PL206194B1 - Sposób wytwarzania zawiesiny cząstek fibrynogenu i trombiny, zawiesina zawierająca fibrynogen, trombinę i alkohol oraz sposób powlekania nośnika taką zawiesiną - Google Patents
Sposób wytwarzania zawiesiny cząstek fibrynogenu i trombiny, zawiesina zawierająca fibrynogen, trombinę i alkohol oraz sposób powlekania nośnika taką zawiesinąInfo
- Publication number
- PL206194B1 PL206194B1 PL363275A PL36327502A PL206194B1 PL 206194 B1 PL206194 B1 PL 206194B1 PL 363275 A PL363275 A PL 363275A PL 36327502 A PL36327502 A PL 36327502A PL 206194 B1 PL206194 B1 PL 206194B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thrombin
- fibrinogen
- suspension
- collagen
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/36—Surgical swabs, e.g. for absorbency or packing body cavities during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
- A61L15/325—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/044—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/046—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
- C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
- C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
- C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00361—Plasters
- A61F2013/00365—Plasters use
- A61F2013/00463—Plasters use haemostatic
- A61F2013/00472—Plasters use haemostatic with chemical means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zawiesiny cząstek fibrynogenu i trombiny, a także zawiesiny zawierającej fibrynogen, trombinę i alkohol oraz sposobu powlekania nośnika taką zawiesiną.
Powlekany nośnik kolagenowy można stosować jako gotową do stosowania chłonną kompozycję do klejenia tkanek, uszczelniania tkanek oraz hemostazy, składającą się zasadniczo z nośnika pokrytego trwale związanymi składnikami kleju fibrynowego: fibrynogenem i trombiną. To stałe połączenie można stosować bezpośrednio, np. na powierzchnię rany. W zetknięciu z krwią, płynami ustrojowymi lub fizjologicznym roztworem soli mechanizm tego układu naśladuje ostatni etap kaskady krzepnięcia, w którym trombina katalizuje przemianę fibrynogenu do fibryny oraz aktywację czynnika XIII z wytworzeniem czynnika XIIIa. Po wytworzeniu czynnik XIIIa stabilizuje skrzep fibrynowy poprzez kowalencyjne usieciowanie.
Podobnie jak klej dwuskładnikowy, powierzchnia rany i nośnik zostają ze sobą sklejone poprzez polimeryzację. Podczas tego trwającego około 3-5 minut procesu kompozycję według wynalazku korzystnie dociska się do okolicy rany. Składniki kompozycji według wynalazku ulegają degradacji enzymatycznej w czasie około 4-6 miesięcy po zastosowaniu.
Dostępne w handlu kleje fibrynowe, naśladujące ostatni etap kaskady krzepnięcia, w postaci bardzo stężonego roztworu fibrynogenu, który należy zmieszać z roztworem trombiny przed naniesieniem na ranę chirurgiczną. Mieszaniny te zawierają inhibitor fibrynolizy, np. aprotyninę lub kwas ε-aminokapronowy, co zapobiega przedwczesnemu rozpuszczaniu skrzepu fibrynowego przez enzym fibrynolityczny, plazminę. Te dwuskładnikowe kleje fibrynowe są wartościowym elementem w różnych procedurach chirurgicznych, ale w przypadku znacznego krwawienia mogą zostać wypłukane przed osiągnięciem hemostazy. Ponadto dwuskładnikowe kleje fibrynowe wymagają pewnych etapów przygotowawczych, w tym rozmrożenia lub rozpuszczenia. W związku z tym są one raczej niepraktyczne i kłopotliwe w użyciu, a do ich skutecznego stosowania konieczne jest pewne doświadczenie.
Podczas ostatniego dziesięciolecia różne uszczelniacze fibrynowe stały się środkami z wyboru w chirurgii w szeregu wskazaniach. Jednakże w większości badań wraz z klejami fibrynowymi dodatkowo stosowano runo kolagenowe, dla poprawy hemostazy i właściwości adhezyjnych, co wskazuje na ich wady oraz ograniczone stosowanie przez chirurgów.
Kolagen jako środek hemostatyczny stosuje się od końca lat sześćdziesiątych. Kolagen jest najczęstszym białkiem strukturalnym u wszystkich ssaków. Monomeryczne białko o masie około 300 kDa (tropokolagen) jest usieciowane w swoistych miejscach wiązaniami kowalencyjnymi. W związku z tym dojrzałe białko jest nierozpuszczalne i tworzy charakterystyczne fibryle o dużej wytrzymałości na rozciąganie. Opisano szereg podgrup kolagenu, spośród których najpowszechniejszym jest kolagen typu I, główny rodzaj kolagenu znajdujący się w skórze, ścięgnach, kościach i rogówce. Kolagen to włókniste białko złożone z potrójnej helisy o długości około 290 nm. Pięć spośród tych potrójnych helis (cząsteczek tropokolagenu) ułożonych jest schodkowo, tworząc mikrofibryle o średnicy około 3,6 nm. Te mikrofibryle mają segmenty polarne i niepolarne, łatwo dostępne dla swoistych oddziaływań pomiędzy fibrylami i w obrębie nich. Mikrofibryle przyjmują kształt tetragonalnej struktury, tworząc subfibryle o średnicy około 30 nm. Te subfibryle są z kolei zorganizowane w postać fibryli kolagenu, podstawowej jednostki tkanki łącznej, o średnicy kilkuset nm, dzięki czemu jest ona widoczna w mikroskopie świetlnym w postaci cienkiej linii.
Kolagen można stosować jako materiał do uszczelniania ran, ewentualnie z powłoką zawierającą klej fibrynowy. Kleje fibrynowe, czyli połączenie fibrynogenu, trombiny i aprotyniny od wielu lat z powodzeniem stosuje się w terapii do klejenia tkanek i nerwów oraz do uszczelniania powierzchni w przypadkach drobniejszych krwawień. Wadę klejów fibrynowych stanowi to, że w przypadku większych krwawień dochodzi zazwyczaj do wypłukania kleju, zanim dojdzie do wystarczającej polimeryzacji fibryny. Aby przezwyciężyć ten problem, chirurdzy zaczęli ręcznie nanosić płynne kleje fibrynowe na chłonne nośniki, takie jak runo kolagenowe.
Pomimo zdecydowanego powodzenia tych połączonych zastosowań, sposobu tego nie zastosowano na szerszą skalę ze względu na pewne niedogodności. Preparat jest stosunkowo niewygodny, sposób wymaga doświadczenia i wykwalifikowanego personelu, a preparat nie jest łatwo dostępny w sytuacjach nagłych, gdyż czas jego przygotowania wynosi 10 - 15 minut. Te czynniki stymulowały opracowanie lepszego produktu, będącego stałym połączeniem nośnika kolagenowego, pokrytego powłoką złożoną ze stałego fibrynogenu, stałej trombiny i stałej aprotyniny, jak ujawniono w EP 0059265.
PL 206 194 B1
Kolagen ujawniony w EP 0059265 służy przede wszystkim jako nośnik, który absorbuje ułatwiający krzepnięcie preparat, którym jest powleczony i zapewnia jego trwałość mechaniczną.
Opracowano produkt łączący hemostatyczne właściwości kleju fibrynowego z korzyściami płynącymi z zastosowania kolagenu jako nośnika; jest on dostępny na rynku pod nazwą handlową TachoComb®. TachoComb® to łatwe w użyciu i stosowaniu stałe połączenie plastra kolagenowego pokrytego następującymi aktywnymi składnikami kleju fibrynowego: ludzkim fibrynogenem, bydlęcą trombiną i bydlęcą aprotyniną.
TachoComb® sprzedawany jest od początku lat dziewięćdziesiątych przez Nycomed Pharma i został zastosowany w badaniach klinicznych w Europie u ponad 2500 pacjentów. Ponadto produkt stosowano u ponad 700 pacjentów w japońskim programie klinicznym w szeregu wskazań, w tym resekcjach wątroby i płuca, zabiegach chirurgicznych na przewodzie żółciowym, w chirurgii śledziony, nerek i trzustki, chirurgii ENT, chirurgii ginekologicznej i chirurgii naczyniowej. Stwierdzono, że TachoComb® jest skuteczny i bezpieczny.
W przebiegu przeprowadzonych badań klinicznych nie donoszono o klinicznych powikłaniach związanych ze stosowaniem TachoComb®.
W WO97/37694 (Immuno France S.A.) ujawniono w przykł adzie porównawczym 4, ż e gdy stosowano produkt kolagenowy lub TachoComb®, nie obserwowano hemostazy, co doprowadziło do śmierci z wykrwawienia podczas stosowania TachoComb®, podczas gdy hemostazę osiągnięto w czasie 5 minut w przypadku stosowania produktu kolagenowego nie zawierającego trombiny, wytworzonego według WO 97/37694.
W WO96/40033 podkreś lono wady bydlęcej trombiny stosowanej w TachoComb®, gdyż stosowanie trombiny bydlęcej lub trombiny pochodzącej od innych gatunków może prowadzić do szkodliwego zanieczyszczenia wirusami i ewentualnego przeniesienia chorób bydlęcych, takich jak gąbczasta encefalopatia bydła.
US 4453939 dotyczy kompozycji do gojenia i uszczelniania ran, zawierającej piankę kolagenową powlekaną wysuszoną zawiesiną zawierającą trombinę i fibrynogen, ewentualnie z aprotyniną. Zawiesiny wytwarzane są przez wymieszanie fibrynogenu, trombiny i alkoholu oraz homogenizacji mieszaniny przez 30 s lub homogenizacji fibrynogenu przez 60 s i trombiny przez 10 s przed wytworzeniem z nich zawiesiny.
W US 6177126 B1 ujawniono urzą dzenie i sposób wytwarzania materia łu do uszczelniania i gojenia ran. Urządzenie to zawiera pojemnik, w którego dolnej części znajdują się dwie perforowane płytki, ruchome względem siebie, co powoduje, że zawiesina zawarta w pojemniku skapuje na nośnik, który przesuwany jest względem pojemnika pod jego dolną częścią.
Celem wynalazku jest dostarczenie zawiesiny o lepszych właściwościach, odpowiedniej np. do stosowania jako powłoka dla nośnika kolagenowego w celu otrzymania gotowej do stosowania, chłonnej kompozycji do klejenia ran, uszczelniania ran i hemostazy. Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania takiej zawiesiny. Jeszcze innym celem wynalazku jest dostarczenie lepszego sposobu powlekania nośnika, takiego jak nośnik kolagenowy, zawiesiną zawierającą fibrynogen i trombinę .
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zawiesiny cząstek fibrynogenu i trombiny, polegającego na dostarczeniu mieszaniny trombiny będącej mieszaniną trombiny i alkoholu, w którym
- mieszaninę trombiny i alkoholu homogenizuje się przez 80 - 100 s,
- dostarcza się mieszaninę fibrynogenu, bę d ą c ą mieszaniną fibrynogenu i alkoholu,
- miesza się mieszaninę fibrynogenu z mieszaniną trombiny, z wytworzeniem zawiesiny, zawierającej cząstki fibrynogenu i trombiny, których średnia średnica Folka-Warda wynosi 25 - 100 μm.
Korzystnie trombinę rozpuszcza się w wodzie i dodaje się do roztworu trombiny 17 - 35-krotną ilość 100% etanolu przed homogenizacją mieszaniny trombiny.
Korzystnie w etapie dostarczania mieszaniny fibrynogenu, fibrynogen wstępnie mikronizuje się z wytworzeniem cząstek, których średnia średnica Folka-Warda wynosi 25 - 100 μm.
Korzystnie w etapie dostarczania mieszaniny tę mieszaninę homogenizuje się.
Korzystniej średnia średnica Folka-Warda cząstek wynosi 35 - 80 μm.
Korzystnie lepkość zawiesiny jest taka, że wyłącznie pod wpływem grawitacji zawiesina o objętości 90 - 120 ml wypływa przez dolny otwór w pojemniku mającym:
- część cylindryczną o średnicy wewnętrznej 40 - 50 mm i wysokości 55 - 65 mm oraz
- stożkową część dolną o wysokości 17 - 23 mm, w której to stożkowej części na dolnym jej końcu znajduje się otwór dolny w postaci okrągłego otworu o średnicy 2 - 3 mm, w czasie 25 - 75 s.
PL 206 194 B1
Wynalazek dotyczy także zawiesiny zawierającej fibrynogen, trombinę i alkohol, wytworzonej sposobem zdefiniowanym powyżej.
