TWI468366B - 無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法 - Google Patents

無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法

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Description

無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法
本發明係關於一種含鈣生醫材料之燒結方法，特別是指一種無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法。
在人體中，用以支撐頭部、軀幹與四肢之骨骼主要係由骨骼組織與骨骼成長細胞所組成。其中，骨骼組織的主要成分係磷酸鈣系之化合物。在實際生活中，某些骨骼可能具備先天性的缺陷，人體機能可能會隨著年齡的增長而衰退，造成骨骼老化，產生缺損。人們能在經年累月從事各項工作下，也可能會造成骨骼組織受到機械性的疲勞傷害。此外，當人體受到劇烈的機械性衝撞(如運動傷害或摔傷等意外事故)時，更可能會對骨骼造成嚴重的傷害。
事實上，受到骨骼老化、機械性衝撞或疲勞性傷害等因素影響，在骨骼內部或骨骼與骨骼連結之關節，往往容易產生骨骼缺損(如產生裂縫甚至斷裂)現象。這種骨骼缺損現象嚴重者，不僅會影響到人體的運動，斷裂的尖銳骨骼碎削也可能會穿刺傷害到人體內部的其他細胞，甚至還會壓迫到人體內部的神經讓人感到劇痛難耐。因此，亟需透過專業之醫療行為，將骨骼加以固定，並使缺損的骨骼得以癒合。其中，骨移植術堪稱是醫治骨骼缺損最常使用的處理方式。在傳統上，依據用以移植的骨骼(以下稱「移植骨」)的來源，骨移植術通常可分為自體移植法和異體移植法等兩種骨移植術。
在自體移植法中，係使用來自病患本人身上的骨 骼(以下稱「自體移植骨」)來移植填充。一般來說，自體移植法是最安全、也最妥當的方法，其效果也相當不錯。然而，在自體移植骨來源數量有限，老人、小孩與健康不良者不宜開刀做骨移植術，自體移植法會造成病人另一個傷口，並且多一分術後的風險等等諸多因素影響下，自體移植法經常會造成病患心理與生理的不適。因此，在骨骼缺損的範圍較大，或病患的生心理條件不適合的狀況時，根本不宜，甚至無法採用自體移植法來醫治骨骼缺損的病症。
在異體移植法中，係使用來自病患本人以外的骨骼(以下稱「異體移植骨」)來移植填充。所謂的異體移植骨通常係他人遺留下來的骨骼，而且這些他人遺留下來的骨骼通常係儲存於所謂的骨骼銀行(類似冰箱一樣的特殊儲存設備)。但是，在實務運用層面上，這種異體移植法也衍生了的一些顧忌，譬如：難以掌握骨骼銀行的品質好壞，無法確認保存程序是否適當，還有更重要的是無法保證病毒傳染的篩選是否完全(如肝炎、AIDS)。
綜合以上所述，對於自體移植法而言，普遍存在其可行性受到骨骼缺損範圍以及容易造成病患心理與生理的不適等因素影響的問題。對於異體移植法而言，普遍存在必須承擔傳統骨骼銀行的品質與安全不確定性風險的問題。顯而易見地，使用外來之骨替代物(bone graft substitute)來取代上述之自體移植骨與異體移植骨會是當前最適當的選擇。在此前提之下，目前全球(包含台灣、亞洲與歐美等地區)眾多大型醫療廠商的研發部門正積極致力於人工替代骨之研發。
在以上所述之背景下，目前是美國食品藥物管理 局(Food and Drug Administration；FDA)所通過的人工代用骨產品自1996年起共有168項產品，其中以磷酸鈣類為最多(包括主成份為HA、TCP、去蛋白礦物骨，加上膠原蛋白、生物玻璃、聚乳酸等成份)，共108件；其次為具生長因子的去礦化骨(demineralized bone matrix；DBM)類產品(主成份為DBM，添加半水硫酸鈣、膠原蛋白、生物玻璃、聚合物(聚乳酸等)成份)，共36項；半水硫酸鈣及衍生產品為23項。另有一項膠原蛋白產品。
就半水硫酸鈣及其衍生產品而言，由於目前與半水硫酸鈣相關之產品大多均為室溫下(未經過熱處理)之產物，其主要係肇因於半水硫酸鈣在熱處理後不具有燒結行為，致使其最終產物不但不具成形性，且機械性強度還相當弱，而這也是半水硫酸鈣在應用方面的最大限制。
