KR20030086254A - 콜라겐 스펀지의 제조 방법, 콜라겐 발포체 부분의 추출장치, 및 신장된 콜라겐 스펀지 - Google Patents

콜라겐 스펀지의 제조 방법, 콜라겐 발포체 부분의 추출장치, 및 신장된 콜라겐 스펀지 Download PDF

Info

Publication number
KR20030086254A
KR20030086254A KR10-2003-7009893A KR20037009893A KR20030086254A KR 20030086254 A KR20030086254 A KR 20030086254A KR 20037009893 A KR20037009893 A KR 20037009893A KR 20030086254 A KR20030086254 A KR 20030086254A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
collagen
sponge
foam
tendon
gel
Prior art date
Application number
KR10-2003-7009893A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100847417B1 (ko
Inventor
알프레드 샤우플러
Original Assignee
니코메드 파르마 에이에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니코메드 파르마 에이에스 filed Critical 니코메드 파르마 에이에스
Publication of KR20030086254A publication Critical patent/KR20030086254A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100847417B1 publication Critical patent/KR100847417B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
    • A61F13/36—Surgical swabs, e.g. for absorbency or packing body cavities during surgery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A61L15/325—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61L31/044—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61L31/046—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
    • C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
    • C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
    • C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00361—Plasters
    • A61F2013/00365—Plasters use
    • A61F2013/00463—Plasters use haemostatic
    • A61F2013/00472—Plasters use haemostatic with chemical means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

공기를 콜라겐 겔 안에 혼합하여 콜라겐 발포체를 수득하고 이것을 건조시키는 것을 포함하는 콜라겐 스펀지의 제조 방법이 개시된다. 이렇게 수득되어진 건조 생성물로부터, 0.75mm 초과 및 4mm 미만의 챔버 직경을 가진 스펀지의 일부 또는 3mm의 평균 챔버 대각선 치수를 가진 일부를 단리함으로써 콜라겐 스펀지가 수득된다. 콜라겐 스펀지는, 가능하다면 피브리노겐, 트롬빈 및 아프로티닌의 조합과 같은 피브린 아교를 포함한 코팅과 함께, 상처를 봉합하기 위한 재료로서 사용될 수 있다. 콜라겐 발포체의 일부를 추출하고, 콜라겐 발포체의 다른 일부를 콜라겐 겔로 변성시키기 위한 장치가 개시된다. 포유동물 위장 누두(funnel) 또는 기도(trachea) 체계의 벽을 재-설정하기 위해, 관통홀 또는 구멍 및 가요성 벽을 가진 신장된 콜라겐 스펀지가 사용될 수도 있다.

