분, 및 수성 체액으로 대체될 때 조성물을 경화시키는 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하는 조성물을 제공한다. 임의로, 임의의 수성 유체가 미네랄 성분에 별도로 첨가되어, 시험관 내 또는 생체 내에서 미네랄 성분의 경화를 수행 또는 강화할 수 있다. 방사선 불투과제(radiopacifier)가 조영제로서 작용할 수 있다.

또다른 실시양태는 황산칼슘 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 기타 유체 (즉 물을 함유하지 않으나, 물에 가용성인 유체)를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 인산칼슘 및 PEG; 및 칼슘 알루미네이트 및 PEG를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 실온에서 안정하다. PEG는 조성물을 경화시키기 위해 원위치에서(in situ) 수성 체액으로 대체될 수 있다.

또다른 실시양태는 미네랄 성분, 및 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하는 혼합물을 제공하고; 조성물을 뼈에 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화시켜 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 임의로, 수성 유체가 미네랄 성분에 별도로 첨가되어, 시험관 내 또는 생체 내에서 미네랄 성분의 경화를 수행하거나 강화할 수 있다. 조성물은 경피적 운반 장치와 같은 운반 장치에 예비 충전 또는 예비 적하될 수 있으며, 추가로 경피적 운반 장치를 통해 운반될 수 있다. 경피적 운반 장치는 뼈 충전 장치, 주사기, 바늘, 시멘트 총, 감소된 직경 뼈 충전 장치, 방향성 유동을 가능하게 하는 개질된 팁 (예, 측면 포트) 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

또다른 실시양태는 미네랄 성분, 및 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하는 조성물, 예컨대 뼈 대체 조성물을 제공하고, 이 조성물을 뼈에 운반하여, 비수성 성분, 예컨대 PEG가 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화시켜 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 뼈 증대를 위해 사용될 수 있다. 조성물은 결함이 있는 뼈 및/또는 척추체를 포함하는 임의의 뼈에 운반될 수 있다. 또한, 조성물은 골격계의 뼈 공동, 뼈 공극, 뼈 갭 등에 운반될 수 있다.

또다른 실시양태는 미네랄 성분 및 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하는 조성물을 제공하고, 확장가능한 장치를 뼈에 삽입하고, 조성물을 뼈에 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화시켜 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이 방법은 임의로, 가이드 핀, K-와이어, 드릴, 트레핀, 바늘 조립품, 캐뉼라, 탐침, 투관침 또는 기타 적절한 장치를 통해 뼈로의 통로를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 임의로, 확장가능한 장치를 확장시켜 뼈 내에 공극 또는 공간을 생성시키는 것을 임의로 포함할 수 있다. 확장가능한 장치는 풍선, 기계적 잭 등일 수 있다. 방법은 임의로 확장가능한 장치를 뼈로부터 제거하거나, 또는 확장가능한 장치를 뼈에 남기는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 확장가능한 장치 (예, 콘테이너, 임플란트)는 조성물로 충전될 수 있으며, 장치는 뒤에 남겨두는 임플란트 유사 확장가능한 발판 또는 스텐트와 같이 뼈에 남겨질 수 있다. 방법은 또한, 임의로 경피적 운반 장치를 뼈에 또는 뼈 근처에 삽입하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 장치는 뼈 충전 장치, 주사기, 바늘, 시멘트 총, 감소된 직경 뼈 충전 장치, 방향성 유동을 가능하게 하는 개질된 팁 (예, 측면 포트) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

또다른 실시양태는 운반 장치, 예컨대 경피적 운반 장치, 및 미네랄 성분 및 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하는 조성물, 예컨대 뼈 대체 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 경피적 운반 장치는 뼈 또는 기타 위치에 조성물을 운반하기 위한 조성물을 함유한다. 키트에 제공된 예비 적하된 경피적 운반 장치는 가열 팩 또는 기타 가열 장치와 함께 운반될 수 있다. 키트는 추가로, 조성물을 제공하고, 뼈에 조성물을 운반하여, 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화하여, 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 방법을 설명하는 사용설명서를 포함할 수 있다.

기재된 방법은 추가로, 경피적 운반 장치, 및 미네랄 성분 및 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하며 바로 사용가능한 조성물 (예, 뼈 대체 조성물)을 포함하는 키트를 제공하며, 뼈에 조성물을 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화하여, 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 뼈 증대 방법을 포함한다.

a) 정의 및 일반적인 파라미터

하기 정의는 본원의 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시 및 정의하기 위해 설명된다.

용어 "미네랄 성분, 및 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하는 조성물" 또는 "뼈 대체 조성물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 골격계의 뼈 공동, 뼈 공극, 뼈 갭 등 뿐만 아니라 결함이 있는 뼈 또는 척추체를 포함한 임의의 뼈에서 다양한 정도로 천연 뼈를 대체할 수 있는 물질을 말한다. 대표적인 뼈는 척추체, 긴 뼈, 예컨대 대퇴골, 경골, 상박골, 요골 및 기타 뼈, 예컨대 종골 및 골반을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 뼈 대체 조성물은, 뼈의 구조적 안정성 및/또는 중량 함유 능력에 대해 고유하건 아니건 뼈 그라프트, 뼈 충전제, 뼈 성분 또는 임의의 기타 뼈 대체 물질로서 작용할 수 있다. 뼈 대체 조성물은 뼈 증대 동안, 또는 임의의 골감소증 또는 정형외과 질병 상태 (예, 골다공성 척추 압박 골절 (VCF) 등)에 대한 치료로서 사용될 수 있다.

용어 "뼈 대체 조성물의 뼈로의 운반"은 뼈 대체 조성물을 뼈, 뼈 안, 뼈 근처, 뼈 내, 뼈에 인접하여, 뼈의 인접한 위치 등으로 운반하는 것을 포함한다. 이와 같이, 뼈 대체 조성물은, 뼈의 구조적 안정성 및/또는 중량 함유 능력에 대해 본질적이건 아니건, (예컨대 뼈 대체물을 제공하기 위해) 뼈 그라프트, (예컨대 뼈 공동, 공극 또는 갭; 또는 뼈의 표면 상의 균열을 채우기 위해) 뼈 충전제, (예컨대 하나 이상의 뼈를 융합하기 위해) 뼈 성분 또는 임의의 기타 뼈 대체 물질로서 작용할 수 있다.

