CN115444968B - 压实止血纤维素聚集体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及压实止血纤维素聚集体。本发明涉及一种包含纤维素纤维的压实的止血聚集体的止血材料。在一些方面，止血材料还包含添加剂，诸如羧甲基纤维素(CMC)或其它多糖、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原或它们的组合。在另一方面，本发明涉及一种通过将基于纤维素的材料压实成止血聚集体来制备以上所述的止血材料的方法。在另一方面，本发明涉及一种通过将以上所述的止血材料施加到患者的伤口上和/或中来处理伤口的方法。

Description

压实止血纤维素聚集体
本申请是申请日为2016年10月28日，申请号为201680064741.3发明名称为“压实止血纤维素聚集体”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可流动的、可生物吸收的止血材料，具体地纤维素纤维的压实聚集体，并且涉及用于制造此类材料的方法。
背景技术
在广泛多样的情况下，包括人在内的动物可遭受由于伤口或外科手术期间产生的出血。在一些情况下，出血是相对少量的，并且除施加简单急救之外的正常凝血功能是所需要的全部。在其它情况下，可发生大量出血。这些情况通常需要专门的设备和材料以及受过训练的施用适当援助的人员。
外科手术期间的出血可能以多种形式出现。出血可以是离散的或从大表面积扩散。其可以是来自大血管或小血管、动脉(高压)或静脉(低压)的大量或低量的出血。它可易于接触，或者可源自难以接触的部位。
实现止血的常规方法包括使用外科技术、缝合线、结扎线或夹子以及基于能量的凝聚或烧灼。当这些常规措施无效或不切实际时，通常利用附属止血技术和产品。
对于用于控制出血的适当方法或产品的选择取决于许多因素，包括但不限于出血的严重程度、来源的解剖学定位和相邻关键结构的邻近程度、出血是离散来源的还是来自更广泛的表面积、来源的可见性和精确识别以及来源的接触性。
在解决上述问题的努力中，已开发出用于控制过量出血的材料。局部可吸收止血剂(TAH)广泛用于外科应用中。TAH涵盖基于氧化纤维素(OC)、氧化再生纤维素(ORC)、明胶、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖等的产品。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与生物来源的凝固因子(诸如凝血酶和纤维蛋白原)组合。
已开发许多产品作为止血的附属物。这些产品包括局部可吸收止血剂(TAH)，诸如氧化再生纤维素、具有或不具有凝血酶溶液的各种形式的明胶、和胶原粉末以及生物活性局部止血产品(局部凝血酶溶液、纤维蛋白密封剂等)和多种合成局部密封剂。
最常用的局部止血剂中的一种是由氧化再生纤维素(ORC)制成的原始可吸收止血剂。在1960年引入ORC作为用于许多外科手术的安全且有效的止血剂。ORC织物在其基质结构中具有松散的针织物并且快速适形于其紧邻的周围环境，并且比其它可吸收剂更容易管理，因为它不粘附于外科仪器并且其大小可容易地修剪。这允许外科医生将纤维素牢固地保持在适当位置，直到出血完全停止。
在外科手术中，控制出血对于使失血最小化、减少术后并发症、和缩短手术室中外科手术的持续时间是至关重要和关键的。由于其可生物降解性和其杀菌和止血特性，氧化纤维素以及氧化再生纤维素已长期在多种外科手术(包括神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织手术)中用作局部止血伤口敷料。基于氧化纤维素材料形成各种类型的止血剂的多种方法是已知的，而无论止血剂制成粉末、织造、非织造、针织和其它形式。目前利用的止血伤口敷料包括包含氧化再生纤维素(ORC)的针织或非织造织物，该氧化再生纤维素是纤维素纤维均匀性增加的氧化纤维素。
当结扎或其它常规控制方法不实用或无效时，可吸收止血剂在外科手术中附属地用于帮助控制毛细血管、静脉和小动脉出血。/>可吸收止血剂系列由四种主要产品组组成，其中所有止血伤口敷料均可从Ethicon,Inc.、Somerville,N.J.、Johnson&Johnson Company商购获得：
原始止血剂为白色织物，其具有浅黄色外表和淡淡的类似焦糖的香味，此材料很强并且可在没有磨损的情况下被缝合或切割；
NU-/>可吸收止血剂与原始止血剂相似，但是具有更致密的针织物并且因此具有更高的拉伸强度，此材料尤其推荐用于创伤和移植手术，因为它可在适当位置被包裹或缝合以控制出血；
该产品的FIBRILLARTM可吸收止血剂形式具有层状结构，该层状结构允许外科医生剥离并用钳子抓持用于在特定出血部位实现止血所需的任何量的材料，可比针织形式对于难以触及或不规则形状的出血部位更方便并且尤其推荐用于矫形/脊柱和神经手术；
该产品的SNoWTM可吸收止血剂形式为结构化的非织造织物，其由于结构化的非织造织物而比其它形式对于内窥镜式用途更方便，并且在开放式和微创手术中均为高度可适应的且被推荐的。
含有氧化纤维素的市售可吸收止血剂的其它示例包括来自Gelita Medical BV(Amsterdam,The Netherlands)的可吸收纤维素外科敷料。以上指出的可商购获得的氧化纤维素止血剂可用于针织、非织造织物或粉末形式。附加的止血产品诸如由微孔多糖颗粒和基于植物淀粉的颗粒组成的粉末也可作为Arista和Perclot商购获得。
美国专利8,815,832公开了一种包含球磨的压实ORC粉末的止血材料，该粉末包含具有约1至约18的平均纵横比的颗粒，所述粉末具有至少0.45g/cm3的振实密度、1.75微米至116微米的平均大小，具有36微米的中值大小和至少7.5cm/s的流动性。
授予Ashton和Moser的美国专利3,364,200描述了一种呈一体式氧化纤维素短纤维的脱脂棉形式的可吸收外科止血剂。
授予Huey的美国专利公布2008/0027365描述了一种用于利用氧化纤维素促进止血的设备，该氧化纤维素呈形成为用于放置在出血部位上的片材的可压缩、可成型的本体的形式，该设备还具有呈尺寸被设计成容纳肢体的管状外壳形式的套管。
授予Looney等人的美国专利公布2004/0005350公开了止血伤口敷料，该止血伤口敷料利用由羧基氧化纤维素制成的纤维织物基材，并且含有均匀分布于整个织物中并由生物相容性的水溶性或水可溶胀的纤维素聚合物制得的多孔聚合物基质，其中织物含有约3重量％或更多的水溶性低聚糖。
Herzberg等人的并且标题为“COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING ORREDUCING POSTOPERATIVE ILEUS AND GASTRIC STASIS”的PCT专利公布WO 2007/076415公开了使用马达驱动的研磨机的切割刀片来研磨ORC，具体地低温研磨。