此外，若直接以無水硫酸鈣材料取代半水硫酸鈣，雖可在較低溫的熱處理過程中，勉強燒結出無水硫酸鈣生醫材料，但其仍存在燒結能力偏低，機械性強度偏弱，生物相容性偏低，以及無法控制所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料在植入人體後之降解率等問題，因而缺乏商業應用價值。
綜觀以上所述，在習知技術中，就半水硫酸鈣而言，普遍存在最終產物不具成形性，且機械性強度還相當弱等問題。同時，若直接以無水硫酸鈣材料取代半水硫酸鈣，仍存在燒結能力偏低，機械性強度偏 弱，生物相容性偏低，以及無法控制所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料在植入人體後之降解率。
緣此，本發明之主要目的係提供一種無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，其係以無水硫酸鈣材料取代半水硫酸鈣，並尋找適當的燒結助劑來提升無水硫酸鈣在熱處理時的燒結能力。
本發明之次一要目的係提供一種無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，其係以無水硫酸鈣材料取代半水硫酸鈣，並尋找適當的燒結助劑來提升無水硫酸鈣的燒結能力，藉以在熱處理時燒結出機械性強度較強之無水硫酸鈣生醫材料。
本發明之另一目的係提供一種無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，其係以無水硫酸鈣材料取代半水硫酸鈣，並尋找適當的燒結助劑來提升無水硫酸鈣的燒結能力，藉以在熱處理時燒結出生物相容性較佳之無水硫酸鈣生醫材料。
本發明之另一目的係提供一種無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，其係以無水硫酸鈣材料取代半水硫酸鈣，並藉由燒結助劑的成分調配來控制在熱處理時所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料在植入人體後之降解率。
本發明為解決習知技術之問題所採用之技術手段係提供一種無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，該方法係先製備一無水硫酸鈣材料，並將一燒結助劑添加至無水硫酸鈣材料，使燒結助劑與無水硫酸鈣材料充份混合以形成一待燒結混合物。接著，將待燒結混合 物加以模壓成型；對已模壓成型之待燒結混合物進行熱處理(heat treatment)，使待燒結混合物燒結成無水硫酸鈣生醫材料。上述之燒結助劑包含一第一燒結添加劑與一第二燒結添加劑，該第一燒結添加劑係由磷酸鈣(Ca3 (PO4 )2 )所組成，且該第二燒結添加劑係由碳酸鈉(Na2 CO3 )、氧化鈣(CaO)與二氧化矽(SiO2 )中之至少一者組成。
當第二燒結添加劑中含有二氧化矽(SiO2 )時，可利用磷酸鈣(Ca3 (PO4 )2 )與二氧化矽(SiO2 )成分的消長來控制所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料在植入人體後之降解率。其中，當磷酸鈣(Ca3 (PO4 )2 )含量越多時，上述之降解率就越高；反之，當二氧化矽(SiO2 )之含量越多時，上述之降解率就越低。
相較於習知直接對無水硫酸鈣材料進行熱處理而使無水硫酸鈣燒結成無水硫酸鈣生醫材料之技術而言，經實驗證明，由於在本發明在進行熱處理後所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料大多未發生崩塌現象，且其密度較大，顯見其燒結能力較佳；由於本發明在進行熱處理後所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料所能承受的抗折強度較高，顯見其機械性強度較強；由於本發明在進行熱處理後所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時的增生率較高，顯見其生物相容性較佳。此外，模擬實驗的結果也顯示若第二燒結添加劑中含有二氧化矽(SiO2 )，則當二氧化矽(SiO2 )的含量越少時，無水硫酸鈣生醫材料在植入人體後之降解率就越高；反之，當二氧化矽(SiO2 )之含量越多時，上述 之降解率就越低，可藉此控制上述之降解率。
