CN104721878B - 一种止血材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种止血材料的制备方法，静电纺丝技术制备的可吸收载体材料或其与静电纺丝技术制备的凝血因子膜片状材料的组合，凝血因子为来源于人或动物血液中的纤维蛋白原和凝血酶。采用静电纺丝技术制备的超细纤维，提高了止血材料网状结构的比表面积，促进其与组织的相互融合作用。该止血材料具有较好的生物相容性和更显著的止血效果，使用方便，可用于创伤救治和临床手术中的止血。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域，尤其是一种止血材料的制备方法。
背景技术
手术中迅速彻底的止血，减少出血量，保持术野清晰，是外科手术基本操作的核心之一。在各种急救如频繁发生的交通及意外事故中，也普遍面临快速而有效止血，减轻病人痛苦，挽救人民生命等问题。根据国家的相关法规，对于不同原料来源的止血材料可分为止血药物和止血用的医疗器械。目前，常用的局部止血材料有纤维蛋白胶、凝血酶粉、明胶海绵、胶原蛋白海绵、壳聚糖海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、海藻酸纤维、沸石、氰基丙烯酸酯、植物多糖粉等。局部止血材料广泛用于外科止血，在临床和动物实验中取得了一定的止血效果。使用局部止血药不仅可以减少出血量，简化手术操作，缩短手术时间，还可促进伤口的愈合。
各种局部止血材料也存在着一定的缺陷或隐患，如沸石、氧化再生纤维素引起的组织坏死，胶原引发的过敏反应，氰基丙烯酸酯、戊二醛-白蛋白Bioglue造成的局部粘连，明胶、纤维素醚类形成的局部粘连，纤维蛋白胶可能潜在的病毒隐患等等。这些缺陷或隐患有的是可以消除的，如纤维蛋白原类止血药物通过采用几步病毒灭活工艺，基本可以排除病毒传播的风险，但是沸石、氰基丙烯酸酯等由于其自身成分及止血机制的原因，其缺陷较难克服。
这些止血材料的剂型包括多种形式，有粉剂：如凝血酶冻干粉、植物多糖粉、沸石粉、微纤维胶原粉；有溶液剂型，如氰基丙烯酸酯、壳聚糖溶液；有液体型但在创面形成凝胶或胶体，如纤维蛋白胶、戊二醛-白蛋白Bioglue；膜状，如壳聚糖膜、聚乳酸膜；还有海绵状，如胶原蛋白海绵、明胶海绵、微纤维胶原海绵、纤维蛋白贴等。各种剂型有其优点，也有各自的应用优势，因为有些产品其主要用途在于粘合、封闭或防粘连。
利用现有制备技术制备出来的止血材料使用起来比较复杂，而且需要提前准备，浪费不少抢救止血的时间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种止血材料的制备方法，制备得到的止血材料，使用时无需提前准备，方便和简化了操作，无需辅助设施，节省了宝贵的抢救时间。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种止血材料的制备方法，包括以下步骤：
（1）采用静电纺丝技术制备可吸收载体；
（2）在可吸收载体表面通过以下其中一种方法加工成膜片状材料：
（2.1）将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为载体接收纤维蛋白原纺丝，干燥去除残余溶剂；
（2.2）将凝血酶水溶液喷洒在可吸收载体上，用真空冷冻干燥法去除水分；
（2.3）将凝血酶溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为接收载体，干燥去除残余溶剂；
（2.4）将凝血酶水溶液喷洒在可吸收载体上，用真空冷冻干燥法去除水分；然后将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以含凝血酶的可吸收载体上的凝血酶一侧接收纤维蛋白原纺丝，干燥去除残余溶剂；
（2.5）将凝血酶溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为接收载体；然后将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以含凝血酶的可吸收载体上的凝血酶一侧接收纤维蛋白原纺丝，干燥去除残余溶剂；
（2.6）将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为载体接收纤维蛋白原纺丝，干燥去除残余溶剂；然后将凝血酶水溶液喷洒在可吸收载体上，用真空冷冻干燥法去除水分；
（2.7）将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为载体接收纤维蛋白原纺丝；然后将凝血酶溶液进行静电纺丝，以得到的可吸收载体纺丝上的纤维蛋白原纺丝一侧作为接收载体，干燥去除残余溶剂。
作为改进，所述步骤（1）的具体步骤为：
（1.1）将可吸收载体用有机溶剂溶解稀释至3～25%的浓度；