본 명세서 및 청구의 범위의 목적을 위해, 용어 "미네랄 성분"은 뼈 대체 조성물의 주요 성분으로서 사용될 수 있는 물질, 전형적으로 무기 물질을 의미한다. 본 발명의 미네랄 성분은 특정 비수성 환경에서 유동가능하나, 수성 환경에서는 경화한다. 미네랄 성분은 황산칼슘, 황산칼슘 α-반수화물, 황산칼슘 β-반수화물, 황산칼슘 무수물 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 하나 이상의 미네랄 염일 수 있다. 기타 적절한 미네랄 염 조성물은 마그네슘 히드록시포스페이트, 트리마그네슘 포스페이트, 디암모늄 히드록시포스페이트, 디암모늄 술페이트, 이칼륨 히드록시포스페이트, 칼륨 디히드록시포스페이트 및 이나트륨-, 나트륨-디-히드록시포스페이트의 혼합물이다. 기타 적절한 조성물은 2가 금속의 염과 조합한 산화마그네슘, 예컨대 탄산마그네슘 (MgC0₃); 및 이산화규소 (Si0₂)의 조합물, 산화알루미늄 (Al₂0₃), 산화철 (Fe₂0₃) 및 산화칼슘 (CaO)이다. 적절한 조합은 추가로 반응 강화를 위해 나트륨 알루미네이트와 조합될 수 있다. 추가의 적절한 미네랄 성분은 인산칼슘 (예, 트리칼슘 포스페이트, 테트라칼슘 포스페이트 및 디칼슘 포스페이트), 및 칼슘 알루미네이트이다. 바람직한 미네랄 성분은 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 α-반수화물, 황산칼슘 β-반수화물 및 황산칼슘 이수화물을 포함하는 황산칼슘이다. 바람직한 조합은 황산칼슘 무수물과 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 또다른 바람직한 조합은 황산칼슘 α-반수화물과 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 또다른 바람직한 조합은 황산칼슘 무수물과 황산칼슘 α-반수화물 및 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 또다른 바람직한 조합은 황산칼슘 β-반수화물과 황산칼슘 이수화물을 포함한다.

"수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분"은 비교적 높은 점도를 가지며, 본 발명의 미네랄 성분 (상기 기재됨)에 대한 담체로서 작용하는 액체, 겔, 슬러리 또는 기타 물질을 말한다. 특히, 비수성 성분은 액체 또는 기타 유동가능한 형태 중에 미네랄 성분을 용해 또는 현탁시켜 뼈 내, 뼈 간의 바람직한 표적 부위, 또는 골격계의 공극 또는 갭으로 운반하여, 인접한 뼈 구조의 융합 또는 뼈의 치료를 일으킬 수 있는 점도 강화제이다. 비수성 성분은 추가로 미네랄 성분이 비수성 성분에 존재하는 경우, 미네랄 성분의 경화를 억제 또는 방해하도록 선택된다. 구체적으로, 비수성 성분이 수성 체액 중 물의 도입 동안 희석되어, 물이 무기 미네랄 성분과 반응하여 경화된 조성물을 생성하기 때문에 미네랄 성분의 경화가 발생한다. 예시적인 비수성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리알콜성 글리세린 또는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 프로판디올; 프로판올; 글리코사미노글리칸 (GAG)의 군으로부터의 물질; 콘드로이틴 술페이트; 덱스트란; 덱스트란 술페이트; 키토산; 폴리락트산 (PLA); 폴리글리콜산 (PGA); 및 폴리락틱글리콜산 (PLGA)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. PEG는 100 내지 10,000 범위의 분자량 (MW)일 수 있다. 특히, 600 초과의 MW를 갖는 PEG는 부드러운 유동 물질을 생성하기 위해 열 예비 처리를 필요로 할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "수성 체액"은 유기체의 신체 내부 또는 외부에 존재하는 물을 함유하는 임의의 액체 물질을 의미한다. 수성 체액은 유기체 또는 유기체의 조직으로부터 추출, 배설 또는 분비될 수 있다. 바람직하게는, 수성 체액은 원위치에서(in situ) 발견된다. 본 발명과 관련한 수성 체액은 물, 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 대뇌 척수액, 눈물 및 암모니아 유체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 수성 체액은 세포를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다.

본원에 사용된 용어 "안정한"은 제조 (살균) 및 저장 동안 그의 점도, 적용성 및 효과의 측면에서 변하지 않고 유지되는 조성물을 말한다. 이러한 "안정한 조성물"은 다양한 방법 (예컨대 감마선 조사, 에틸렌 옥시드)을 사용하여 살균될 수 있으며, 계속해서 저하를 나타내는 징후 없이 임의의 적절한 밀봉된 용기 중에서 조절된 조건 (예컨대 냉장, 가열, 진공 등) 하에 또는 실온에서 저장된다. 조성물이 안정하게 유지되는 온도 범위는 약 -10℃ 내지 약 60℃이다. 예를 들어, 조성물은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 안정하다. 바람직하게는, 조성물은 약 4℃ 내지 약 37℃ 범위의 주위 온도에서 저장된다.