本發明所採用的具體實施例，將藉由以下之實施例及圖式作進一步之說明。
由於本發明所提供之無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，可廣泛運用於製作各種生物醫療用途之生醫材料，特別是應用於充當一骨替代物，藉以誘導骨骼快速生長與修護，其組合實施方式更是不勝枚舉，故在此不再一一贅述，僅列舉其中較佳之四個實施例來加以具體說明，並且引用相關之實驗結果來驗證前述之功效。
請參閱第一圖，其係顯示本發明第一實施例至第三實施例之簡易燒結方法流程圖。如圖所示，在實現本發明時，必須先製備一無水硫酸鈣(anhydrous calcium sulfate)材料(步驟110)，並將一第一燒結添加劑與一第二燒結添加劑均勻混合成一燒結助劑(步驟120)，其中，第一燒結添加劑係由磷酸鈣(Ca3 (PO4 )2 )所組成。第二燒結添加劑係由碳酸鈉(Na2 CO3 )、氧化鈣(CaO)與二氧化矽(SiO2 )中之至少一者組成。
在本發明第一實施例、第二實施例、第三實施例與第四實施例中，第二燒結添加劑係分別由碳酸鈉(Na2 CO3 )、氧化鈣(CaO)、二氧化矽(SiO2 )與二氧化矽(SiO2 )所組成。更具體而言，第一實施例之組成成分為98%(以下「%」符號皆代表重量百分比)無水硫酸鈣材料+1.48%磷酸鈣+0.52%碳酸鈉；第二實施例之組成成分為98%無水硫酸鈣材料+1.76%磷 酸鈣+0.24%氧化鈣；第三實施例之組成成分為98%無水硫酸鈣材料+0.4%磷酸鈣+1.6%二氧化矽；第四實施例之組成成分為98%無水硫酸鈣材料+1.6%磷酸鈣+0.4%二氧化矽。
接著，必須將步驟120所製作出之燒結助劑添加至無水硫酸鈣材料，使燒結助劑與無水硫酸鈣材料充份混合以形成一待燒結混合物(步驟130)。
最後，必須將待燒結混合物加以模壓成型(步驟140)，並在1000℃~1300℃(除第一實施例為1000℃~1100℃外)的溫度下，對已模壓成型之待燒結混合物進行熱處理，使待燒結混合物燒結成無水硫酸鈣生醫材料(步驟150)。
在實務運用上，設無水硫酸鈣材料之重量百分比為P%，燒結助劑之重量百分比為Q%，則P=95~99.8，Q=0.2~5，P+Q≦100，且當P=98~99.8時，所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料係為一標準醫療等級無水硫酸鈣生醫材料。本文所述之標準醫療等級無水硫酸鈣生醫材料，係泛指本發明所提供之上述無水硫酸鈣生醫材料符合各主要國家或地區現行標準所規範之醫療等級。
較佳者，設第一燒結添加劑之重量百分比為Q1%，碳酸鈉(Na2 CO3 )、氧化鈣(CaO)與二氧化矽(SiO2 )之重量百分比分別為Q2%、Q3%與Q4%，則Q1>0，Q2+Q3+Q4>0，Q1+Q2+Q3+Q4=0.2~5。更佳者，Q1=0~1.76，Q2=0~0.52，Q3=0~0.24，Q4=0~1.6。
為了驗證本發明與未添加燒結助劑之無水硫酸鈣材料(以下簡稱「無水硫酸鈣」)在進行熱處理後所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料在燒結能力、機械性 強度、生物相容性與植入人體後之降解能力等方面的性質，以下將以未添加燒結助劑之無水硫酸鈣材料(以下簡稱「無水硫酸鈣」)為對照組，以第一實施例(98%無水硫酸鈣材料+1.48%磷酸鈣+0.52%碳酸鈉)、第二實施例(98%無水硫酸鈣材料+1.76%磷酸鈣+0.24%氧化鈣)、第三實施例(98%無水硫酸鈣材料+0.4%磷酸鈣+1.6%二氧化矽)與第四實施例(98%無水硫酸鈣材料+1.6%磷酸鈣+0.4%二氧化矽)為實驗組，在進行熱處理後，分別對所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料進行密度量測、抗折強度試驗、骨母細胞增生率試驗以及浸泡至模擬體液後之模擬降解試驗。