Description

콜라겐 스펀지의 제조 방법, 콜라겐 발포체 부분의 추출 장치, 및 신장된 콜라겐 스펀지{A METHOD OF PREPARING A COLLAGEN SPONGE, A DEVICE FOR EXTRACTING A PART OF A COLLAGEN FOAM, AND AN ELONGATED COLLAGEN SPONGE}
콜라겐은 최근 60년간 지혈제로서 사용되어 왔다. 콜라겐은 모든 포유동물에서 가장 흔한 구조 단백질이다. 대략 300kDa의 단량체 단백질(트로포콜라겐)이 특정 부위에 공유 결합된다. 따라서, 성숙한 단백질은 불용성이고 높은 인장 강도를 가진 특징적인 피브릴을 형성한다. 다수의 콜라겐의 아강이 기재되어 있으며, 그중 가장 일반적인 것은 피부, 힘줄, 뼈 및 각막에서의 주요 콜라겐 유형인 콜라겐 유형 I이다. 콜라겐은 약 290nm의 길이를 가진 실질적으로 3중 나선으로 구성된 섬유 단백질이다. 이러한 3중 나선의 5개 (트로포콜라겐 분자)가 비틀려서 약3.6nm의 직경을 가진 미소피브릴을 형성한다. 이러한 미소피브릴은 특정한 피브릴-간 및 피브릴-내 상호작용에 쉽게 이용될 수 있는 극성 및 비-극성 단편을 갖는다. 미소피브릴을 사각 격자내로 충진하여 약 30nm의 직경을 가진 서브피브필을 형성한다. 이어서, 이러한 서브피브릴을 연결 조직의 기본 단위인 콜라겐 피브릴 내로 모으고, 이것은 수백nm의 직경을 가지며 따라서 광 현미경에서 가는 선으로 보일 수 있다 (참고문헌 1). 제조 공정 동안에 생성되는 콜라겐 겔 및 콜라겐 스펀지는 현미경에 의해 입증되는 바와 같이 이러한 피브릴을 최소 단위로서 포함한다.
콜라겐은 가능하다면 피브린 아교를 포함한 코팅과 함께 상처를 봉합하기 위한 재료로서 사용될 수도 있다. 조직 및 신경을 붙이고 작은 출혈이 있을 때 표면을 밀봉하기 위하여, 수년동안 피브린 아교, 즉 피브리노겐, 트롬빈 및 아프로티닌의 조합이 치료에서 성공적으로 사용되어 왔다. 피브린 아교의 한가지 단점은, 많은 출혈의 경우에 피브린의 충분한 중합이 일어나기 전에 아교가 보통 씻겨져 버린다는 것이다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여, 외과의사들은 콜라겐 양모(fleece)와 같은 흡수성 담체에 액체 피브린 아교를 손으로 적용하였다.
이러한 조합된 적용의 인상적인 성공에도 불구하고, 일부 단점으로 인해 이 방법이 큰 규모에서는 적용되지 못하였다. 제조가 비교적 성가시고, 이 방법은 경험과 숙련된 인력을 필요로 하며, 긴급한 경우에 제제를 쉽게 입수할 수 없고, 제조 시간이 10 내지 15분의 범위이다. 이러한 요인들은 개선된 제품 개발을 자극하였고, 그 결과 EP 0 059 265호에 개시된 바와 같이 고형 피브리노겐, 고형 트롬빈및 고형 아프로티닌의 코팅으로 덮여진 콜라겐 담체의 안정된 조합이 개발되었다. 상표명 타코콤브(TachoComb)(R)로 시판되고 있는 EP 0 059 265호에 개시된 생성물을 상처에 직접 바를 수 있다. 코팅이 혈액, 다른 체액 또는 염수와 같은 수성 액체와 접촉할 때, 성분들이 용해되고 피브린이 형성된다. 생성물을 약간의 압력하에 상처에 바르면, 콜라겐이 손상된 표면에 긴밀하게 결합된다 (붙는다). 지혈이 달성되고 상처가 봉합된다.
일부 혈액 응고 자극 활성 이외에도, 타코콤브(R)에서의 콜라겐의 기능은 주로 코팅되어진 응고 제제를 흡수하여 응고 제제에 기계적 안정성을 부여하는 담체로서의 기능이다. 특히 스펀지의 형태에서 콜라겐의 다른 장점은, 그의 생분해성, 심지어 습윤 상태에서도 비교적 높은 인장 강도, 액체 및 공기 투과에 대한 높은 저항성, 및 습윤 상태에서의 높은 가요성이다.
본 발명은, 주로 예를들어 타코콤브(R)에서와 같이, 피브리노겐, 트롬빈 및/또는 아프로티닌을 위한 담체로서 사용될 수 있는 콜라겐 스펀지의 제조에 관한 것이다. 콜라겐 스펀지는 직접적으로, 다시말해서 코팅되지 않고도 국소 외상 위의 붕대로서,지혈을 뒷받침하기 위해, 예컨대 재출혈의 방지를 위해, 실질 기관으로부터의 약한 확산 출혈을 위해, 화상, 피부 이식, 욕창 또는 피부 결점 위의 도포를 위해, 또는 국소 외상 위의 붕대로서 사용될 수 있다.
선행 기술에서, 콜라겐 담체를 제조하기 위한 다수의 방법이 제안되었다. WO 86/05811호는 움직이는 생물반응기 시스템에 생활성 물질을 고정화시키기 위한가중된(weighted) 미소스펀지를 개시하고 있으며, 이 미소스펀지는 고 가교 콜라겐 기질을 포함한다. 고 가교 콜라겐 기질은 유형 I, II 또는 III 콜라겐의 원료를 분쇄하여 1 내지 50㎛ 정도의 직경 및 200㎛를 넘지 않는 길이를 가진 섬유를 수득함으로써 제조된다. 분쇄된 콜라겐을 용매 중에 용해되는 가용성 콜라겐으로 형성하거나, 또는 아세트산, 젖산, 프로피온산 또는 부티르산과 같은 용매와 혼합된 용매중에 분산되는 불용성 콜라겐으로 형성한다. 콜라겐 분산액의 경우에, 블렌더를 사용하여 높은 교반 수준으로 혼합을 달성하여 콜라겐의 미소섬유를 생성한다. 이어서, 가중 첨가제를 콜라겐-액체 혼합물과 배합하고, 복합체 혼합물을 작은방울로 형성하고, 동결에 의해 고형화한다. 작은 입자를 생성하기 위한 다수의 기술이 개시되어 있다. 동결된 복합체를 진공 동결-건조하고, 동결 및 건조의 조합을 동결건조라 일컫는다. 동결-건조된 콜라겐 기질 복합체를 처리하여 콜라겐을 가교시킨다. 화학적 가교제를 사용하거나, 승온에서 가혹하게 탈수시키거나, 또는 이들의 조합에 의해 콜라겐을 가교시킬 수 있다. 콜라겐 기질이 콜라게나제 및 기타 효소 분해에 대해 내성이 되도록 하는 것을 목적으로 하고, 이에 의해 이러한 물질이 유기체를 배양하기에 특히 적절해진다. 가교된 콜라겐 기질을 세척한 후에, 미소스펀지를 살균하고 무균 포장할 수 있다. 가중된 미소스펀지에서, 콜라겐 기질은 약 1 내지 약 150㎛ 범위의 평균 공극 크기를 가진 표면 공극 구조에 대해 구멍을 가지며, 기질의 공극이 미소스펀지의 부피의 약 70 내지 약 98부피%를 차지한다. 미소스펀지는 약 100 내지 약 1000㎛의 평균 입자 크기 및 약 1.05 이상의 비중을 갖는다. 가중 재료는 금속 또는 금속, 금속산화물 및 세라믹의 합금일 수도 있다.
US 5,660,857호는, 외과용 드레싱 및 생체의학적 이식물을 위한 재료로서, 그리고 피부에 적용하기 위한 화장 물질로서 유용한, 불용성 단백질 기질 및 유성 물질을 포함하는 복합체의 제조 방법을 개시하고 있다. US 5,660,857호의 방법은 단백질, 유성 물질 및 물을 혼합하여 단백질의 수성 분산액 중에 유성 물질의 유화액을 형성하고, 이어서 유화액을 건조 또는 동결-건조하여 필름 또는 스펀지를 형성하는 단계를 포함한다. 불용성 섬유 단백질은 주로 불용성 콜라겐으로 이루어지고, 이것은 소 피부로부터 적절하게 수득될 수 있다. 하나의 구현양태에서, 콜라겐을 사용하기 전에 젖산에 팽윤시킬 수도 있다.
WO 99/13902호는, 활성 바이러스 및 프리온이 실질적으로 없는 생리적으로 상용성인 콜라겐을 제조하는 단계를 포함하는, 수막 조직 성장 기질의 제조 방법을 개시하고 있다. 콜라겐을 필름, 스펀지, 부직 콜라겐 또는 펠트로 형성한다. 콜라겐은 피부, 힘줄, 인대 또는 지방의 골을 세정하는 것을 포함한 방법에 의해 수득된다. 이어서, 물질을 효소 처리하고, 이에 의해 콜라겐 물질을 팽윤시킨다. 이어서, 콜라겐 물질을 산 용액으로 더 팽윤시킨다. 그 다음, 콜라겐 혼합물을 균질화한다. 수득된 생성물은 콜라겐 스펀지, 부직 기질, 펠트 또는 필름의 형태, 또는 2이상의 상기 형태의 복합 형태로 제공되는 기질일 수도 있다. 콜라겐 스펀지는 US 5,019,087호에 개시된 콜라겐 스펀지를 형성하기 위한 방법을 적용하여 제공될 수 있다. 스펀지는 WO 99/13902호에 따라 제조된 콜라겐 분산액의 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 달성되는 스펀지 밀도는 약 0.1mg/cm3내지 약 120mg/cm3인 것으로 언급된다. WO 99/13902호의 개시내용에 따르면, 공극 크기는 약 10 내지 약 500㎛의 범위이다. 콜라겐 스펀지 및 콜라겐 필름의 적층물 형태가 언급된다.