Journal of Applied Polymer Science，第1卷第3期，第313-322页，(1959年)的Howsmon和Marchessault的标题为“The Ball-Milling of Cellulose Fibers andRecrystallization Effects”的文章报告了精细结构对于由纤维素的球磨引起的消除结晶过程的影响的研究结果。消除结晶的速率对于精细结构的类型是敏感的，并且通过水分的存在而加速。链降解的程度在空气气氛中大于在二氧化碳中，从而表明机械诱导的自由基降解与其它链断裂过程一起发生。在各种研磨时间之后，对样品的密度和回潮的研究示出在所研究的整个范围内回潮和保持的密度之间的线性关系。该关系对于天然纤维素和再生纤维素是相同的。球磨样品的重结晶的过程在各种条件下进行研究并且与人造纤维的水解诱导的重结晶进行比较。参考文献公开了精细结构对于由纤维素纤维的球磨引起的消除结晶过程的影响。
美国专利6,627,749公开了一种用于使用研杵和研钵或球磨机或任何其它常规实验室碾磨机来碾磨氧化纤维素的方法。该专利还公开了当棉短绒片材用作起始纤维素源时，产品的纤维长度随着反应时间增加而降低。当球磨时，产品的长纤维结构变成较小的纤维以松散地填装的球形聚集体。这些样品的结晶度没有由于球磨而发生显著变化。参考文献公开了长纤维氧化纤维素进行球磨以形成小纤维或松散地填装的球形聚集体。
其它相关参考文献包括：美国专利6,309,454，“Freeze-dried compositematerials and processes for the production thereof”；美国专利5,696,191；6,627,749；授予Kyoko等人的6,225,461；PCT专利公布WO2001/024841A1，Compositions for theTreatment of Wound Contracture；以及授予Dae Sik等人的欧洲专利公布EP1,323,436。
其它相关参考文献包括：标题为“The role of oxidized regeneratedcellulose/collagen in chronic wound repair and its potential mechanism ofaction”的文章，The International Journal of Biochemistry&Cell Biology,第34卷，(2002年)，第1544-1556页，Breda Cullen等人；Rangam等人的文章，teaching methods ofmaking silk powders through milling processes[Powder Technology,第185卷，(2008年)，第87-95页]；Yasnitskii等人的文章，Oxycelodex,a new hemostatic preparation，Pharmaceutical Chemistry Journal，第18卷，第506—508页；公开了一种Oxycelodex浆料，它由两种组分氧化纤维素粉末和20％葡聚糖水性溶液组成。
授予Looney等人的美国专利公布2006/0233869公开了使用切碎或撕碎方法来从ORC织物制备ORC微纤维。杆状形状的纤维具有在约35微米至4350微米范围内的大小。
需要便于易应用和止血的快速起效的改善的止血形式和材料。
发明内容
本发明涉及一种包含纤维素纤维的压实的止血聚集体的止血材料。在一些方面，止血材料还包含添加剂，诸如羧甲基纤维素(CMC)或其它多糖、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原或它们的组合。在另一方面，本发明涉及一种通过将基于纤维素的材料压实成止血聚集体来制备以上所述的止血材料的方法。在另一方面，本发明涉及一种通过将以上所述的止血材料施加到患者的伤口上和/或中来处理伤口的方法。
本发明还涉及制备多种止血聚集体的方法，该方法包括研磨纤维素源材料以形成中间体细旦纤维；对中间体细旦纤维加湿；辊压中间体细旦纤维以形成止血聚集体；筛分止血聚集体；对止血聚集体除湿；以及任选地将所得的止血聚集体投配到储存容器中或递送装置中。在研磨步骤之前可进行切开并切割纤维素源材料的步骤，该切开并切割纤维素源材料的步骤形成片。研磨步骤可以是其中第二部分在空气分级器(air classifier)中执行的两部分方法，其中第二部分可重复三次。中间体细旦纤维优选地具有小于约100微米的d50和小于约180微米的d90的大小分布。中间体细旦纤维可加湿至介于11.0重量％和20重量％之间的水含量。中间体细旦纤维可以是辊压材料，并且然后经受预破碎并且随后之后进行最终研磨的步骤。中间体细旦纤维优选地在至少130巴的辊压力下压实。中间体细旦纤维优选地在至少26.0kN/cm的辊力下压实。所得的材料通过丝网筛分方法被选择以产生沿它们的最长轴线具有75μm至300μm的尺寸的靶向止血聚集体级分。优选地，靶向止血聚集体级分的特征在于大小分布，使得d15大于约80微米，d50为约140微米至250微米并且d90小于约370微米。预期用于投配的止血聚集体优选地具有小于约5％、更优选地小于2％的干燥后水分含量损失。源材料可选自氧化再生纤维素织物、氧化再生纤维素非织造织物、撕碎的氧化再生纤维素材料或它们的组合。源材料还可包含选自以下的添加剂：羧甲基纤维素、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原或它们的组合。本发明还涉及一种通过将如上述制备的止血聚集体施加到患者的伤口上和/或中来处理伤口的方法。
本发明还涉及由多根互连的个体纤维素原纤维构成的止血微粒聚集体，该个体纤维素原纤维在聚集体形式中具有至少0.5的球度、小于约500微米并且大于约50微米的沿其最长轴线的直径。止血聚集体可另选地表达为具有带有大于约80微米的d15、约140微米至250微米的d50、小于约370微米的d90的大小分布特征、大于0.45g/mL的堆积密度、以及等于或大于0.70的球度(sh50)。止血聚集体的特征优选地在于当经受振动挑战时基本上没有大小分布变化或具有最小的大小分布变化，更优选地在于如通过d50测量的止血聚集体的大小分布特征不落至低于100微米。在一个实施方案中，大小分布变化的特征在于0.2巴下的QICPIC光学传感器。在另一个实施方案中，基于大小分布变化或最小大小分布变化来在1.0巴真空下加工。
本发明还涉及具有研磨、加湿、辊压和干燥的纤维素材料的止血聚集体。本发明还涉及通过将如上所述的止血聚集体施加到患者的伤口上和/或中来处理伤口的方法。
附图说明
图1为制造过程的示意图。
图2为示出一系列大小分布曲线的图。
图3为示出一系列大小分布曲线的图。
图4为示出一系列大小分布曲线的图。
图5为示出所选材料的性能的图。
图6为示出所选材料的性能的图
图7为示出所选材料的性能的图