請參閱表一，並同時參閱第一圖，其中，表一係顯示對照組與本發明第一實施例至第四實施例在進行熱處理後所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料之密度量測紀錄表。
如第一圖與表一所示，在步驟140中，將待燒結混合物加以模壓成型時，係使上述第一實施例、第二實施例、第三實施例與第四實施例之待燒結混合物加以模壓成圓板狀，藉以在熱處理後，使所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料成為圓板狀試片。
在進行熱處理時，係以每分鐘5℃的溫度梯度(Gradient of Temperature)對第一實施例、第二實施例、第三實施例與第四實施例中模壓成圓板狀之燒結混合物加熱至指定之熱處理溫度(包含1000℃、1100℃、1200℃與1300℃)，然後維持5小時，藉以分別燒結出第一實施例、第二實施例、第三實施例與第四實施例所述之無水硫酸鈣生醫材料。此外，亦可對上述對照組中模壓成圓板狀之無水硫酸鈣以相同的熱處理條件施以熱處理。
結果顯示，在對上述對照組中模壓成圓板狀之無水硫酸鈣以相同的熱處理條件施以熱處理後，所得之無水硫酸鈣生醫材料相當鬆軟，在以手或夾具夾持移動無水硫酸鈣生醫材料時，立即產生崩塌現象，且其密度普遍在小於第一實施例、第二實施例、第三實施 例與第四實施例之無水硫酸鈣生醫材料之圓板狀試片。
請參閱表二，並同時參閱第一圖，其中，表二係顯示對照組與本發明第一實施例至第四實施例在進行熱處理後所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料之抗折強度試驗紀錄表。
如第一圖與表二所示，在依據上述方法製作對照組之無水硫酸鈣生醫材料時，因為會產生崩塌現象，所以無法進行抗折強度試驗。顯而易見地，本發明第一實施例至第四實施例在熱處理後，使所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料較對照組之無水硫酸鈣生醫材料具備較強之機械性強度。
同時，試驗結果也顯示在1100℃至1200℃的熱處理溫度之間，所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料的抗折強度較強。其中，在第一實施例中，以1.48%磷酸鈣與0.52%碳酸鈉之混合物為燒結助劑，且在1100℃下進行熱處理時，所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料的抗折強度可達34MPa。在表二各實施例於1000℃至1300℃的熱處理溫度之間所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料可視為一抗折強度介於1.17MPa與34MPa之間的無水硫酸鈣陶瓷。
請參閱第二圖至第五圖，其中，第二圖係顯示在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時，上述對照組在掃描式電子顯微鏡(Scanning Electron Microscope；SEM)中所顯示之畫面影像；第三圖係顯示在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時，上述第一實施例在SEM中所顯示之畫面影像；第四圖係顯示在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時，上述第二實施例在SEM中所顯示之畫面影像；第五圖係顯示在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時，上述第三實施例在SEM中所顯示之畫面影像。