본 발명의 문맥상 구 "바로 사용가능한 (ready for use)"은 조성물의 운반을 보조할 수 있는 임의의 물리적 장치(들) 외의 추가 성분 및/또는 혼합 단계의 필요 없이, (예컨대 치료, 향상, 지지 등을 위해) 한자의 신체 내에서 뼈 또는 척추체 또는 기타 적절한 부위로 쉽게 운반될 수 있는 뼈 대체 조성물을 의미한다.

b) 뼈 대체 조성물

하나의 실시양태는 수성 환경에서 경화하는 미네랄 성분, 및 비수성 유동가능한 성분을 포함하는 뼈 대체 조성물을 제공하며, 여기서 비수성 성분은 수성 체액으로 대체될 때 조성물을 경화시키는 수성 대체 특성을 갖는다. 임의로, 수성 유체가 시험관 내 또는 생체 내에서 미네랄 성분의 경화를 수행하거나 강화하기 위해 별도로 첨가될 수 있다. 뼈 대체 조성물은 조영제로서 작용할 수 있는 방사선 불투과제를 추가로 포함할 수 있다. 방사선 불투과제의 예는 본원에 참고로 인용된 DE 202 18668.7호에 개시되어 있다. 미네랄 성분은 황산칼슘, 황산칼슘 α-반수화물, 황산칼슘 β-반수화물, 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 이수화물, 마그네슘 히드록시포스페이트, 트리마그네슘 포스페이트, 디암모늄 히드록시포스페이트, 디암모늄 술페이트, 이칼륨 히드록시포스페이트, 칼륨 디-히드록시포스페이트, 이나트륨-, 나트륨-디-히드록시포스페이트, 탄산마그네슘, 이산화규소, 산화알루미늄, 산화철, 산화칼슘, 인산칼슘, 예컨대 트리칼슘 포스페이트, 테트라칼슘 포스페이트 및 디칼슘 포스페이트, 및 칼슘 알루미네이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 미네랄 성분은 황산칼슘 무수물 및 황산칼슘 이수화물을 추가로 포함하는 황산칼슘이다. 예를 들어, 황산칼슘 무수물은 황산칼슘 이수화물의 하나 이상의 시드, 더욱 바람직하게는 황산칼슘 이수화물의 시드들과 조합될 수 있다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 미네랄 성분은 황산칼슘 이수화물과 조합하여 황산칼슘 α-반수화물, 황산칼슘 β-반수화물을 추가로 포함하는 황산칼슘이다. 유사하게, 황산칼슘 α-반수화물 또는 황산칼슘 β-반수화물은 황산칼슘 이수화물의 하나 이상의 시드, 더욱 바람직하게는 황산칼슘 이수화물의 시드들과 조합될 수 있다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 미네랄 성분은 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 α-반수화물, 및 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 미네랄 성분은 인산칼슘 또는 칼슘 알루미네이트를 포함한다. 비수성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리세린, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 프로판디올, 프로판올, 글리코사미노글리칸 (GAG), C-콘드로이틴 술페이트, 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 키토산, 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락틱글리콜산 (PLGA), 폴리-L-락티드 (PLLA) 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 비수성 성분은 PEG (예컨대 MW 100 내지 10,000)이다. 바람직하게는, PEG는 약 100 내지 약 2,500의 분자량 (MW)을 갖는다. 더욱 바람직하게는, PEG는 약 150 내지 약 2,000의 MW를 갖는다. 가장 바람직하게는, PEG는 약 200 내지 약 1,500의 MW를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 유동가능한 PEG는 높은 점도 및 약 100 내지 약 500의 MW를 갖는다. 예를 들어, 유동가능한 시멘트에 대해 바람직한 MW는 약 200이다. 또다른 실시양태에서, 비유동가능한 PEG는 낮은 점도 및 약 600 내지 약 10,000의 MW를 갖는다. 예를 들어, 비유동가능한 왁스상 시멘트에 대해 바람직한 MW는 약 1500이다.

뼈 대체 조성물 (예, 뼈 시멘트)은 사용 전에 적절한 장치 중에서 예비 적하되어, 물질을 쉽게 취급하고 빠르고 통상적으로 제조되도록 할 수 있다. 물질 관련 또는 절차상의 실패는 조성물의 바로 사용가능한 특성 때문에 실질적으로 존재하지 않는다. 또한, 조성물의 점성 점도는 모든 뼈 대체 물질이 운반 공정 동안 뼈 (예, 뼈 공동, 척추체 등)로 방출되도록 한다.

뼈 대체 조성물은 실온 및 기타 조절된 조건 (예, 냉장, 진공 등)에서 안정하다. PEG 대 무기 경화 화합물의 비는 사용된 화합물에 따라 다양할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 바람직하게는 PEG 약 10중량% 내지 약 50중량%, 황산칼슘 무수물 약 30중량% 내지 약 80중량%, 및 황산칼슘 이수화물 약 0중량% 내지 약 60중량%를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 여기서, 모든 중량%의 합은 100이다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 바람직하게는 PEG 약 20중량% 내지 약 40중량%, 황산칼슘 α- 또는 β-반수화물 약 80중량% 내지 약 60중량%, 및 황산칼슘 이수화물 약 0중량% 내지 약 40중량%를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 바람직하게는, 황산칼슘 이수화물 약 0중량% 내지 약 25중량%를 포함하는 임의의 혼합물 중 황산칼슘 α-반수화물과 황산칼슘 무수물의 혼합물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 PEG, 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 α-반수화물, 및 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 구체적으로, 조성물은 PEG, 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 α-반수화물, 및 황산칼슘 이수화물 약 0중량% 내지 약 25중량%를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 사용 전에 적절한 장치 중에서 예비 혼합되고 추가로 예비 적하될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 조성물을 경화하기 위해 수성 체액으로 대체가능한 PEG를 포함할 수 있다. PEG는 황산칼슘 입자를 부드럽게 유동시키는 생체상용적인 중합체이다. PEG는 또한 매우 수용성이다. 이러한 높은 수용해도로 인해, 물의 첨가는 무기 중합체와의 신속한 반응을 허용한다. PEG가 물 또는 임의의 체액과 접촉하면, 이는 희석되고, 물 또는 체액의 도입이 황산칼슘의 경화를 일으킨다. 뼈 대체 조성물의 전형적인 경화 또는 결정화 시간은 약 15분 내지 약 360분, 더욱 통상적으로 약 15분 내지 약 240분, 가장 통상적으로 약 15분 내지 약 120분이다.