（1.2）将上述稀释溶液与水相溶液以(3~15)：1体积比混合均匀；
（1.3）将混合后的溶液进行静电纺丝。
作为改进，所述可吸收载体包含胶原蛋白、明胶、微纤维胶原、壳聚糖、氧化纤维素、氧化再生纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸、海藻酸钙纤维中的一种或多种。
作为改进，所述纤维蛋白原溶液通过以下方法制得：
（1）将纤维蛋白原用有机溶剂溶解稀释至3～25%的浓度；
（2）将溶解的纤维蛋白原溶液与水相溶液以（3~15）：1体积比混合均匀。
作为改进，凝血酶水溶液喷洒在可吸收载体上的具体步骤为：配制200～600 IU/ml的凝血酶水溶液，预冷至0～4℃，按10～100 μl/cm²的比例喷洒在可吸收载体上。
作为改进，所述凝血酶溶液通过以下方法制得：
（1）将凝血酶用有机溶剂溶解稀释至200～600 IU/ml的浓度；
（2）将溶解的凝血酶溶液与水相溶液以（3~15）：1体积比混合均匀。
作为改进，所述有机溶剂为三氟乙醇、六氟异丙醇、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或其中几种的混合物。
作为改进，使用的水相溶液为MEM基本培养基、Ham’s F-10培养基、生理盐水、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、Tris盐酸缓冲液中的一种。
作为改进，纺丝溶液的单针头纺丝速率为0.5~5 ml/h，纺丝电压为10～50 kV，纺丝环境相对湿度≤60%，环境温度为2～35℃。
作为改进，纤维蛋白原和凝血酶为来源于经过有机溶剂/去污剂法灭活病毒后的人或动物血浆。
本发明与现有技术相比所带来的有益效果是：
本发明利用可吸收载体及纤维蛋白原三维结构的纤维状特性，采用高压静电纺丝技术制成膜片状材料，包括可吸收载体纺丝，或可吸收载体纺丝与凝血酶纺丝组合材料，或可吸收载体纺丝与纤维蛋白原纺丝组合材料，或者可吸收载体纺丝、纤维蛋白原纺丝与凝血酶纺丝的组合材料，制备成具有较好止血效果的生物材料，使用时无需提前准备，只需将其从包装中取出，即可用于创面，节省了宝贵的抢救时间，方便和简化了操作，无需辅助设施，同时产品携带和保存更为简便。
具体实施方式
施例1
称取0.45g猪腱胶原蛋白，溶于2.25 ml六氟异丙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml 生理盐水后再搅拌10分钟，制得18%胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液进行高压静电纺丝，设置电压12.5 kV，纺丝速率2.0 ml/h，1.5小时后得到面积约70 cm²的静电纺丝胶原蛋白材料；
将该材料于常温真空干燥1h后，用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于4℃保存；
检测纺丝纤维直径主要分布在0.25~0.75μm，呈正态分布，纤维的直径小于普通冻干法所得纤维直径，纺丝法的纤维比表面积比后者大数倍至数十倍，纺丝纤维弹性模量63MPa，峰值应力1.9MPa，具有较好的机械强度。
实施例2
称取300 mg壳聚糖，溶于2.25 ml三氟乙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25mlpH6.8磷酸盐缓冲液后再搅拌10分钟，制得12%壳聚糖溶液；
将壳聚糖溶液进行高压静电纺丝，设置电压30kV，纺丝速率2.0 ml/h，1.3小时后得到面积约70 cm²的壳聚糖静电纺丝膜片；
将该材料于常温真空干燥1h后，用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于室温保存。
实施例3
称取90 mg氧化纤维素，溶于2.7 ml四氢呋喃溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.3ml10× MEM培养基后再搅拌10分钟，制得3%氧化纤维素溶液；
将氧化纤维素溶液进行高压静电纺丝，设置电压10kV，纺丝速率0.5 ml/h，6小时后得到面积约70 cm²的静电纺丝氧化纤维素膜片；
将该材料于常温真空干燥1h后，用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于阴凉干燥处保存。
实施例4
称取750 mg聚乳酸，溶于2.7 ml二甲基甲酰胺溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.3ml 生理盐水后再搅拌10分钟，制得25%聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液进行高压静电纺丝，设置电压30 kV，纺丝速率1.8 ml/h，1.7小时后得到面积约70 cm²的静电纺丝聚乳酸材料；