Wynalazek dotyczy również sposobu powlekania nośnika zawiesiną zdefiniowaną powyżej, polegającego na tym, że
- nanosi się 0,08 ml - 0,12 ml zawiesiny na cm2 powlekanej powierzchni nośnika,
- suszy się powlekaną powierzchnię
- poddaje się powlekany noś nik ciś nieniu do 1000 mbar (0,1 MPa), z wytworzeniem wysuszonej powlekanej powierzchni nośnika, aby utrwalić wysuszoną powłokę na powlekanej powierzchni.
Korzystnie nośnikiem jest nośnik kolagenowy.
Korzystniej nośnikiem kolagenowym jest gąbka kolagenowa.
Korzystnie zawartość trombiny w zawiesinie wynosi 20 - 40 I.U./ml.
Korzystniej zawartość trombiny wynosi średnio 2-4 I.U./cm2 powlekanej powierzchni.
Korzystnie powlekany nośnik poddaje się działaniu ciśnienia przy wilgotności względnej otaczającej atmosfery 75 - 99%.
Wynalazek dostarcza zatem zawiesiny zawierającej fibrynogen, trombinę i alkohol, otrzymanej sposobem polegającym na:
- dostarczeniu mieszaniny fibrynogenu w postaci mieszaniny fibrynogenu i alkoholu,
- dostarczeniu mieszaniny trombiny w postaci mieszaniny trombiny i alkoholu,
- zmieszaniu mieszaniny fibrynogenu z mieszaniną trombiny, z wytworzeniem zawiesiny, zawierającej cząstki fibrynogenu i trombiny, których średnia średnica Folka-Warda wynosi 25 - 100 μm, np. 35 - 80 μm, np. 40 - 78 μm, np. 40 - 75 μm, np. 45 - 60 μm, np. 47 - 55 μm lub np. 60 - 100 μm, np. 60 - 80 μm, np. 65 - 75 μm, korzystnie ± 5 μm , np. ± 4 μm , np. ±3,5 μm, np. ± 2 μm, np. ± 1,5 μm, np. ±1 μm, np. ± 0,8 μm, np. ± 0,6 μm, np. ± 0,5 μm. Stwierdzono, że w przypadku powlekania nośnika, przykładowo nośnika kolagenowego taką zawiesiną, otrzymuje się gotową do stosowania chłonną kompozycję do klejenia tkanek, uszczelniania tkanek i hemostazy. Zawiesina może ewentualnie zawierać aprotyninę, dodawaną do mieszaniny fibrynogenu w postaci stężonego roztworu wodnego. Jako środek barwiący dodać można ryboflawiny, dzięki czemu można łatwo zidentyfikować zawiesinę po jej naniesieniu na nośnik i wysuszeniu.
Ze względu na właściwości fizyczne zawiesiny, zwłaszcza sedymentację większych cząstek w alkoholu, niemożliwy jest znormalizowany pomiar lepkości zawiesiny. Zastosowano zatem alternatywny sposób pomiaru lepkości. Zawiesina może charakteryzować się taką lepkością, że pod wpływem jedynie grawitacji będzie wypływać w objętości 90 - 120 ml przez dolny otwór w pojemniku mającym:
- część cylindryczną o średnicy wewnętrznej 40 - 50 mm i wysokości wewnętrznej 55 - 65 mm oraz
- stożkową część dolną o wysokości 17 - 23 mm, w której to stożkowej części na dolnym jej końcu znajduje się otwór dolny w postaci okrągłego otworu o średnicy 2 - 3 mm, w czasie 25 - 75 s.
W przypadku pojemnika wykonanego ze stali, pojemnik i otwór mają następujące wymiary:
- wewnętrzna średnica części cylindrycznej: 46 mm;
- wewnętrzna wysokość części cylindrycznej: 60 mm;
- wewnętrzna wysokość części stożkowej: 20,5 mm;
- wewnętrzna średnica dolnego otworu: 2,6 mm
- długość kanału połączonego z dolnym otworem: 9 mm lub w przypadku, gdy pojemnik wykonano z tworzywa sztucznego, pojemnik i otwór mają następujące wymiary:
- wewnętrzna średnica części cylindrycznej: 50 mm;
- wewnętrzna wysokość części cylindrycznej: 41 mm;
- wewnętrzna wysokość części stożkowej: 24 mm;
- wewnętrzna średnica dolnego otworu: 2,5 mm
- długość kanału połączonego z dolnym otworem: poniżej 5 mm powyższy czas wypływu zawiesiny może wynosić 25 - 60 s, np. 25 - 50 s, np. 30 - 50 s, np. 32 - 44 s, np. 34 - 38 s.
Parametry i cechy ujawnionej poniżej zawiesiny w kontekście sposobu jej wytwarzania dotyczą również zawiesiny według wynalazku.
W etapie dostarczania mieszaniny fibrynogenu fibrynogen można wstępnie mikronizować odpowiednim sposobem, np. poprzez przesiewanie, w celu otrzymania cząstek o średniej średnicy Folka-Warda wynoszącej 25 - 100 μm. Mikronizowany fibrynogen można np. zmieszać z alkoholem,
PL 206 194 B1 w celu otrzymania mieszaniny fibrynogenu. W etapie dostarczania mieszaniny fibrynogen może być również bezpośrednio homogenizowany w alkoholu, korzystnie w temperaturze 0 - 12°C, np. 2 - 8°C. Podczas homogenizacji temperaturę można obniżyć. Etap mieszania mieszaniny fibrynogenu z mieszaniną trombiny można prowadzić w trakcie mieszania zawiesiny, przy czym mieszanie można prowadzić w temperaturze 0 - 12°C, np. 2 - 8°C.
Trombinę może stanowić trombina ludzka, bydlęca lub zrekombinowana, a fibrynogen może stanowić fibrynogen ludzki lub zrekombinowany. Alkoholem może być alkohol organiczny, np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, przykładowo bezwodny alkohol organiczny, bezwodny etanol, bezwodny propanol lub bezwodny izopropanol. Ludzki fibrynogen może być dostarczany w stałej postaci liofilizowanej.
Wynalazek dostarcza także sposobu powlekania nośnika zawiesiną zawierającą fibrynogen i trombinę , przy czym zawiesina został a otrzymana sposobem polegają cym na:
- dostarczeniu mieszaniny fibrynogenu w postaci mieszaniny fibrynogenu i alkoholu,
- dostarczeniu mieszaniny trombiny w postaci mieszaniny trombiny i alkoholu,
- zmieszaniu mieszaniny fibrynogenu z mieszaniną trombiny, z wytworzeniem zawiesiny, przy czym tak otrzymana zawiesina zawiera cząstki fibrynogenu i trombiny, których średnia średnica Folka-Warda wynosi 25 - 100 μm, przy czym sposób powlekania polega na tym, że:
- umieszcza się zawiesinę fibrynogenu, trombiny i alkoholu w miejscu w pobliżu nośnika,
- nanosi się zawiesinę na powlekaną powierzchnię nośnika.
Nośnikiem może być nośnik kolagenowy, np. gąbka kolagenowa. Gąbka kolagenowa może spełniać co najmniej jedno, a korzystnie szereg następujących kryteriów:
- wartość pH w granicach 5,0 - 6,0
- zawartość kwasu mlekowego co najwyżej 5%,
- zawartość amoniaku co najwyżej 0,5%,
- zawartość rozpuszczalnego białka, liczona jako zawartość albuminy, co najwyżej 0,5%,
- zawartość popiołu siarczanowego co najwyżej 1,0%,
- zawartość metali ciężkich co najwyżej 20 ppm,
- czystość mikrobiologiczna, co najwyżej 103 CFU/g,
- zawartość kolagenu 75 - 100%,
- gęstość 1-10 mg/cm3, 2
- moduł sprężystości w zakresie 5 - 100 N/cm2.
Gąbkę kolagenową można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
- wytworzenie żelu kolagenowego,
- wmieszanie powietrza w żel kolagenowy, z wytworzeniem pianki kolagenowej,
- wysuszenie pianki z wytworzeniem suchego bloku nośnika z komórkami,
- wydzielanie z bloku gąbki kolagenowej części gąbki o średnicy komórek ponad 0,75 mm i poniżej 4 mm lub z komórkami o średniej przekątnej 3 mm.
W użytym znaczeniu określenie „średnica komórki należy rozumieć jako najdłuższą linię prostą pomiędzy ścianami komórki, tzn. najdłuższą przekątną w komórce. Komórki mogą mieć kształt wielokątny, np. ośmiokątny. Stwierdzono, że średnica komórek ponad 0,75 mm i poniżej 4 mm lub średnica komórek najwyżej 3 mm sprawia, że gąbka kolagenowa jest szczególnie użyteczna do powlekania zawiesiną zawierającą fibrynogen i trombinę. Stwierdzono również, że powlekana gąbka kolagenowa, wytworzona powyższymi sposobami, jest szczelna w stosunku do powietrza i płynu w takim sensie, że po jej nanoszeniu na ranę nie będzie możliwe przenikanie przez nią powietrza ani płynu.
Etap nanoszenia zawiesiny na nośnik można prowadzić w temperaturze otoczenia, wynoszącej 0 - 12°C, np. 1 - 10°C, np. 2 - 8°C. Ponadto etap nanoszenia zawiesiny na nośnik można przeprowadzić w atmosferze otoczenia o wilgotności względnej wynoszącej 75 - 99%, np. 85 - 95%. Na 1 cm2 powierzchni powlekanego nośnika nanosi się korzystnie objętość 0,08 - 0,12 ml zawiesiny. Aby zapewnić równomierną skuteczność gotowego powleczonego nośnika na całej jego powierzchni zawiesinę korzystnie rozmieszcza się równo na danej szerokości powierzchni powlekanej w taki sposób, aby zmienność masy fibrynogenu na jednostkę pola powlekanej powierzchni wynosiła co najwyżej 25%, np. co najwyżej 20%, np. co najwyżej 15%, np. co najwyżej 10%.
Do nanoszenia zawiesiny na nośnik stosować można aplikator z co najmniej jedną dyszą, przy czym zawiesinę przetłacza się przez dyszę, w trakcie gdy nośnik i dysza przesuwają się względem siebie. Aplikator może zawierać lub znajdować się w pobliżu pasa transmisyjnego, jednostki mieszają6
PL 206 194 B1 cej połączonej z pompą lub układem pomp lub innym sprzętem podającym oraz przemieszczającą się poprzecznie dyszą lub układem dyszy, np. pod kątem prostym w stosunku do pasa transmisyjnego. W zależności od konkretnych właściwości ośrodków, dysza lub układ dyszy mogą mieć różne kształty i wielkoś ci. Dysza lub ukł ad dyszy moż na połączyć ze sprzę tem podaj ą cym przy pomocy rurek. Urzą dzenie podające może podawać ośrodek powlekający z jednostki mieszającej do układów dyszy. W procesie powlekania układ dyszy może poruszać się względem nośnika. W pozycji spoczynkowej może znajdować się po jednej stronie pasa transmisyjnego. Proces powlekania można inicjować lekką barierą wyczuwającą obecność nośnika na pasie transmisyjnym i podobnie można go przerwać sygnałem lekkiej bariery. Taki aplikator charakteryzuje się stosunkowo niewielką martwą przestrzenią i jest łatwy w obsłudze, w tym łatwy w czyszczeniu. Charakteryzuje się on ponadto moż liwością przerwania procesu powlekania w dowolnym momencie, znajduje zastosowanie dla stosunkowo szerokiego zakresu lepkości i zapewnia równomierne powlekanie.
Alternatywnie lub dodatkowo do nanoszenia zawiesiny na nośnik zastosować można aplikator o wielu oddzielnych wylotach, przy czym zawiesinę tłoczy się z pojemnika przez otwory na noś nik. Ten typ aplikatora w postaci pojemnika o ruchomych płytkach w dnie ujawniono w opisie patentowym US 6177126 B1, który w całości należy traktować jako źródło literaturowe. Ze względu na równomierne rozprowadzanie zapewniane przez urządzenia według opisu patentowego US 6177126 B1, jedno z tych urządzeń stosuje się w korzystnej postaci wynalazku. Nośnik oraz aplikator korzystnie przemieszczają się względem siebie w kierunku transportu, a zawiesina nanoszona jest na nośnik, przy czym prędkość ruchu może wynosić 0,025 - 0,05 m/s, np. 0,03 - 0,04 m/s. Szybkość przepływu zawiesiny nanoszonej na nośnik przez aplikator może wynosić 400 - 600 ml/min, np. 470 - 550 ml/min, np. 495 - 505 ml/min.