US 5,618,551호는 비-가교되고, 잠재적으로 가교가능한 펩신-처리된 콜라겐 또는 수용액 중에서 산화 분해에 의해 변형된 젤라틴 분말을 개시하고 있으며, 이것은 산성 pH에서 가용성이고 0℃ 미만의 온도에서 적어도 1개월 동안 저장시 안정하다. 상기 특허는 또한, 펩신-처리된 콜라겐의 산성 용액을 제조하고, 산성 수용액을 실온에서 조절 산화시키고, 산화되고 비가교된 펩신-처리된 콜라겐을 산성 pH에서 침전시키고, 비가교되고 펩신-처리된 콜라겐을 단리, 농축 및 탈수시켜 반응성 산성 분말의 형태로 수득하고, 수득된 반응성 산성 분말을 0℃ 미만의 온도에서 동결 및 저장하는 것을 포함하는, 분말의 제조 방법에 관한 것이다.
GB 1 292 326호는 콜라겐 분산액의 용도의 관점에서 콜라겐 분산액의 제조를 위한 방법 및 장치를 개시하고 있으며, 이 방법에서 콜라겐 섬유의 현탁액을 제조한 다음 교반 수단을 가진 처리 챔버 내로 도입한다. 처리 챔버 안에서 대기압이하 압력이 존재하고, 이때 교반 및 무기 또는 유기산에 의한 산성화 조절에 의해 현탁액을 분산액으로 변형시킨다. GB 1 292 326호의 개시내용에 따르면, 콜라겐의 분산액 또는 겔로부터 스펀지 콜라겐 물품의 제조를 실행할 수 있다. 이에 관련하여, 서류들은 동결 건조 및 공기 기포가 매우 풍부한 분산액 또는 겔을 언급하고 있다. 또한, GB 1 292 326호는 만족스런 방식으로 공기 기포의 도입 또는 제거를 조절하는 문제를 언급하고 있다. 서류들은 2가지 예로 각각 2.5%의 콜라겐 함량을가진 공기 기포가 없는 콜라겐 분산액, 및 2.5%의 콜라겐 농도를 가진 콜라겐의 통기 분산액을 개시하고 있다.
화학 초록 [미국 오하이오주 콜럼버스, Vol. 98, 1983년 6월 13일, No.24]은, 산 처리되어진 피부 또는 힘줄 골격과 같은 동물 조직으로부터 수득되는 콜라겐을 언급하고 있다. 높은 복굴절성 결정 섬유의 망상이 형성되는 과정 동안에, 투석에 의해 콜라겐이 재응고된다. 콜라겐은 0.5mm 내지 2cm 시트로 형성될 수 있거나, 스펀지를 형성하기 위해 공기와 혼합될 수 있거나, 또는 크림으로서 분산될 수 있다.
본 발명은 콜라겐 스펀지의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조된 콜라겐 스펀지는 주로 모세관 출혈을 정지시키기 위해 수술시 특히 유용하다. 또한, 콜라겐 스펀지는 피브린 아교 제제로 코팅되어지는 담체로서 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명은 콜라겐 발포체의 일부를 추출하기 위한 장치에 관한 것이다. 본 발명은 또한 주로 위장에서 사용하기 위한 신장된 콜라겐 스펀지에 관한 것이다.
도 1 및 도 2는 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현양태에 연관된 단계들을 예증하는 공정 계통도이다.
도 3은 본 발명에 따른 방법에 의해 생성되는 콜라겐 스펀지의 표면의 사진이다 [독일 클리닉 에르란겐 키러르지스케 유니버시티(Chirurgische Univ.)의 명예교수인 닥터 로만 카르본(Dr.Roman Carbon)].
도 4는 콜라겐 겔의 점도의 측정값을 얻기 위한 교반 장치를 나타낸다.
도면의 설명
바람직한 구현양태에서, 본 발명은 도 1 및 2에 나타낸 것과 같은 하기 단계들을 포함한다:
단계 1:급속 냉동된 말 힘줄의 적출
말 힘줄을 적출하고, -18℃ 내지 -25℃에서 보관하였다.
단계 2:말 힘줄의 박리
반-냉동된 상태에서, 힘줄의 얇은 피부를 손으로 또는 칼로 기계적으로 제거한다. 이어서, 힘줄을 다시 -18℃ 내지 -25℃에서 급속-냉동한다.
단계 3:박리된 말 힘줄의 기계적 슬라이싱
임의로, 박리된 냉동 힘줄을 70% 에탄올 중에서 30분동안 소독하고, 에탄올 하의 제조실 내로 통과시켰다. 이어서, 힘줄을 세척하고, 세척후에 힘줄을 블록으로 압축하고 -18℃ 내지 -25℃에서 급속 냉동하였다. 냉동된 힘줄 블록을 회전 칼을 가진 절단 기계를 사용하여 약 1mm의 두께를 가진 얇은조각으로 슬라이싱하였다.
단계 4:힘줄 얇은조각의 세척 및 소독
가용성 단백질을 제거하기 위하여, 먼저 힘줄 얇은조각을 주입수에 3 내지 6시간동안 침지시킨 다음, 상층액이 헤모글로빈을 함유하지 않을 때까지 주입수 또는 탈염수 또는 1 내지 10mM 범위의 Ca2+및/또는 Mg2+이온을 함유한 염 용액으로 세척하였다. 이어서, 힘줄 얇은조각을 70% 에탄올중에서 15분동안 소독하고, 음료수(무균 여과되고 발열물질 제거된 음료수) 중의 0.45% 젖산으로 2회 세척하여, 에탄올을 제거하였다.
단계 5:콜라겐 겔의 제조
세척된 힘줄 얇은조각을 0.45% 젖산 중에 2 내지 5일동안, 바람직하게는 4일동안 침지시킨 다음, 콜라겐 겔로 균질화하였다. 0.45% 젖산에 노출시키는 것은 주요 바이러스 불활성화 단계의 하나인 것으로 간주된다.
단계 6:발포
용해 교반기를 사용하여, 무균 여과된 공기를 콜라겐 겔 안으로 휘저으면서 넣었다. 발생된 발포체를 분별하고, 1 내지 3mm의 거품 크기를 가진 분획을 수집하였다. 발포체를 강철 용기로부터 배럴 안으로 쏟아붓고, 약 3분동안 서서히 회전시켜, 균질한 발포체를 수득하였다. 이 발포체를 건조 용기 안으로 충진하였다. 용기의 기재는 발포체를 배수할 수 있도록 유체에 투과성인 직물 티슈로 구성되었다. 5 내지 24시간 후에, 바람직하게는 18 내지 24시간 후에, 배수된 발포체를 예를들어 DAB 품질의 26% 암모니아 용액으로부터 발생된 암모니아 가스에 노출시켰다. 이 공정 동안에, 암모니아의 나머지가 발포체의 pH를 알칼리 범위로 변위시킨다. 이후의 건조 공정 동안에 암모니아를 제거하여 중성 생성물을 얻는다.
단계 7:발포체의 건조
48 내지 150 시간동안, 바람직하게는 120 내지 150시간동안, 고급 강철 건조 챔버내에서 따뜻한 공기로 발포체를 건조시켰다. 그 결과 블록 형태의 콜라겐 스펀지가 얻어졌다.
단계 8:콜라겐 블록의 절단
시트라고도 일컬어지는 콜라겐의 블록을 예를들어 코팅을 위한 담체로서 사용할 수도 있다. 절단은 수직 절단기를 사용하여 수행된다. 먼저, 블록의 모서리를 잘라내어 50cm의 모서리 길이를 가진 수직 모서리를 갖는 블록을 얻었다. 이러한 블록을 11cm 폭을 가진 4개의 막대로 수직으로 절단하였다. 막대를 다시 그의 윗면과 아랫면에서 잘라 다듬은 다음, 50×11×0.4-0.7cm의 치수를 가진 조각으로 얇게 잘랐다. 콜라겐 스펀지 조각의 중량은, 얻어지는 최종 생성물, 예컨대 타코콤브(R)H, 타코콤브(R)및 타코탑(R)내의 콜라겐의 상세 사항을 고려하는 것이 바람직하다.
단계 9:콜라겐 스펀지 조각의 분류
콜라겐 스펀지 조각을 육안으로 확인하였다. 하나 이상의 하기 결점을 가진 조각들을 폐기하였다:
- 1mm 미만 또는 3mm 초과의 평균 챔버 직경을 가진 조각
- 불균일 챔버 구조를 가진 조각
- 구멍을 가진 조각 (스펀지의 두께보다 큰 깊이를 가진 단일 챔버)
분류된 조각들을 15 내지 25℃의 온도에서 소독된 경금속 용기내에서 최대 1년간 보관하였다.
도 3은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 콜라겐 스펀지의 표면의 사진이고, 이 사진은 대략 20,000의 배율로 취해진다 (독일 클리닉 에르란겐 키러르지스케 유니버시티의 명예교수인 닥터 로만 카르본). 도 3의 사진에 나타낸 표면은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 콜라겐 스펀지에서 절단된 단면의 표면이다. 사진에서 어두운 부분은 챔버를 나타내는 반면, 사진에서의 밝은 부분은 챔버를 분리하는 콜라겐 물질의 벽을 포함한 콜라겐 물질을 나타낸다.
도 4는, 액체를 수용하기에 적합한 용기와 상기 액체를 교반하기 위한 수단을 포함하는, 액체의 점도 측정값을 수득하기 위한 교반 장치를 나타낸다. 교반 수단은 포크 형태의 요소에 결합된 막대를 포함한다. 막대에 회전력을 가함으로써 용기내의 액체를 교반하고, 이에 의해 포크 형태 요소가 회전 운동한다. 포크 형태의 요소는 막대가 결합된 주요부(41) 및 첫번째와 두번째의 부속부(42)를 포함한다. 부속부가 주요부의 말단에 결합된다. 포크 형태 요소가 회전할 때, 표면이 액체를 이동시키고 이에 의해 액체가 교반된다.
하나의 구현양태에서, 장치는 다음의 치수를 갖는다. 용기는 110mm 높이 및 146mm 폭이다. 막대는 220mm 높이이고, 10mm의 직경을 갖는다. 포크의 주요부(41)는 90mm 길이 및 30mm 높이이다. 부속부(42)는 90mm 높이 및 30mm 폭이다. 부속부(42)의 외부 테두리로부터 용기의 내면까지의 거리는 28mm이다.
실시예 I
하기 표 I은 본 발명에 따른 방법의 3개의 상이한 주기의 매개변수 값을 나타낸다.