将该材料于常温真空干燥1h后，用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于4℃保存。
实施例5
称取450 mg氧化再生纤维素，溶于2.25 ml六氟异丙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml 生理盐水后再搅拌10分钟，制得18%氧化再生纤维素溶液；
将氧化再生纤维素溶液进行高压静电纺丝，设置电压12kV，纺丝速率1.0 ml/h，2.5小时后得到面积约80 cm²的静电纺丝氧化再生纤维素膜片；
取人源凝血酶冻干粉900 IU，溶于1.5ml生理盐水中。将凝血酶溶液于0～4℃放置30分钟预冷；
将纺好的静电纺丝氧化再生纤维素于-40℃冷冻20分钟后，将预冷的凝血酶溶液用普通喷雾头均匀地喷洒在静电纺丝氧化再生纤维素材料上，然后将其进行真空冷冻干燥，去除残余的水分和有机溶剂；
将干燥后的静电纺丝材料用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于阴凉干燥处保存。
实施例6
称取500 mg聚乙醇酸，溶于2.25 ml二氟乙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml pH6.8磷酸盐缓冲液后再搅拌10分钟，制得20%聚乙醇酸溶液；
将聚乙醇酸溶液进行高压静电纺丝，设置电压30kV，纺丝速率2.0 ml/h，1.3小时后得到面积约80 cm²的静电纺丝聚乙醇酸膜片；
取人源凝血酶冻干粉800 IU，溶于1.35 ml六氟异丙醇溶液中，搅拌10分钟，再加入0.15ml生理盐水搅拌5分钟，得到533 IU/ml的凝血酶溶液；将凝血酶溶液进行高压静电纺丝，设置电压12kV，纺丝速率1.0 ml/h，用已纺好的静电纺丝聚乙醇酸膜片材料作为载体接收凝血酶电纺纤维，1.5小时制得含有聚乙醇酸和凝血酶的静电纺丝止血材料；
将该材料于常温真空干燥1h后，用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于阴凉干燥处保存。
实施例7
称取750 mg微纤维胶原，溶于2.7 ml二甲基甲酰胺溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.3ml 10× Ham’s F-10培养基后再搅拌10分钟，制得25%微纤维胶原溶液；
将微纤维胶原溶液进行高压静电纺丝，设置电压30 kV，纺丝速率1.8 ml/h，1.7小时后得到面积约80 cm²的电纺丝微纤维胶原；
在猪血浆中加入1%聚山梨酯80和0.3%磷酸三丁酯，搅拌均匀后于24 ℃ 静置处理6小时；然后采用低温乙醇沉淀法分离提取得到猪纤维蛋白原；将纤维蛋白原和凝血酶于玻璃瓶真空包装中，100 ℃加热30分钟灭活病毒；
称取90 mg猪源纤维蛋白原，溶于2.7 ml四氢呋喃溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.3ml 10× MEM培养基后再搅拌10分钟，制得3%纤维蛋白原溶液；
将纤维蛋白原溶液进行高压静电纺丝，设置电压10kV，纺丝速率0.5 ml/h，以电纺丝微纤维胶原膜片作为接收载体，6小时后得到面积约80 cm²的静电纺丝材料FST；
将干燥后的静电纺丝材料FST用避光隔湿袋密封，在4℃环境，用γ射线辐射24±2KGy，剂量率1~3KGy/h，然后置于阴凉干燥处保存。
实施例8
称取450 mg氧化再生纤维素，溶于2.25 ml六氟异丙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml 生理盐水后再搅拌10分钟，制得18%氧化再生纤维素溶液；
将氧化再生纤维素溶液进行高压静电纺丝，设置电压20kV，纺丝速率1.0 ml/h，2.5小时后得到面积约80 cm²的静电纺丝氧化再生纤维素膜片；
称取450 mg人源纤维蛋白原，溶于2.25 ml六氟异丙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml 生理盐水后再搅拌10分钟，制得18%纤维蛋白原溶液；
将纤维蛋白原溶液进行高压静电纺丝，设置电压15kV，纺丝速率1.0 ml/h，用静电纺丝得到的氧化再生纤维纤维素膜片作为载体接收电纺纤维，2.5小时后得到静电纺丝纤维蛋白；
取人源凝血酶冻干粉900 IU，溶于1.5ml生理盐水中；将凝血酶溶液于0～4℃放置30分钟预冷；
将纺好的静电纺丝纤维蛋白于-40℃冷冻20分钟后，将预冷的凝血酶溶液用普通喷雾头均匀地喷洒在前面得到静电纺丝材料纤维蛋白原一侧上，然后将其进行真空冷冻干燥，去除残余的水分和有机溶剂；
将干燥后的静电纺丝止血材料用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于阴凉干燥处保存；