Suszenie zawiesiny fibrynogenu, trombiny i alkoholu, stosowanej jako mokra powłoka na powierzchni nośnika, obejmuje etap, w którym poddaje się powlekany nośnik działaniu ciśnienia poniżej 1000 mbar (0,1 MPa), aby otrzymać wysuszoną powleczoną powierzchnię nośnika i zamocować wysuszoną powłokę na powierzchni. Poprzez wywoływanie i stosowanie próżni w procesie suszenia utrzymać można niską temperaturę (2 - 10°C) i wysoką wilgotność względną (80 - 95%), dzięki czemu zachować można strukturę i właściwości fizyczne nośnika, w szczególności nośnika w postaci kolagenu, np. gąbki kolagenowej, jak również fibrynogenu i trombiny.
Zawiesinę można otrzymać przez:
- dostarczenie mieszaniny fibrynogenu w postaci mieszaniny fibrynogenu i alkoholu,
- dostarczenie mieszaniny trombiny w postaci mieszaniny trombiny i alkoholu,
- zmieszanie mieszaniny fibrynogenu z mieszaniną trombiny, z wytworzeniem zawiesiny, a nośnikiem może być gąbka kolagenowa, otrzymana sposobem obejmują cym następujące etapy:
- wytworzenie żelu kolagenowego,
- wmieszanie powietrza w ż el kolagenowy, z wytworzeniem pianki kolagenowej,
- wysuszenie pianki z wytworzeniem suchego bloku noś nika z komórkami,
- wydzielanie z bloku gąbki kolagenowej części gąbki o średnicy komórek ponad 0,75 mm i poniżej 4 mm lub z komórkami o średniej przekątnej 3 mm, a powłokę można nanosić na gąbkę kolagenową poprzez:
- umieszczenie zawiesiny fibrynogenu, trombiny i alkoholu w miejscu w pobliż u gą bki kolagenowej, nanoszenie tej zawiesiny na powlekaną powierzchnię gąbki kolagenowej.
Podczas suszenia powlekany nośnik można poddać działaniu tego ciśnienia w temperaturze 0 - 12°C, np. 1 - 10°C, np. 2 - 8°C i/lub przy wilgotnoś ci wzglę dnej otaczają cej atmosfery, wynoszącej 75 - 99%, np. 85 - 95%. Podczas suszenia powietrze może opływać powleczony nośnik, unosząc pary znad powleczonego nośnika.
Aby suszenie było całkowite, powlekany nośnik utrzymuje się korzystnie w tych warunkach przez co najmniej 1 godzinę, np. co najmniej 2 godziny, np. co najmniej 4 godziny.
Ze względu na skurcz pole powierzchni powłoki po wysuszeniu jest mniejsze niż pole powierzchni powłoki na mokro. W powyższym sposobie suszenia pole powierzchni powłoki po wysuszeniu wynosi co najmniej 75% pola powierzchni mokrej powłoki, np. co najmniej 80%.
Aby aktywne składniki były trwałe podczas przechowywania powlekanego nośnika, korzystnie zawartość wody w nośniku i suszonej powłoce nie powinna przewyższać 12% wagowych, np. 8% wagowych.
PL 206 194 B1
Parametry i cechy zawiesiny i gąbki kolagenowej, w tym sposoby wytwarzania, omówione powyżej dotyczą również sposobu suszenia.
Powlekaną gąbkę kolagenową z powłoką z fibrynogenu i trombiny, można wytworzyć sposobem obejmującym następujące etapy:
- wytworzenie gąbki kolagenowej sposobem obejmującym:
- wytworzenie żelu kolagenowego,
- wmieszanie powietrza w ż el kolagenowy, z wytworzeniem pianki kolagenowej,
- wysuszenie pianki, z wytworzeniem suchego bloku gą bki kolagenowej z komórkami,
- wydzielanie z bloku gą bki kolagenowej części gą bki o ś rednicy komórek ponad 0,75 mm i poniżej 4 mm lub z komórkami o średniej przekątnej 3 mm,
- nanoszenie zawiesiny fibrynogenu, trombiny i alkoholu na powlekaną powierzchnię gąbki kolagenowej oraz
- poddanie powlekanego nośnika dział aniu ciś nienia poniż ej 1000 mbar (0,1 MPa), aby otrzymać wysuszoną powleczoną powierzchnię nośnika i związać wysuszoną powłokę z powlekaną powierzchnią, przy czym powlekana gąbka kolagenowa charakteryzuje się co najmniej jedną z następujących cech:
- zawiesina rozmieszona jest równomiernie na danej szerokoś ci powlekanej powierzchni w taki sposób, aby zmienność masy fibrynogenu na jednostkę pola powlekanej powierzchni wynosiła co najwyżej 25%
- ś cieranie powłoki wynosi mniej niż 2,0 mg/cm2, gdy próbkę powlekanego materiału wytrząsa się w probówce na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością około 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
Równomierne rozmieszczenie zawiesiny na powlekanej powierzchni zwiększa skuteczność powlekanej powierzchni po naniesieniu np. w celu sklejenia tkanek, uszczelnienia tkanek lub hemostazy. Niskie ścieranie powłoki powoduje, że gąbkę kolagenową można transportować, chirurg może ją dotykać ręką i/lub narzędziem chirurgicznym lub w inny sposób manipulować bez utraty wysuszonej zawiesiny, czyli powłoki. Preparat fibrynogenu może stanowić około 60 - 90% całkowitej masy powlekanej gąbki kolagenowej. Preparat zawiera zazwyczaj około 50 - 60% wagowych następujących substancji: soli, aminokwasów i albuminy. Sam fibrynogen stanowi zazwyczaj 40 - 50% preparatu.
Zawartość wody w zawiesinie wynosi korzystnie 20 - 80 mg/ml, np. 24 - 32 mg/ml. Zawartość trombiny może wynosić 20 - 40 I.U./ml, np. 24 - 33 I.U./ml. Zawartość trombiny w zawiesinie po powleczeniu wynosi średnio 2 - 4 I.U./cm2 powierzchni powłoki, np. 2,3 - 3,3 I.U./cm2. Pożądane może być, aby zawartość trombiny nie przewyższała 5 I.U./cm2 w dowolnym miejscu powierzchni powłoki lub nie przewyższała 3,8 I.U./cm2 w dowolnym miejscu powierzchni powłoki.
2
Czystość mikrobiologiczna powlekanego nośnika to co najwyżej 4 CFU/cm2, np. co najwyżej 2,25 CFU/cm2.
Skrócony opis rysunków
Fig. 1-7 przedstawiają różne powlekane nośniki oraz przyrządy ich stosowania, zgodnie z opisem w przykładzie VIII.
Fig. 8 przedstawia schemat ilustrujący ciąg podprocesów począwszy od wytwarzania zawiesiny do pakowania powlekanej gąbki kolagenowej.
Fig. 9 ilustruje urządzenia wykorzystywane do pomiaru lepkości zawiesiny.
Fig. 10 i 11 przedstawiają schemat procesu wytwarzania gąbki kolagenowej.
Szczegółowy opis rysunków
Korzystne postacie sposobów i produktów według wynalazku opisane zostały poniżej - patrz też fig. 8.
Zawiesinę zawierającą fibrynogen, trombinę i alkohol można wytworzyć w następujący sposób, zgodnie ze sposobem wytwarzania zawiesiny według wynalazku:
Fibrynogen homogenizowano w 100% etanolu w temperaturze 2 - 8°C, z wytworzeniem mieszaniny fibrynogenu i alkoholu, stanowiącej ok. 80% ostatecznej objętości zawiesiny. Następnie dodano ryboflawiny. Mieszaninę następnie mieszano w zamkniętym naczyniu aż do czasu poddania jest dalszej obróbce.
Ludzką lub bydlęcą trombinę rozpuszczono w wodzie do iniekcji. Roztwór dodano do 35-krotnie większej ilości 100% etanolu w temperaturze 0 - 8°C. Otrzymaną w ten sposób zawiesinę trombiny homogenizowano w 0 - 8°C przez 80 - 100 s.
PL 206 194 B1
Przed zmieszaniem mieszanin fibrynogenu i trombiny do mieszaniny fibrynogenu dodano roztworu aprotyniny i wody do iniekcji. Następnie do mieszaniny fibrynogenu dodano mieszaninę trombiny. Ostateczną objętość zawiesiny uzyskano poprzez dodanie 100% etanolu w temperaturze 2 - 8°C.
Sposoby obejmujące powyższe etapy będą w dalszej części opisu określane jako „I grupa sposobów.
Alternatywnie sposób wytworzenia zawiesiny według wynalazku, zawierającej fibrynogen, trombinę i alkohol obejmuje następujące etapy:
Mieszaninę fibrynogenu otrzymano przez dodanie wstępnie mikronizowanego fibrynogenu o wielkości cząstek 35 - 80 um (średnia średnica Folka-Warda) i ryboflawiny, w trakcie mieszania, do 94 - 97% etanolu w temperaturze 2 - 8°C. Otrzymana w ten sposób mieszanina ryboflawiny i etanolu stanowiła około 70 - 80% ostatecznej objętości zawiesiny. Następnie mieszano mieszaninę fibrynogenu w zamkniętym naczyniu aż do czasu poddania jest dalszej obróbce.
Mieszaninę trombiny otrzymano przez dodanie trombiny do 94 - 97% etanolu w temperaturze -30°C. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę trombiny homogenizowano przez 80 - 100 s. Alternatywnie mieszaninę trombiny otrzymano poprzez rozpuszczenie trombiny w wodzie do iniekcji, a następnie przygotowany w ten sposób roztwór trombiny powoli dodano do 17 - 35-krotnie większej ilości 100% etanolu w temperaturze -30°C. Zawiesinę homogenizowano przez 80 - 100 s.
Jako urządzenie do homogenizacji zastosować można aparat UltraTurrax firmy IKA.
Mieszaninę trombiny dodano do mieszaniny zawierającej fibrynogen i ryboflawinę. Dodano 94% etanolu w temperaturze 2 - 8°C.
Sposoby obejmujące powyższe etapy będą w dalszej części opisu określane jako „II grupę sposobów.
Powyższymi sposobami I i II grupy można uzyskać zawiesinę według wynalazku, korzystnie o następujących właściwościach:
- Stężenie etanolu: 94 - 97%
- Czas wypływu mierzony w aparacie przedstawionym po lewej stronie na fig. 9: 31,5 - 48 s
- Sedymentacja: objętość stałych cząstek jako odsetek całkowitej objętości:
minut od rozpoczęcia badania: powyżej 85% godziny od rozpoczęcia badania: 50 - 80%
- Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 35 - 80 um
W jednej postaci sposobu suszenia paski gąbki kolagenowej inkubowano w temperaturze 2 - 8°C i przy wilgotności względnej 80 - 91% przez 2-30 godzin, a następnie powlekano nośnik w postaci gąbki kolagenowej. Aplikator do nanoszenia zawiesiny na gąbkę kolagenową opisano powyżej. Po powleczeniu paski gąbki kolagenowej inkubowano w temperaturze 2 - 8°C i przy wilgotności względnej 80 - 90% przez 8-60 minut. Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w próżniowej komorze suszącej w temperaturze powietrza 2 - 8°C i przy wilgotności względnej 80 - 90%. Powietrze przepływało nad paskami kolagenu przez zawór ssący z szybkością 1,2 - 40 m3/godzinę. Zastosowano próżnię 30 - 60 mbar (3 -6 kPa), czyli bezwzględne ciśnienie około 970 mbar (97 kPa), w zależności od ciśnienia atmosferycznego, a powlekane paski kolagenu suszono przez 2 -5 godzin.