주기1 주기2 주기3
힘줄의 박리: 폐기량(%) 24 40 38
박리 전의 생물적재물(bioburden)CFU/g 힘줄 7×104 2.4×105 5×105
박리 후의 생물적재물CFU/g 힘줄 - 2×103 5×103
회분 당 힘줄 중량 12.00kg 10.5kg 10.5kg
박리된 힘줄을 탈염수로 세척 30분 30분 30분
가용성 단백질의 제거: 세척 용액이 헤모글로빈을 갖지 않을 때까지 얇게 자른 힘줄을 탈염수로 세척 5시간 5시간 1.5시간
70% 에탄올로 소독 15분 15분 15분
0.45% 젖산으로 세척 21분 21분 21분
0.45% 젖산에 침지 144시간 120시간 120시간
균질화 콘덕스 톱니 분쇄기 콘덕스 톱니 분쇄기 콘덕스 톱니 분쇄기
겔 점도(회전력) 6.9-7.8Ncm 6.9-7.8Ncm 7.1-9.5Ncm
콜라겐 겔의 건조 질량 6.3-8.3mg/g 8.9-9.4mg/g 7.8-9.4mg/g
블록 당 발포 시간 37-47분 51-58분 54-62분
생물적재물 (CFU/ml 습윤 발포체) - 2 1
배수 시간 18.5시간 22시간 18시간
중화 시간 24시간 24시간 24.5시간
건조 시간 147시간 148.5시간 144.5시간
블록 당 중량 200-256g 195-228g 177-257g
콜라겐 스펀지 조각의 생물적재물(CFU/g) 14-1000 <18-124 <11-33
콜라겐 스펀지 조각의 수율:길이 110mm폭 500mm높이 4-7mm중량 770-1500mg/조각 405 379 433
표 II는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득되는 3개의 상이한 콜라겐 스펀지의 매개변수 값을 나타낸다.
스펀지I 스펀지II 스펀지 III
pH 값(범위 4-6) 5.4 5.1 5.4
젖산 함량 2.6% 2.8% 2%
암모늄 함량 0.2% 0.2% 0.1%
가용성 단백질 함량 0.1% 0.05% 0.08%
황산염 회분 함량 0.4% 0.3% 0.3%
미생물 순도(CFU/g) 14-1000 <18-124 <11-33
건조 질량에 관련된 콜라겐 함량 95% 95% 98%
물 함량 14% 15% 16%
탄성 모듈 10-45N/cm 15-50N/cm 12.3-41.0N/cm
챔버 크기(직경; 평균값) 2.3mm 2.1mm 2.9mm
밀도 2.5-6.1mg/cm3 2.9-5.9mg/cm3 2.4-5.0mg/cm3
스펀지IV 스펀지V
pH 값 5.3 5.7
젖산 함량 2.3% 1.1%
암모늄 함량 0.1% 0.1%
가용성 단백질 함량 0.04% 0.11%
황산염 회분 함량 0.3% 0.2%
중금속 함량 <20ppm <20ppm
미생물 순도(CFU/g) <12-345CFU/g <15-24CFU/g
건조 질량에 관련된 콜라겐 함량 95% 96%
물 함량 14% 12%
탄성 모듈 10.4-42.1N/cm 20-47N/cm
챔버 크기(직경; 평균값) 2.9mm 2.5mm
밀도 2.9-5.3mg/cm3 2-6.8mg/cm3
실시예 II
이 실시예는 회전력 측정에 의한 콜라겐 겔의 점도의 간접적인 측정에 관한 것이다.
회전력 측정을 위해 사용되는 장치는 다음과 같다.
- 교반 기계: 유로스타 파워(EUROSTAR POWER) 콘트롤-비스크
- 윈도우스-소프트웨어: 이카소프트(IKASOFT)
- 회전력 표시계: 비스코클릭 브이케이1(VISCOKLICK VK1)
- 데이타기입기: DC2
- 한정된 치수를 가진 특별한 교반기 구조("포크"), 참조 도 4
- 14.6cm의 내경 및 20.5cm의 높이를 가진 깔때기
- 온도계
- 저울
1500g의 콜라겐 겔의 양을 깔때기에 채워넣었다. 샘플의 온도는 23℃였다. "포크"교반기를 깔때기의 중심에 고정시킨 다음, 측정을 시작하였다. 회전력 표시계는 교반기의 레지스턴스를 동적 겔 점도를 나타내는 값(Ncm)으로 변환시킨다.
회전력의 측정을 입증하기 위하여, 59% 폴리에틸렌글리콜의 표준 용액을 제조하였다. 하케(Haake) 점도계 RV 20 로토비스코(Rotovisko)에 의해 이 용액의 점도를 측정하였다. 이 용액의 동적 점도η는 23℃에서 η=925±25mPas의 범위이다. 이 용액 점도를 상기 겔 측정 장치에 의해 측정하고, 이에 의해 측정된 회전력 값은 23℃에서 3.66Ncm±5%의 범위이어야 한다.
참고문헌
1. Baer,E.Gathercole, L.J. and Keller,A. Structure hierarchies in tendon collagen: an interim summary, Proc.Colston Conf., 1974, 189; Hiltner,A.Cassidy, J.J. and Baer,E., Mechanical properties of biological polymers,Ann.Rev.Mater.Sci., 15,455,1985.
피브린 아교 제제로 콜라겐 스펀지를 성공적으로 코팅하는 것은 콜라겐 스펀지의 조직에 달려있는 것으로 밝혀졌다. 즉, 본 발명의 목적은, 상처를 치유 및 봉합하기 위한 재료를 수득하기 위하여, 특히 피브린 아교 제제로 코팅하기 위해 적절한 콜라겐 스펀지를 제조하는 것을 목표로 하여 특정한 조직을 가진 콜라겐 스펀지를 제조하는 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 추가의 목적은, 선행 기술 스펀지와 관련하여 개선된 습도, 탄성, 밀도 및 탄성 모듈의 측면에서 개선된 물리적 특징을 가진 콜라겐 스펀지를 제조하는 방법을 제공하는데 있다. 또한, 본 발명의 추가의 목적은, 콜라겐 스펀지가 일단 상처에 적용되면 콜라겐 스펀지를 통해 공기나 액체가 침지되지 않도록 하는 의미에서 공기 및 액체 밀폐성 콜라겐 스펀지를 제조하는 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 추가의 목적은, 위장 누두(funnel) 또는 기도(trachea)에서 사용될 수 있는 상처 봉합 재료를 제공하는데 있다.
즉, 본 발명의 첫번째 측면에서, 본 발명은
- 콜라겐 겔을 제조하고,
- 공기를 콜라겐 겔에 혼합하여, 콜라겐 발포체를 수득하고,
- 콜라겐 발포체를 건조시켜, 그 안에 챔버를 가진 콜라겐 스펀지의 건조 블록을 수득하고,
- 콜라겐 스펀지의 블록으로부터 0.75mm 초과 4mm 미만의 챔버 직경을 갖거나 최대 3mm의 챔버 평균 직경을 가진 스펀지 부분을 단리하는 단계를 포함하는, 콜라겐 스펀지의 제조 방법을 제공한다.
본 명세서에서, 용어 "챔버 직경"은 챔버 내에서 가장 큰 벽-대-벽 직선 거리, 다시말해서 챔버의 가장 큰 대각선 직선 거리로서 이해되어야 한다. 챔버는 팔각형 형태와 같은 다각형 형태일 수도 있다.
0.75mm 초과 4mm 미만의 챔버 직경 또는 최대 3mm의 챔버 평균 직경은, 콜라겐 스펀지가 피브린 아교 제제로 코팅되기에 특히 유용해지도록 하는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 콜라겐 겔은 1g 겔당 2 내지 20mg 범위의 건조 질량, 예컨대 1g 겔당 4 내지 18mg, 예컨대 5 내지 13mg, 예컨대 6 내지 11mg의 건조 질량을 갖는다. 콜라겐 겔의 동적 점도는 바람직하게는 2 내지 20Ncm, 예컨대 4 내지 10Ncm, 예컨대 6 내지 8Ncm이다. 콜라겐 스펀지는 바람직하게는 20% 이하, 예컨대 10 내지 15%, 예컨대 18%의 물 함량을 갖는다. 콜라겐 스펀지의 탄성 모듈은 바람직하게는 5 내지 100N/cm, 예컨대 10 내지 50N/cm이고, 스펀지의 밀도는 바람직하게는 1 내지 10mg/cm3, 예컨대 2 내지 7mg/cm3이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 콜라겐 스펀지는, 일단 콜라겐 스펀지가 상처에 적용되면 콜라겐 스펀지를 통해 공기나 액체가 통과하지 않도록 한다는 의미에서 공기 및 액체 밀폐성인 것으로 밝혀졌다. 액체는 스펀지에 흡수된다. 이러한 효과는 주로, 섬유 구조를 가진 공지된 콜라겐 스펀지와는 대조적으로, 공기를 콜라겐 겔 안에 혼합하는 단계가 콜라겐 물질의 벽에 의해 분리되고 실질적으로 완전히 둘러싸인 적층 챔버를 가진 3차원 구조를 갖는 콜라겐 스펀지를 제공한다는 사실에 기인하여 달성된다.
콜라겐 겔은 포유동물, 형질전환 (transgenic) 또는 재조합 공급원으로부터의 상이한 유형, 예컨대 유형 I, II 또는 III의 물질을 포함할 수 있지만, 다른 모든 유형의 콜라겐이 사용될 수도 있다. 콜라겐은 말 힘줄, 인간 힘줄 및 소 힘줄로 구성된 군에서 선택되는 힘줄로부터의 물질을 포함할 수도 있다. 콜라겐 겔은 추가로 또는 대안적으로 재조합 콜라겐 물질을 포함할 수도 있다.