c) 사용 방법

하나의 실시양태는 미네랄 성분 (예, 황산칼슘, 인산칼슘, 칼슘 알루미네이트 등), 및 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분 (예, PEG)을 포함하는 조성물을 제공하고, 이 조성물을 뼈에 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써, 조성물을 경화시켜, (뼈 공동, 척추체, 결함이 있는 뼈 등에서) 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이 방법은 뼈 증대에 적절하다. 임의로, 수성 유체가 시험관 내 또는 생체 내에서 물질 성분의 경화를 수행하거나 강화하기 위해 미네랄 성분에 별도로 첨가될 수 있다. 조성물은 운반 장치 (예, 경피적 운반 장치) 중에 예비 충전될 수 있으며, 추가로 운반 장치를 통해 운반될 수 있다. 이와 같이, 경피적 운반 장치는 조성물로 예비 적하될 수 있다. 경피적 운반 장치는 뼈 충전 장치, 주사기, 바늘, 시멘트 총, 감소된 직경 뼈 충전 장치, 방향성 유동을 가능하게 하는 개질된 팁 (예, 측면 포트) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 운반 장치는 본원에 그 전체가 참고로 인용된 U.S. 특허 제6,241,734호; 제6,048,346호; 제6,641,587호; 제6,719,761호; 및 제6,645,213호에 기재되어 있다.

또다른 실시양태에서, 뼈 대체 조성물은 주사기를 통해 뼈로 또는 뼈 근처에 주입된다. 바람직하게는, 살균 주사기는 조성물로 예비 적하된다. 주사기는 적절한 점도 및 유동성을 성취하기 위해, PEG와 혼합된 황산칼슘 (예, 예비 혼합된 조성물)로 예비 적하될 수 있다. 놀랍게도, 주사기 내의 물질은 체온에서조차 매우 점성이며 응집성 상태로 잔류한다. 물질의 강한 응집성으로 인해, 물질이 신체로 옮겨질 때 실질적인 삼출의 위험이 없으며, 이는 상기 조성물을 뼈 대체물로서 사용하기에 매우 바람직하게 한다. 바람직한 실시양태에서, 뼈 대체 조성물은 도 1에 도시된 뼈 충전 장치를 통해 뼈에 운반된다. 뼈 충전 장치는 예비 적하된 뼈 대체 조성물을 함유하는 캐뉼라 (2) (예, 튜브 또는 노즐), 및 캐뉼라로부터 물질을 분출하기 위해 사용되는 별도의 플런저 (1)을 포함한다. 살균 포장 내에 사용 설명서 (IFU)와 함께 다수의 뼈 충전 장치를 포함할 수 있는 키트가 통상적으로 수송 또는 우송될 수 있다. 키트의 수송 동안, 캡 (3)이 캐뉼라 내의 예비 혼합된 뼈 대체 조성물을 보호하기 위해, 캐뉼라 (2)의 원심 말단에서 발견될 수 있다. 제2 캡 (도시되지 않음), 예컨대 표준 잠금 올가미 캡 등이 캐뉼라 (2)의 근접 말단 상으로 죄어져 캐뉼라 (2) 내의 예비 혼합된 뼈 대체 조성물의 일체성을 추가로 유지할 수 있다. 뼈 충전 장치는 사용설명서 (5)에 설명된 본 발명의 방법에 따라, 예비 혼합된 뼈 대체 조성물 (고점도, 중간 점도 등)을 캐뉼라, 튜브 또는 노즐을 통해 뼈 결함 또는 기타 위치로 운반하기 위해 적합화될 수 있다.

낮은 점도에서 페이스트는 예를 들어, 특정 힘이 최대 약 100N인, 플런저, 탬프 또는 로드 (즉, 중공 캐뉼라를 매우기 위해 사용된 장치)에 의해 주사기 또는 뼈 충전 장치 밖으로 밀어내질 수 있다. 이와 같이, 70중량% 이하의 무기 반응물이 폴리알콜 (예, PEG)에 부가혼합된다. 높은 점도에서, 페이스트는 주사기를 통해 유동하지 않으며, 주사기 또는 뼈 충전 장치의 밖으로 페이스트를 강제로 미는 힘은 100N보다 훨씬 높다. 이와 같이, 높은 점도에서, 70중량% 초과의 무기 반응물은 물이 없는 유기 용매에 혼합된다 (예, PEG). 추가로, 높은 점도는 보다 높은 분자량 (MW) (즉, 600 초과의 MW)의 PEG를 사용함으로써 성취될 수 있다. 예를 들어, 600 초과의 MW를 갖는 PEG를 함유하는 페이스트를 적용하기 위해, 가열 팩 또는 기타 가열 수단 (예, 전자파 조사, 온수 중탕 등)이 요구되어, 물질을 유동가능한 상태로 한 다음, 뼈 충전 장치 (도 1에 도시됨), 감소된 직경 뼈 충전 장치, 주사기, 바늘, 시멘트 총, 다양한 속도의 시멘트 총, 방향성 유동을 가능하게 하는 개질된 팁 (예, 측면 포트) 등에 의해 운반될 수 있다. 특히, 열이 혼합물에 간단히 적용된 후, PEG가 왁스처럼 용융하여 유동한다. 캐뉼라가 뼈에 또는 뼈 근처에 삽입될 수 있으며, 조성물이 따라서 운반될 수 있다. 유사하게, 뼈 충전 장치는 적절한 점도 및 유동성을 성취하기 위해, PEG와 혼합된 황산칼슘 (예비 혼합된 조성물)으로 예비 충전될 수 있다. 임의의 적절한 장치에서, 뼈 충전 장치 중의 물질은 체온에서조차 높은 점성 상태로 남아 있으며, 뼈 대체 물질의 삼출 또는 손실 없이 쉽게 뼈에 운반될 수 있다.

또다른 실시양태는 미네랄 성분 및 비수성 성분을 포함하는 조성물을 제공하고, 확장가능한 장치를 뼈에 삽입하고, 운반 장치 (예, 경피적 운반 장치)를 통해 조성물을 뼈에 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화하여 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 뼈 증대를 위해 사용될 수 있다.