具体实施方式
发明人发现了一种用于制备对于止血具有令人惊讶的特性和高度有益效果的止血聚集体的方法。根据本发明的止血聚集体由基于氧化纤维素的纤维材料制成或由预撕碎的基于氧化纤维素的材料制成，由此所得的止血聚集体可用于各种外科和伤口愈合局部应用，诸如防粘连屏障、止血剂、组织密封剂等。可用作用于制备本发明的止血聚集体的起始材料的氧化再生纤维素材料是已知的并且可商购获得。起始材料可包括可吸收的织造或针织织物或非织造材料，这些材料包含氧化多糖，具体地氧化的纤维素以及它们的中和衍生物。例如，纤维素可以是羧基氧化纤维素或醛基氧化纤维素。更优选地，可使用氧化再生多糖，包括但不限于氧化再生纤维素。氧化再生纤维素由于其相对于未再生的纤维素的较高的均匀度而为优选的。再生纤维素以及如何制备氧化再生纤维素的详细描述在美国专利3,364,200、5,180,398和4,626,253中列出，这些文献中的每一个的内容如同列出的那样以引用方式全文在此并入。
可利用的优选的纤维素材料的示例包括但不限于可吸收粘连屏障、/>原始可吸收止血剂、/>NU-/>可吸收止血剂、FIBRILLARTM可吸收止血剂、/>SNoWTM可吸收止血剂。
本发明的止血聚集体可充当具有优异的止血特性以及良好的组织适形性和流动性的呈浆料或粉末形式的止血剂。此外，止血聚集体可物理地与其它试剂和生物聚合物结合以改善对组织的粘附性、密封特性和/或抗粘连特性。
在本发明的一个方面，提供一种用于制备具有有益的止血、伤口愈合和其它治疗特性的止血聚集体的方法。应用本发明的优选的方法来直接从纤维素材料诸如ORC织物或非织造产品诸如以上讨论的那些制造止血聚集体。
简而言之，优选的制造方法以ORC材料诸如原始可吸收止血剂开始，在将材料进料到将织物切割成较小的片的刀片中之前，将该材料切割成1-英寸至2-英寸宽的切片。然后将切割的ORC纤维片通过两个连续研磨过程(锤式研磨和空气分级器研磨)碾磨成中间体ORC细旦纤维。在另选的实施方案中，将切割的ORC织物片在球磨机中直接转化成中间体细旦纤维。然后将所得的中间体ORC细旦纤维加湿至如通过Ohaus卤素水分分析仪测量的约11％至约16％，并且然后辊压成更大的聚集体。水分分析仪根据热重原理操作，其中水分分析仪确定样品的重量；然后样品通过集成卤素干燥器单元快速加热并且水分蒸发。在干燥操作过程中，仪器连续地确定样品的重量并显示结果。在干燥完成时，制表结果显示为水分含量百分比、固体百分比、重量或回潮百分比，具体地，分析仪在四(4)分钟斜坡变化、90C最大温度和以下设定的情况下测试0.5克至1克的聚集体：测试ID-LOD；简档-标准；干燥温度-90C；开关关闭-A60；结果-水分％；自定义—关闭；靶标重量—无。筛分优选地进行以分离通过丝网筛分确定的75微米和300微米的大小之间的靶标颗粒。
出于压实目的而引入的过量水分通过压实和筛分步骤之后的除湿或干燥过程去除，以用于随后投配到施加器装置中，并且然后经受装置包装和灭菌。在投配到施加器中之前优选的储存水分在干燥结束是优选地小于约2％，以在受控环境中实现优选地小于6％的水分含量(根据相对湿度、通常25％至55％相对湿度，0.3％至0.6％/h/500克样品水分增益)以用于投配到施加器中。
更具体地，一种用于制造发明性止血聚集体的方法包括以下步骤：a)切开并切割纤维素源材料；b)研磨来自步骤a)的所得的材料；c)空气分级器中的第二研磨步骤；d)加湿；e)辊压；f)筛分；g)除湿或干燥；h)任选地投配到储存容器中或递送装置、初级包装和次级包装中；以及i)任选的灭菌。
切开并切割可优选地执行以将织物切开并切割成大约1英寸×3英寸或2英寸×3英寸之间的适当大小的片，虽然也可使用较小的片。针对切开并切割执行的主要操作是展开织物卷，将织物切成条带，将条带切割成一定大小并且将切割片递送到第一研磨步骤中。多种切割并切开机器是已知的并且可商购获得，诸如购自AZCO的AZCO型号FTW-1000。
在第一研磨步骤中，加工过的纤维素织物片从在切开并切割步骤中产生的中间体粗纤维转化成具有小于452μm的D90值和小于218μm的D50值、同时对于材料的颜色指数和水溶性含量具有最小影响的材料。用于研磨的多种机器是可商购获得的，诸如由Fitzpatrick制造的型号DASO6和WJ-RS-D6A，这些机器是锤式研磨机类型研磨机器，配备有497微米圆形丝网和一组刀片，这些刀片使纤维分解直至纤维穿过丝网以产生中间体粗纤维素纤维。在示例性加工运行中，研磨机速度可以是约7000RPM；加工温度小于80℃；丝网大小介于1534和9004之间；刀片数量为8个(每个2个叶轮)；刀片类型为225刀，冲击型刀片；刀片取向设定为“冲击(impact)”。
大小分布D50还已知为聚集体大小分布的中值直径或中等值，它是累积分布中在50％下的聚集体的直径的值。例如，如果D50为218μm，则样品中50％的聚集体大于218μm，并且50％小于218μm。大小分布是落入各种大小范围中的每一个中的聚集体的数量，该大小范围作为感兴趣的样品中的所有大小的总数量的百分比给出。因此，D90值是指具有小于D90值的大小的90％的聚集体，而D10是指具有小于D10值的大小的10％的聚集体。
在此阶段，在优选的方法中，在第一研磨步骤中产生的中间体粗纤维的大小进一步减小至小于177μm的D90值和小于95μm的D50值，同时对于材料的颜色指数和水溶性含量保持最小影响。多种机器可用于第二研磨步骤，诸如来自Quadro的空气分级器/F10 Quadro精细碾磨机。
来自第一研磨步骤的中间体粗纤维可在受控速率下进料到第二研磨机中，并且穿过由研磨丝网分开的两个研磨室。材料可通过鼓风机拉动通过研磨室。中间体粗纤维可通过空气分级器设备进行三次加工，以获得所需的大小。在第二研磨步骤结束时，可收集中间体细旦纤维。
在示例性加工运行中，Quadro空气分级器F10可在8400rpm的研磨速度、1800rpm的吹风机速度、0.0018"圆孔丝网和3次穿行的情况下用于第二研磨步骤中。ORC中间体细旦纤维也可通过球磨在一个步骤中产生而不是如上所述的两步研磨步骤。在另选的球磨实施方案中，50g的预切割的ORC织物(2"×2")通过将球体和样品放置在500mL碾磨广口瓶中来用12个高密度氧化锆(二氧化锆ZrO2，20mm直径；Glen Mills Inc.(Clifton，N.J.，USA))球磨研磨。将广口瓶夹持到闩锁支架中，并且然后在行星式球磨机PM100(Retsch Inc.(Newtown，Pa.，USA))上进行平衡。然后在450rpm下双向执行研磨20分钟。
在研磨过程之后，所得的纤维素中间体细旦纤维加湿至优选地介于约11％和约18％之间、更优选地介于11％和约16％之间、最优选地约12％至16％之间的水分含量以用于随后的加工，包括辊压过程。适用于加湿步骤的优选的湿度室可作为Thermal ProductSolutions的型号CEO-916-4-B-WF4-QS商购获得。室空气的加湿通过水蒸气注射实现。可利用25℃的典型稳态温度，同时湿度水平可在75％和85％之间循环，其中优选的靶标为85％的空气湿度。根据材料的量和空气再循环，湿度室内的材料的加湿时间或停留时间可在若干小时至若干天的范围内。在典型和优选的循环中，对于布置在若干盘中并暴露于85％相对湿度的约3,000克的纤维素中间体细旦纤维，材料将具有12小时至13小时停留时间，并且在加湿之后具有粉末的12％水分含量的靶标。