스펀지의 단리된 부분의 콜라겐 함량은 스펀지의 건조 질량에 대해 바람직하게는 50 내지 100%이고, 예컨대, 75% 내지 100%, 예컨대 80% 내지 100%, 예컨대 85% 내지 100%, 예컨대 90% 내지 100%, 예컨대 92% 내지 약 100%, 예컨대 92% 내지 98%, 예컨대 93 내지 97%, 예컨대 94% 내지 96%이다.
콜라겐 겔을 제조하는 단계는 바람직하게는
- -10℃ 내지 -30℃의 온도에서 힘줄을 보관하고, 힘줄을 박리시키고,
- 힘줄로부터 외래 단백질을 제거하고,
- 힘줄 내의 세균 함량을 감소시키고,
- 힘줄을 팽윤시키고,
- 팽윤된 힘줄을 균질화하는 단계를 포함한다.
저장, 박리, 단백질 제거, 세균 함량 감소 및 팽윤 단계들은 원료를 정제하는 것을 목적으로 하는 반면, 균질화 단계는 콜라겐을 겔 형태로 수득하는 것을 목적으로 한다.
세균 함량을 감소시키는 단계는 바람직하게는 산, 예컨대 젖산과 같은 유기 산을 힘줄에 첨가하는 것을 포함한다. 또한, 유기 용매, 예컨대 에탄올과 같은 알콜을 힘줄에 바람직하게 첨가한다. 또한, 힘줄의 팽윤 단계는 바람직하게는 젖산을 힘줄에 첨가하는 것을 포함한다. 사용되는 젖산은 0.40% 내지 0.50% 젖산, 예컨대 0.45% 젖산일 수도 있다.
힘줄의 팽윤 단계는 힘줄을 4℃ 내지 25℃, 예컨대 10℃ 내지 20℃의 온도에서 48 내지 200 시간, 예컨대 100 내지 200시간동안 보관하는 것을 포함할 수도 있다.
0.8 내지 1.2cm, 예컨대 약 1cm의 직경을 가진 콜라겐 겔 단편의 입자 크기,다시말해서 섬유 볼을 수득하기 위하여, 팽윤된 힘줄의 균질화 단계를 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 콜라겐 겔의 물리적 특징은 바람직하게는 상기 언급된 바와 같다. 적절한 특징은 예를들어 톱니 원판 분쇄기 또는 적절한 균질화 장치에 의해 팽윤된 힘줄을 균질화하는 단계를 수행함으로써 달성될 수 있다.
공기를 콜라겐 겔 안에 혼합하는 단계는 바람직하게는
- 믹서에 의해 주변 공기를 겔 안에 혼합하여 콜라겐 발포체를 생성하고,
- 혼합된 겔 발포체를 분별 채널 안에 공급하고,
- 분별 채널 안에 함유된 콜라겐 겔과 콜라겐 발포체를 분리하는 단계를 포함한다.
분별 채널에서 콜라겐 발포체로부터 분리된 콜라겐 겔의 적어도 일부를 다시 믹서로 보낼 수 있다. 이 경우에, 분별 채널로부터 믹서로 되돌려진 콜라겐 겔과 믹서에 넣는 새로운 콜라겐 겔의 양 사이의 비율은 바람직하게는 0.1 내지 0.5이다. 콜라겐 겔과 콜라겐 발포체를 분리하는 단계는 바람직하게는
- 분별 채널 안에 함유된 콜라겐 발포체의 선택된 일부를 분리하고,
- 건조를 위해 콜라겐 발포체의 선택된 일부를 분별 채널 밖으로 보내는 단계를 포함한다.
방법의 바람직한 구현양태에서, 분별 채널에서 15 내지 40℃, 예컨대 20 내지 25℃의 온도가 유지된다.
콜라겐 겔에 공기를 혼합하는 것에 이어서, 2 내지 4분동안 콜라겐 발포체를 균질화할 수도 있다.
콜라겐 발포체를 건조시키는 단계에 앞서, 그리고 공기를 콜라겐 겔 안에 혼합하는 단계에 이어서, 중화제를 콜라겐 발포체에 첨가할 수도 있고, 보통 2.5 내지 3.5의 pH 값으로부터 콜라겐 발포체 중에서 6.5 내지 8.5 범위의 pH 값에 도달하기 위하여 콜라겐 발포체를 바람직하게 중화시킨다. 암모니아 용액을 포함하는중화제를 사용할 수도 있고, 5 내지 30시간동안, 예컨대 10 내지 20시간, 예컨대 약 24시간동안 콜라겐 발포체를 중화시키는 것이 바람직하다.
콜라겐 발포체를 건조시키는 단계에 앞서서, 충진 동안에 발포체 내에 공기가 실질적으로 유입되지 않도록 하면서, 콜라겐 발포체를 건조 용기내에 충진하는 것이 바람직하다.
건조 단계는 건조 콜라겐 스펀지를 수득하기 위하여 바람직하게는 15 내지 60℃의 온도, 예컨대 20 내지 40℃의 온도에서 50 내지 200시간, 예컨대 100 내지 150시간동안 건조시키는 것을 포함한다. 건조는 대기압보다 약간 낮은 압력, 예컨대 700 내지 900mbar, 예컨대 약 800mbar에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 생성되는 콜라겐 스펀지는 바람직하게는 하나 이상의 하기 기준을 만족한다:
- 5.0 내지 6.0의 pH 값,
- 최대 5%의 젖산 함량,
- 최대 0.5%의 암모늄 함량,
- 알부민 함량으로서 계산하여, 최대 0.5%의 가용성 단백질 함량,
- 최대 1.0%의 황산염 회분 함량,
- 최대 20ppm의 중금속 함량,
- 최대 103CFU/g의 미생물 순도,
- 75% 내지 100%의 콜라겐 함량,
- 1 내지 10mg/cm3, 예컨대 2 내지 7mg/cm3의 밀도,
- 5 내지 100N/cm, 예컨대 10 내지 50N/cm의 탄성 모듈.
콜라겐 스펀지의 일부를 단리하는 단계는, 콜라겐 스펀지를 절단에 의해 여러 부분으로 나누는 것을 포함할 수도 있다. 수득된 부분을 임의의 원하는 형태, 예컨대 원추, 환상 단면을 가진 원통을 포함한 원통, 직사각형, 다각형, 입방체, 및 평면 시트로 성형할 수 있거나, 또는 적절한 입상화 방법 등에 의해 과립으로 변형시킬 수도 있다.
두번째 측면에서, 본 발명은
- 콜라겐 겔을 제조하고,
- 콜라겐 겔 안에 공기를 혼합하여 콜라겐 발포체를 수득하고,
- 콜라겐 발포체를 건조시켜 그 안에 챔버를 가진 콜라겐 스펀지의 건조 블록을 수득하고,
- 콜라겐 스펀지의 블록으로부터 다음과 같은 성질:
- 5 내지 100N/cm 범위의 탄성 모듈,
- 1 내지 10 mg/cm3범위의 밀도,
- 0.75mm 초과 4mm 미만의 챔버 직경, 또는 최대 3mm의 평균 챔버 직경을 가진 스펀지의 일부를 단리하는 단계를 포함하는, 콜라겐 스펀지의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 첫번째 측면에 따른 방법의 어느 하나 및 모든 단계들은 본 발명의 두번째 측면에 따른 방법에서도 수행될 수도 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 첫번째 측면에 따른 방법에 의해 생성되는 콜라겐 스펀지의 어느 하나 및 모든 특징과 특성들은 본 발명의 두번째 측면에 따른 방법에 의해서도 달성될 수 있다.
세번째 측면에서, 본 발명은
- 콜라겐 발포체의 흐름을 수용하기 위한 입구, 콜라겐 발포체의 흐름의 일부를 위한 출구, 및 콜라겐 발포체의 흐름 방향으로 하향 경사진 바닥 부분을 포함하는 분별 채널, 및
- 분별 채널의 바닥 부분에서의 콜라겐 겔을 위한 하나 이상의 출구
를 포함하고, 이때 출구의 위치가 분별 채널의 말단에서 수직 방향으로 이동가능한 것인, 콜라겐 발포체의 일부를 추출하고 콜라겐 발포체의 다른 일부를 콜라겐 겔로 변성시키기 위한 장치를 제공한다.
네번째 측면에서, 본 발명은 관통 홀 또는 구멍 및 가요성 벽을 가진 신장된 콜라겐 스펀지를 제공한다. 바람직한 구현양태에서, 이러한 콜라겐 스펀지는 상처를 봉합하기 위해 또는 포유동물에서 위장 누두 및 기도 벽을 재-설정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 콜라겐 스펀지는 원형 또는 타원형 단면을 가질 수 있다. 콜라겐 스펀지는 충진제로서, 또는 위장 누두에서 위장 누두의 외면에 적용되는 외부 슬리브로서 적용될 수 있다.
다양한 인간 위장 누두 및 기도에서 적용하기 위하여 관통 홀 또는 구멍의 내경은 예를들어 다음과 같다:
장 : 0.5 내지 6cm
직장: 1 내지 4cm
대장: 2 내지 6cm
소장: 0.5 내지 3cm
식도: 0.5 내지 2cm
기도: 1 내지 4cm
콜라겐 스펀지는 예를들어 위장 누두 벽 위에서 낭상돌출을 외과수술로 제거한 후에, 예컨대 직장 수술 후, 예컨대 수술에 의한 치핵 제거 후에, 상처를 봉합하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지에 의해 가능한 적응 예는 다음과 같다:
- 상처 드레싱,
- 지혈의 뒷받침, 예컨대
- 실질 기관으로부터의 약한 확산 출혈,
- 콜라겐 스펀지의 적용에 앞서서 저온냉동수술 (ectrosurgery) 또는 결찰이 수행되는 수술 부위 위에서의 수술 절차,
- 재출혈 방지 (봉합부의 보호),
- 화상에 적용,
- 국소 외상 위의 붕대
- 약물 전달, 예컨대 항생물질 전달.