또다른 실시양태는 일련의 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 절개가 환자의 신체에 형성되며, 뼈 또는 척추체가 바늘 조립품, 캐뉼라, 탐침, 가이드 핀, K-와이어, 드릴, 트레핀, 투관침 또는 기타 적절한 장치와 같은 장치로 침투된다. 이어서, 뼈의 골수가 임의로 드릴링되어 치료될 뼈의 공동, 공간 또는 통로를 확장시킨다. 이는 뼈 공동에 삽입되어 확장되는 풍선과 같은 확장가능한 장치로 행해진다. 풍선의 확장은 공동을 추가로 확장시키기 위해, 치료될 외피 뼈의 내부 표면에 대항하여 다공질 뼈를 압축시킨다. 이어서, 유동성 뼈 대체 조성물이 (예컨대, 주사기, 뼈 충전 장치 또는 기타 장치를 통해) 뼈 공동에 도입되어, 경화된 상태로 경화시킨다. 이후, 장치는 제거되고, 피부의 절개를 붕대로 덮는다. 이 방법의 상세한 설명은 본원에 그 전체가 참고로 인용된 U.S. 특허 제5,108,404호 및 제4,969,888호에 제공된다. 대안적으로, 방법은 확장가능한 발판 또는 스텐트와 같은 뒤에 남겨지는 임플란트로 시행될 수 있다.

뼈 중의 공동을 제조하기 위한 대안적인 방법은 퀴레트 또는 절골도, 회전 블레이드, 끌로의 절단/스크레이핑; 라디오 주파수, 전기적 에너지, 초음파, 워터 젯, 열 에너지, 크리오블레이션, 레이저 및 화학적 용액의 사용을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 방법은 본 발명의 뼈 대체 조성물과 연합하여 사용될 수 있다.

또다른 실시양태는 경피적 운반 장치 및 뼈 대체 조성물을 포함하는 키트 (이하에 설명함) (여기서, 조성물은 바로 사용가능함)를 제공하고; 조성물을 뼈 (결함이 있는 뼈, 뼈 공동, 척추체 등)으로 운반하여, 비수성 성분 (예, PEG)이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화하여 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 뼈 증대를 위한 방법을 제공한다. 키트 내에 제공된 예비 적하된 운반 장치는 가열 팩 또는 기타 가열 장치와 함께 제공될 수 있다. 가열 팩의 활성화 후, 물질 (예컨대 뼈 대체 조성물)을 포함하는 운반 장치가 가열되어, 조성물을 뼈에 쉽게 도입하기 위해 유동가능하게 한다.

일반적으로, 600 초과의 분자량 (MW)을 갖는 PEG는 실온에서 더 이상 액체 상태가 아니며, 왁스상 점도를 갖는다. 더 높은 점도 뼈 대체 조성물에서, PEG는 바람직하게는 약 600 내지 약 10,000의 MW를 갖는다. 더욱 바람직하게는, PEG는 약 800 내지 약 2,000의 MW를 갖는다. 가장 바람직하게는, PEG는 약 1,000 내지 약 1,500의 MW를 갖는다. PEG를 예열하는 것은 조성물을 페이스트상 물질로 액화하여, 더욱 유동가능하게 할 것이다. 제조 동안 (예컨대, 최종 사용자에 의해 사용되기 전에), 운반 장치는 경화하는 미네랄 성분을 600 초과의 MW를 갖는 예열된 PEG에 부가혼합함으로써 예비 적하되어 뼈 대체 조성물을 생성할 수 있다. PEG가 일단 냉각되면, 조성물은 운반 장치 중에서 더욱 점성이 되며, 왁스상 점도를 성취할 것이다. 이 때, 조성물은 안정하며, 최종 사용자에 대해 쉽게 저장가능하거나 운반가능하다. 이어서, 최종 사용자는 조성물을 즉시 사용하여 환자를 치료하며, 여기서 일부 조성물은 PEG를 액화하기 위해 더 높은 온도를 요구한다. PEG를 액화하기 위한 온도는 약 50 내지 약 90℃ 범위일 수 있다. 특히, 운반 장치 주변의 가열 팩 (또는 열의 기타 형태)의 적용이 PEG를 가열하고, 더욱 유동가능하며 액화된 상태로 그 왁스상 점도를 다시 변화시킨 후에, 물질이 운반 장치로부터 압출될 수 있다. 특히, 조성물은 가열 메카니즘에 의해 더 나은 점도 상태로 변함으로써, 운반 장치로부터 뼈 또는 척추체로의 각 물질의 압출을 쉽게 한다. 일단 운반되면, 물질은 체온에서 매우 점성인 상태로 다시 변한 다음, 생체 내에서 경화한다. 구체적으로, 무기 물질의 경화는, 중합체 (예, PEG)가 수성 체액 중 물의 도입 동안 희석하며, 여기서 물이 무기 미네랄 성분과 반응하여 경화된 조성물을 생성하기 때문에 발생한다. 특히, 물의 도입 및 중합체의 희석은 동시에 일어난다. 미네랄 성분과 조합한, 비수성 성분으로서 고분자량 PEG의 상기 예에서, 유동성 및 경화 특성은 PEG의 온도 의존성 점도, PEG의 수용해도, 및 미네랄 성분의 수성 경화에 의존한다. 체온 위로 가열시, 조성물은 유동가능하며, 뼈 공동으로 운반되어, 조성물은 공동의 기하학과 일치할 것이다. 체온으로 냉각시, PEG는 왁스상 점도로 굳어져, 공동에 대한 자연적인 일치를 유지한다. 계속해서, PEG는 수성 체액과 접촉하고, 희석되어, 궁극적으로 경화된 결정 상태로 미네랄 성분의 경화를 일으킨다. 무기 반응성 충전제 또는 치환체와 조합한 높은 수용해도를 갖는 매우 점성인 중합체가 바람직하다. 무기 충전제 또는 치환체 (예, 황산칼슘 등)는 중합체의 용해 후 물 또는 기타 체액과 반응한다. 이와 같이, 빠른 화합물 반응은 우수한 결과를 성취한다. 조성물의 하나의 뚜렷한 장점은 신체를 비교적 신속하게 냉각시킴으로써 짧은 시간 내에 그의 강성 및 왁스상 점도를 회복한다는 것이다. 이는 즉각적인 지지를 갖는 뼈를 제공하며, 뼈의 기계학적 강도에 부가한다.