使用进料到压实步骤中的具有大于16％的水分含量诸如20重量％的水分含量的纤维素中间体细旦纤维，所得的ORC中间体细旦纤维在压实期间结块，表现出非常差的流动性，并且堵塞压实器。因此，高湿度的中间体细旦纤维不会导致合适的止血聚集体材料。相反，当中间体细旦纤维素纤维的水分含量低于约8％时，止血聚集体的产率非常低，所需的止血聚集体的大约5％的产率。
然后压实并筛分加湿的中间体细旦ORC纤维以获得止血聚集体材料。辊压实器压实进料，进料然后经受预破碎、最终研磨和分级机中的筛分以获得所需的止血聚集体大小。
压实设备是已知的并且可商购获得。示例性压实单元是具有Retsch手动筛分AS200分级机的Fitzpatrick Chilsonator IRR220-L1A和整合在M5A下的具有分级机Sweco振动-能量单元的Fitzpatrick Chilsonator CCS220/M3B&RV-M5A。压实加工可使用由共同的电气系统结合的两个单独的子系统来执行。例如，第一子系统(辊压实器：主单元)可以是Fitzpatrick Chilsonator CCS220辊压实器和用于预破碎压实材料的M3B研磨机，而第二子系统(辊压实器：第二研磨单元)是用于最终研磨的M5A研磨机与用于分离以获得所需大小聚集体的Sweco或Retch分级机。
加湿的中间体细旦纤维素纤维可进料到辊压实器单元的储料器中，首先穿过主要研磨单元，并且然后通过第二研磨单元加工。可提供捕获从主要研磨单元产生的预破碎的纤维素材料的容器。然后预破碎的纤维素材料片可进料到第二研磨单元中，该第二研磨单元执行最终研磨和利用筛孔进行的分级。所得的研磨纤维素材料使用筛孔诸如以上所述的Sweco或Retch分级机优选地分成细粒(<75μm)、靶标(75μm至300μm)和筛余物(>300μm)。
参考表3，测试示出了通过使用如通过d(50)和/或d(90)测量的对于来自第二研磨步骤的中间体细旦纤维素纤维较低的大小，导致来自压实器序列的聚集体产物具有接近1的球形值。较高的纤维水分含量(如通过Ohaus MB45水分分析仪测量的16％ LOD中间体细旦纤维)导致具有0.76的测量球度的聚集体。相比之下，当中间体细旦纤维的水分含量为约11％ LOD时，所得的聚集体具有0.72的球度。中间体ORC纤维的较高水分含量导致ORC压实聚集体的较高球度。
辊压和筛分过程的优选的工艺参数如下：辊压力约125巴至135巴，具有130巴的靶标；辊速度约3RPM；辊-菱形滚花；起始材料大小为小于约95微米的d50和小于177微米的d90；起始水分含量大于约11％但小于约16％；辊力值约26.0kN/cm；水平进料螺杆速度约19rpm，垂直进料螺杆速度约265rpm；筛分分离的靶标止血聚集体(小于370微米的d90，介于140微米至242微米之间的d50和高于86微米的d15。优选的辊压力高于通常在辊压实器上使用的水平，并且产生具有如以下振动挑战证明的聚集体耐久性的材料。
纤维素中间体细旦纤维批次使用不同的辊压系统测试。在测试的系统中，仅Fitzpatrick CCS20/M3B和IRR220-L1A型号产生可接受的止血聚集体。不受任何特定理论的束缚，据信这些优选的单元能够在足够的辊力(26kN/cm)下并以向压辊的进料的垂直取向操作。
水分在除湿或干燥步骤中从在辊压和筛分之后获得的止血聚集体去除。除湿或干燥步骤优选地不显著影响任何其它产品质量属性，诸如颜色、堆积密度、水溶性含量、大小和球度。通常，750克或更少的粉末可使用常规流化空气床作为一个批次干燥。所得的干燥粉末可包装并储存在密封的箔袋中。除湿设备是已知的并且可商购获得。示例性的台面流化空气床可从具有6L容量的Retsch(TG-200)商购获得。另选地，也可使用来自Fluid Air(Aurora,IL)的流化床型号0002。
实施例1：制造和表征
使用原始织物通过切开并切割ORC源材料的步骤如上所述从ORC材料制备止血聚集体，这些步骤包括第一研磨步骤、经由空气分级器进行的第二研磨步骤以获得中间体细旦ORC纤维、中间体细旦ORC纤维的加湿、辊压、粒化、筛分和除湿。
止血聚集体材料包含已压实并通过压实过程联接在一起的细旦ORC纤维的多根个体原纤维。在优选的方面，止血聚集体材料包含细旦ORC纤维的至少5根细长个体原纤维，更优选地细旦ORC纤维的至少10根细长个体原纤维，或细旦ORC纤维的介于5根和100根之间的细长个体原纤维，诸如10根至50根。
所得的材料为聚集体，而非颗粒。没有芯区域或限定孔。相反，原纤维或纤维似乎形成互锁网而不损失它们的原纤维结构，各自在离散点处互连。以上所述的过程产生具有原纤维互连的结构的聚集体，该结构具有足够的容积而具有连接件和纤维以提供比血浆更大的密度和强度以下沉并且然后易于分散，以使羧基基团的凝聚效应最大化。
本发明的止血聚集体具有小于约500微米、但是通常大于约50微米的总体大小(如通过它们的最大尺寸确定的)。具有此类尺寸的止血聚集体材料应包含构成最终止血材料的大部分颗粒，即超过50％，诸如超过80％或超过90％的所有颗粒。优选的发明性止血聚集体材料的特征在于大小分布，使得[d15>86微米]，[d50，140微米～242微米]，[d90<370微米]，如通过QICPIC FERET_MIN Q3方法测量的。QICPIC为购自Sympatec GMBH(Germany)的高速图像分析传感器。
堆积密度为未振实的粉末样品的质量和其体积的比率，包括微粒间空隙体积的分布。堆积密度测量通过以下USP 616(2012)来执行。发明性止血聚集体材料优选地具有在0.3至0.7、优选地大于0.45g/mL诸如0.5g/ml的范围内的堆积密度(g/mL)。
通过Sympatec QICPIC方法，中值颗粒(D50)的球度(sh50)等于或大于0.5，诸如0.70，其中1对应于球体，从而指示止血聚集体具有相对球形形状。如下所示定义和测量球度。止血聚集体的球度与具有与聚集体的投影面积相同的面积的圆的直径相关。球度S为当量圆的周长P PEQPC与实际周长P实际的比率。对于A＝颗粒的面积，球度通过下式定义：
所得的球度具有介于0和1之间的值。值越小，颗粒的形状越不规则。这由不规则形状致使周长增加的事实引起。比率总是基于当量圆的周长，因为这是在给定投影面积的情况下的最小可能的周长。1的值对应于理想球体。
开发并测试若干大小的止血聚集体材料，并且与具有不同粒度的细旦中间体ORC纤维进行比较，如以下表1所示。
表1：基于ORC的止血粉末和测试的止血聚集体的比较。