在此依據ASTM F813-07的規範，在進行骨母細胞培養時，必須進行為期五天的試驗，且第一、三與五天為次試驗的觀察記錄時間點。在本試驗中，所採 用之細胞為與造骨母細胞特色相近之類骨母細胞(osteoblast-like cell)(MG-63)。造骨母細胞的特色是會分泌硬骨的細胞外基質開始進行分化，一旦細胞被自身分泌的基質和磷酸鈣鹽等無機鹽所包圍而逐漸礦化而成為骨細胞(osteocyte)，依此特色可利用造骨母細胞培養技術來對材料做進一步的體外測試(in vitro)可以反應出細胞在材料上的生理狀況(如貼附、增殖、分化或礦化等)，同時亦可作為毒性測試的指標。
由第二圖可看出對照組之無水硫酸鈣生醫材料上，類骨母細胞活性在前五天並無明顯增加的現象。由第三圖可知，在本發明第一實施例之無水硫酸鈣生醫材料上，類骨母細胞之數量於第三天有明顯成長，並在第五天出現明顯之絲狀假足以及接觸引導的現象。
由第四圖可知，在本發明第二實施例之無水硫酸鈣生醫材料上，亦可觀察到明顯的絲狀假足，但是類骨母細胞之數量卻不及在第三圖所示之本發明第一實施例之無水硫酸鈣生醫材料上之類骨母細胞之數量。由第四圖可知，在本發明第三實施例之無水硫酸鈣生醫材料之圓板狀試片上，亦可觀察到明顯的絲狀假足，其類骨母細胞之數量係介於第一實施例與第二實施例之間。
綜整以上觀察結果，可推論出本發明第一實施例至第三實施例所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料皆適合造骨母細胞成長貼附；其中，又以第一實施例(98%無水硫酸鈣材料+1.48%磷酸鈣+0.52%碳酸鈉)所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料最適合造骨母細胞成長貼附。
由以上結果可推論出，不論是本發明第一實施例、第二實施例或第三實施例，都較對照組(無水硫酸鈣)更適合造骨母細胞成長貼附，顯見本發明確實具有較佳之生物相容性。此外，從第三圖至第五圖可知，不論是本發明第一實施例、第二實施例或第三實施例之無水硫酸鈣生醫材料，對造骨母細胞而言，皆為無毒性之材料。
最後，請參閱第六圖，其係顯示本發明第一實施例至第四實施例在根據ASTM F1609-08所規範的標準，利用模擬體液進行降解試驗時所得之降解率與降解時間的變化關係圖。藉由利用模擬體液所進行之降解試驗，可以評估第一實施例至第四實施例之無水硫酸鈣生醫材料在植入人體後之降解率。在進行降解試驗時，必須將上述第一實施例至第三實施例所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料之圓板狀試片秤重後，浸泡於37℃、20ml之中性(pH=7.1)之模擬體液(Hank’s solution)中，浸泡時間分別為一個月、兩個月、三個月後，進行觀察。為了更精確分析，在本次降解試驗中，係以一週為觀察週期。
根據ASTM F1609-08，鈣鹽的沉積(增重)有利骨整合(osteointegration)。本試驗是將第一實施例至第四實施例所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料之試片(Cz-11A和Cz-19A)浸泡於模擬體液(Hank’s Solution)中，並使用五位數天秤量測其重量變化，結果如第六圖所示，除對照組之試片浸入模擬體液之後隨即崩解外，其它四組試片於浸泡模擬體液一天後即有重量增加之現象(鈣鹽的沉積量皆有增加的現象)。
在一個月(約四週)後，第三實施例(98%無水 硫酸鈣材料+0.4%磷酸鈣+1.6%二氧化矽)與第四實施例98%無水硫酸鈣材料+1.6%磷酸鈣+0.4%二氧化矽)的降解率較第一實施例(98%無水硫酸鈣材料+1.48%磷酸鈣+0.52%碳酸鈉)與第二實施例(98%無水硫酸鈣材料+1.76%磷酸鈣+0.24%氧化鈣)的降解率為低。由推斷第三實施例與第四實施例之無水硫酸鈣生醫材料在植入人體後之降解率較低。同時，由第六圖可知，在本發明第一實施例與第二實施例所燒結出之無水硫酸鈣生醫材料之半數降解週期(降解率達50%所需之時間)約為90天(約13週)。
進一步分析第三實施例與第四實施例，可發現第三實施例的降解率較第四實施例為低。二者間之共同特徵為皆含有無水硫酸鈣材料、磷酸鈣與二氧化矽。其間之差異在於第三實施例中之二氧化矽含量為1.6%，而第四實施例中之二氧化矽含量只有0.4%。由此，可推斷二氧化矽含量越多，則所製作出之無水硫酸鈣生醫材料在植入人體後之降解率就越低。