用剪刀裁剪出2×3 cm大小的静电纺丝止血材料数块，镊子夹起在生理盐水中迅速浸泡1秒中取出，用秒表测量其凝固时间，结果为6.6±1.3秒。
实施例9
称取0.45g猪腱胶原蛋白，溶于2.25 ml六氟异丙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml 生理盐水后再搅拌10分钟，制得18%胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液进行高压静电纺丝，设置电压12.5 kV，纺丝速率2.0 ml/h，1.5小时后得到面积约70 cm²的静电纺丝胶原蛋白材料；
称取500 mg牛源纤维蛋白原，溶于2.25 ml二氟乙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml pH6.8磷酸盐缓冲液后再搅拌10分钟，制得20%纤维蛋白原溶液；
将纤维蛋白原溶液进行高压静电纺丝，设置电压30kV，纺丝速率2.0 ml/h，用胶原蛋白纺丝膜片作为载体接收电纺纤维，1.3小时后得到静电纺丝纤原及胶原材料；
取牛源凝血酶冻干粉7500 IU，溶于15ml生理盐水中。将凝血酶溶液于0～4℃放置30分钟预冷；
将纺好的静电纺丝纤维蛋白于-40℃冷冻20分钟后，将预冷的凝血酶溶液用普通喷雾头均匀地喷洒在静电纺丝纤原及胶原材料上的纤原一侧，然后将其进行真空冷冻干燥，去除残余的水分和有机溶剂；
将干燥后的静电纺丝止血材料FST用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于室温保存。
实施例10
称取0.45g明胶，溶于2.25 ml六氟异丙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml生理盐水后再搅拌10分钟，制得18%明胶溶液；
将明胶溶液进行高压静电纺丝，设置电压12.5 kV，纺丝速率2.0 ml/h，1.5小时后得到面积约70 cm²的静电纺丝明胶材料；
取猪源凝血酶冻干粉750 IU，溶于1.5ml生理盐水中；将凝血酶溶液于0～4℃放置30分钟预冷；
将纺好的静电纺丝纤维蛋白于-45℃冷冻20分钟后，将预冷的凝血酶溶液用普通喷雾头均匀地喷洒在静电纺丝明胶材料上，然后将其进行真空冷冻干燥，去除残余的水分和有机溶剂；
称取90 mg猪源纤维蛋白原，溶于2.7 ml四氢呋喃溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.3ml 10× MEM培养基后再搅拌10分钟，制得3%纤维蛋白原溶液；
将纤维蛋白原溶液进行高压静电纺丝，设置电压10kV，纺丝速率0.5 ml/h，用纺丝明胶及凝血酶膜片材料上凝血酶一侧作为载体接收电纺纤维，6小时后得到静电纺丝止血材料FST，室温干燥1h，去除残余的有机溶剂；
将干燥后的静电纺丝止血材料FST用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于4℃保存。
实施例11
称取0.45g聚乳酸，溶于2.25 ml六氟异丙醇溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.25ml生理盐水后再搅拌10分钟，制得18%聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液进行高压静电纺丝，设置电压12.5 kV，纺丝速率2.0 ml/h，1.5小时后得到面积约70 cm²的静电纺丝聚乳酸材料；
取人源凝血酶冻干粉800 IU，溶于1.35 ml六氟异丙醇溶液中，搅拌10分钟，再加入0.15ml生理盐水搅拌5分钟，得到533 IU/ml的凝血酶溶液；将凝血酶溶液进行高压静电纺丝，设置电压12kV，纺丝速率1.0 ml/h，用已纺好的静电纺丝聚乳酸膜片材料作为载体接收凝血酶电纺纤维；1.5小时制得含有聚乳酸和凝血酶的静电纺丝止血材料；
采用低温乙醇法从猪血浆中分离纯化得到猪纤维蛋白原，采用巴氏消毒法80℃10h灭活纤原中的病毒；
称取90 mg猪源纤维蛋白原，溶于2.7 ml四氢呋喃溶液中，磁力搅拌30分钟，加入0.3ml 10× MEM培养基后再搅拌10分钟，制得3%纤维蛋白原溶液；
将纤维蛋白原溶液进行高压静电纺丝，设置电压10kV，纺丝速率0.5 ml/h，用纺丝聚乳酸及凝血酶膜片材料上凝血酶一侧作为载体接收电纺纤维， 6小时后得到静电纺丝止血材料FST；室温干燥1h，去除残余的有机溶剂；
将干燥后的静电纺丝止血材料FST用避光隔湿袋密封，辐射灭菌后置于室温保存。
实施例12
在小猪脾脏表面造成一个面积3×4cm、深2mm的人工渗血的创面，实施例11中得到的静电纺丝止血材料附在创面上，用干纱布在上面轻压5分钟，观察创面的止血情况及敷料与创面的粘合情况；