如果压实力过低例如低于约10kN/cm，则所得的材料将在与压实系统相关联的制粒机中返回其原始状态作为细旦纤维(压实或第二次研磨后)。如果压实力过高，则产品将被“过压”。当材料诸如变色、极热、或严重破裂地从辊压过程出来时，观察到过压。当使用如上定义的工艺参数和使用高于22rpm的垂直螺杆速度时，压实的带显示燃烧的迹象，从而热损伤纤维素材料。
如上所述，止血聚集体通过以下形成：在两个反向旋转辊之间在压力下迫使ORC细粉颗粒以产生带状“压实物”，该压实物然后被研磨成聚集体，该聚集体经受筛分以通过丝网筛分获得介于106μm和300μm之间的所需止血聚集体。
再次，不意图受任何特定理论的约束，可使颗粒保持在一起的键合机制为(1)范德瓦尔斯力--在压实期间，挤压ORC材料使得这些范德瓦尔斯力使所有材料结合在一起以形成固体压实聚集体，和(2)和分子间氢键，以当存在某一水平的水分时也将所有材料聚集在一起。
实施例2
使用以上解释的制造技术，在具有和不具有加湿步骤的情况下制备止血聚集体样品；所有其它加工步骤均为相等的。将两个样本暴露于通过使用0.2巴真空加工、使用Sympatec QICPIC设备进行的大小分布测量，并且获得大小分布曲线(图1)。曲线1示出了在具有在辊压之前对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿步骤的情况下制备的样本的大小分布，而曲线2示出了在不具有对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿的情况下制备的样本的大小分布。
之后将两个样本1和2暴露于振动测试。测试由以下组成：将含有2g的止血聚集体粉末的小瓶定位在摇筛机(Retch AS200)上，该摇筛机在1mm/g的幅值下振动90分钟，之后在3mm/g的幅值下振动90分钟。在振动挑战之后，再次将样本暴露于通过Sympatec QICPIC进行的相同大小分布测量。结果也示于表2中。
图2的曲线1a示出了在具有加湿步骤的情况下制备并且暴露于振动测试的样本的大小分布。图2的曲线2a示出了在不具有加湿步骤的情况下制备并且暴露于相同振动测试的样本的大小分布。可看出，由在辊压之前不经受加湿的ORC中间体细旦纤维制得的对照样本2表现出大小降低的大小分布的显著变化，从而指示止血聚集体分解为较小的亚单元，其中d50从137微米改变至50微米。相反，样品1未显示明显变化，因为曲线1和1a非常相似。用于制备具有在曲线1和1a中所示的大小分布的止血聚集体样本的加湿ORC中间体细旦纤维的水分含量在11％至16％之内。用于制备在曲线2和2a中所示的止血聚集体样本的ORC中间体细旦纤维的水分含量为2.0％。由于振动挑战而导致的特性的显著变化是不合需要的，并且可导致对于治疗功效的不利影响，如以下所示。振动挑战指示止血聚集体在使用中可能经受的投配、储存和运输挑战，并且因此特性的显著变化可导致对于止血功效的有害影响。有利地，根据本发明的一个方面，止血聚集体在经受振动挑战之后基本上没有大小分布变化或具有最小的大小分布变化，如在0.2巴下通过Sympatec QICPIC光学传感器测量的。
实施例3
使用以上所述的方法针对大小分布测量执行测试。如上，在具有和不具有加湿步骤、在所有其它加工步骤均相等的情况下制备的止血聚集体样品在相同的QICPIC设备上但是使用两个压力设定-0.2巴真空的低压力和1巴真空的高压力测量。将每个样本暴露于通过使用QICPIC设备、0.2巴和1.0巴两者的真空加工进行的大小分布测量，并且获得大小分布曲线以用于进行比较。图3示出了针对在具有在辊压之前对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿步骤的情况下制备的止血聚集体样本的对应于在0.2巴下测量的大小分布的曲线1。曲线1a示出了针对相同的止血聚集体样本在1.0巴下测量的大小分布。数据指示在1.0巴真空下的高加工压力对于在具有在辊压之前对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿步骤的情况下制备的止血聚集体样本导致基本上相同的大小分布或导致最小的大小分布变化。d50仅从190微米变化至199微米。
图4示出了针对在不具有加湿步骤的情况下制造的样本执行的相同测试。图4示出了针对在不具有在辊压之前对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿步骤的情况下制备的止血聚集体样本的对应于在0.2巴下测量的大小分布的曲线1。曲线1a示出了针对相同的止血聚集体样本在1.0巴下测量的大小分布。数据指示在1.0巴真空下的高加工压力对于在不具有在辊压之前对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿步骤的情况下制备的止血聚集体样本导致大小分布的实质变化。d50基本上从147微米变化至84微米，从而指示当压力增加时，图4中所示的止血聚集体的大小急剧减小。
高压处理挑战可与经由各种递送装置包括气体辅助递送进行的止血聚集体递送相关。有利地，根据本发明的一个方面，当经受在1.0巴真空下的加工时，止血聚集体基本上没有大小分布的变化。重要地，过度的机械搅拌或碰撞力可有害地影响止血聚集体大小分布并且因此影响止血功效。Sympatec QICPIC实验中生成的碰撞力指示止血聚集体对于压力的敏感性，并且可用于定性地确定相对稳定性。
实施例4：止血特性。
在本发明的另一个方面，当在体外测试时，显示止血聚集体具有优异的止血或血液凝固特性。使用以上解释的制造技术，在具有和不具有加湿步骤、在所有其它加工步骤均相等的情况下制备止血聚集体样品。一些样本也经受如上所述的振动挑战。
将新鲜猪血液放置在具有3.2％柠檬酸钠缓冲溶液的若干4.5mL测试管(BDVacutainer)中并且以2.5/1(v/v)的比率用盐水溶液(0.9％ NaCl USP)稀释。然后将1mL此血液溶液放置到7mL玻璃小瓶中，之后施加100mg的每种止血聚集体样品，并且在评估之前静置2分钟。然后将小瓶上下翻转，从而允许任何未凝固的血液从小瓶退出到收集接收器中。然后按重量评估每个小瓶中的剩余残留物和凝固的血液。每个样品一式三份进行测试。结果示于表2中。
表2
对数据的分析指示在具有在辊压之前对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿步骤的情况下制备的止血聚集体样本在体外血液凝固中，甚至在经受振动挑战之后表现极好。相反，在不具有加湿步骤的情况下制备的止血聚集体样本在体外血液凝固中表现极好，经受振动挑战之后的相同样本在体外凝固中表现较差。根据本发明的一个方面，止血聚集体的机械稳定性导致持久的止血特性。
实施例5
参考表3，示出了在不同批次中获得的止血聚集体的参数，其中参数报告为三次测试的平均值。工艺参数相似，进料材料(中间体细旦纤维)不同。使用以上所述的方法测量血液凝固。使用以上所述的方法测量止血聚集体的堆积密度和大小分布。