Pomiar lepkości zawiesiny przeprowadzono z zastosowaniem urządzeń przedstawionych na fig. 9, zgodnie z powyższym opisem. Urządzenie przedstawione po lewej stronie na fig. 9 wykonane jest ze stali, a pojemnik i otwór dolny mają następujące wymiary:
- wewnętrzna średnica części cylindrycznej: 46 mm;
- wewnętrzna wysokość części cylindrycznej: 60 mm;
- wewnętrzna wysokość części stożkowej: 20,5 mm;
- wewnętrzna średnica dolnego otworu: 2,6 mm
- długość kanału łączącego z dolnym otworem: 9 mm
Urządzenie przedstawione po prawej stronie na fig. 9 wykonane jest z tworzywa sztucznego, a pojemnik i otwór dolny mają następujące wymiary:
- wewnętrzna średnica części cylindrycznej: 50 mm;
- wewnętrzna wysokość części cylindrycznej: 41 mm;
- wewnętrzna wysokość części stożkowej: 24 mm;
- wewnętrzna średnica dolnego otworu: 2,5 mm
- długość kanału łączącego z dolnym otworem: poniżej 5 mm
PL 206 194 B1
Surowce fibrynogenowe
Składnik | % całkowitej substancji | ||
Preparat A | Preparat B | Preparat C | |
Ludzki fibrynogen | 36-52 | 42-47 | 36-52 |
Ludzka albumina | 16-24 | 20-24 | 16-24 |
Białko całkowite | 52-76 | 62-71 | 52-76 |
Chlorek sodu | 8-14 | 0 | 8-14 |
Cytrynian trisodowy | 2-4 | 1-3 | 2-4 |
Arginina (chlorowodorek) | 15-26 | 15-21 | 15-26 |
Glicyna | 0 | 6-9 | 1-2 |
Histydyna | 0 | 3-5 | 0 |
Sacharoza | 0 | 0 | 1-2 |
Wilgotność resztkowa | < 2 | 2-4 | < 1,5 |
Surowce trombinowe
Preparat | Aktywność (I.U./mg substancji) | Wilgotność resztkowa | Dodatki |
Ludzka trombina A | 360-540 | <= 3% | Ludzka albumina, chlorek sodu, cytrynian sodu |
Bydlęca trombina A | >400 | <= 3% | Ludzka albumina, chlorek sodu, cytrynian sodu |
Ludzka trombina B | 7-10 | <= 3% | Ludzka albumina, chlorek sodu, cytrynian sodu |
Ludzka trombina C | 35-60 | <= 3% | Ludzka albumina, chlorek sodu, octan sodu, glicyna |
Poniższe przykłady I - VI ilustrują różne procedury wytwarzania powlekanej gąbki kolagenowej z powłoką zawierając ą fibrynogen i trombinę. Procedury obejmują sposoby wytwarzania zawiesiny według wynalazku, prowadzące, w poniższych postaciach, do zawiesin według wynalazku. Zastosowano ponadto sposoby powlekania według wynalazku i sposoby suszenia.
P r z y k ł a d I
W przykł adzie tym zawiesina zawierał a preparat B ludzkiego fibrynogenu i preparat B ludzkiej trombiny.
Ostateczną objętość zawiesiny (3500 ml) osiągnięto sposobem II grupy z zastosowaniem następujących ilości i parametrów:
Mieszanina fibrynogenu:
- 2800 ml etanolu (94% w temperaturze 2 - 8°C)
- 492,5 g mikronizowanego preparatu B ludzkiego fibrynogenu
- 493,5 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 20 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 100 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 12,27 g preparatu B ludzkiej trombiny
Mieszaninę trombiny przechowywano przez 18 godzin w temperaturze -30°C.
Zawiesina:
- 157 ml mieszaniny trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu
- 94% etanol w temperaturze 2 - 8°C dodano uzupeł niają c obję tość do ostatecznej obję toś ci zawiesiny, wynoszącej 3500 ml.
PL 206 194 B1
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 94,3%
2. Czas wypływu mierzony w aparacie przedstawionym po lewej stronie na fig. 9: 36,5 s
3. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny 5 minut od rozpoczęcia: 98% badanej objętości
b) objętość zawiesiny 24 godziny od rozpoczęcia: 64% badanej objętości
4. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 56,4 ± 1,3 μm
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 48 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 5,2°C
- Wilgotność bezwzględna: 4,8 g wody na kg powietrza
- Czas inkubacji: 18,5 godziny
Do powlekania pasków powlekanej gąbki kolagenowej zawiesiną stosowano aplikator ujawniony w opisie patentowym US 6177126 B1.
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 15 minut w temperaturze 5,2°C i przy wilgotności bezwzględnej 4,8 g wody na kg powietrza.
Następnie powlekane paski suszono w próżniowej komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 5,2°C, wilgotność bezwzględna 4,8 g wody na kg powietrza
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 23 m3 na godzinę
- Próżnia: 59 milibarów (5,9 kPa)
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło około 0,2 mg/cm2 po wytrząsaniu próbki 1x5 cm2 w probówce na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
P r z y k ł a d II
W przykładzie tym zawiesina zawierała preparat C ludzkiego fibrynogenu i preparat C ludzkiej trombiny.
Ostateczną objętość zawiesiny (3500 ml) osiągnięto sposobem II grupy z zastosowaniem następujących ilości i parametrów:
Mieszanina fibrynogenu
- 2252 ml etanolu (94% w temperaturze 2 - 8°C)
- 370,7 g mikronizowanego preparatu C ludzkiego fibrynogenu
- 493,5 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 20 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 188 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 12 fiolek preparatu C ludzkiej trombiny/12 ml wody do iniekcji
Mieszaninę trombiny przechowywano przez 18 godzin w temperaturze -30°C.
Zawiesina:
- 164,5 ml mieszaniny trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu
- 94% etanol w temperaturze 2 - 8°C dodano uzupełniając objętość do ostatecznej objętości zawiesiny, wynoszącej 3500 ml.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 94,1%
2. Czas wypływu mierzony w stalowym aparacie przedstawionym na fig.: 32,8 s
3. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny 5 minut od rozpoczęcia: 94% badanej objętości
b) objętość zawiesiny 24 godziny od rozpoczęcia: 71% badanej objętości
4. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka - Warda): 49,2 ± 0,93 μm
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 48 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
PL 206 194 B1
- Temperatura: 4,8°C
- Wilgotność względna: 90,3%
- Czas inkubacji: 22,25 godziny
Do powlekania pasków powlekanej gąbki kolagenowej zawiesiną stosowano aplikator ujawniony w opisie patentowym US 6177126 B1.
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 13 minut w temperaturze 4,9°C i przy wilgotności bezwzględnej 4,8 g wody na kg powietrza.
Następnie powlekane paski suszono w próżniowej komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 5,2°C, wilgotność bezwzględna 4,9 g wody na kg powietrza
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 25 m3 na godzinę
- Próżnia: 60 milibarów (6 kPa)
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło około 0,2 mg/cm2 po wytrząsaniu próbki 1x5 cm2 w probówce na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
P r z y k ł a d III
W przykładzie tym zawiesina zawierała preparat B ludzkiego fibrynogenu, preparat B ludzkiej trombiny i aprotyninę.
Ostateczną objętość zawiesiny (1000 ml) uzyskano sposobem II grupy z zastosowaniem następujących ilości i parametrów :
Mieszanina fibrynogenu
- 820 ml etanolu (100% w temperaturze 2 - 8°C), 39,4 ml wody do iniekcji i 10,6 ml aprotyniny
- 90,67 g mikronizowanego preparatu B ludzkiego fibrynogenu
- 141 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 20 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 50 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 3,75 g preparatu B ludzkiej trombiny
Mieszaninę trombiny przechowywano przez 16 godzin w temperaturze -30°C.
Zawiesina:
Całkowitą objętość mieszaniny trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu
100% etanol w temperaturze 2 - 8°C dodano uzupełniając objętość do ostatecznej objętości zawiesiny, wynoszącej 1000 ml.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 95%
2. Czas wypływu mierzony w aparacie z tworzywa sztucznego przedstawionym po prawej stronie na fig. 9: 35 s
3. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny 5 minut od rozpoczęcia: 89% badanej objętości
b) objętość zawiesiny 24 godziny od rozpoczęcia: 76% badanej objętości
4. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 74,4 ± 3,5 um
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 16 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 5,0°C
- Wilgotność względna: 85%
- Czas inkubacji: 17 godzin
Do powlekania pasków powlekanej gąbki kolagenowej zawiesiną stosowano aplikator ujawniony w opisie patentowym US 6177126 B1.
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 35 minut w temperaturze 5°C i przy 85% wilgotności względnej.
Następnie powlekane paski suszono w próżniowej komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
PL 206 194 B1
- Powietrze: temperatura 5°C, wilgotność względna 85%
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 1,2 m3 na godzinę
- Próżnia: 35 milibarów (3,5 kPa)
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło około 0,2 mg/cm2 po wytrząsaniu próbki 1x5 cm2 w probówce na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
P r z y k ł a d IV
W przykładzie tym zawiesina zawierała preparat C ludzkiego fibrynogenu i preparat C ludzkiej trombiny.
Ostateczną objętość zawiesiny (780 ml) uzyskano sposobem II grupy z zastosowaniem następujących ilości i parametrów:
Mieszanina fibrynogenu
- 700 ml etanolu (94% w temperaturze 2 - 8°C)
- 84,42 g mikronizowanego preparatu C ludzkiego fibrynogenu
- 110 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 20 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 35 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 0,54 g preparatu C ludzkiej trombiny
Mieszaninę trombiny przechowywano przez 16 godzin w temperaturze -30°C.
Zawiesina:
- 23,0 ml mieszaniny trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu
- 100% etanol w temperaturze 2 - 8°C dodano uzupełniając objętość do ostatecznej objętości zawiesiny, wynoszącej 780 ml.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 94%
2. Czas wypływu mierzony w plastikowym aparacie przedstawionym po prawej stronie na fig. 9: 33,5 s
3. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny 5 minut od rozpoczęcia: 92% badanej objętości
b) objętość zawiesiny 24 godziny od rozpoczęcia: 72% badanej objętości
4. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 60,5 ± 0,5 μm
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 8 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 6,0°C
- Wilgotność względna: 85%
- Czas inkubacji: 18,5 godziny
Do powlekania pasków powlekanej gąbki kolagenowej zawiesiną stosowano aplikator ujawniony w opisie patentowym US 6177126 B1.
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 45 minut w temperaturze 5°C i przy 85% wilgotności względnej.
Następnie powlekane paski suszono w próżniowej komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 5°C, wilgotność względna 85%
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 1,2 m3 na godzinę
- Podciśnienie: 35 milibarów (3,5 kPa)
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło około 0,2 mg/cm2 po wytrząsaniu próbki 1x5 cm2 w probówce na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
P r z y k ł a d V
W przykładzie tym zawiesina zawierała preparat A ludzkiego fibrynogenu i preparat A ludzkiej trombiny.
PL 206 194 B1
Ostateczną objętość zawiesiny (3120 ml) uzyskano sposobem I grupy z zastosowaniem następujących ilości i parametrów :
Mieszanina fibrynogenu
- 2540 ml etanolu (100% w temperaturze 2 - 8°C)
- 311,6 g preparatu A ludzkiego fibrynogenu
- 440 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 8-16 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 210 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 229 mg preparatu A ludzkiej trombiny Zawiesina:
- 87,3 ml wody do iniekcji dodano do mieszaniny fibrynogenu. Mieszanin ę trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu.
- 100% etanol w temperaturze 2 - 8°C dodano uzupełniając objętość do ostatecznej objętości zawiesiny.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 97%
2. Czas wypływu mierzony w aparacie stalowym przedstawionym po lewej stronie na fig. 9: 40,8 s
3. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny 5 minut od rozpoczęcia: 95,6% badanej objętości
b) objętość zawiesiny 24 godziny od rozpoczęcia: 63,5% badanej obję tości
4. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 51,8 ± 0,8 μm
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 48 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 6,5°C
- Wilgotność względna: 90%
- Czas inkubacji: 22,5 godziny
Do powlekania pasków powlekanej gąbki kolagenowej zawiesiną stosowano aplikator ujawniony w opisie patentowym US 6177126 B1.
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 10 minut w temperaturze 6,5°C i przy 90% wilgotności względnej.
Następnie powlekane paski suszono w próżniowej komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 6,5°C, wilgotność względna 90%
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 21 m3 na godzinę
- Próżnia: 58 milibarów (5,8 kPa)
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło poniżej 0,2 mg/cm2 po wytrząsaniu próbki 1x5 cm2 na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez minuty.
P r z y k ł a d VI
W przykładzie tym zawiesina zawierała preparat A ludzkiego fibrynogenu i preparat bydlęcej trombiny oraz aprotyninę.
Ostateczną objętość zawiesiny (16720 ml) uzyskano sposobem I grupy z zastosowaniem następujących ilości i parametrów:
Mieszanina fibrynogenu:
- 13600 ml etanolu (100% w temperaturze 2 - 8°C)
- 1750,5 g preparatu A ludzkiego fibrynogenu
- 2361 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 21 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 420 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 1229 mg preparatu trombiny bydlęcej
PL 206 194 B1
Zawiesina:
- Do mieszaniny fibrynogenu dodano 162,3 ml roztworu aprotyniny
- 304,7 ml wody do iniekcji dodano do mieszaniny fibrynogenu.