d) 뼈 대체 조성물을 사용하는 키트

하나의 실시양태에서, 키트가 제공된다. 키트는 운반 장치, 예컨대 경피적 운반 장치, 및 미네랄 성분 및 비수성 성분을 포함하는 뼈 대체 조성물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 이수화물, 및 비수성 성분을 포함한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 황산칼슘 α- 또는 β-반수화물, 황산칼슘 이수화물, 및 비수성 성분을 포함한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 α-반수화물, 황산칼슘 이수화물, 및 비수성 성분을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 인산칼슘 및 PEG; 및 칼슘 알루미네이트 및 PEG를 포함한다. 비수성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 글리세린; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 프로판디올; 프로판올; 글리코사미노글리칸 (GAG); C-콘드로이틴 술페이트; 덱스트란; 덱스트란 술페이트; 키토산; 폴리락트산 (PLA); 폴리글리콜산 (PGA); 폴리락틱글리콜산 (PLGA); 폴리-L-락티드 (PLLA) 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 키트는 추가로 사용설명서를 포함할 수 있다. 구체적으로, 사용설명서는 조성물을 제공하고; 뼈에 조성물을 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써, 조성물을 경화시켜 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질을 제공하는 것을 포함하는 방법을 설명할 수 있다. 키트에 제공된 경피적 운반 장치는 뼈 대체 조성물로 예비 적하되고, 가열 팩 또는 기타 가열 장치 (상기 기재됨)와 함께 운반될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 운반 장치는 살균적으로 포장될 수 있다. 운반 장치는 뼈 충전 장치, 주사기, 바늘, 시멘트 총, 감소된 직경 뼈 충전 장치, 방향성 유동을 가능하게 하는 개질된 팁 (예, 측면 포트) 등일 수 있다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 제공된 키트는 바로 사용가능한 뼈 대체 조성물을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 키트는 뼈 공동 또는 척추체로 조성물을 주입하기 위한 조성물로 적하된 주사기를 포함한다. 예시적인 키트는 예비 혼합된 뼈 대체 조성물로 예비 적하된 주사기, 사용설명서 (IFU) 및 살균 포장을 포함한다. 주사기는 사용설명서에 설명된 바와 같이 본 발명의 방법에 따라, 예비 혼합된 뼈 대체 조성물을 바늘 또는 캐뉼라를 통해 뼈 또는 기타 위치에 운반하기 위해 적합화된다. 포장은 임의의 종래의 의학적 장치 포장, 예컨대 상자, 파우치, 튜브 등일 수 있다. 주사기는 추가 살균 없이 사용될 수 있도록, 바람직하게는 포장 내에 살균적으로 유지된다. 임의로, 가열 팩이 키트 내에 포함될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 키트는 조성물을 뼈 공동 또는 척추체로 운반하기 위한 조성물로 적하된 뼈 충전 장치를 포함한다. 뼈 대체 조성물로 예비 적하된 뼈 충전 장치를 포함한 예시적인 키트 (4)가 도 1에 예시된다. 뼈 충전 장치는 2조각 장치 (예, 조립체)일 수 있다. 이와 같이, 뼈 충전 장치는 예비 적하된 뼈 대체 조성물을 함유하는 캐뉼라 (2) (예, 튜브 또는 노즐), 및 캐뉼라로부터 물질을 분출하는 데 사용되는 별도의 플런저 (1)을 포함한다. 뼈 충전 장치의 하나의 유형은 분출될 물질의 다양한 상이한 점도 범위에 대해 사용될 수 있다. 임의로, 상이한 크기의 운반 캐뉼라가 점도 범위에 따라 사용될 수 있다 (예, 높은 점도를 갖는 조성물을 위한 특정 뼈 충전 장치, 및 중간 점도를 갖는 조성물을 위한 특정 뼈 충전 장치). 살균 포장 내에 사용설명서 (IFU)와 함께 뼈 충전 장치를 포함하는 키트는 통상적으로 수송 또는 우송될 수 있다. 키트의 수송 동안, 캡 (3)이 캐뉼라 내에 예비 적하된 뼈 대체 조성물을 보호하기 위해, 캐뉼라 (2)의 원심 말단에서 발견될 것이다. 또한, 장치는 캐뉼라의 근접 말단으로 죄어지는 표준 잠금 올가미 캡을 포함할 것이다 (도시되지 않음). 이와 같이, 수송하는 동안 캐뉼라는 양 말단에 캡을 갖는 뼈 대체 조성물로 예비 적하될 수 있으며, 본 발명에 따른 사용설명서 (IFU) 및 살균 포장 (6) 내의 별도의 플런저 (1)과 함께 포장될 것이다. 또한, 다중 예비 적하 또는 예비 충전된 캐뉼라 (2) (도시되지 않음)가 키트에 제공될 수 있다. 각 캐뉼라 (2)는 특정 양의 예비 적하된 뼈 대체 조성물 (예, 대략 1.5cc)을 유지하며, 척추체 내의 하나의 공동을 충전하기 위해 대략적으로 6개의 예비 적하된 뼈 충전 장치가 하나의 키트 내에서 수송될 수 있다. 공동 부피는 척추체의 크기, 및 확장가능한 본체의 확장이 얼마나 많이 성취되었는지에 따라 다양할 수 있다. 플런저 (1) 및 캐뉼라 (2)의 원심 말단 상에 성형된 핸들은 손가락으로 쥐기 및 장치를 통한 물질의 분출 (도 1 참조)을 돕는다. 뼈 충전 장치는 사용설명서 (5)에 설명된 바와 같이 본 발명의 방법에 따라, 예비 혼합된 뼈 대체 조성물 (고점도, 중간 점도 등)을 캐뉼라, 튜브 또는 노즐을 통해 뼈 또는 기타 위치로 운반하기 위해 적합화된다. 키트 및 사용설명서는 임의의 바람직한 사용 기간 동안 사용 전에 살균 포장 (6) 내에 저장될 수 있다. 포장 (6)은 임의의 종래의 의학적 장치 포장, 예컨대 상자, 파우치, 튜브 등일 수 있다. 뼈 충전 장치는 추가 살균 없이 사용될 수 있도록, 바람직하게는 포장 내에서 살균적으로 유지된다. 임의로, 가열 팩이 키트 내에 포함될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도이며, 청구의 범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