如从表3可见，对于具有等于或高于约0.6的球度(sh50)的值的止血聚集体，实现良好的凝固。对于具有至少约0.7的其球度(sh50)和高于0.5(g/ml)的堆积密度的值的止血聚集体，实现最好的凝固，即小瓶中剩余的血液超过80％。注意到，较小大小的进料材料导致具有这些特性的止血聚集体。对数据的分析指示在具有在辊压之前对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿步骤的情况下制备并且具有高于0.5的堆积密度的止血聚集体样本在体外血液凝固中表现极好。对数据的分析还指示在具有在辊压之前对于ORC中间体细旦纤维施加的加湿步骤的情况下制备并且具有高于0.7的球度(sh50)的止血聚集体样本在体外血液凝固中表现极好。
基于表3中的数据，本发明的止血聚集体具有高于0.6、优选地高于0.65、更优选地高于0.7、最优选地高于0.75的平均球度。
表3
注意：对于G行材料，使用球磨方法制备中间体细旦纤维。如下描述将织物转化成中间体ORC细旦纤维的球磨方法。通过将球体和样品放置在500mL碾磨广口瓶中来用20mm直径的12个高密度氧化锆球体(Glen Mills Inc.(Clifton，N.J.，USA))球磨50g的预切割的ORC织物(2"×2")。将广口瓶夹持到闩锁支架中，并且然后在行星式球磨机PM100(Retsch,Inc.(Newtown，Pa.，USA))上进行平衡。然后在450rpm下双向执行研磨20分钟。
针对源中间体细旦纤维的d(50)[y＝-301.03x+301.92，其中R2为0.950]和d(90)[y＝-680.11x-659.02，其中R2为0.9887]相对于所得的止血聚集体球度，可生成线性回归和曲线图。较细的中间体细旦纤维导致止血聚集体的较高球度，诸如在具有约65微米的d(50)和约120微米的d(90)的中间体细粉末的情况下，止血聚集体的球度为约0.8。相同的相关性见于表3中。
如表3所示，针对中间体细粉末的d(50)和d(90)对于d(50)为96和更高(即，96至约130)并且对于d(90)为200至约270，所得的血液凝固为70％至30％并且球度为0.56至0.67。针对中间体细粉末的d(50)和d(90)低于96(即，对于d(50)为35)和低于200(即，对于d(90)为122)，所得的血液凝固高于80％并且球度高于0.7。平滑边缘的止血聚集体，尤其是具有接近1的球度的那些在施加器或喷雾器中流动良好，而尖刺的止血聚集体在施加器中流动较不良好。
现在参考图5，示出了止血聚集体与其它止血材料比较的止血测试的结果。使用猪穿孔活检肝脏缺损模型。测试材料为止血聚集体(在图表上称为A柱)；来源于纯化植物淀粉的基于植物的可吸收微孔多糖止血粉末(称为B柱)；以及形成由可吸收多糖组成的亲水性粘合剂止血聚合物的植物淀粉粉末(在图表上称为C柱)。
测试方法：使用活检穿孔形成6mm直径×3mm深的缺陷。在产品施加之前允许部位出血若干秒。如果在≤10分钟内实现止血并且维持1分钟而没有闭合压力，则缺损试验部位评分为止血(通过)，非止血部位评分为“失败”。针对通过部位测量止血时间(TTH)。如从图5可见，止血聚集体产生比比较性材料显著更低的TTH，比材料B快89％的TTH，并且比材料C快93％的TTH，其中在两种情况下p-值<0.001。图表上的D柱对应于阴性对照，即不施加止血剂的出血。
实施例6
针对ORC聚集体和细旦纤维获得粒度分布。典型的聚集体材料具有111微米、178微米和307微米的体积加权的费雷特最小(Feret Minimum)D(15)、D(50)和D(90)值。此粉末还具有球度Sh(50)＝0.76。典型的ORC细旦纤维具有30微米、72微米和128微米的长度加权的纤维长度D(10)、D(50)和D(90)值。
使用Sympatec QICPIC图像分析仪(Sympatec GMBH(Clausthal-Zellerfield,Germany))获得粒度和形状。它具有1024×1024像素的相机分辨率，其中像素大小为10×10μm2。它的测量范围为5μm至1705μm。使用VIBRI/L振动进料器将固体颗粒引入到RODOS/L分散器中。然后在450fps的相机帧速率下在QICPIC中获得分散颗粒的图像。使用费雷特最小Q3方法计算聚集体的粒度，同时使用Sympatec LEFIQ1算法确定纤维的纤维长度。
使用当量圆的周长P(PEQPC)与实际周长(P实际)的比率通过Sympatec QICPIC方法确定中值直径聚集体的球度[Sh(50)]，其中A＝颗粒的面积，在等式S＝(PEQPC)/(P实际)＝2(πA)1/2/(P实际)中示出。当量投影圆的面积具有与实际颗粒的投影面积相同的面积。
表面积和表面润湿性
测量每种止血材料的表面积和润湿性来执行材料的进一步表征。润湿性提供表面极性的相对量度，并且因此提供具有全血的材料的亲水性或疏水性行为的程度。用反相气相色谱法(表面测量系统模型IGC-SEA，Alperton，UK)执行表面积分析。将大约750mg的每个样品填充到个体硅烷化玻璃柱(300mm长×4mm内径)中。在37℃和0％相对湿度下，用氦气调节每个柱60分钟。所有实验均在37℃下进行，其中氦气的总流速为10mL/min，使用甲烷进行死体积校正。在脉冲吸附方法中使用色谱仪，基于用HPLC级癸烷(Sigma Aldrich(StLouis，MO，USA))的吸附等温线，使用Brunauer，Emmett和Teller(BET)模型用于表面积确定。
ORC聚集体[Sh(50)＝0.76]、ORC聚集体[Sh(50)＝0.51]、ORC细旦纤维、以及基于淀粉的球体的Brunauer，Emmett和Teller(BET)表面积示于表4中。具有0.51和0.76的球度值的ORC聚集体分别具有0.67m2/g和0.40m2/g的表面积。ORC聚集体和细旦纤维属于氧化再生纤维素的相同家族，但是ORC聚集体具有较低的表面积/质量比率。还发现，如果它们具有相似的粒度分布，则具有较低球度值的ORC聚集体比具有较高球度值的聚集体具有更高的表面积。与ORC粉末相比，基于淀粉的球体具有四种材料的最高表面积。
表4：测试材料的球度和表面积
测试材料 球度Sh(50) 表面积m2/g
ORC聚集体 0.76 0.40
ORC聚集体 0.51 0.67
ORC细旦纤维 不适用 1.17
基于淀粉的球体 0.93 2.03
对表4的分析指示具有高球度值的ORC聚集体相对于ORC细旦纤维和低球度的ORC聚集体具有远远更低的表面积。具有高球度的ORC聚集体相对于低球度的ORC聚集体具有1.5倍低的表面积，并且相对于ORC细旦纤维具有接近3倍低的表面积。