Mieszaninę trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu.
- 100% etanol w temperaturze 2 - 8°C dodano uzupełniając objętość do ostatecznej objętości zawiesiny.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 97%
2. Czas wypływu mierzony w aparacie stalowym przedstawionym po lewej stronie na fig. 9: 36,8 s
3. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 58,6 ± 0,6 um
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 288 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 6,5°C
- Wilgotność względna: 89%
- Czas inkubacji: 25 godzin
Do powlekania pasków powlekanej gąbki kolagenowej zawiesiną stosowano aplikator ujawniony w opisie patentowym US 6177126 B1.
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 10 minut w temperaturze 6,5°C i przy 89% wilgotności względnej. Następnie powlekane paski suszono w próżniowej komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 6,5°C, wilgotność względna 89%
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 22,5 m3 na godzinę
- Podciśnienie: 59 milibarów (5,9 kPa)
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło około 0,2 mg/cm2 po wytrząsaniu próbki 1x5 cm2 w probówce na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
P r z y k ł a d VII
Badano stabilność zawiesiny powlekającej w powlekanej gąbce kolagenowej zawierającej ludzki fibrynogen, bydlęcą trombinę i aprotyninę w czasie trwania procesu powlekania, trwającego 7 godzin, w warunkach środowiska panujących w pomieszczeniach do produkcji, np. 2 - 8°C:
Każdy z aktywnych składników oznaczano w próbkach pobranych po różnych okresach czasu próbkowania. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli I.
T a b e l a I
Ludzki fibrynogen (mg/ml) | Bydlęca trombina (I.U./ml) | Aprotynina (Ph. Eur. U/ml) | |
Na początku powlekania | 50,0 | 21,8 | 0,59 |
Po 4,5 godzinie | 49,7 | 23,3 | 0,59 |
Po 7 godzinach (koniec procesu powlekania) | 49,1 | 20,4 | 0,56 |
Wyniki wskazują na zadowalającą stabilność wszystkich trzech składników.
P r z y k ł a d VIII
Omówienie fig. 1-7, gdzie różne figury przedstawiają:
Fig. 1
1.1 Opraskin®: nie powlekany/powlekany
1.2 Powlekany Opraskin®: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
1.3 Powlekany Opraskin®: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego Fig. 2
2.1 Willospon® forte: nie powlekany/powlekany
2.2 Powlekany Willospon® forte: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
2.3 Powlekany Willospon® forte: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego Fig. 3
3.1 Willospon® Spezial: nie powlekany/powlekany
PL 206 194 B1
3.2 Powlekany Willospon® Spezial: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
3.3 Powlekany Willospon® Spezial: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego Fig. 4
4.1 Plaster Ethisorb®: nie powlekany/powlekany
4.2 Powlekany plaster Ethisorb®: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
4.3 Powlekany plaster Ethisorb®: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego Fig. 5
5.1 Tabotamp® NU Knit: nie powlekany/powlekany
5.2 Powlekany Tabotamp® NU Knit: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
5.3 Powlekany Tabotamp® NU Knit: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego Fig. 6
6.1 Gąbka Nycomed: nie powlekana/powlekana (próbka laboratoryjna)
6.2 Powlekana gąbka Nycomed (próbka laboratoryjna): wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
6.3 Powlekana gąbka kolagenowa Nycomed (próbka laboratoryjna): rozwinięta po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego
6.3 Powlekana gąbka Nycomed (próbka produkcyjna = TachoComb®): rozwinięta po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego
Fig. 7
Przyrząd endoskopowy: Endodock®
Przyrząd endoskopowy: Endodock®
Przyrząd endoskopowy: Endodock®
Porównanie powlekanej gąbki Nycomed (TachoComb S) z innymi produktami nośnikowymi powlekanymi w taki sam sposób jak TachoComb S
Adhezja warstwy Procedura
1. Powlekanie różnych nośników
Nazwa firmowa | Materiał | Wytwórca / dystrybutor |
Opraskin® | Gąbka kolagenowa | Lohmann, Postfach 2343, D-56513 Neuwied |
Willospon® forte | Gąbka kolagenowa (cielęta) | Will-Pharma, Postbus 30, NL 1160 AA Zwanenburg |
Willospon® Special | Gąbka żelatynowa | Will-Pharma, Postbus 30, NL 1160 AA Zwanenburg |
Plaster Ethisorb® | Polyglactin910/Polydioxanon | Johnson/Johnson (wytwórca) Ethicon, Robert-Koch-Str. 1 D-22851 Norderstedt |
Tabotamp® NU Knit | Utleniona regenerowana celuloza | Johnson/Johnson (wytwórca) Ethicon, Robert-Koch-Str. 1 D-22851 Norderstedt |
Gąbka kolagenowa Nycomed. | Końska gąbka kolagenowa | Nycomed Austria, Sankt-Peter-Str. 25 A-4021 Linz |
2
Powierzchnię 2 x 4,5 cm2 każdego z nośników powlekano zawiesiną powlekającą TachoComb S.
2
Ilość zawiesiny powlekającej odpowiadała charakterystyce TachoComb (5,5 mg fibrynogenu/cm2). Próbki suszono.
2
2. Z każdego poleczonego nośnika wytworzono próbkę 1x4 cm2.
3. Adhezję warstwy badano w następujący sposób
Opis sposobu
Aparatura
Waga analityczna (pomiar z dokładnością ± 0,5 mg)
Wstrząsarka Vibrofix w połączeniu z urządzeniem mocującym
Linijka z podziałką milimetrową
Stoper, skalpel, probówki o wewnętrznej średnicy 2 cm z korkiem
PL 206 194 B1
Procedura
Procedurę i obliczenia dla ustalenia ścierania przedstawiono powyżej. Wyniki
Nośnik | Substancja | Ścieranie (mg/cm2) |
Opraskin® | Liofilizowany kolagen | 2,1 |
Willospon® forte (3 mm) | Liofilizowany kolagen | 1,2 |
Willospon® Spezial (1 mm) | Żelatyna | 2,1 |
Plaster Ethisorb® (ZVP609) | Polyglactin/dioxanon | 14,3 |
Tabotamp® NU Knit | Utleniona celuloza | 9,2 |
Gąbka kolagenowa Nycomed. | Kolagen, spieniony | 0,15 |
Komentarz
Z wyjątkiem gąbki kolagenowej Nycomed, żaden z nośników nie był elastyczny po powleczeniu.
Próbkę należy wycinać bardzo ostrożnie. Jeżeli wycina się ją przy pomocy nożyczek, dużo materiału powlekającego odpadnie ponieważ sama warstwa jest sztywna. Plaster Ethisorb® i wykazywał niemal całkowity brak połączenia z materiałem powlekającym. Po niewielkim wstrząśnięciu całość powłoki opada jak „dywan.
Dość wyraźnie widać różnicę pomiędzy gąbką kolagenową Nycomed a innymi materiałami nośnikowymi.
Elastyczność zwilżonego materiału nośnikowego
Procedura
1. Powlekanie różnych nośników.
Powierzchnię 2 x 4,5 cm2 każdego z nośników powlekano zawiesiną powlekającą TachoComb S. Ilość zawiesiny powlekającej odpowiadała charakterystyce TachoComb (5,5 mg fibrynogenu/cm2).
Próbki suszono.
2
2. Z każdego powleczonego nośnika wytworzono próbkę około 5-7 cm2. Ustalono dokładną wyjściową powierzchnię suchej próbki.
3. Próbkę zwilżono i umieszczono na elastycznym arkuszu lateksowym, umocowanym na specjalnym aparacie, jak szczegółowo opisano w rozdziale „procedura. Arkusz lateksowy poddano działaniu ciśnienia, w wyniku czego rozciągnął się. Po dwukrotnym rozciągnięciu arkusz rozciągnięto trzeci raz. W momencie największego rozciągnięcia zmierzono powierzchnię nośnika.
Opis sposobu
Aparatura/odczynniki
Pompa perystaltyczna (IKA PA-SF)
Butla buforująca ciśnienie (3 otwory wylotowe)
Manometr VDO (0-250 mbar tj. 0-25 kPa)
Szklany lejek (średnica otworu 1: 30 mm; średnica otworu 2: 15 mm)
Rurki silikonowe i zaciski, rękawiczki lateksowe (Semper med.), skalpel, linijka z podziałką milimetrową, nożyczki
Fizjologiczny roztwór soli
Procedura
Z trzema otworami butli buforującej ciśnienie przy pomocy rurek silikonowych w sposób szczelny dla powietrza połączono następujący sprzęt:
a) pompę perystaltyczną
b) manometr
c) szklany lejek - otwór 2 2
Z rękawiczki lateksowej wycięto podwójny arkusz o powierzchni około 8x8 cm2. Arkusz ten umocowano w sposób szczelny dla powietrza na otworze 1 szklanego lejka.
Przy pomocy skalpela z powlekanego nośnika wycięto około 5-7 cm2 powierzchni powleczonej.
Zmierzono powierzchnię próbki (powierzchnia wyjściowa). Powłokę próbki zwilżono fizjologicznym roztworem soli i umieszczono na arkuszu lateksowym. Następnie ręcznie przyciśnięto ją do tego arkusza przez czas około 1 minuty.
PL 206 194 B1
Przy pomocy pompy perystaltycznej rozciągano arkusz lateksowy poprzez wywarcie ciśnienia około 70 mbar (7,0 kPa). Czynność tę powtórzono dwukrotnie, za każdym razem rozluźniając następnie arkusz lateksowy. Podczas trzeciego rozciągania w momencie największego rozciągnięcia arkusza lateksowego zmierzono powierzchnię (długość i szerokość) powlekanego nośnika.
Obliczenie:
Współczynnik „elastyczności = powierzchnia nośnika podczas trzeciego rozciągnięcia/wyjściowa powierzchnia próbki
Wyniki
Nośnik | Substancja | Współczynnik elastyczności |
Opraskin® | Liofilizowany kolagen | 1,78 |
Willospon® forte (3 mm) | Liofilizowany kolagen | 1,53 |
Willospon® Spezial (1 mm) | Żelatyna | 1,79 |
Plaster Ethisorb® (ZVP609) | Polyglactin/dioksanon | 1,0 |
Tabotamp® NU Knit | Utleniona celuloza | 1,15 |
Gąbka kolagenowa Nycomed. | Kolagen, spieniony | 1,55 |
Komentarz
Elastyczność zwilżonej gąbki kolagenowej Nycomed (TachoComb S) stanowi jedną z ważnych właściwości produktu. Elastyczność ma kluczowe znaczenie w chirurgii klatki piersiowej i brzucha. Po sklejeniu nośnik powinien poddawać się przykładowo rozciągnięciu i ruchom relaksacyjnym płuc lub jelit. Zwłaszcza Ethisorb® nie wykazał jakiejkolwiek elastyczności. Ulegał on natychmiastowemu odklejeniu z powłoki. Powlekany Willospon® Spezial i Opraskin® w badaniu wykazały defekty strukturalne.
Stosowanie powlekanego nośnika w chirurgii endoskopowej
Procedura
1. Powlekanie różnych nośników.
Powierzchnię 2x4 cm2 każdego z nośników powlekano zawiesiną powlekającą TachoComb S. Ilość zawiesiny powlekającej odpowiadała charakterystyce TachoComb (5,5 mg fibrynogenu/cm2).
Próbki suszono.
2. Manipulację powlekanymi próbkami nośników do stosowania w chirurgii endoskopowej oraz utratę powłoki w wyniku takiej manipulacji dokumentowano przy pomocy cyfrowego aparatu fotograficznego.
Opis sposobu
Aparat
Endodock: Przyrząd endoskopowy przeznaczone do stosowania TachoComb® w chirurgii endoskopowej (patrz fig. 7). Cyfrowy aparat fotograficzny.