Claims (41)

  1. - 콜라겐 겔을 제조하고,
    - 공기를 콜라겐 겔 안에 혼합하여 콜라겐 발포체를 수득하고,
    - 콜라겐 발포체를 건조시켜, 그 안에 챔버를 가진 콜라겐 스펀지의 건조 블록을 수득하고,
    - 콜라겐 스펀지의 블록으로부터 0.75mm 초과 4mm 미만의 챔버 직경을 가진 스펀지의 부분 또는 3mm의 평균 챔버 대각선 치수를 가진 스펀지의 부분을 단리하는 단계를 포함하는, 콜라겐 스펀지의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 스펀지의 단리된 부분의 콜라겐 함량이 50 내지 100%인 방법.
  3. 제2항 또는 제3항에 있어서, 콜라겐 겔이 포유동물, 형질전환 (transgenic) 및 재조합 공급원의 적어도 하나로부터 상이한 유형의 콜라겐 물질을 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 콜라겐이 말 힘줄, 소 힘줄 및 인간 힘줄로 구성된 군에서 선택되는 힘줄로부터의 물질을 포함하는 것인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 콜라겐 겔의 제조 단계가
    - -10℃ 내지 -30℃의 온도에서 힘줄을 보관하고, 힘줄을 박리시키고,
    - 힘줄로부터 외래 단백질을 제거하고,
    - 힘줄내의 세균 함량을 감소시키고,
    - 힘줄을 팽윤시키고,
    - 팽윤된 힘줄을 균질화시키는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 세균 함량을 감소시키는 단계가 산 및 유기 용매를 힘줄에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 산이 젖산과 같은 유기산인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 유기 용매가 에탄올과 같은 알콜인 방법.
  9. 제5항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 힘줄을 팽윤시키는 단계가 젖산을 힘줄에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제5항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 산이 1 내지 4, 예컨대 1.5 내지 3.5, 예컨대 2.5 내지 3.0의 pH 값을 갖는 것인 방법.
  11. 제5항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 젖산이 0.45% 젖산인 방법.
  12. 제5항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 힘줄을 팽윤시키는 단계가 4℃ 내지 25℃의 온도에서 48시간 내지 200시간동안 힘줄을 보관하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 힘줄을 100 내지 120시간동안 보관하는 방법.
  14. 제5항 내지 제13항중 어느 한 항에 있어서, 팽윤된 힘줄을 균질화하는 단계가, 0.8 내지 1.2cm의 길이 또는 직경을 가진 힘줄의 입자를 포함한 물질을 수득하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제5항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 팽윤된 힘줄을 균질화하는 단계가 2 내지 20Ncm의 점도를 가진 물질을 수득하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제5항 내지 제15항중 어느 한 항에 있어서, 팽윤된 힘줄을 균질화하는 단계가 톱니 원판 분쇄기 또는 상응하는 장치에 의해 수행되는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 겔이 2 내지 20Ncm의 동적 점도를 갖는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서, 공기를 콜라겐 겔 안에 혼합하는 단계가
    - 믹서로 주변 공기를 겔 안에 혼합하여 콜라겐 발포체를 생성하고,
    - 혼합된 겔 발포체를 분별 채널 안에 공급하고,
    - 분별 채널 안에 함유된 콜라겐 겔 및 콜라겐 발포체를 분리하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 분별 채널 내에서 콜라겐 발포체로부터 분리된 콜라겐 겔의 적어도 일부를 믹서로 다시 되돌리는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 분별 채널로부터 믹서로 되돌려진 콜라겐 겔의 양과 믹서에 넣은 새로운 콜라겐 겔의 양 사이의 비율이 0.1 내지 0.5인 방법.
  21. 제18항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 겔과 콜라겐 발포체를 분리하는 단계가
    - 분별 채널 내에 함유된 콜라겐 발포체의 선택된 일부를 분리하고,
    - 분별 채널로부터 나온 콜라겐 발포체의 선택된 일부를 건조시키는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제18항 내지 제21항중 어느 한 항에 있어서, 분별 채널 내에서 15℃ 내지 40℃의 온도를 유지하는 것을 더 포함하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항중 어느 한 항에 있어서, 공기를 콜라겐 겔에 혼합하는 단계에 이어서, 2 내지 4분동안 콜라겐 발포체를 균질화하는 단계를 더 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 발포체를 건조하는 단계에 앞서서 그리고 콜라겐 겔 안에 공기를 혼합하는 단계에 이어서, 중화제를 콜라겐 발포체에 첨가하여 콜라겐 발포체 내에서 6.5 내지 8.5의 pH 값이 달성되도록 콜라겐 발포체를 중화시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 중화제가 암모니아 용액을 포함하는 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 콜라겐 발포체를 5 내지 30시간동안 중화시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 콜라겐 발포체를 20 내지 30시간동안 중화시키는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항중 어느 한 항에 있어서, 건조 단계가 15℃ 내지 60℃의온도에서 48 내지 200시간동안 건조시켜 건조 콜라겐 스펀지를 수득하는 것을 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 건조 단계가 700 내지 900mbar의 압력에서 수행되는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항중 어느 한 항에 있어서, 건조 단계가 15 내지 40℃의 온도에서 100 내지 200시간동안 건조하는 것을 포함하는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 스펀지가 하나 이상의 하기 기준을 충족하는 것인 방법.
    - 5.0 내지 6.0의 pH 값,
    - 최대 5%의 젖산 함량,
    - 최대 0.5%의 암모늄 함량,
    - 알부민 함량으로서 계산하여, 최대 0.5%의 가용성 단백질 함량,
    - 최대 1.0%의 황산염 회분 함량,
    - 최대 20ppm의 중금속 함량,
    - 최대 103CFU/g의 미생물 순도,
    - 75% 내지 100%의 콜라겐 함량,
    - 1 내지 10mg/cm3의 밀도,
    - 5 내지 100N/cm 범위의 탄성 모듈.
  32. 제1항 내지 제31항중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 스펀지가 20% 이하의 물 함량을 갖는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 스펀지의 일부를 단리하는 단계가 콜라겐 스펀지를 절단에 의해 여러 부분으로 나누는 것을 포함하는 방법.
  34. - 콜라겐 겔을 제조하고,
    - 콜라겐 겔 안에 공기를 혼합하여 콜라겐 발포체를 수득하고,
    - 콜라겐 발포체를 건조시켜 그 안에 챔버를 가진 콜라겐 스펀지의 건조 블록을 수득하고,
    - 콜라겐 스펀지의 블록으로부터 다음과 같은 성질:
    - 5 내지 100N/cm 범위의 탄성 모듈,
    - 1 내지 10 mg/cm3범위의 밀도,
    - 0.75mm 초과 4mm 미만의 챔버 직경, 또는 최대 3mm의 평균 챔버 직경을 가진 스펀지의 일부를 단리하는 단계를 포함하는, 콜라겐 스펀지의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 제1항 내지 제33항중 어느 한 항의 단계를 포함하는 방법.
  36. - 콜라겐 발포체의 흐름을 수용하기 위한 입구, 콜라겐 발포체의 흐름의 일부를 위한 출구, 및 콜라겐 발포체의 흐름 방향으로 하향 경사진 바닥 부분을 포함하는 분별 채널, 및
    - 분별 채널의 바닥 부분에서의 콜라겐 겔을 위한 하나 이상의 출구
    를 포함하고, 상기 출구의 위치가 분별 채널의 말단에서 수직 방향으로 이동가능한 것인, 콜라겐 발포체의 일부를 추출하고 콜라겐 발포체의 다른 일부를 콜라겐 겔로 변성시키기 위한 장치.
  37. 관통 홀 또는 구멍 및 가요성 벽을 가진 신장된 콜라겐 스펀지.
  38. 제37항에 있어서, 원형 또는 타원형 단면을 가진 신장된 콜라겐 스펀지.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 스펀지가 포유동물 위장 누두(funnel) 또는 기도(trachea) 체계에서의 상처를 봉합하거나 벽을 재설정하기 위해 사용되도록 하는 외부 치수를 갖는 것인, 신장된 콜라겐 스펀지.
  40. 제37항 내지 제39항중 어느 한 항에 있어서, 구멍 또는 홀이 포유동물 위장 누두 또는 기도의 내부 또는 외부 단면 치수에 상응하는 대각선 치수를 갖는 것인,신장된 콜라겐 스펀지.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 스펀지가 직장 벽에서의 상처를 봉합하거나 직장 벽을 재-설정하기에 적절하도록, 인간 직장의 내부 치수에 상응하는 외부 치수를 갖는 신장된 콜라겐 스펀지.
KR1020037009893A 2001-01-25 2002-01-25 콜라겐 스펀지의 제조 방법, 콜라겐 발포체 부분의 추출장치, 및 신장된 콜라겐 스펀지 KR100847417B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200100135 2001-01-25
DKPA200100235 2001-02-13
DKPA200100135 2001-02-13
DKPA200100235 2001-02-13
PCT/IB2002/001452 WO2002070594A2 (en) 2001-01-25 2002-01-25 A method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030086254A true KR20030086254A (ko) 2003-11-07
KR100847417B1 KR100847417B1 (ko) 2008-07-18

Family

ID=26068956

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037009899A KR100830294B1 (ko) 2001-01-25 2002-01-25 고형 피브리노겐 및 고형 트롬빈을 갖는 담체
KR1020037009893A KR100847417B1 (ko) 2001-01-25 2002-01-25 콜라겐 스펀지의 제조 방법, 콜라겐 발포체 부분의 추출장치, 및 신장된 콜라겐 스펀지

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037009899A KR100830294B1 (ko) 2001-01-25 2002-01-25 고형 피브리노겐 및 고형 트롬빈을 갖는 담체

Country Status (37)

Country Link
EP (4) EP1359947A2 (ko)
JP (4) JP4535678B2 (ko)
KR (2) KR100830294B1 (ko)
CN (3) CN1246047C (ko)
AR (3) AR032400A1 (ko)
AT (2) ATE310044T1 (ko)
AU (3) AU2002249528B2 (ko)
BG (3) BG66420B1 (ko)
BR (3) BRPI0206708B8 (ko)
CA (3) CA2434964C (ko)
CL (1) CL2015003111A1 (ko)
CR (1) CR7034A (ko)
CZ (3) CZ305120B6 (ko)
DE (2) DE60203364T2 (ko)
DK (2) DK1343542T3 (ko)
EA (4) EA005697B1 (ko)
EE (3) EE05587B1 (ko)
EG (2) EG26417A (ko)
ES (2) ES2238569T3 (ko)
HK (2) HK1058319A1 (ko)
HR (1) HRP20030648B1 (ko)
HU (3) HU228810B1 (ko)
IL (6) IL157097A0 (ko)
IS (1) IS6885A (ko)
ME (1) ME00587B (ko)
MX (3) MXPA03006687A (ko)
NO (3) NO327386B1 (ko)
NZ (3) NZ527167A (ko)
PL (3) PL205181B1 (ko)
PT (1) PT1343542E (ko)
RS (1) RS50866B (ko)
SI (2) SI1343542T1 (ko)
SK (3) SK10342003A3 (ko)
TW (2) TWI237573B (ko)
UA (1) UA73028C2 (ko)
UY (1) UY27136A1 (ko)
WO (3) WO2002058749A2 (ko)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020131933A1 (en) * 1996-01-16 2002-09-19 Yves Delmotte Biopolymer membrane and methods for its preparation
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US8603511B2 (en) 1996-08-27 2013-12-10 Baxter International, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7435425B2 (en) 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7252837B2 (en) 2002-06-28 2007-08-07 Ethicon, Inc. Hemostatic wound dressing and method of making same
US7279177B2 (en) 2002-06-28 2007-10-09 Ethicon, Inc. Hemostatic wound dressings and methods of making same
WO2004041254A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Nycomed Danmark Aps Coating of a particulate material with an organic solvent-based coating composition
JP4769578B2 (ja) * 2003-01-20 2011-09-07 一般財団法人化学及血清療法研究所 止血用材料
JP2006523113A (ja) 2003-04-04 2006-10-12 ティシュームド リミテッド 組織接着構成物
US8834864B2 (en) * 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
US20040265371A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Looney Dwayne Lee Hemostatic devices and methods of making same
US7927626B2 (en) 2003-08-07 2011-04-19 Ethicon, Inc. Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions
US7186684B2 (en) * 2003-08-07 2007-03-06 Ethicon, Inc. Hemostatic device containing a protein precipitate
EP1793873B1 (en) 2004-08-03 2013-08-07 Tissuemed Limited Tissue-adhesive materials
US9358318B2 (en) 2004-10-20 2016-06-07 Ethicon, Inc. Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing
EP2345430B1 (en) 2004-10-20 2015-11-25 Ethicon, Inc. A reinforced absorbable multilayered fabric for use in medical devices and method of manufacture
EP2837393A1 (en) 2004-10-20 2015-02-18 Ethicon, Inc. Absorbable hemostat
KR20060040329A (ko) * 2004-11-05 2006-05-10 나건 내시경을 통하여 도포 가능한 체내 지혈제 및 그 도포 방법
KR20100102750A (ko) 2005-04-25 2010-09-24 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 지혈 및 다른 생리학적 활성을 촉진하기 위한 조성물 및 방법
JP4864348B2 (ja) * 2005-05-27 2012-02-01 川澄化学工業株式会社 神経再生チューブ
EP1979018B1 (en) 2006-02-03 2013-08-07 Tissuemed Limited Tissue-adhesive materials
CA2640560C (en) 2006-02-14 2017-07-11 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Joining and/or sealing tissues through photo-activated cross-linking of matrix proteins
HUE037994T2 (hu) 2006-04-25 2018-09-28 Massachusetts Inst Technology Készítmények és eljárások szennyezõ anyagok, testfolyadékok vagy más anyagok mozgásának befolyásolására és/vagy más fiziológiai állapotok befolyásolására
BRPI0712088B8 (pt) 2006-05-31 2021-06-22 Baxter Healthcare Sa uso de uma biomatriz de lâmina de colágeno de múltiplas camadas microscópicas não porosa e hermética a fluido
TWI436793B (zh) 2006-08-02 2014-05-11 Baxter Int 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
WO2008019129A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Stb Lifesaving Technologies, Inc. Solid dressing for treating wounded tissue
GB0623607D0 (en) * 2006-11-27 2007-01-03 Haemostatix Ltd Tissue adhesive
CN101053679B (zh) * 2007-04-17 2010-05-26 浙江大学 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法
DE102007037056A1 (de) 2007-07-24 2009-01-29 Aesculap Ag Hämostyptikum
DE102007037053A1 (de) 2007-07-24 2009-01-29 Aesculap Ag Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation
DE102007045066A1 (de) 2007-09-20 2009-04-02 Mike Ehrlich Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide
DE102007000574A1 (de) 2007-10-25 2009-04-30 FILK Forschungsinstitut für Leder- und Kunstbahnen gGmbH Biologisch resorbierbares Schwammmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung
CA2703103C (en) 2007-10-30 2017-05-09 Baxter Healthcare S.A. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
CN101214391B (zh) * 2007-12-27 2010-05-19 广州倍绣生物技术有限公司 一种高效生物胶封闭剂及其应用
EP2259803B2 (en) 2008-02-29 2019-03-13 Ferrosan Medical Devices A/S Device for promotion of hemostasis and/or wound healing
WO2010002435A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Kulinets Irina B Hemostatic pouch and method to stabilize hemostatic components
WO2010041636A1 (ja) 2008-10-06 2010-04-15 株式会社スリー・ディー・マトリックス 組織閉塞剤
US9039783B2 (en) 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
CN102802683B (zh) 2009-06-16 2015-11-25 巴克斯特国际公司 止血海绵
EP2477617B1 (en) 2009-09-18 2018-01-31 Bioinspire Technologies Inc. Free-standing biodegradable patch
US9271925B2 (en) 2013-03-11 2016-03-01 Bioinspire Technologies, Inc. Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile
WO2011072482A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 The University Of Hong Kong Nano cancer barrier device(ncbd) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells
US8771258B2 (en) 2009-12-16 2014-07-08 Baxter International Inc. Hemostatic sponge
RU2556960C2 (ru) * 2010-01-28 2015-07-20 Омрикс Биофармасьютикалс Лтд. Способ обеспечения улучшенного уплотнения с помощью фибрина
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
BR112012030455B1 (pt) 2010-06-01 2021-08-17 Baxter Healthcare S.A. Processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, e, kit para administrar uma composição hemostática
JP6289096B2 (ja) 2010-06-01 2018-03-07 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 乾燥した安定な止血組成物を作製するためのプロセス
MX345479B (es) 2010-06-01 2017-02-01 Baxter Int Inc * Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables.
CN103096944A (zh) 2010-07-20 2013-05-08 一般财团法人化学及血清疗法研究所 组织粘合用片制剂
DK3243489T3 (da) * 2011-05-24 2021-05-10 Takeda As Oprullet kollagenbærer
RU2013155713A (ru) * 2011-07-06 2015-08-20 Профибрикс Бв Составы для лечения ран
CN102357259A (zh) 2011-07-28 2012-02-22 王珊珊 一种生物蛋白海绵及其制备方法
US20130041406A1 (en) * 2011-08-10 2013-02-14 Brian W. Bear Surgical staple with localized adjunct coating
EP2556842A1 (en) 2011-08-11 2013-02-13 Bioftalmik, S.L. Composition in the form of film comprising fibrinogen and a fibrinogen activator and the applications thereof
WO2013053759A2 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Baxter International Inc. Hemostatic compositions
KR102135484B1 (ko) 2011-10-11 2020-07-20 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
SA112330957B1 (ar) 2011-10-27 2015-08-09 باكستر انترناشونال انك. تركيبات لإيقاف النزف
CA2865349C (en) 2012-03-06 2021-07-06 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
ES2890098T3 (es) 2012-05-14 2022-01-17 Teijin Ltd Moldeado de láminas y material hemostático
PL2854737T3 (pl) 2012-05-24 2017-04-28 Takeda As Opakowanie
ES2724233T3 (es) 2012-05-24 2019-09-09 Takeda As Aparato y proceso para proporcionar un portador de colágeno enrollado
CA2874290C (en) 2012-06-12 2020-02-25 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
CN104902974B (zh) 2012-07-06 2017-07-28 三维矩阵有限公司 肽溶液的灌装加工法
DE102013004420A1 (de) 2012-08-20 2014-02-20 Alexander Kopp Stützkörper und Verfahren zu seiner Herstellung
BR112015012985B8 (pt) * 2012-12-07 2020-04-14 Baxter Healthcare Sa método para preparar uma espuma líquida hemostática farmacêutica, combinação de produto, espuma líquida hemostática farmacêutica transiente, kit para produzir uma espuma líquida hemostática farmacêutica transiente, e, uso de uma preparação farmacêutica
KR101401944B1 (ko) * 2012-12-11 2014-05-30 세원셀론텍(주) 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법
US9724078B2 (en) 2013-06-21 2017-08-08 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
US10765774B2 (en) 2013-07-09 2020-09-08 Ethicon, Inc. Hemostatic pad assembly kit and method
CA2928963C (en) 2013-12-11 2020-10-27 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition comprising an extrusion enhancer
CA2939696C (en) 2014-03-10 2023-01-10 3-D Matrix, Ltd. Self-assembling peptide compositions
JP6545727B2 (ja) 2014-03-10 2019-07-17 株式会社スリー・ディー・マトリックス 肺大気胞を治療するための自発組織化ペプチド
ES2927887T3 (es) 2014-03-10 2022-11-11 3 D Matrix Ltd Esterilización de composiciones peptídicas
CN106999621B (zh) 2014-10-13 2020-07-03 弗罗桑医疗设备公司 用于止血和伤口愈合的干组合物
US10653837B2 (en) 2014-12-24 2020-05-19 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
EP3316930B1 (en) 2015-07-03 2019-07-31 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
US10814038B2 (en) 2016-01-06 2020-10-27 3-D Matrix, Ltd. Combination compositions
CN106267328B (zh) * 2016-09-20 2019-04-12 安徽思维特生物科技有限公司 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法
CN106730031A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 清华大学 一种用于脊髓损伤修复的仿生纤维蛋白水凝胶束及其制备方法
CN111712230B (zh) 2017-12-15 2024-04-26 立美基股份有限公司 表面活性剂肽纳米结构及在药物递送中的用途
KR20210008479A (ko) 2018-05-09 2021-01-22 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 지혈 조성물을 제조하는 방법
RU2679616C1 (ru) * 2018-07-02 2019-02-12 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы Способ приготовления тромбофибринового сгустка, обладающего ростстимулирующими свойствами
JP7481008B2 (ja) * 2018-12-14 2024-05-10 株式会社ビーエムジー ２反応剤型のシート状組織接着補強材
CN112225937B (zh) * 2020-10-14 2022-11-01 中山大学 一种温敏型大孔生物水凝胶及其制备方法和应用
CN113117158B (zh) * 2021-03-10 2022-07-26 复旦大学 表面变性蛋白生物功能化修饰的材料及其制备方法和应用
CN114177346B (zh) * 2021-12-24 2023-05-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种止血组合物及止血贴与其应用
CN114246974B (zh) * 2021-12-24 2023-11-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种止血贴的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1596789A (ko) * 1968-11-27 1970-06-22
DE3105624A1 (de) * 1981-02-16 1982-09-02 Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München Material zum abdichten und heilen von wunden
BR8102435A (pt) * 1981-04-15 1982-11-30 Campos Vidal Benedicto Colageno i microfibrilar e microcristalino para aplicacao em medicina e farmacia
DE3214337C2 (de) * 1982-04-19 1984-04-26 Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung
US4626286A (en) 1983-10-31 1986-12-02 Schmid Laboratories, Inc. Collagen gel and the process of making said gel
US5318524A (en) * 1990-01-03 1994-06-07 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery kit
FR2668936B1 (fr) * 1990-11-09 1993-01-15 Eberlin Jean Luc Greffon a base de collagene et de colle de fibrine pour la reconstruction osteo-cartilagineuse et son procede de preparation.
WO1992017209A1 (en) * 1991-04-08 1992-10-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid preparation containing physiologically active protein substance
US6177126B1 (en) * 1993-03-31 2001-01-23 Nycomed Arzneimittel Gmbh Process for the production of a material for sealing and healing wounds
AT410754B (de) * 1993-03-31 2003-07-25 Nycomed Austria Gmbh Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger
JPH0759812A (ja) * 1993-08-27 1995-03-07 Koken Co Ltd 創傷カバ−材及びその製造方法
WO1996007728A1 (en) * 1994-09-02 1996-03-14 New York Blood Center, Inc. Production and secretion of recombinant fibrinogen by yeast
WO1997028832A1 (en) * 1996-02-06 1997-08-14 New Generation Medical Corporation Composition for sealing wounds
DE69724243T2 (de) * 1996-04-04 2004-06-17 Baxter Ag Blutstillender schwamm auf kollagenbasis
WO1999059647A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 The American National Red Cross Hemostatic sandwich bandage
EP1073485B1 (en) * 1998-05-01 2003-03-19 ZymoGenetics, Inc. Fully recombinant tissue sealant compositions
CA2339575A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 James W. Polarek Collagen type i and type iii hemostatic compositions for use as a vascular sealant and wound dressing
KR100804434B1 (ko) * 1998-12-23 2008-02-20 체에스엘 베링 게엠베하 피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법
DE19922078A1 (de) * 1999-05-15 2000-11-23 Weitzel Kage Doris Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie

Also Published As

Publication number Publication date
PL205181B1 (pl) 2010-03-31
SK10342003A3 (sk) 2004-02-03
CN1487843A (zh) 2004-04-07
CA2434964A1 (en) 2002-08-01
AR032400A1 (es) 2003-11-05
BRPI0206705B8 (pt) 2021-07-27
DE60203364T2 (de) 2005-09-01
DK1368419T3 (da) 2006-04-03
SK10362003A3 (sk) 2004-03-02
PL366932A1 (en) 2005-02-07
BR0206705B1 (pt) 2012-08-07
CL2015003111A1 (es) 2016-07-08
AU2002307809B2 (en) 2007-10-04
EG26417A (en) 2013-10-22
HRP20030648A2 (en) 2005-06-30
EA200401463A1 (ru) 2005-08-25
MXPA03006689A (es) 2004-03-12
EE200300341A (et) 2003-10-15
ES2253523T3 (es) 2006-06-01
CA2435159A1 (en) 2002-09-12
IL157097A (en) 2009-12-24
EP1547626A2 (en) 2005-06-29
CR7034A (es) 2004-03-05
BR0206705A (pt) 2004-02-25
NO20033297L (no) 2003-09-25
RS50866B (sr) 2010-08-31
HK1058371A1 (en) 2004-05-14
NZ527166A (en) 2005-03-24
EP1343542B1 (en) 2005-03-23
CN1290907C (zh) 2006-12-20
WO2002070594A3 (en) 2003-01-03
DE60207389T2 (de) 2006-08-03
IS6885A (is) 2003-07-24
CA2435159C (en) 2009-07-28
BRPI0206709B1 (pt) 2015-09-08
NO20033296D0 (no) 2003-07-22
NO20033296L (no) 2003-09-25
WO2002058750A8 (en) 2004-03-11
PL206194B1 (pl) 2010-07-30
KR20030085522A (ko) 2003-11-05
WO2002070594A8 (en) 2004-03-11
EE05678B1 (et) 2013-10-15
CZ20032198A3 (cs) 2003-12-17
DE60203364D1 (de) 2005-04-28
HUP0303893A2 (hu) 2004-03-01
NO20033295L (no) 2003-09-25
BG66343B1 (bg) 2013-07-31
EA200300822A1 (ru) 2004-02-26
SK287874B6 (sk) 2012-02-03
ME00587A (en) 2011-12-20
CZ305120B6 (cs) 2015-05-13
UY27136A1 (es) 2002-09-30
EG24589A (en) 2009-12-01
AR032517A1 (es) 2003-11-12
DE60207389D1 (de) 2005-12-22
CA2435425A1 (en) 2002-08-01
NO327386B1 (no) 2009-06-22
TWI237573B (en) 2005-08-11
BR0206708A (pt) 2004-02-25
WO2002058749A2 (en) 2002-08-01
PL363274A1 (en) 2004-11-15
JP2007190399A (ja) 2007-08-02
EP1368419B1 (en) 2005-11-16
EP1368419A2 (en) 2003-12-10
NZ527165A (en) 2005-02-25
WO2002058749A3 (en) 2002-10-10
BG108121A (bg) 2004-08-31
PT1343542E (pt) 2005-08-31
JP2004520124A (ja) 2004-07-08
HUP0303896A2 (hu) 2004-03-01
EE200300348A (et) 2003-10-15
JP4535678B2 (ja) 2010-09-01
CZ304357B6 (cs) 2014-03-26
AR032800A1 (es) 2003-11-26
PL206197B1 (pl) 2010-07-30
SI1368419T1 (sl) 2006-06-30
CN1507358A (zh) 2004-06-23
SK288120B6 (sk) 2013-09-03
CN1264578C (zh) 2006-07-19
TWI255726B (en) 2006-06-01
BRPI0206708B8 (pt) 2021-06-22
CN1246047C (zh) 2006-03-22
EA006686B1 (ru) 2006-02-24
HU227987B1 (hu) 2012-07-30
EE200300349A (et) 2003-10-15
HUP0400768A2 (hu) 2004-07-28
WO2002058750A2 (en) 2002-08-01
ATE310044T1 (de) 2005-12-15
BR0206709A (pt) 2004-02-17
CZ20032199A3 (cs) 2003-12-17
BG66439B1 (bg) 2014-08-29
NO20033295D0 (no) 2003-07-22
JP2004521115A (ja) 2004-07-15
CA2435425C (en) 2010-07-27
EP1343542A2 (en) 2003-09-17
NZ527167A (en) 2005-02-25
HK1058319A1 (en) 2004-05-14
CN1487967A (zh) 2004-04-07
DK1343542T3 (da) 2005-07-25
CA2434964C (en) 2009-04-21
HUP0303893A3 (en) 2012-02-28
EP1359947A2 (en) 2003-11-12
HRP20030648B1 (en) 2011-10-31
UA73028C2 (uk) 2005-05-16
NO20033297D0 (no) 2003-07-22
EA200300821A1 (ru) 2004-04-29
WO2002058750A3 (en) 2002-10-31
IL157096A0 (en) 2004-02-08
HUP0400768A3 (en) 2006-01-30
IL157096A (en) 2007-08-19
SI1343542T1 (en) 2005-10-31
BRPI0206708B1 (pt) 2015-07-14
EA006700B1 (ru) 2006-02-24
BG108122A (bg) 2004-09-30
WO2002058749A8 (en) 2004-03-11
EP1547626A3 (en) 2009-07-29
EA006540B1 (ru) 2006-02-24
ME00587B (me) 2011-12-20
MXPA03006687A (es) 2004-03-12
NO332462B1 (no) 2012-09-24
EA200300823A1 (ru) 2004-04-29
KR100830294B1 (ko) 2008-05-16
ATE291445T1 (de) 2005-04-15
BG66420B1 (bg) 2014-03-31
KR100847417B1 (ko) 2008-07-18
MXPA03006688A (es) 2004-03-12
HU228810B1 (hu) 2013-05-28
EE05587B1 (et) 2012-10-15
EE05685B1 (et) 2013-12-16
PL363275A1 (en) 2004-11-15
YU67003A (sh) 2006-05-25
IL157095A (en) 2009-06-15
IL157097A0 (en) 2004-02-08
ES2238569T3 (es) 2005-09-01
HUP0303896A3 (en) 2005-12-28
JP2005502733A (ja) 2005-01-27
IL157095A0 (en) 2004-02-08
BG108123A (bg) 2004-09-30
SK10352003A3 (sk) 2004-02-03
CZ20032197A3 (cs) 2003-11-12
BRPI0206709B8 (pt) 2021-06-22
AU2002255220B2 (en) 2007-05-31
WO2002070594A2 (en) 2002-09-12
AU2002249528B2 (en) 2007-03-29
EA005697B1 (ru) 2005-04-28
JP4104462B2 (ja) 2008-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100847417B1 (ko) 콜라겐 스펀지의 제조 방법, 콜라겐 발포체 부분의 추출장치, 및 신장된 콜라겐 스펀지
US7098315B2 (en) Method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge
AU2002249528A1 (en) A method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge
EP1259269B1 (en) Agent for the treatment of wounds
JP3378254B2 (ja) 移植可能なものとしての合成タンパク質
WO2000033894A1 (en) Collagen hemostatic foam
CN110639050A (zh) 丝素纳米纤维和基于丝素纳米纤维的载银抗菌敷料的制备方法
Silverstein et al. Collagen fibers as a fleece hemostatic agent
US20110070285A1 (en) Method of making flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time
JPH10113384A (ja) 医用代替膜及びその製造方法
KR20010042539A (ko) 액체매체 속의 천연 콜라겐의 멸균 방법, 획득된 멸균천연 콜라겐, 그 것을 함유하는 조성물 및 용도
CN114225113B (zh) 一种双层结构可降解的人工硬脑膜及其制备方法
US7932354B2 (en) Process for the production of collagen material
CN108452366B (zh) 一种鳕鱼皮明胶复合止血敷料及其制备方法
CN113398317A (zh) 一种止血材料及其制备方法
ZA200305591B (en) A method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge.
CN115227878B (zh) 一种载银i型胶原复合材料及其制备方法和应用
JP2005013457A (ja) 魚類由来コラーゲンとその熱変性物から得られる成形体
JPS5913210B2 (ja) フイルムタイプのコラ−ゲン製人工皮膚の製造方法
JPH0271749A (ja) 人工皮膚
CN117547657A (zh) 一种生物胶膜及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130621

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140702

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150618

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160616

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170616

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190617

Year of fee payment: 12