通过将酸碱表面能除以总表面能(γAB/γT)来确定测试材料的润湿性或亲水性。通过映射技术确定表面能特征，其中解吸的特定自由能通过偏振确定。使用非极性HPLC级探针通过Dorris和Gray方法测量分散表面能组分(γD)：癸烷、壬烷、辛烷和庚烷(SigmaAldrich(St Louis，MO，USA))。使用Good-van Oss-Chaudhury(GvOC)模型确定酸碱表面能组分(γs AB)，其中酸碱组分取作路易斯酸参数(γs -)和路易斯碱参数(γs +)的几何平均值。总表面能(γT)为分散表面能和酸碱表面能的总和(γT＝γD+γs AB)。因为γ血液 AB不可用，简化以上等式以使用在37℃下的血液的表面张力值(γ血液 T)＝52.6mJ/m2仅从总表面能值计算粘附和内聚的功。表面润湿性结果呈现于表5中。
表5：表面润湿性
表面润湿性
ORC聚集体Sh(50)＝0.76 0.0384
ORC聚集体Sh(50)＝0.51 0.0746
ORC细旦纤维 0.110
基于淀粉的球体 0.130
对表5的分析指示具有高球度值的ORC聚集体相对于ORC细旦纤维和低球度的ORC聚集体具有远远更低的润湿性。具有高球度的ORC聚集体相对于低球度的ORC聚集体具有几乎2倍低的润湿性，并且相对于ORC细旦纤维具有接近3倍低的润湿性。
密度
材料的“真实密度”由气体比重计获得。结果呈现于表6中。虽然测试的ORC材料和淀粉球体的密度均高于1.0g/cm3的水密度，但是观察到与血液的相互作用是不同的。仅高球度的聚集体立即渗透血液表面并且开始快速凝固。较低球度的聚集体以及细旦ORC纤维主要或部分地停留在血液的表面上，如以下讨论的。事实上，所有测试的ORC聚集体和细旦纤维的真实密度是接近的，但是高球度ORC聚集体表现出血液表面的立即渗透。
表6：测试材料的真实密度
材料 密度(g/cm3)
基于淀粉的球体样品1 1.3009
基于淀粉的球体样品2 1.2987
基于淀粉的球体样品3 1.299
低球度ORC聚集体样品1 1.5457
低球度ORC聚集体样品2 1.5451
低球度ORC聚集体样品3 1.5451
ORC细旦纤维样品1 1.5313
ORC细旦纤维样品2 1.5316
ORC细旦纤维样品3 1.5313
高球度(0.76)ORC聚集体样品1 1.5874
高球度(0.76)ORC聚集体样品2 1.5875
高球度(0.76)ORC聚集体样品3 1.5873
虽然密度相似，但是ORC材料表现出与血液的令人惊讶的不同模式的相互作用。ORC细旦纤维主要漂浮在血液的表面上，具有很少的渗透。ORC低球度聚集体表现出一定渗透，但不像高球度聚集体那样深。
渗透到血液中的能力似乎与ORC材料的表面积直接相关。较高的表面积导致较少的渗透。较低的表面积材料将更快速地下沉到血液中。润湿性是这三种材料的另一个区别特征。ORC细旦纤维和低球度聚集体具有比高球度聚集体稍微更高的润湿性。它们是更亲水的。具有高表面积和润湿性值的粉末将比具有低表面积和润湿性值的那些粉末更快速地与血液相互作用。因为ORC和血液的凝胶速率相对较快，具有较高表面积和润湿性的粉末不能够渗透到血液中并且将保持在表面附近。在另一方面，具有低润湿性的较低表面积粉末将能够与较大体积的血液相互作用，从而导致更好的凝固。
基于淀粉的球体具有所有材料的最高表面积，并且它们渗透到血液中的程度最小。
实施例7：体外凝固。进一步止血评估
在具有3.2％柠檬酸钠缓冲溶液的4.5mL Vacutainer管(Becton,Dickinson andCompany(Franklin Lakes，NJ，USA))中收集新鲜猪血液。然后将1mL等分式样的稀释血液转移到7mL小瓶，之后施加100mg的每种测试制品。允许凝固在室温下进行2分钟。将小瓶加盖，上下翻转并且放置在振实密度分析仪(Quantachrome Autotap EC148；QuantachromeInstruments(Boynton Beach，FL，USA))上，并且机械地振击5次。2分钟之后去除顶盖，通过重力排出未凝固的材料，并且按重量计算每个小瓶中的剩余残留物。对每个样品执行六次平行测定。
检查在2个球度值[Sh(50)＝0.51和Sh(50)＝0.76]下制备的ORC聚集体、聚集体所来源的ORC细旦纤维、和由基于淀粉的球体构成的可商购获得的止血剂的止血活性。启动此调查以确定ORC测试材料的总体球度如何影响凝固以及与批准的可吸收止血剂比较这些实验产品如何。
在添加100mg的每种止血剂之前并且之后经过至多2分钟评估样品。在每个组中，管#1为未处理的对照，管#2用基于淀粉的球体处理，管#3用ORC细旦纤维处理，管#4用低球度ORC聚集体[Sh(50)＝0.51]处理，并且管#5用高球度ORC聚集体[Sh(50)＝0.76]处理。
观察到，在几秒内，测试材料的活性存在可见的差异。具有高球度[Sh(50)＝0.76]的ORC聚集体立即渗透血液的表面并且开始凝聚。具有较小球度[Sh(50)＝0.51]的ORC聚集体渗透，但是在较小的程度上渗透；并且ORC细旦纤维(基本上非球形的)在一定程度上浅表地保持在液态血液的表面上。基于淀粉的球体保持在血液表面的顶部上，并且不渗透到液体中。这指示高程度的球度有助于ORC聚集体的血液渗透特性。然而，球度本身并非是影响渗透的唯一因素，因为基于淀粉的球体是最不渗透的且最具球形的测试材料[Sh(50)＝0.93]。
在2分钟处，测试材料的凝固活性存在可见的差异。用高球度ORC聚集体处理的小瓶中的所有血液完全凝固，这通过是ORC凝块的特征的深红黑颜色来证实的。用低球度ORC聚集体和ORC细旦纤维处理的血液似乎较少涉及，并且用基于淀粉的球体处理的血液似乎与未处理的对照血液相同。当小瓶倒置时，似乎仅高球度ORC聚集体产生稳健的粘附凝块。在含有未处理的血液的对照管中没有凝聚。高球度ORC聚集体产生完全粘附到小瓶的完全涉及的凝块。低球度ORC聚集体产生较少粘附的凝块，并且ORC细旦纤维产生适度的凝块。在用基于淀粉的球体处理的管中几乎没有凝块。
通过比较倒置之前和之后的小瓶中的血液的质量来量化凝固功效。将小瓶倒置，用振实密度分析仪机械地振击5次，并且允许静置2分钟；将未凝固血液简单地从小瓶的底部滴出，并且按重量计算每个小瓶中的剩余残留物；在6个平行测定中测试每个样品。此测试的结果示于图6中。高球度和低球度ORC聚集体的凝固功效分别为95％和38％。ORC细旦纤维和基于淀粉的球体的凝固功效分别为26％和19％。未处理的血液仅使其重量的4％保留为凝块。误差棒为±标准偏差。高球度ORC聚集体具有最大的凝固功效。
实施例8：体外凝固。聚集体球度对于凝聚功效的影响
制备并比较具有若干不同球度值的聚集体。比较具有相似粒度分布的聚集体，更具球形的聚集体具有较小表面积并且具有最高的凝固功效。在具有球度值范围是0.51至0.79的ORC聚集体的批次上执行体外凝聚测定。结果呈现于图7中，指示更具球形的聚集体比较低球形形式具有更大的凝固功效。在0.79的球度下，凝固功效接近96％，而在0.51的球度下，功效小于33％。误差棒为±标准偏差。高于0.65、更优选地高于0.70、最优选地高于0.75的球度对于高功效凝固是优选的。
实施例9：体内止血
在猪内进行肝脏穿孔活检模型中评估储存条件和加速老化对于止血性能的影响长期稳定性研究。在较大的研究内，可能比较ORC聚集体球度[Sh(50)＝0.56或Sh(50)＝0.76]对于止血功效的影响。