Lista badanych nośników
Nośnik | Materiał nośnikowy |
Opraskin® | Liofilizowany kolagen |
Willospon® forte (3 mm) | Liofilizowany kolagen |
Willospon® Spezial (1 mm) | Żelatyna |
Plaster Ethisorb® (ZVP609) | Polyglactin/dioxanon |
Tabotamp® NU Knit | Utleniona celuloza |
Gąbka kolagenowa Nycomed | Kolagen, spieniony |
Procedura
Seria zdjęć wykonanych każdemu z nośników:
1. zdjęcie: dokumentacja niepowlekanych i powlekanych próbek nośnika
PL 206 194 B1
2. zdjęcie: powlekane próbki wprowadzono do przyrządu endoskopowego (Endodock). Próbkę należy ręcznie rozpłaszczyć, aby można było ją zawinąć wokół „sworznia wiodącego. Następnie próbkę ostrożnie wprowadza się do stalowej rurki o średnicy 10 mm.
Dokumentacja próbki częściowo wprowadzonej do rurki Endodock.
3. zdjęcie: próbkę ostrożnie wyciągnięto. Następnie próbkę należy rozwinąć. Powłokę, która odpadła od nośnika w wyniku tej manipulacji zebrano poza nośnikiem. Udokumentowano rozwiniętą próbkę po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego oraz utratę powłoki w wyniku tej manipulacji.
Komentarz
Stosowanie TachoComb S (powlekana gąbka kolagenu końskiego/Nycomed) w chirurgii endoskopowej stanowi najbardziej pożądane zastosowanie produktu. TachoComb S wprowadza się do przyrządu endoskopowego. Rurka tego sprzętu ma zazwyczaj średnicę 10-13 mm. Aby TachoComb S mógł zostać wprowadzony do rurki konieczne jest jego spłaszczenie, a następnie zawinięcie wokół „sworznia wiodącego i ostrożne wprowadzenie do rurki. W związku z tym połączenie powłoki z nośnikiem oraz sobą samą musi być mocne, ale produkt musi być zarazem wystarczająco elastyczny na sucho, aby można go było zginać i rolować. Po wprowadzeniu do miejsca wykonywania zabiegu chirurgicznego TachoComb S należy ostrożnie wyciągnąć z rurki. Następnie należy go odwinąć i umieścić na powierzchni rany. Wymaga to często pewnego dopasowania. Dlatego adhezja warstwy do nośnika powinna być wystarczająco mocna, aby wytrzymać te manipulacje.
Wyniki
Wyniki przedstawiają załączone fig. 1-6. Szacunkowa utrata materiału powlekającego jest następująca:
Opraskin® | 30-40% |
Willospon® forte | 60-70% |
Willospon® Spezial | 50% |
Tacotamp® NU knit | 60-70% |
Plaster Ethisorb® | 95% |
Gąbka kolagenowa Nycomed | < 5% |
Ponieważ Ethisorb® jest bardzo sztywnym nośnikiem, adhezja powłoki jest bardzo słaba. Dla- |
tego powlekany Ethisorb® utracił niemal całą powłokę w tym badaniu. W porównaniu z powlekaną gąbką kolagenową Nycomed wszystkie pozostałe badane nośniki miały pokrywaną płaską powierzchnię. W takim przypadku powłoka leży jak „płaski dywan na nośniku. Prowadzi to do uzyskania mało elastycznej struktury suchych powlekanych nośników. Zginanie lub rolowanie często łamie samą powłokę.
Po wprowadzeniu powlekanych nośników do rurki przyrządu endoskopowego oraz następnie rozwinięciu próbki wszystkie nośniki z wyjątkiem gąbki kolagenowej Nycomed utraciły znaczną część powłoki, w związku z czym ich duże powierzchnie były pozbawione materiału powlekającego.
Struktura i tekstura gąbki kolagenowej Nycomed jest podstawą znacznej elastyczności TachoComb S w warunkach suchych lub wilgotnych. Gąbka kolagenowa Nycomed jest spieniona i ma w sobie wielokątne komórki. Na powierzchni te komórki są przecięte i powstają jamy. Podczas powlekania zawiesina powlekająca zostaje równo naniesiona na strukturę powierzchni. Podczas suszenia roztwór zawierający zarówno fibrynogen, jak i trombinę ulega umocowaniu jako ciało stałe w jamach. W związku z tym TachoComb S można przycinać do pożądanych kształtów i wprowadzać do przyrządu endoskopowego z jedynie niewielką utratą (bądź w ogóle bez strat) materiału powlekającego.
Znaczna elastyczność suchego TachoComb stanowi istotną korzyść w porównaniu z badanymi powlekanymi nośnikami.
Wytwarzanie gąbki kolagenowej
Powoływaną w tekście gąbkę kolagenową można wytworzyć sposobem jak ogólnie przedstawiono na fig. 10 i 11 i opisano poniżej:
Stwierdzono, że skuteczne powlekanie gąbki kolagenowej preparatem kleju fibrynowego zależy od tekstury gąbki kolagenowej. Pożądane jest zatem dostarczenie sposobu wytwarzania gąbki kolagenowej o pewnej teksturze, w szczególności aby spowodować, że gąbka kolagenowa będzie odpowiednia do powlekania preparatem kleju fibrynowego, uzyskując materiał służący do gojenia i uszczelniania ran. Ponadto pożądane jest dostarczenie sposobu wytwarzania gąbki kolagenowej o lepszych, w porównaniu z dotychczasowymi gąbkami, właściwościach fizycznych związanych z wilgotnością, elastycznością, gęstością i modułem sprężystości. Ponadto pożądane jest dostarczenie
PL 206 194 B1 sposobu wytwarzania gąbki kolagenowej szczelnej w stosunku do powietrza i cieczy w takim sensie, że po jej naniesieniu na ranę nie będzie możliwe przenikanie przez nią powietrza ani płynu.
Zatem sposób wytwarzania gąbki kolagenowej może obejmować następujące etapy:
- wytworzenie żelu kolagenowego,
- wmieszanie powietrza w żel kolagenowy, z wytworzeniem pianki kolagenowej,
- wysuszenie pianki z wytworzeniem suchego bloku gąbki kolagenowej z komórkami,
- wydzielanie z bloku gąbki kolagenowej części gąbki o średnicy komórek ponad 0,75 mm i poniżej 4 mm lub z komórkami o średniej średnicy co najwyżej 3 mm.
W obecnym kontekście określenie „średnica komórki należy rozumieć jako najdłuższą linię prostą pomiędzy ścianami komórki, tzn. najdłuższą przekątną w komórce. Komórki mogą mieć kształt wielokątny, np. ośmiokątny.
Stwierdzono, że średnica komórek ponad 0,75 mm i poniżej 4 mm lub średnia średnica komórek co najwyżej 3 mm sprawia, że gąbka kolagenowa jest szczególnie użyteczna do powlekania preparatem kleju fibrynowego. Korzystnie sucha masa żelu kolagenowego mieści się w zakresie 2-20 mg suchej masy na 1 g żelu, np. 4-18 mg, np. 5-13 mg, np. 6-11 mg na 1 g żelu. Dynamiczna lepkość żelu kolagenowego wynosi korzystnie 2-20 Ncm, np. 4-10 Ncm, np. 6-8 Ncm. Zawartość wody w gąbce kolagenowej wynosi nie więcej niż 20%, np. 10-15%, np. około 18%. Moduł sprężystości gąbki kolagenowej mieści się korzystnie w zakresie 5-100 N/cm2, np. 10-50 N/cm2, a gęstość gąbki wynosi korzystnie 1-10 mg/cm3, np. 2-7 mg/cm3.
Stwierdzono, że powlekana gąbka kolagenowa, wytworzona powyższym sposobem, jest szczelna w stosunku do powietrza i cieczy w takim sensie, że po jej naniesieniu na ranę nie będzie możliwe przenikanie przez nią powietrza ani płynu. Gąbka absorbuje płyny. Efekt ten uzyskuje się przede wszystkim ze względu na fakt, że etap wmieszania powietrza w żel kolagenowy prowadzi do uzyskania gąbki kolagenowej o strukturze trójwymiarowej, zawierającej komórki oddzielone i zasadniczo całkowicie ograniczone ścianami materiału kolagenowego, w przeciwieństwie do znanych gąbek kolagenowych, mających strukturę włóknistą.
Żel kolagenowy może zawierać materiał różnego rodzaju, np. typu I, II lub III od ssaków, ze źródeł transgenicznych lub rekombinowanych, ale zastosować można wszystkie inne typy kolagenu. Kolagen może zawierać materiał ze ścięgien wybranych z grupy, na którą składają się ścięgna końskie, ludzkie i bydlęce. Żel kolagenowy może dodatkowo lub alternatywnie zawierać rekombinowany materiał kolagenowy.
Zawartość kolagenu w izolowanych częściach gąbki wynosi korzystnie 50-100% w stosunku do suchej masy gąbki, np. 75-100%, np. 80-100%, np. 85-100%, np. 90-100%, np. 92-100%, np. 92-98%, np. 93-97%, np. 94-96%.
Etap wytworzenia żelu kolagenowego korzystnie obejmuje następujące etapy:
- przechowywanie ścięgien w temperaturze od -10 do -30°C i obieranie ścięgien
- usunięcie obcego białka ze ścięgien
- zmniejszenie zawartości drobnoustrojów w ścięgnach
- pęcznienie ścięgien
- homogenizacja spęcznionych ścięgien.
Etapy przechowywania, obierania, usuwania białka, zmniejszania zawartości drobnoustrojów i pęcznienia mają na celu oczyszczenie surowca, natomiast etap homogenizacji służy do uzyskania kolagenu w postaci żelu.
Etap zmniejszania zawartości drobnoustrojów korzystnie obejmuje dodatek kwasu, np. kwasu organicznego, np. kwasu mlekowego do ścięgien. Do ścięgien dodaje się korzystnie również rozpuszczalnik organiczny, np. alkohol, taki jak etanol. Ponadto etap pęcznienia ścięgien korzystnie obejmuje dodanie kwasu mlekowego do ścięgien. Stosowanym kwasem mlekowym może być 0,40-0,50% kwas mlekowy, np. 0,45% kwas mlekowy.
Etap pęcznienia ścięgien może obejmować przechowywanie ścięgien w temperaturze 4-25°C, np. w temperaturze 10-20°C przez okres 48-200 godzin, np. przez okres 100-200 godzin.
Etap homogenizacji spęcznionych ścięgien przeprowadza się korzystnie w taki sposób, aby uzyskać fragmenty żelu kolagenowego o wielkości cząstek 0,8-1,2 cm, np. około 1 cm. Ponadto właściwości fizyczne żelu kolagenowego są korzystnie jak opisano powyżej. Odpowiednie właściwości można np. uzyskać stosując etap homogenizacji spęcznionych ścięgien z użyciem zębatego młyna tarczowego lub odpowiedniego aparatu do homogenizacji.
PL 206 194 B1
Etap wmieszania powietrza w żel kolagenowy korzystnie obejmuje następujące etapy:
- zmieszanie otaczającego powietrza z kolagenem przy pomocy miksera dla wytworzenia pianki kolagenowej,
- umieszczenie pianki zmieszanego żelu w kanale frakcjonującym,
- oddzielenie żelu kolagenowego od pianki kolagenowej w kanale frakcjonującym.
Co najmniej część żelu kolagenowego oddzielonego od pianki kolagenowej w kanale frakcjonującym można z powrotem wprowadzić do miksera. W takim przypadku stosunek ilości żelu kolagenowego, wprowadzonego z powrotem do miksera z kanału frakcjonującego do ilości świeżego żelu kolagenowego wprowadzonego do miksera znajduje się korzystnie w zakresie 0,1 - 0,5. Etap rozdziału żelu kolagenowego i pianki kolagenowej korzystnie obejmuje następujące etapy:
- rozdzielenie wybranej części pianki kolagenowej zawartej w kanale frakcjonującym
- usunięcie wybranej części pianki kolagenowej z kanału frakcjonującego do wysuszenia.
W korzystnej postaci sposobu w kanale frakcjonującym utrzymywana jest temperatura 15-40°C, np. 20-25°C.
Po wmieszaniu powietrza w żel kolagenowy piankę kolagenową można homogenizować przez okres 2-4 minut.
Przed etapem suszenia pianki kolagenowej i po etapie mieszania powietrza z żelem kolagenowym do pianki kolagenowej można dodać substancję neutralizującą w celu zmienienia wartości pH pianki kolagenowej z wartości wynoszącej zazwyczaj 2,5-3,5 do wartości w zakresie 6,5-8,5. Zastosować można substancję neutralizującą zawierającą roztwór amoniaku, a piankę kolagenową korzystnie zobojętnia się przez okres 5-30 godzin, np. 10-20 godzin, np. około 24 godziny.
Przed etapem suszenia pianki kolagenowej piankę kolagenową korzystnie wprowadza się do pojemnika suszącego w taki sposób, aby podczas napełniania do pianki zasadniczo nie dostawało się powietrze.