CaS0₄-반수화물 14g 및 CaS0₄ 이수화물 0.5g을 스파튤라로 PEG 400 4.4g으로 부가혼합하였다. 페이스트를 주사기에 옮겼다. 이어서, 페이스트를 매우 다공성인 폴리우레탄 스폰지 내에 형성된 몇몇 6㎜ 직경×12㎜ 길이 실린더 공동으로 옮겨, 주형을 생성하였다. 주형을 24시간 동안 37℃에서 식염수에 침지하였다. 이어서, 실린더 시험 시험편을 1㎜/분의 크로스헤드 속도로 즈윅(ZWICK) 물질 시험 기계에서 압축하였다. 생성된 시험편의 압축 강도는 약 9.27MPa로 측정되었다.

실시예 2

TCP 62.5%, 이나트륨 히드록실-포스페이트 (Na₂HP0₄) 12.5%, 디암모늄-히드록시-포스페이트 12.5% 및 Mg₃(P0₄)₂ 12.5%의 분말 혼합물 12.89g을 글리세롤 5.81g에 부가함으로써 페이스트를 제조하였다. 37℃로 유지된 따뜻한 식염수에서 배양하는 동안 페이스트가 경화하였다.

실시예 3

실시예 2의 분말 혼합물 8.7g을 가열된 PEG 1500 7g에 부가혼합함으로써 페이스트를 제조하였다. 37℃로 유지된 따뜻한 식염수에서 배양하는 동안 페이스트가 경화하였다.

실시예 4

Mg₃(P0₄)₂ 57중량% 및 (NH₄)₂HP0₄ 43중량%로 제조된 분말을 PEG 400 5.40g과 부가혼합함으로써 페이스트를 제조하였다. 분말을 PEG에 부가혼합하기 전에, 분말을 유성 기어 혼합 볼 밀 내에서 혼합하고 밀링하였다. 페이스트를 주사기로 옮겼 다. 이어서, 페이스트를 매우 다공성인 폴리우레탄 스폰지 내에 형성된 몇몇 6㎜ 직경×12㎜ 길이 실린더 공동으로 옮겨, 주형을 생성하였다. 주형을 18시간 동안 37℃에서 식염수에 침지하였다. 이어서, 실린더 시험 시험편을 1㎜/분의 크로스헤드 속도로 즈윅 물질 시험 기계에서 압축하였다. 생성된 시험편의 압축 강도는 약 5.86±0.34MPa로 측정되었다.

실시예 5

Al₂0₃ 35g + CaO 14g + Si0₂ 11g + 수산화인회석 20g + CaCl₂ 4 g의 조성을 갖는 분말 혼합물을, 15분 동안 400RPM에서 유성 기어 혼합 볼 밀에서 혼합 및 밀링하였다. 페이스트를 수득하기 위해, 분쇄된 분말 14.20g을 PEG 400 6.70g에 부가혼합하였다. 페이스트를 주사기에 옮겼다. 이어서, 페이스트를 매우 다공성인 폴리우레탄 스폰지 내에 형성된 몇몇 6㎜ 직경×12㎜ 길이 실린더 공동으로 옮겨, 주형을 생성하였다. 주형을 72시간 동안 37℃에서 식염수에 침지하였다. 이어서, 실린더 시험 시험편을 1㎜/분의 크로스헤드 속도로 즈윅 물질 시험 기계에서 압축하였다. 생성된 시험편의 압축 강도는 약 11.77±1.08MPa로 측정되었다.

실시예 6

제형 중 수산화인회석 20g가 황산칼슘 α-반수화물로 대체된, 실시예 5의 분말 혼합물 17g을 PEG 400 5.60g과 부가혼합하였다. 페이스트를 주사기에 옮겼다. 이어서, 페이스트를 매우 다공성인 폴리우레탄 스폰지 내에 형성된 몇몇 6㎜ 직경×12㎜ 길이 실린더 공동으로 옮겨, 주형을 생성하였다. 주형을 72시간 동안 37℃ 에서 식염수에 침지하였다. 이어서, 실린더 시험 시험편을 1㎜/분의 크로스헤드 속도로 즈윅 물질 시험 기계에서 압축하였다. 생성된 시험편의 압축 강도는 약 23.04±2.51MPa로 측정되었다.

실시예 7

Al₂0₃ 35g, CaO 14g, Si0₂ 1g, CaTi0₃ 20g 및 LiCl 0.07g을 포함하는 분말 혼합물을 제조하였다. 분말 혼합물을 15분 동안 250RPM에서 유성 기어 혼합 볼 밀에서 밀링하였다. 생성된 분말 8.86g을 글리세롤 3g으로 혼합하였다. 생성된 페이스트를 주사기에 옮겼다. 이어서, 페이스트를 매우 다공성인 폴리우레탄 스폰지 내에 형성된 몇몇 6㎜ 직경×12㎜ 길이 실린더 공동으로 옮겨, 주형을 생성하였다. 주형을 72시간 동안 37℃에서 식염수에 침지하였다. 이어서, 실린더 시험 시험편을 1㎜/분의 크로스헤드 속도로 즈윅 물질 시험 기계에서 압축하였다. 생성된 시험편의 압축 강도는 33.41±10.22MPa로 측정되었다.