在脾脏的人工渗血创面的止血时间是50.67±9.63秒，与创面粘附紧密，不易脱落；术后第3天，小猪存活良好；剖腹后，见创面被大网膜包裹，腹腔内无内出血、胆汁漏、腹腔化脓或感染的征象；FST与创面粘附紧密，不易剥脱，其下无血肿形成或积液等。
实施例13
在大鼠肝表面作一长1厘米，深2毫米的表浅切口，人工造成大鼠肝表面裂伤的模型；然后，用静电纺丝纤维蛋白丝绵进行止血：先将相应大小的敷料粘贴在创面上，用干纱布轻压，观察止血情况和敷料与切口的粘附情况。
创面能立即止血，出血量少，与创面粘附牢固，不易脱落。
上述实施例仅为说明本发明所作的举例，并非对本发明实施方式的限定，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）采用静电纺丝技术制备可吸收载体；
（2）在可吸收载体表面通过以下其中一种方法加工成膜片状材料：
（2.1）将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为载体接收纤维蛋白原纺丝，干燥去除残余溶剂；
（2.2）将凝血酶水溶液喷洒在可吸收载体上，用真空冷冻干燥法去除水分；
（2.3）将凝血酶溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为接收载体，干燥去除残余溶剂；
（2.4）将凝血酶水溶液喷洒在可吸收载体上，用真空冷冻干燥法去除水分；然后将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以含凝血酶的可吸收载体上的凝血酶一侧接收纤维蛋白原纺丝，干燥去除残余溶剂；
（2.5）将凝血酶溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为接收载体；然后将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以含凝血酶的可吸收载体上的凝血酶一侧接收纤维蛋白原纺丝，干燥去除残余溶剂；
（2.6）将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为载体接收纤维蛋白原纺丝，干燥去除残余溶剂；然后将凝血酶水溶液喷洒在可吸收载体上，用真空冷冻干燥法去除水分；
（2.7）将纤维蛋白原溶液进行静电纺丝，以可吸收载体作为载体接收纤维蛋白原纺丝；然后将凝血酶溶液进行静电纺丝，以得到的可吸收载体纺丝上的纤维蛋白原纺丝一侧作为接收载体，干燥去除残余溶剂；
所述步骤（1）的具体步骤为：
（1.1）将可吸收载体用有机溶剂溶解稀释至3～25%的浓度；
（1.2）将上述稀释溶液与水相溶液以(3~15)：1体积比混合均匀；
（1.3）将混合后的溶液进行静电纺丝；
所述纤维蛋白原溶液通过以下方法制得：
（1）将纤维蛋白原用有机溶剂溶解稀释至3～25%的浓度；
（2）将溶解的纤维蛋白原溶液与水相溶液以（3~15）：1体积比混合均匀；
凝血酶水溶液喷洒在可吸收载体上的具体步骤为：配制200～600 IU/ml的凝血酶水溶液，预冷至0～4℃，按10～100 μl/cm²的比例喷洒在可吸收载体上；
所述凝血酶溶液通过以下方法制得：
（1）将凝血酶用有机溶剂溶解稀释至200～600 IU/ml的浓度；
（2）将溶解的凝血酶溶液与水相溶液以（3~15）：1体积比混合均匀。
2.根据权利要求1所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于：所述可吸收载体包含胶原蛋白、明胶、微纤维胶原、壳聚糖、氧化纤维素、氧化再生纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸、海藻酸钙纤维中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为三氟乙醇、六氟异丙醇、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或其中几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于：使用的水相溶液为MEM基本培养基、Ham’s F-10培养基、生理盐水、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、Tris盐酸缓冲液中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于：纺丝溶液的单针头纺丝速率为0.5~5 ml/h，纺丝电压为10～50 kV，纺丝环境相对湿度≤60%，环境温度为2～35℃。
6.根据权利要求1所述的一种止血材料的制备方法，其特征在于：纤维蛋白原和凝血酶为来源于经过有机溶剂/去污剂法灭活病毒后的人或动物血浆。
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