此研究使用称重为54kg至57kg的五只雌性约克杂交猪(Yorkshire Cross pigs)。使用6mm活检穿孔装置形成活检穿孔缺损，用医用胶带标记至大约3mm的停止深度。使用活检穿孔器来使用轻微扭转动作在垂直于组织的角度下切入肝脏的实质表面。一旦切入组织至所需的3mm深度，就取出穿孔器。使用钳子和手术剪刀移除穿孔部位的中心中的组织，并且施加分配的处理。
在形成试验活检穿孔部位之后，用纱布将其吸干并且将适当的测试制品施加到该部位。将干燥的非粘附伤口敷料(例如，TelfaTM非粘附敷料)施加在测试材料的顶部上，之后进行数字压力，从而确保将足够且均匀的填塞物施加到该部位。
最初将压力保持30秒，之后移除非粘附敷料并且进行30秒止血评估。当在初始评估时间段期间发生出血时，立即使用非粘附伤口敷料再施加压力持续附加的30秒，之后在产品施加之后至多总计2分钟的时间进行另一次30秒止血评估。当在30秒观察时间段内不发生出血时，记录止血时间为最后施加的填塞物释放时的时间。然后用至多10mL的盐水灌洗在2分钟内实现止血的任何部位，并且在另一个30秒观察时间段内针对耐久的(维持的)止血进行观察。如果在灌洗之后发生出血，则耐久的止血被记录为“失败”，并且外科医生在继续测试时间段之前使用补救措施来控制出血。如果在灌洗之后30秒的观察时间段期间维持止血，则耐久的止血被记录“通过”。如果在测试时间段期间，填塞物和观察时间段持续长于2分钟，即，未实现止血，则终止该部位并且止血时间在原始数据中被记录为大于2分钟。这仅在阴性对照部位处发生。在如指示的每个测试制品的情况下重复此程序。如果在成功施加制品时未能实现止血，则不尝试重新施加制品。阴性对照部位未处理。
关于球度的体内止血功效的差异是可观察到的，这些差异与体外凝聚结果相似。用ORC聚集体[Sh(50)＝0.56，n＝16；Sh(50)＝0.76，n＝12]处理的所有部位具有30秒的止血中值时间，并且100％的部位在2分钟内完全止血。然而，用低球度ORC聚集体处理的部位中的38％具有延迟出血，因此需要补救施加另一种ORC材料(ORC snow)来控制在样品已测试并归类为成功止血之后发生的大量出血。
这些观察确认体外数据，从而指示具有较大球度的聚集体为更有效的止血剂。
在本发明的另外的方面，利用本领域技术人员已知的添加剂，止血聚集体可与各种添加剂组合以进一步改善止血特性、伤口愈合特性和处理特性，添加剂包括：止血添加剂，诸如明胶、胶原、纤维素、脱乙酰壳多糖、多糖、淀粉、CMC、钙盐；基于生物的止血剂，如通过凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白示例的，附加的生物止血剂包括但不限于促凝血酶、蛋白质和肽，每种此类试剂可以是天然存在的、重组的、或合成的，并且还可选自纤连蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、安克洛酶、蛇静脉酶、血管假性血友病因子、白蛋白、血小板表面糖蛋白、加压素和加压素类似物、肾上腺素、选择蛋白、促凝血毒液、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂、血小板活化剂、具有止血活性的合成肽、上述物质的衍生物和它们的任何组合。可与球磨ORC颗粒组合使用的优选的生物止血剂为凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白；抗感染剂诸如洗必太葡糖酸酯(CHG)、三氯生、银、以及本领域已知的相似的抗细菌/微生物剂；以及增加止血剂的粘性的添加剂；稀释剂、盐水溶液以及本领域已知的相似添加剂。
尽管已在本公开中示出和描述了多种型式，但可以由本领域的普通技术人员在不脱离本发明范围的情况下进行适当修改来实现对本文所述的方法和系统进行另外改进。已经提及了若干此类潜在修改，并且其他修改对于本领域的技术人员而言将显而易见。例如，上文所讨论的示例、型式、几何形状、材料、尺寸、比率、步骤等等均是示例性的而非必需的。因此，本发明的范围应根据以下权利要求书来考虑，并且应理解为不限于说明书和附图中示出和描述的结构和操作的细节。

Claims (11)

1.止血微粒聚集体，所述止血微粒聚集体包括多根互连的个体纤维素原纤维，所述原纤维没有损失其原纤维结构，其中所述止血微粒聚集体具有小于500微米并且大于50微米的沿其最长轴线的尺寸；d15为大于80微米、d50为140微米至250微米、d90为小于370微米的大小分布特征；大于0.45g/mL的堆积密度；以及等于或大于0.7的根据Sympatec QICPIC方法的中值颗粒的球度。
2.根据权利要求1所述的止血微粒聚集体，其具有0.5g/mL的堆积密度。
3.根据权利要求1或2所述的止血微粒聚集体，其中所述止血微粒聚集体具有d15为大于86微米、d50为140微米至242微米且d90为小于370微米的大小分布特征。
4.根据权利要求1所述的止血微粒聚集体，所述止血微粒聚集体在经受振动挑战之后基本上没有大小分布变化或具有最小的大小分布变化。
5.根据权利要求1所述的止血微粒聚集体，其中通过d50测量的所述止血微粒聚集体的所述大小分布特征不落至低于100微米。
6.根据权利要求5所述的止血微粒聚集体，其中所述大小分布变化由QICPIC光学传感器在0.2巴下鉴定。
7.根据权利要求5所述的止血微粒聚集体，具有机械稳定性，其中所述机械稳定性的特征在于所述止血微粒聚集体在1.0巴真空下经受加工之后基本上没有大小分布变化或具有最小的大小分布变化。
8.止血材料，包含权利要求1-3中任一项所述的止血微粒聚集体。
9.根据权利要求8所述的止血材料，还包含选自以下的添加剂：明胶、胶原、多糖、钙盐、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、纤连蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、安克洛酶、蛇静脉酶、血管假性血友病因子、白蛋白、血小板表面糖蛋白、加压素和加压素类似物、肾上腺素、选择蛋白、促凝血毒液、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂、血小板活化剂、具有止血活性的合成肽、洗必太葡糖酸酯(CHG)、三氯生、银、稀释剂、盐水溶液或它们的组合。
10.根据权利要求8所述的止血材料，还包含选自以下的添加剂：纤维素、脱乙酰壳多糖、淀粉、羧甲基纤维素或它们的组合。
11.根据权利要求8所述的止血材料，还包含选自以下的添加剂：羧甲基纤维素或其它多糖、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原或它们的组合。
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