특히 실시예 4, 5 및 6의 분말 조성물의 방사선 불투과도를 강화하기 위해, 하기 성분 중 임의의 것을 0 내지 20중량%의 비율로 부가혼합할 수 있다:

베니토이트(Benitoit) = BaTi[Si₃O₉]

바리실리트(Barysilit) = Pb₃[Si₃0₉]

토르트베이티트(Thortveitit) = Sc₂[Si₃O₉]

페나키트(Phenakit) = Be₂[Si0₄]

윌레미트(Willemit) = Zn₂[Si0₄]

올리빈(Olivin) = (Mg,Fe)₂[Si0₄]

지르콘(Zirkon) = Zr[Si0₄]

헤미모르피트(Hemimorphit) = Zn₄[Si₂O₇]·H₂O

방사선 불투과제

본 발명의 다양한 수정 및 변형이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정 바람직한 실시양태와 관련하여 설명되었으나, 청구된 발명이 상기 특정 실시양태로 부당하게 제한되는 것은 아님이 이해되어야 한다. 사실상, 당업자에게 명백한 본 발명을 실시하기 위해 설명된 방법의 각종 수정은 청구의 범위의 범주 내인 것으로 의도된다.

Claims

수성 환경에서 경화하는 미네랄 성분; 및

수성 체액으로 대체될 때 조성물을 경화시키는 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 방사선 불투과제를 추가로 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 미네랄 성분이 황산칼슘, 황산칼슘 α-반수화물, 황산칼슘 β-반수화물, 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 이수화물, 마그네슘 히드록시포스페이트, 트리마그네슘 포스페이트, 디암모늄 히드록시포스페이트, 디암모늄 술페이트, 이칼륨 히드록시포스페이트, 칼륨 디히드록시포스페이트, 이나트륨-, 나트륨-디-히드록시포스페이트, 탄산마그네슘, 이산화규소, 산화알루미늄, 산화철, 산화칼슘, 인산칼슘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 미네랄 성분이 황산칼슘 무수물 및 황산칼슘 이수화물로 이루어진 것인 조성물.
제1항에 있어서, 미네랄 성분이 황산칼슘 α- 또는 β-반수화물 및 황산칼슘 이수화물로 이루어진 것인 조성물.
제1항에 있어서, 미네랄 성분이 황산칼슘 무수물, 황산칼슘 α-반수화물 및 황산칼슘 이수화물로 이루어진 것인 조성물.
제1항에 있어서, 비수성 성분이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리세린, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 프로판디올, 프로판올, 글리코사미노글리칸 (GAG), C-콘드로이틴술페이트, 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 키토산, 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리락틱글리콜산 (PLGA), 폴리-L-락티드 (PLLA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제7항에 있어서, PEG가 유동가능한 시멘트에 대해 약 200 및 비유동가능한 시멘트에 대해 약 1500의 분자량 (MW)을 갖는 것인 조성물.
황산칼슘 무수물; 황산칼슘 이수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 안정한 조성물.
제9항에 있어서, 황산칼슘 무수물이 분말이며, 황산칼슘 이수화물이 하나 이상의 시드로 이루어진 것인 조성물.
제9항에 있어서, 약 10중량% 내지 약 50중량%의 PEG; 약 30중량% 내지 약80중량%의 황산칼슘 무수물, 및 약 0중량% 내지 약 60중량%의 황산칼슘 이수화물을 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, PEG가 원위치에서(in situ) 수성 체액으로 대체되어 조성물이 경화되는 조성물.
제9항에 있어서, 황산칼슘 무수물이 황산칼슘 α- 또는 β-반수화물을 포함하는 것인 조성물.
제14항에 있어서, 약 20중량% 내지 약 40중량%의 PEG; 약 80중량% 내지 약 60중량%의 황산칼슘 α- 또는 β-반수화물, 및 약 0중량% 내지 약 40중량%의 황산칼슘 이수화물을 포함하는 조성물.
황산칼슘 무수물; 황산칼슘 α-반수화물; 황산칼슘 이수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 조성물.
제16항에 있어서, 황산칼슘 이수화물이 약 0 내지 약 25중량%인 조성물.
제1항의 조성물을 제공하고;

상기 조성물을 뼈에 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화시켜 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질이 제공되는 것을 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 조성물이 사용 전에 예비 혼합되는 것인 조성물.
제19항에 있어서, 조성물이 사용 전에 경피적 운반 장치에 추가로 예비 적하되어, 장치를 통해 운반되는 것인 조성물.
미네랄 성분, 및 수성 대체 특성을 갖는 비수성 성분을 포함하는 조성물을 제공하며;

확장가능한 장치를 뼈에 삽입하며;

상기 확장가능한 장치를 확장시켜 뼈 내에 공동 또는 공간을 생성하고;

상기 조성물을 운반 장치를 통해 뼈에 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화시켜 경화된 뼈 대체 물질이 제공되는 것을 포함하는 방법.
경피적 운반 장치; 및

제1항의 조성물을 포함하는 키트.
제22항에 있어서, 조성물을 제공하고; 상기 조성물을 뼈에 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화시켜 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질이 제공되는 것을 포함하는 방법을 설명하는 사용설명서를 추가로 포함하는 키트.
제22항에 있어서, 경피적 운반 장치가 뼈 충전 장치, 주사기, 바늘, 시멘트 총, 감소된 직경 뼈 충전 장치, 및 방향성 유동을 가능하게 하는 개질된 팁으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제24항에 있어서, 가열 장치 또는 가열 팩을 추가로 포함하는 키트.
제22항의 키트를 제공하고 (여기서, 상기 조성물은 바로 사용가능함);

상기 조성물을 뼈에 운반하여, 비수성 성분이 수성 체액으로 대체됨으로써 조성물을 경화시켜 뼈와 접촉하는 경화된 뼈 대체 물질이 제공되는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 미네랄 성분이 인산칼슘이며, 비수성 성분이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인 조성물.
제1항에 있어서, 미네랄 성분이 칼슘 알루미네이트이며, 비수성 성분이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인 조성물.