Etap suszenia korzystnie obejmuje suszenie w temperaturze 15 - 60°C, np. 20 - 40°C przez 50 - 200 godzin, np. 100 - 150 godzin dla uzyskania suchej gąbki kolagenowej. Suszenie można prowadzić pod ciśnieniem nieco niższym od ciśnienia atmosferycznego, np. pod ciśnieniem 700 - 900 mbar (70 - 90 kPa), np. około 800 mbar (80 kPa).
Gąbka kolagenowa wytworzona w powyższy sposób korzystnie spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów:
- wartość pH 5,0-6,0
- zawartość kwasu mlekowego co najwyżej 5%,
- zawartość amoniaku co najwyżej 0,5%,
- zawartość rozpuszczalnego białka, liczona jako zawartość albuminy, co najwyżej 0,5%,
- zawartość popiołu siarczanowego co najwyżej 1,0%,
- zawartość metali ciężkich co najwyżej 20 ppm,
- czystość mikrobiologiczna, co najwyżej 103 CFU/g,
- zawartość kolagenu 75-100%,
- gęstość 1-10 mg/cm3, np. 2-7 mg/cm3
- moduł sprężystości 5-100 N/cm2, np. 10-50 N/cm2.
Etap wydzielania części gąbki kolagenowej może obejmować pocięcie gąbki na wiele części. Uzyskane w ten sposób części mają dowolny kształt, np. stożkowy, cylindryczny, w tym cylindryczny z przekrojem o kształcie wielokąta, prostokątny, wielokątny, sześcienny, kształt płaskich arkuszy. Części te można również przeprowadzić w granulat z zastosowaniem odpowiedniego sposobu granulacji itp.
Na podstawie powyższego jasne jest, że gąbkę kolagenową można wytworzyć sposobem obejmującym następujące etapy:
- wytworzenie żelu kolagenowego,
- wmieszanie powietrza w żel kolagenowy, z wytworzeniem pianki kolagenowej,
- wysuszenie pianki kolagenowej z wytworzeniem suchego bloku gąbki kolagenowej z komórkami,
- wydzielanie z bloku gąbki kolagenowej części gąbki o następujących właściwościach:
- moduł sprężystości w zakresie 5-100 N/cm
- gęstość w zakresie 1-10 mg/cm3 o średnicy komórek ponad 0,75 mm i poniżej 4 mm lub z komórkami o średniej średnicy co najwyżej 3 mm.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania zawiesiny czą stek fibrynogenu i trombiny, polegają cy na dostarczeniu mieszaniny trombiny będącej mieszaniną trombiny i alkoholu, znamienny tym, że- mieszaninę trombiny i alkoholu homogenizuje się przez 80-100 s,- dostarcza się mieszaninę fibrynogenu, bę d ą c ą mieszaniną fibrynogenu i alkoholu,- miesza się mieszaninę fibrynogenu z mieszaniną trombiny, z wytworzeniem zawiesiny, zawierającej cząstki fibrynogenu i trombiny, których średnia średnica Folka-Warda wynosi 25 - 100 nm.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że trombinę rozpuszcza się w wodzie i dodaje się do roztworu trombiny 17 - 35-krotną ilość 100% etanolu przed homogenizacją mieszaniny trombiny.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w etapie dostarczania mieszaniny fibrynogenu, fibrynogen wstępnie mikronizuje się z wytworzeniem cząstek, których średnia średnica Folka-Warda wynosi 25 - 100 μm.
- 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że w etapie dostarczania mieszaniny tę mieszaninę homogenizuje się.
- 5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że średnia średnica Folka-Warda cząstek wynosi 35 - 80 μm.
- 6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że lepkość zawiesiny jest taka, że wyłącznie pod wpływem grawitacji zawiesina o objętości 90 - 120 ml wypływa przez dolny otwór w pojemniku mającym:- część cylindryczną o średnicy wewnętrznej 40 - 50 mm i wysokości 55 - 65 mm oraz- stożkową część dolną o wysokości 17 - 23 mm, w której to stożkowej części na dolnym jej końcu znajduje się otwór dolny w postaci okrągłego otworu o średnicy 2-3 mm, w czasie 25 - 75 s.
- 7. Zawiesina zawierająca fibrynogen, trombinę i alkohol, wytworzona sposobem zdefiniowanym w zastrz. 1-6.
- 8. Sposób powlekania nośnika zawiesiną zdefiniowaną w zastrz. 7, znamienny tym, że- nanosi się 0,08 ml - 0,12 ml zawiesiny na cm2 powlekanej powierzchni nośnika,- suszy się powlekaną powierzchnię,- poddaje się powlekany nośnik ciśnieniu do 1000 mbar (0,1 MPa), z wytworzeniem wysuszonej powlekanej powierzchni nośnika, aby utrwalić wysuszoną powłokę na powlekanej powierzchni.
- 9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że nośnikiem jest nośnik kolagenowy.
- 10. Sposób według zastrz. 7-9, znamienny tym, że nośnikiem kolagenowym jest gąbka kolagenowa.
- 11. Sposób według zastrz. 7-10, znamienny tym, że zawartość trombiny w zawiesinie wynosi 20 - 40 I.U./ml.
- 12. Sposób według zastrz. 7-11, znamienny tym, że zawartość trombiny wynosi średnio 2-4 I.U./cm2 powlekanej powierzchni.
- 13. Sposób według zastrz. 7-12, znamienny tym, że powlekany nośnik poddaje się działaniu ciśnienia przy wilgotności względnej otaczającej atmosfery 75 - 99%.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200100135 | 2001-01-25 | ||
DKPA200100235 | 2001-02-13 | ||
PCT/IB2002/001454 WO2002058750A2 (en) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL363275A1 PL363275A1 (pl) | 2004-11-15 |
PL206194B1 true PL206194B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=26068956
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL363274A PL205181B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Stała kompozycja zawierająca nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę oraz zastosowanie nośnika kolagenowego |
PL366932A PL206197B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Sposób wytwarzania gąbki kolagenowej |
PL363275A PL206194B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Sposób wytwarzania zawiesiny cząstek fibrynogenu i trombiny, zawiesina zawierająca fibrynogen, trombinę i alkohol oraz sposób powlekania nośnika taką zawiesiną |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL363274A PL205181B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Stała kompozycja zawierająca nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę oraz zastosowanie nośnika kolagenowego |
PL366932A PL206197B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Sposób wytwarzania gąbki kolagenowej |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
EP (4) | EP1368419B1 (pl) |
JP (4) | JP4535678B2 (pl) |
KR (2) | KR100830294B1 (pl) |
CN (3) | CN1246047C (pl) |
AR (3) | AR032800A1 (pl) |
AT (2) | ATE310044T1 (pl) |
AU (3) | AU2002255220B2 (pl) |
BG (3) | BG66420B1 (pl) |
BR (3) | BRPI0206708B8 (pl) |
CA (3) | CA2435159C (pl) |
CL (1) | CL2015003111A1 (pl) |
CR (1) | CR7034A (pl) |
CZ (3) | CZ20032199A3 (pl) |
DE (2) | DE60203364T2 (pl) |
DK (2) | DK1343542T3 (pl) |
EA (4) | EA006686B1 (pl) |
EE (3) | EE05685B1 (pl) |
EG (2) | EG24589A (pl) |
ES (2) | ES2238569T3 (pl) |
HK (2) | HK1058319A1 (pl) |
HR (1) | HRP20030648B1 (pl) |
HU (3) | HUP0400768A3 (pl) |
IL (6) | IL157095A0 (pl) |
IS (1) | IS6885A (pl) |
ME (1) | ME00587A (pl) |
MX (3) | MXPA03006687A (pl) |
NO (3) | NO20033297L (pl) |
NZ (3) | NZ527165A (pl) |
PL (3) | PL205181B1 (pl) |
PT (1) | PT1343542E (pl) |
RS (1) | RS50866B (pl) |
SI (2) | SI1343542T1 (pl) |
SK (3) | SK287874B6 (pl) |
TW (2) | TWI255726B (pl) |
UA (1) | UA73028C2 (pl) |
UY (1) | UY27136A1 (pl) |
WO (3) | WO2002070594A2 (pl) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020131933A1 (en) * | 1996-01-16 | 2002-09-19 | Yves Delmotte | Biopolymer membrane and methods for its preparation |
US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
WO2004087227A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
US7279177B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-10-09 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressings and methods of making same |
US7252837B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-08-07 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressing and method of making same |
US20040131771A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-07-08 | Poul Egon Bertelsen | Coating of particulate material with organic based coating composition for the preparation of drug delivery systems |
EP1588722A4 (en) * | 2003-01-20 | 2011-03-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | HEMOSTATIC MATERIALS |
US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
US20040265371A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic devices and methods of making same |
US7186684B2 (en) | 2003-08-07 | 2007-03-06 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device containing a protein precipitate |
US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
JP4876073B2 (ja) | 2004-08-03 | 2012-02-15 | ティシュームド リミテッド | 組織接着性材料 |
JP5133061B2 (ja) * | 2004-10-20 | 2013-01-30 | エシコン・インコーポレイテッド | 強化された吸収性複層の止血用創傷手当て用品および製造方法 |
US9358318B2 (en) | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
CA2584717C (en) | 2004-10-20 | 2013-12-17 | Ethicon, Inc. | A reinforced absorbable multilayered fabric for use in medical devices and method of manufacture |
KR20060040329A (ko) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | 나건 | 내시경을 통하여 도포 가능한 체내 지혈제 및 그 도포 방법 |
ES2427565T3 (es) | 2005-04-25 | 2013-10-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Péptidos autoensambladores para promover la hemostasia |
JP4864348B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2012-02-01 | 川澄化学工業株式会社 | 神経再生チューブ |
KR20080102152A (ko) | 2006-02-03 | 2008-11-24 | 티슈메드 리미티드 | 조직-접착 물질 |
WO2007092998A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Joining and/or sealing tissues through photo-activated cross-linking of matrix proteins |
HUE037994T2 (hu) | 2006-04-25 | 2018-09-28 | Massachusetts Inst Technology | Készítmények és eljárások szennyezõ anyagok, testfolyadékok vagy más anyagok mozgásának befolyásolására és/vagy más fiziológiai állapotok befolyásolására |
AU2007267338B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-04-04 | Baxter Healthcare S.A. | Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery |
TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
PL2056756T3 (pl) * | 2006-08-04 | 2014-05-30 | Stb Ltd | Stały opatrunek do leczenia zranionej tkanki |
GB0623607D0 (en) | 2006-11-27 | 2007-01-03 | Haemostatix Ltd | Tissue adhesive |
CN101053679B (zh) * | 2007-04-17 | 2010-05-26 | 浙江大学 | 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法 |
DE102007037056A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum |
DE102007037053A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation |
DE102007045066A1 (de) | 2007-09-20 | 2009-04-02 | Mike Ehrlich | Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide |
DE102007000574A1 (de) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | FILK Forschungsinstitut für Leder- und Kunstbahnen gGmbH | Biologisch resorbierbares Schwammmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung |
US8790698B2 (en) | 2007-10-30 | 2014-07-29 | Baxter International Inc. | Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects |
CN101214391B (zh) * | 2007-12-27 | 2010-05-19 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 一种高效生物胶封闭剂及其应用 |
JP5569398B2 (ja) | 2008-02-29 | 2014-08-13 | フェッローサン メディカル ディバイス エー/エス | 止血および/または創傷治癒を促進するための装置 |
WO2010002435A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Kulinets Irina B | Hemostatic pouch and method to stabilize hemostatic components |
ES2694000T3 (es) | 2008-10-06 | 2018-12-17 | 3-D Matrix Ltd. | Tapón de tejido |
US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
AU2010262058B2 (en) | 2009-06-16 | 2013-08-29 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
US9271925B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-03-01 | Bioinspire Technologies, Inc. | Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile |
WO2011035020A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Bioinspire Technologies, Inc. | Free-standing biodegradable patch |
US9439941B2 (en) | 2009-12-14 | 2016-09-13 | The University Of Hong Kong | Nano cancer barrier device (NCBD) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells |
JP2013514093A (ja) | 2009-12-16 | 2013-04-25 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 止血スポンジ |
EP2528631B1 (en) | 2010-01-28 | 2014-08-06 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Method for improved fibrin sealing |
SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
MX344402B (es) | 2010-06-01 | 2016-12-14 | Baxter Int Inc * | Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables. |
ES2682302T3 (es) | 2010-06-01 | 2018-09-19 | Baxter International Inc | Proceso para la producción de composiciones hemostáticas secas y estables |
WO2011151386A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
EP2596813B1 (en) | 2010-07-20 | 2018-09-05 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Sheet preparation for tissue adhesion |
EP2713972B9 (en) * | 2011-05-24 | 2017-11-15 | Takeda AS | Rolled collagen carrier |
RU2013155713A (ru) * | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
CN102357259A (zh) | 2011-07-28 | 2012-02-22 | 王珊珊 | 一种生物蛋白海绵及其制备方法 |
US20130041406A1 (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Brian W. Bear | Surgical staple with localized adjunct coating |
EP2556842A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-13 | Bioftalmik, S.L. | Composition in the form of film comprising fibrinogen and a fibrinogen activator and the applications thereof |
EP2766058B1 (en) | 2011-10-11 | 2022-11-23 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
MX356185B (es) | 2011-10-11 | 2018-05-17 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas. |
CN103889447B (zh) | 2011-10-27 | 2015-11-25 | 巴克斯特国际公司 | 止血组合物 |