因此，在上述步驟120中，在將一第一燒結添加劑與一第二燒結添加劑均勻混合成一燒結助劑之前，可依據所期望之無水硫酸鈣生醫材料植入人體之一預定降解率而調整二氧化矽含量的含量，亦即調整上述之Q4。當所期望之預定降解率越小時，可調升Q4；反之，當所期望之預定降解率越大時，則可調降Q4。
藉由上述之本發明實施例可知，本發明確具產業上之利用價值。惟以上之實施例說明，僅為本發明之較佳實施例說明，舉凡所屬技術領域中具有通常知識者當可依據本發明之上述實施例說明而作其它種種之改良及變化。然而這些依據本發明實施例所作的種 種改良及變化，當仍屬於本發明之發明精神及界定之專利範圍內。
第一圖係顯示本發明第一實施例至第四實施例之簡易燒結方法流程圖；第二圖係顯示在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時，對照組在掃描式電子顯微鏡(Scanning Electron Microscope；SEM)中所顯示之畫面影像；第三圖係顯示在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時，第一實施例在SEM中所顯示之畫面影像；第四圖係顯示在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時，第二實施例在SEM中所顯示之畫面影像；第五圖係顯示在依據ASTM F813-07的規範，進行骨母細胞培養時，第三實施例在SEM中所顯示之畫面影像；以及第六圖係顯示本發明第一實施例至第四實施例在根據ASTM F1609-08所規範的標準，利用模擬體液進行降解試驗時所得之降解率與降解時間的變化關係圖。

Claims (5)

  1. 一種無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，包含以下步驟：(a)製備一無水硫酸鈣材料；(b)將一燒結助劑添加至該無水硫酸鈣材料，使該燒結助劑與該無水硫酸鈣材料充份混合以形成一待燒結混合物；(c)將該待燒結混合物加以模壓(die-pressing)成型；(d)在1000℃~1300℃之溫度下對已模壓成型之該待燒結混合物進行熱處理(heat treatment)，使該待燒結混合物燒結成該無水硫酸鈣生醫材料；其中，該燒結助劑包含一第一燒結添加劑與一第二燒結添加劑，該第一燒結添加劑係由磷酸鈣(Ca3 (PO4 )2 )所組成，該第二燒結添加劑係由碳酸鈉(Na2 CO3 )、氧化鈣(CaO)與二氧化矽(SiO2 )中之至少一者組成，該無水硫酸鈣材料之重量百分比為P%，該燒結助劑之重量百分比為Q%，P=95~99.8，Q=0.2~5，P+Q≦100。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，其中，該步驟(b)更包含一步驟(b1)，其係將該第一燒結添加劑與該第二燒結添加劑均勻混合成該燒結助劑。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之無水硫酸鈣生醫材料之燒結 方法，其中，該步驟(d)係在1000℃~1100℃之溫度範圍下進行。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，其中，該無水硫酸鈣生醫材料係為一抗折強度介於1.17MPa與34MPa之間的無水硫酸鈣陶瓷。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之無水硫酸鈣生醫材料之燒結方法，其中，該第一燒結添加劑之重量百分比為Q1%，上述之碳酸鈉(Na2 CO3 )、氧化鈣(CaO)與二氧化矽(SiO2 )之重量百分比分別為Q2%、Q3%與Q4%，0<Q11.76，Q2+Q3+Q4>0，Q2=0~0.52，Q3=0~0.24，且Q4=0~1.6。
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