RU2657955C2 (ru) | 2012-03-06 | 2018-06-18 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Контейнер под давлением, содержащий гемостатическую пасту |
TWI584825B (zh) * | 2012-05-14 | 2017-06-01 | 帝人股份有限公司 | 薄片成形體及止血材 |
ES2724233T3 (es) * | 2012-05-24 | 2019-09-09 | Takeda As | Aparato y proceso para proporcionar un portador de colágeno enrollado |
WO2013174879A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Takeda Nycomed As | Packaging |
CA2874290C (en) | 2012-06-12 | 2020-02-25 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
WO2014008400A2 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | 3-D Matrix, Inc. | Fill-finish process for peptide solutions |
DE102013004420A1 (de) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Alexander Kopp | Stützkörper und Verfahren zu seiner Herstellung |
ES2804534T3 (es) * | 2012-12-07 | 2021-02-08 | Baxter Int | Espuma hemostática |
KR101401944B1 (ko) * | 2012-12-11 | 2014-05-30 | 세원셀론텍(주) | 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법 |
WO2014202760A2 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
US10765774B2 (en) * | 2013-07-09 | 2020-09-08 | Ethicon, Inc. | Hemostatic pad assembly kit and method |
EP3079731B1 (en) | 2013-12-11 | 2018-08-08 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
US10245299B2 (en) | 2014-03-10 | 2019-04-02 | 3-D Matrix, Ltd. | Autoassembling peptides for the treatment of pulmonary bulla |
US10369237B2 (en) | 2014-03-10 | 2019-08-06 | 3-D Matrix, Ltd. | Sterilization and filtration of peptide compositions |
ES2711728T3 (es) | 2014-03-10 | 2019-05-07 | 3 D Matrix Ltd | Composiciones de péptidos de autoensamblaje |
CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
BR112017027695A2 (pt) | 2015-07-03 | 2018-09-04 | Ferrosan Medical Devices As | seringa para retenção e mistura de primeira e segunda substâncias |
WO2017120092A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | 3-D Matrix, Ltd. | Combination compositions |
CN106267328B (zh) * | 2016-09-20 | 2019-04-12 | 安徽思维特生物科技有限公司 | 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法 |
CN106730031A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 清华大学 | 一种用于脊髓损伤修复的仿生纤维蛋白水凝胶束及其制备方法 |
CN111712230B (zh) | 2017-12-15 | 2024-04-26 | 立美基股份有限公司 | 表面活性剂肽纳米结构及在药物递送中的用途 |
CN112368028A (zh) | 2018-05-09 | 2021-02-12 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于制备止血组合物的方法 |
RU2679616C1 (ru) * | 2018-07-02 | 2019-02-12 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы | Способ приготовления тромбофибринового сгустка, обладающего ростстимулирующими свойствами |
US20220016311A1 (en) * | 2018-12-14 | 2022-01-20 | Bmg Incorporated | Two-reactant sheet-shaped adhesive/reinforcement for tissues |
CN112225937B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-11-01 | 中山大学 | 一种温敏型大孔生物水凝胶及其制备方法和应用 |
CN113117158B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-07-26 | 复旦大学 | 表面变性蛋白生物功能化修饰的材料及其制备方法和应用 |
CN114246974B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-11-03 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血贴的制备方法 |
CN114177346B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-05-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血组合物及止血贴与其应用 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1596789A (pl) | 1968-11-27 | 1970-06-22 | ||
DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
BR8102435A (pt) * | 1981-04-15 | 1982-11-30 | Campos Vidal Benedicto | Colageno i microfibrilar e microcristalino para aplicacao em medicina e farmacia |
DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
US4626286A (en) * | 1983-10-31 | 1986-12-02 | Schmid Laboratories, Inc. | Collagen gel and the process of making said gel |
US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
FR2668936B1 (fr) * | 1990-11-09 | 1993-01-15 | Eberlin Jean Luc | Greffon a base de collagene et de colle de fibrine pour la reconstruction osteo-cartilagineuse et son procede de preparation. |
ATE212235T1 (de) * | 1991-04-08 | 2002-02-15 | Sumitomo Pharma | Poröse feste zubereitung, die eine physiologische aktive proteinverbindung enthält |
AT410754B (de) * | 1993-03-31 | 2003-07-25 | Nycomed Austria Gmbh | Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger |
US6177126B1 (en) * | 1993-03-31 | 2001-01-23 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
JPH0759812A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-03-07 | Koken Co Ltd | 創傷カバ−材及びその製造方法 |
CA2198928A1 (en) * | 1994-09-02 | 1996-03-14 | Samar Nath Roy | Production and secretion of recombinant fibrinogen by yeast |
CA2245585A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | David P. Kosow | Composition for sealing wounds |
US6649162B1 (en) * | 1996-04-04 | 2003-11-18 | Baxter Aktiengesellschaft | Hemostatic sponge based on collagen |
WO1999059647A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-25 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
DE69906047T2 (de) * | 1998-05-01 | 2003-10-16 | Zymogenetics Inc | Vollständig rekombinanter gewebekleber |
WO2000009018A1 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Fibrogen, Inc. | Collagen type i and type iii hemostatic compositions for use as a vascular sealant and wound dressing |
AU754458B2 (en) * | 1998-12-23 | 2002-11-14 | Csl Behring Gmbh | Fibrin-based glue granulate and corresponding production method |
DE19922078A1 (de) * | 1999-05-15 | 2000-11-23 | Weitzel Kage Doris | Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie |
-
2002
- 2002-01-25 EE EEP200300341A patent/EE05685B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 NZ NZ527165A patent/NZ527165A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SK SK1036-2003A patent/SK287874B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001452 patent/WO2002070594A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 JP JP2002559084A patent/JP4535678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 MX MXPA03006687A patent/MXPA03006687A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 EA EA200300822A patent/EA006686B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 JP JP2002570628A patent/JP4104462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CN CNB02804097XA patent/CN1246047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 RS YUP-670/03A patent/RS50866B/sr unknown
- 2002-01-25 AU AU2002255220A patent/AU2002255220B2/en active Active
- 2002-01-25 CZ CZ20032199A patent/CZ20032199A3/cs unknown
- 2002-01-25 MX MXPA03006689A patent/MXPA03006689A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 PT PT02724554T patent/PT1343542E/pt unknown
- 2002-01-25 ES ES02724554T patent/ES2238569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AT AT02718481T patent/ATE310044T1/de active
- 2002-01-25 KR KR1020037009899A patent/KR100830294B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001454 patent/WO2002058750A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 CA CA002435159A patent/CA2435159C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CN CNB028040953A patent/CN1290907C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 MX MXPA03006688A patent/MXPA03006688A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 SI SI200230138T patent/SI1343542T1/xx unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100260A patent/AR032800A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 SK SK1034-2003A patent/SK10342003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 PL PL363274A patent/PL205181B1/pl unknown
- 2002-01-25 ME MEP-24/09A patent/ME00587A/xx unknown
- 2002-01-25 IL IL15709502A patent/IL157095A0/xx unknown
- 2002-01-25 DE DE60203364T patent/DE60203364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AU AU2002249528A patent/AU2002249528B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 BR BRPI0206708A patent/BRPI0206708B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EP EP02718481A patent/EP1368419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 NZ NZ527167A patent/NZ527167A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL366932A patent/PL206197B1/pl unknown
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2197A patent/CZ304357B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EA EA200300823A patent/EA006700B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 HU HU0400768A patent/HUP0400768A3/hu unknown
- 2002-01-25 AT AT02724554T patent/ATE291445T1/de active
- 2002-01-25 DE DE60207389T patent/DE60207389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 KR KR1020037009893A patent/KR100847417B1/ko active IP Right Grant
- 2002-01-25 TW TW091101272A patent/TWI255726B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EA EA200401463A patent/EA006540B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 UY UY27136A patent/UY27136A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 UA UA2003087939A patent/UA73028C2/uk unknown
- 2002-01-25 DK DK02724554T patent/DK1343542T3/da active
- 2002-01-25 BR BRPI0206705A patent/BRPI0206705B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EA EA200300821A patent/EA005697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EP EP02724554A patent/EP1343542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 BR BRPI0206709A patent/BRPI0206709B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL363275A patent/PL206194B1/pl unknown
- 2002-01-25 EE EEP200300348A patent/EE05678B1/xx unknown
- 2002-01-25 EP EP02734886A patent/EP1359947A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 DK DK02718481T patent/DK1368419T3/da active
- 2002-01-25 AR ARP020100259A patent/AR032400A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001453 patent/WO2002058749A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-25 AU AU2002307809A patent/AU2002307809B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 ES ES02718481T patent/ES2253523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002434964A patent/CA2434964C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 SI SI200230251T patent/SI1368419T1/sl unknown
- 2002-01-25 HU HU0303893A patent/HU228810B1/hu unknown
- 2002-01-25 HU HU0303896A patent/HU227987B1/hu unknown
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2198A patent/CZ305120B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 IL IL15709702A patent/IL157097A0/xx unknown
- 2002-01-25 EE EEP200300349A patent/EE05587B1/xx unknown
- 2002-01-25 IL IL15709602A patent/IL157096A0/xx active IP Right Grant
- 2002-01-25 AR ARP020100258A patent/AR032517A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 SK SK1035-2003A patent/SK288120B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 JP JP2002559083A patent/JP2004521115A/ja active Pending
- 2002-01-25 CN CNB028040961A patent/CN1264578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EP EP05075501A patent/EP1547626A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-25 TW TW091101277A patent/TWI237573B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CA CA2435425A patent/CA2435425C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 NZ NZ527166A patent/NZ527166A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-26 EG EG20020095A patent/EG24589A/xx active
- 2002-01-26 EG EG2002010097A patent/EG26417A/en active
-
2003
- 2003-07-22 NO NO20033297A patent/NO20033297L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-22 NO NO20033296A patent/NO327386B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 NO NO20033295A patent/NO332462B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 CR CR7034A patent/CR7034A/es unknown
- 2003-07-24 IL IL157096A patent/IL157096A/en unknown
- 2003-07-24 IS IS6885A patent/IS6885A/is unknown
- 2003-07-24 IL IL157095A patent/IL157095A/en active IP Right Grant
- 2003-07-24 IL IL157097A patent/IL157097A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-12 HR HR20030648A patent/HRP20030648B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 BG BG108121A patent/BG66420B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108123A patent/BG66439B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108122A patent/BG66343B1/bg unknown
-
2004
- 2004-02-16 HK HK04101068A patent/HK1058319A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-02-16 HK HK04101070A patent/HK1058371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-01 JP JP2007051088A patent/JP2007190399A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-21 CL CL2015003111A patent/CL2015003111A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL206194B1 (pl) | Sposób wytwarzania zawiesiny cząstek fibrynogenu i trombiny, zawiesina zawierająca fibrynogen, trombinę i alkohol oraz sposób powlekania nośnika taką zawiesiną | |
US20050214277A1 (en) | Suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol, a method for preparing such a suspension, a method for coating a carrier with such a suspension, a method of drying a coating of a carrier, and a coated collagen sponge | |
AU2002307809A1 (en) | A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same | |
US7052713B2 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
US6733774B2 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
AU2002255220A1 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
JP2002204826A (ja) | 人工代用生体膜 | |
ZA200305592B (en) | A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same. | |
Jackson | Fibrin sealant as a hemostatic agent in vascular surgery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |