PL205181B1 - Stała kompozycja zawierająca nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę oraz zastosowanie nośnika kolagenowego - Google Patents
Stała kompozycja zawierająca nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę oraz zastosowanie nośnika kolagenowegoInfo
- Publication number
- PL205181B1 PL205181B1 PL363274A PL36327402A PL205181B1 PL 205181 B1 PL205181 B1 PL 205181B1 PL 363274 A PL363274 A PL 363274A PL 36327402 A PL36327402 A PL 36327402A PL 205181 B1 PL205181 B1 PL 205181B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fibrinogen
- thrombin
- carrier
- collagen
- tachocomb
- Prior art date
Links
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims abstract description 83
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims abstract description 83
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 title claims abstract description 83
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 86
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 claims abstract description 45
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims abstract description 44
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims abstract description 36
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 46
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 43
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 36
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 29
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 28
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 28
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 28
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 22
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 17
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 6
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 4
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 4
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 claims description 3
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 abstract description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 abstract description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 abstract description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 abstract 1
- 108010034963 tachocomb Proteins 0.000 description 163
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 48
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 39
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 35
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 31
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 27
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 15
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 11
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 10
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 9
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 8
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 8
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 6
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 6
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 5
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 5
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 4
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 4
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 2
- 101710196208 Fibrinolytic enzyme Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 2
- 108010077465 Tropocollagen Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940082620 antifibrinolytics Drugs 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960001654 dobutamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000000955 splenic vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052765 Pancreatic duct obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005887 cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 229940005809 human factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001316 polygonal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 239000012812 sealant material Substances 0.000 description 1
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000014599 transmission of virus Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/36—Surgical swabs, e.g. for absorbency or packing body cavities during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
- A61L15/325—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/044—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/046—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
- C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
- C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
- C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00361—Plasters
- A61F2013/00365—Plasters use
- A61F2013/00463—Plasters use haemostatic
- A61F2013/00472—Plasters use haemostatic with chemical means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy stałej kompozycji zawierającej nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę oraz zastosowania nośnika kolagenowego.
Stan techniki
Dostępne w handlu kleje fibrynowe, naśladujące ostatni etap kaskady krzepnięcia, składające się z bardzo stężonego roztworu fibrynogenu, który należy zmieszać z roztworem trombiny przed nanoszeniem na ranę chirurgiczną. Mieszaniny te zawierają inhibitor fibrynolizy, np. aprotyninę lub kwas ε-aminokapronowy, co zapobiega przedwczesnemu rozpuszczeniu skrzepu fibrynowego przez enzym fibrynolityczny, plazminę. Te dwuskładnikowe kleje fibrynowe są wartościowym elementem w różnych procedurach chirurgicznych, ale w przypadku znacznego krwawienia mogą zostać wypłukane przed osiągnięciem hemostazy. Ponadto dwuskładnikowe kleje fibrynowe wymagają pewnych etapów przygotowawczych, w tym rozmrożenia lub rozpuszczenia. W związku z tym są one raczej niepraktyczne i kłopotliwe w użyciu, a do ich skutecznego stosowania konieczne jest pewne doświadczenie.
Podczas ostatniego dziesięciolecia różne uszczelniacze fibrynowe stały się sposobami z wyboru w chirurgii w szeregu wskazaniach. Jednakże w większości badań z klejami fibrynowymi dodatkowo stosowano runo kolagenowe dla poprawy hemostazy i właściwości adhezyjnych, co wskazuje na ich wady oraz ograniczone stosowanie przez chirurgów.
Kolagen jako środek hemostatyczny stosuje się od końca lat sześćdziesiątych. Kolagen jest najczęstszym białkiem strukturalnym u wszystkich ssaków. Monomeryczne białko o masie około 300 kDa (tropokolagen) jest usieciowane w swoistych miejscach wiązaniami kowalencyjnymi. W związku z tym dojrzałe białko jest nierozpuszczalne i tworzy charakterystyczne fibryle o dużej wytrzymałości na rozciąganie. Opisano szereg podgrup kolagenu, spośród których najpowszechniejszym jest kolagen typu I, główny rodzaj kolagenu znajdujący się w skórze, ścięgnach, kościach i rogówce. Kolagen to włókniste białko złożone z potrójnej helisy o długości około 290 nm. Pięć spośród tych potrójnych helis (cząsteczek tropokolagenu) jest ułożonych schodkowo i tworzy mikrofibrylę o średnicy około 3,6 nm. Te mikrofibryle mają segmenty polarne i niepolarne, łatwo dostępne dla swoistych oddziaływań pomiędzy fibrylami i w obrębie nich. Mikrofibryle upakowane są w tetragonalną sieć i tworzą subfibryle o średnicy około 30 nm. Te subfibryle są zorganizowane w postać fibryli kolagenu, podstawowej jednostki tkanki łącznej, o średnicy kilkuset nm, dzięki czemu jest ona widoczna w mikroskopie świetlnym w postaci cienkiej linii.
Kolagen można stosować jako materiał do uszczelniania ran, ewentualnie z powłoką zawierającą klej fibrynowy. Kleje fibrynowe, tzn. połączenie fibrynogenu, trombiny i aprotyniny od wielu lat stosuje się z powodzeniem w terapii do sklejania tkanek i nerwów oraz do uszczelniania powierzchni w przypadkach drobniejszych krwawień. Niedogodnością klejów fibrynowych jest to, że w przypadku poważniejszego krwawienia klej zostaje zazwyczaj wypłukany przed zajściem wystarczającej polimeryzacji fibryny. Aby przezwyciężyć ten problem chirurdzy ręcznie nanoszą kleje fibrynowe na chłonne nośniki, np. runo kolagenowe.
Pomimo imponującego powodzenia tych połączonych zastosowań sposobu tego nie zastosowano na szerszą skalę ze względu na pewne niedogodności. Jego przygotowanie jest stosunkowo niedogodne, realizacja sposobu wymaga doświadczenia i wykwalifikowanego personelu, a preparat nie jest łatwo dostępny w sytuacjach nagłych, gdyż czas jego przygotowania wynosi 10 -15 minut. Te czynniki sprawiły, że poszukiwano lepszego produktu, co doprowadziło do opracowania stałego połączenia nośnika kolagenowego, pokrytego powłoką złożoną ze stałego fibrynogenu, stałej trombiny i stałej aprotyniny, co ujawniono w EP 0059265.
Kolagen ujawniony w EP 0059265 służy przede wszystkim jako nośnik, który absorbuje i zapewnia stabilność mechaniczną preparatu krzepnięcia, którym jest powleczony.
Opracowano produkt łączący hemostatyczne właściwości kleju fibrynowego z korzyściami płynącymi z zastosowania kolagenu jako nośnika; jest on dostępny na rynku pod nazwą handlową TachoComb®. TachoComb® to gotowe do użycia i łatwe w stosowaniu stałe połączenie plastra kolagenowego z następującymi czynnymi składnikami kleju fibrynowego: ludzkim fibrynogenem, bydlęcą trombiną i bydlęcą aprotyniną.
TachoComb® sprzedawany jest od początku lat dziewięćdziesiątych przez Nycomed Pharma i został zastosowany w badaniach klinicznych w Europie u ponad 2500 pacjentów. Ponadto produkt stosowano u ponad 700 pacjentów w japońskim programie klinicznym w szeregu wskazaniach, w tym resekcjach wątroby i płuca, zabiegach chirurgicznych na przewodzie żółciowym, w chirurgii śledziony,
PL 205 181 B1 nerek i trzustki, chirurgii ENT, chirurgii ginekologicznej i chirurgii naczyniowej. Stwierdzono, że TachoComb® jest skuteczny i bezpieczny.
W przebiegu przeprowadzonych badań klinicznych nie donoszono o klinicznych powikł aniach związanych ze stosowaniem TachoComb®. Niemniej jednak w trzech badaniach japońskich wystąpiły przeciwciała przeciwko aprotyninie.
W ciągu wieloletniego klinicznego stosowania tysię cy plastrów TachoComb® stwierdzono zaledwie 37 spontanicznych reakcji niepożądanych na lek (ADR, adverse drug reaction). Szesnaście spośród tych ADR mogło być teoretycznie związanych z reakcjami przeciwko składnikom TachoComb® (przeziębienie, gorączka, eozynofilia, wydłużony czas protrombinowy, nadwrażliwość, reakcje immunologiczne lub alergiczne). Jedna ADR (odpowiedź immunologiczna) była najwyraźniej związana z zastosowaniem TachoComb®.
W WO97/37694 (Immuno France S.A.) ujawniono w przykł adzie porównawczym 4, ż e gdy stosowano produkt kolagenowy lub TachoComb®, nie obserwowano hemostazy, co doprowadziło do śmierci z wykrwawienia podczas stosowania TachoComb®, podczas gdy hemostazę osiągnięto w czasie 5 minut w przypadku stosowania produktu kolagenowego niezawierającego trombiny, wytworzonego według WO97/37694.
W WO96/40033 podkreś lono wady bydlę cej trombiny stosowanej w TachoComb®, gdyż stosowanie trombiny bydlęcej lub trombiny pochodzącej od innych gatunków może prowadzić do szkodliwego zanieczyszczenia wirusami i ewentualnego przeniesienia chorób bydlęcych, takich jak gąbczasta encefalopatia bydła.
W publikacji WO99/59647 ujawniono hemostatyczny warstwowy („sandwiczowy”) bandaż zawierający (1) warstwę chłonnego materiału, którym może być kolagen, (2) pierwszą warstwę fibrynogenu sąsiadującą z warstwą chłonnego materiału, (3) warstwę trombiny sąsiadującą z pierwszą warstwą fibrynogenu, (4) drugą warstwę fibrynogenu sąsiadującą z warstwą trombiny. Publikacja ta nie podaje żadnych szczegółów dotyczących nośnika kolagenowego. Ponadto ujawniono tu jedynie rozwiązanie, w którym trombinę i fibrynogen umieszczono w różnych warstwach.
W publikacji US 4 453 939 (Zimmermann i in., zgłoszenie złożone 11 lutego 1982 r.) ujawniono kompozycję zawierającą nośnik kolagenowy w postaci pianki powlekany mieszaniną trombiny i fibrynogenu, ewentualnie z aprotyniną. Nie podano w niej szczegółów odnoszących się do nośnika kolagenowego i rozmieszczenia fibrynogenu i trombiny. Nie ujawniono tu również jakichkolwiek danych dotyczących skuteczności produktów w zastosowaniach in vitro lub in vivo.
W publikacji US 4 606 337 (Zimmermann i in., zgł oszenie zł oż one 19 kwietnia 1983 r.) ujawniono materiał do zamykania ran zawierający matrycę glikoproteinową oraz trombinę i fibrynogen, gdzie materiał w postaci arkusza jest suchy i ma strukturę wielowarstwową, przy czym co najmniej jedna warstwa wielowarstwowego arkusza materiału nie zawiera trombiny i zawiera w matrycy glikoproteinowej fibrynogen rozprowadzony zasadniczo jednorodnie. Ponadto, co najmniej jedna inna warstwa wielowarstwowego arkusza materiału nie zawiera fibrynogenu i zawiera w matrycy glikoproteinowej trombinę rozprowadzoną zasadniczo jednorodnie. W publikacji tej nie ujawniono szczegółów dotyczących nośnika kolagenowego. Brak jest tu również jakiejkolwiek informacji o tym, że trombina i fibrynogen mogłyby być równomiernie rozmieszczone w mieszaninie na nośniku kolagenowym.
W publikacji WO99/56797 (np. w zastrz. 31) ujawniono rekombinacyjną fibrynową substancję uszczelniającą zawierającą ludzki rekombinacyjny fibrynogen, ludzki rekombinacyjny czynnik XIII, ludzką rekombinacyjną trombinę oraz źródło wapnia. Nie wskazano tu jednak nośnika kolagenowego.
Wynalazek niniejszy dotyczy gotowej do stosowania kompozycji do klejenia tkanek, uszczelniania tkanek oraz hemostazy, składającej się zasadniczo z nośnika pokrytego trwale związanymi ludzkimi składnikami kleju fibrynowego: ludzkim fibrynogenem i ludzką trombiną. To stałe połączenie można stosować bezpośrednio, np. na powierzchnię rany. W zetknięciu z krwią, płynami ustrojowymi lub fizjologicznym roztworem soli mechanizm tego układu naśladuje ostatni etap kaskady krzepnięcia, w którym trombina katalizuje przemianę fibrynogenu do fibryny oraz aktywację czynnika XIII z wytworzeniem czynnika XIIIa. Po wytworzeniu czynnik XIIIa stabilizuje skrzep fibrynowy poprzez kowalencyjne usieciowanie.
Podobnie jak klej dwuskładnikowy, powierzchnia rany i nośnik zostają ze sobą sklejone poprzez polimeryzację. Podczas tego trwającego około 3-5 minut procesu kompozycję według wynalazku korzystnie dociska się do okolicy rany. Składniki kompozycji według wynalazku ulegają degradacji enzymatycznej w czasie około 4-6 miesięcy po zastosowaniu.
Tak więc wynalazek dotyczy stałej kompozycji zawierającej nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę, charakteryzującej się tym, że składa się zasadniczo z:
PL 205 181 B1
a) nośnika kolagenowego mającego co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych: moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm oraz równomiernie rozmieszczonej na tym nośniku i związanej z nim mieszaniny
b) stałego ludzkiego fibrynogenu i
c) stałej ludzkiej trombiny.
Korzystnie kompozycja według zawiera nośnik kolagenowy, którym jest gąbka kolagenowa zawierająca kolagen typu I pochodzący ze źródeł ssaczych, transgenicznych lub zrekombinowanych.
Korzystny nośnik kolagenowy ma jedną lub większą liczbę aktywnych stron, na których fibrynogen jest obecny w ilości 2 - 10 mg/cm2, np. 4,3 - 6,7 mg/cm2, korzystnie około 5,5 mg/cm2, a trombina jest obecna w ilości 1,5 - 5,5 IU/cm2, korzystnie około 2,0 IU/cm2.
W korzystnej postaci fibrynogen ten jest oczyszczony ze źródła naturalnego, lub też jest to fibrynogen transgeniczny lub zrekombinowany.
W korzystnej postaci trombina ta jest oczyszczona ze źródła naturalnego, lub też jest to trombina transgeniczna lub zrekombinowana.
Korzystnie kompozycja do hemostazy, uszczelniania i klejenia tkanek zawiera elastyczny nośnik kolagenowy mający co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych:
moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm, zawierająca ponadto mieszaninę stałego ludzkiego fibrynogenu i stałej ludzkiej trombiny, i niezawierają ca ż adnego ś rodka antyfibrynolitycznego, takiego jak aprotynina, kwas ε -aminokapronowy lub a2-antyplazmina przy czym stały ludzki fibrynogen i stała trombina są związane z nośnikiem w taki sposób, że ścieranie wynosi mniej niż 1,0 mg/cm2, gdy próbkę powlekanego nośnika wstrząsa się na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością około 1000 obrotów/minutę przez 2 minuty oraz gdy powleczony nośnik wprowadzi się do przyrządu endoskopowego, a następnie wyjmie z niego, powleczony nośnik pozostaje niezmieniony, a strata powłoki wynosi mniej niż 20%, co wskazuje na giętkość nośnika oraz trwałą adhezję stałego fibrynogenu i stałej fibryny, oraz kompozycja jest szczelna w stosunku do powietrza i cieczy oraz charakteryzuje się wskaźnikiem elastyczności wynoszącym co najmniej 1,25, oznaczonym w teście polegającym na unieruchomieniu powleczonego nośnika na arkuszu lateksowym, trzykrotnym rozciągnięciu lateksu działaniem ciśnienia, oraz wykonaniu za trzecim razem pomiaru powierzchni powleczonego nośnika w najwyższym punkcie rozciągania arkusza lateksowego i porównaniu powierzchni rozciągniętej powleczonego materiału z jego powierzchnią wyjściową.
Wynalazek dotyczy także zastosowania nośnika kolagenowego mającego co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych:
2 moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, 3 gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm oraz wystarczającej ilości ludzkiego fibrynogenu i wystarczającej ilości ludzkiej trombiny do wytwarzania produktu do uszczelniania tkanek.
Wynalazek dotyczy również zastosowania nośnika kolagenowego mającego co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych:
2 moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, 3 gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm oraz wystarczającej ilości ludzkiego fibrynogenu i wystarczającej ilości ludzkiej trombiny do wytwarzania produktu do hemostazy.
Wynalazek dotyczy również zastosowania nośnika mającego co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych:
2 moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, 3 gęstość 1 - 10 mg/cm3,
PL 205 181 B1 średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm, oraz wystarczającej ilości ludzkiego fibrynogenu i wystarczającej ilości ludzkiej trombiny do wytwarzania produktu do klejenia tkanek.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowań w interwencjach chirurgicznych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, np. przełyku, żołądku, jelicie cienkim, jelicie grubym, odbytnicy lub narządach miąższowych, takich jak wątroba, śledziona, trzustka, nerki, płuca, nadnercza, tarczyca i węzły chłonne, w chirurgii układu sercowo-naczyniowego, w chirurgii klatki piersiowej, w tym chirurgii tchawicy, oskrzeli lub płuc, chirurgicznych interwencjach w uchu, nosie i gardle (ENT), w tym w stomatologii, w chirurgii ginekologicznej, urologicznej, naczyniowej, chirurgii kości (np. resekcji kości gąbczastej), w interwencjach chirurgicznych w stanach nagłych, neurochirurgii, przetokach limfatycznych, żółciowych i mózgowordzeniowych (CSF) oraz przy ulatnianiu się powietrza podczas chirurgii klatki piersiowej i płuc.
Korzystnie nośnikiem jest gąbka kolagenowa, taka jak gąbka kolagenowa składająca się zasadniczo z włókien kolagenu typu I.
Także korzystnie nośnik ma jedną lub większą liczbę aktywnych stron, na których fibrynogen jest obecny w ilości 2 - 10 mg/cm2, np. 4,3 - 6,7 mg/cm2, korzystnie około 5,5 mg/cm2, a trombina jest obecna w ilości 1,5-2,5 IU/cm2, korzystnie 2,0 IU/cm2.
Korzystnie stosuje się fibrynogen oczyszczony ze źródła naturalnego.
Korzystnie stosuje się fibrynogen transgeniczny lub zrekombinowany.
Korzystnie stosuje się trombinę oczyszczoną ze źródła naturalnego.
Korzystnie stosuje się trombinę transgeniczną lub zrekombinowaną.
Kompozycja według wynalazku może charakteryzować się dwiema, trzema lub wszystkimi z wymienionych powyż ej właściwości fizycznych. W obecnie korzystnych postaciach materiał nośnikowy wytwarza się w sposób opisany w DK PA 2001 00135, a także w zgłoszeniu zatytułowanym „Sposób wytwarzania gąbki kolagenowej, urządzenie do wydzielania części pianki kolagenowej oraz wydłużona gąbka kolagenowa”, złożonym przez Nycomed Pharma AS 25 stycznia 2002, zastrzegającym pierwszeństwo z tego zgłoszenia. W obecnym kontekście określenie „średnica komórki” należy rozumieć jako najdłuższą linię prostą pomiędzy ścianami komórki, tzn. najwyższy przekątny wymiar w komórce. Komórki mogą mieć kształt wielokątny, np. ośmiokątny. Zatem po przecięciu nośnika komórki są dzielone i rozcinane na jamy. Stały fibrynogen i stała trombina są związane na nośniku, a wię kszość ich znajduje się w jamach, co zapewnia zasadniczo równomierny rozkł ad stałej trombiny i stałego fibrynogenu. Ze względu na to oraz na związanie możliwe jest wprowadzenie znacznych ilości fibrynogenu i trombiny do nośnika, w przeciwieństwie do sytuacji, w której kompozycje trombiny i fibrynogenu są np. zakraplane lub natryskiwane na materiał .
Wytwarzanie powlekanego nośnika
Wytwarzanie powlekanego nośnika obejmuje zasadniczo
- wytworzenie zawiesiny aktywnych sk ładników
- równomierne rozmieszczenie zawiesiny na noś niku
- suszenie powlekanego nośnika w celu otrzymania stałej kompozycji/związania aktywnych składników z nośnikiem.
Wytwarzanie zawiesiny fibrynogenu i trombiny obejmuje:
- dostarczenie mieszaniny fibrynogenu, będącej mieszaniną fibrynogenu z alkoholem, takim jak etanol
- dostarczenie mieszaniny trombiny, będącej mieszaniną trombiny z alkoholem, takim jak etanol
- zmieszanie mieszaniny fibrynogenowej i mieszaniny trombinowej, z wytworzeniem tej zawiesiny.
W etapie dostarczania mieszanin mieszaninę moż na homogenizować lub przesiewać, z wytworzeniem zawiesiny zawierającej cząstki fibrynogenu i trombiny ze średnią średnicą Folka-Warda cząstek w granicach 25 - 100 μm. Temperatura wynosi 0 - 12°C.
Nośnikiem może być nośnik kolagenowy, np. gąbka kolagenowa. Gąbka kolagenowa może spełniać co najmniej jedno, a korzystnie szereg z następujących kryteriów:
- wartość pH 5,0 - 6,0
- zawartość kwasu mlekowego najwyżej 5%,
- zawartość amoniaku najwyżej 0,5%,
- zawartość rozpuszczalnego białka, liczona jako zawartość albuminy, najwyżej 0,5%,
- zawartość popiołu siarczanowego najwyżej 1,0%,
- zawartość metali ciężkich najwyżej 20 ppm,
- czystość mikrobiologiczna, najwyżej 103 CFU/g,
- zawartość kolagenu 75 - 100%,
PL 205 181 B1
- gę stość 1 - 10 mg/cm3,
- moduł sprężystoś ci w zakresie 5 - 100 N/cm.
W obecnie korzystnej postaci nośnik kolagenowy wytwarza się jak opisano w DK PA 2001 00135. Właściwości fizyczne trzech przykładowych nośników kolagenowych przedstawiono w poniższej tabeli:
| Przykład | I | II | III |
| Wartość pH | 5,3 | 5,1 | 5,4 |
| Zawartość kwasu mlekowego | 2,3% | 2,8% | 2% |
| Zawartość amoniaku | 0.1% | 0,2% | 0,1% |
| Zawartość białka rozpuszczalnego | 0,04% | 0,05% | 0,08% |
| Zawartość popiołu siarczanowego | 0,3% | 0,3% | 0,3% |
| Czystość mikrobiologiczna (CFU/g) | <12 - 345 | <18 - 124 | <11 - 33 |
| Zawartość kolagenu w przeliczeniu na suchą masę | 95% | 95% | 98% |
| Zawartość wody | 14% | 15% | 16% |
| Moduł sprężystości | 10,4 - 42,1 N/cm | 15 - 50 N/cm | 12,3 - 41,0 N/cm |
| Wielkość porów (średnica; wartość średnia) | 2,9 mm | 2,1 mm | 2,9 mm |
| Gęstość | 2,9 - 5,3 mg/cm3 | 2,9 - 5,9 mg/cm3 | 2,4 - 5,0 mg/cm3 |
Równomierne rozmieszczenie zawiesin uzyskuje się poprzez naniesienie zawiesiny na nośnik z zastosowaniem urządzenia nakraplającego, jak ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5942278 i 6177126 lub aplikatora z co najmniej jedną dyszą. Aplikator wtryskowy tłoczy zawiesinę przez dyszę w czasie, gdy nośnik i dysza przesuwają się względem siebie. Aplikator może zawierać lub znajdować się w pobliżu pasa transmisyjnego, jednostki mieszającej połączonej z pompą lub układem pomp lub innym sprzętem podającym oraz przemieszczającą się poprzecznie dyszą lub układem dysz, np. pod kątem prostym w stosunku do pasa transmisyjnego. W zależności od konkretnych właściwości ośrodków, dysza lub układ dysz mogą mieć różne kształty i wielkości. Dyszę lub układ dysz można połączyć ze sprzętem dostarczającym przy pomocy rurek. Urządzenie podające może podawać ośrodek powlekający z jednostki mieszającej do układów dysz. W procesie powlekania układ dysz może poruszać się względem nośnika. W pozycji spoczynkowej może znajdować się po jednej stronie pasa transmisyjnego. Proces powlekania można inicjować barierą świetlną wyczuwającą obecność nośnika na pasie transmisyjnym i podobnie można go przerwać sygnałem bariery świetlnej. Taki aplikator charakteryzuje się stosunkowo niewielką martwą przestrzenią i jest łatwy w obsłudze, w tym łatwy w czyszczeniu. Charakteryzuje się on ponadto możliwością przerwania procesu powlekania w dowolnym momencie, znajduje zastosowanie dla stosunkowo szerokiego zakresu lepkości i zapewnia równomierne powlekanie.
2
Oba układy nanoszą zawiesinę w objętości 0,08 - 0,12 ml zawiesiny na cm2 nośnika.
Ważnym etapem jest suszenie zawiesiny fibrynogenu, trombiny i alkoholu, nanoszonej jako mokra powłoka na powlekaną powierzchnię nośnika. Przykładowy sposób obejmuje etap poddania powlekanego nośnika działaniu ciśnienia poniżej 1000 milibarów, z wytworzeniem wysuszonej powłoki na powierzchni nośnika oraz związaniem wysuszonej powłoki z tą powierzchnią.
Poprzez doprowadzenie próżni i zastosowanie próżni w procesie suszenia utrzymać można niską temperaturę (2 - 10°C) i wysoką wilgotność względną (80 - 95%); w takich warunkach utrzymać można strukturę i właściwości fizyczne nośnika, w szczególności nośnika w postaci kolagenu, np. gąbki kolagenowej, a także fibrynogenu i trombiny.
Określenie „składający się zasadniczo z” oznacza, że te trzy składniki są kluczowe i niezbędne dla wynalazku. W kompozycji mogą jednakże znajdować się również dodatki, które nie są niezbędne, takie jak jony wapnia i marker barwiący, np. ryboflawina. Kompozycja może również zawierać inne użyteczne składniki, np. jedną lub większą liczbę czynnych farmaceutycznie substancji, które mogą np. być wybrane z grupy, na którą składają się antybiotyki, takie jak środki przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze oraz środki przeciwnowotworowe.
PL 205 181 B1
Chociaż materiałem nośnikowym jest korzystnie gąbka kolagenowa, zawierająca kolagen typu I pochodzący od ssaków lub źródeł transgenicznych lub rekombinowanych, można go otrzymać z innych rodzajów kolagenu, tzn. kolagenu typu I, II, III, IV, VII i X. Można jednakże wyobrazić sobie, że nośnikiem może być ulegający biodegradacji polimer, taki jak polikwas hialuronowy, polihydroksykwas, np. kwas mlekowy, kwas glikonowy, kwas hydroksybutanowy, celuloza lub żelatyna.
W korzystnej postaci wynalazku kompozycja zawiera nośnik, który ma jedną lub większą liczbę aktywnych stron, na których fibrynogen jest obecny w ilości 2 - 10 mg/cm2, np. 4,3 - 6,7 mg/cm2, korzystnie około 5,5 mg/cm2, a trombina jest obecna w ilości 1,0 - 5,5 IU/cm2, korzystnie około 2,0 IU/cm2. Fibrynogen i/lub trombina są korzystnie ludzkie, np. oczyszczone ze źródła naturalnego sposobami znanymi fachowcom, bądź stanowią transgeniczny lub zrekombinowany ludzki fibrynogenem i/lub trombinę, wytwarzane sposobami znanymi fachowcom.
Wszystkie wcześniejsze produkty, takie jak TachoComb®, Beriplast® i TissueSeal® zawierają aprotyninę lub podobne środki anty-fibrynolityczne. Aprotyninę uzyskać można jedynie ze źródła bydlęcego. Celem wynalazku było opracowanie kompozycji z lepszym materiałem nośnikowym i opartej wyłącznie na składnikach ludzkich, zrekombinowanych lub transgenicznych. W związku z tym opracowano materiał nośnikowy i zbadano, czy możliwe jest zastąpienie bydlęcej trombiny trombiną ludzką oraz uniknięcie stosowania aprotyniny. Starano się osiągnąć ten cel wynalazku w dwóch etapach.
Po pierwsze opracowano TachoComb H jako następcę TachoComb®, w którym np. trombinę bydlęcą zastąpiono trombiną Ludzką. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem TachoComb H zebrano w szeregu potwierdzających (faza IlIa) badań klinicznych we wskazaniach takich jak hemostaza, klejenie tkanek i uszczelnianie tkanek. Niepublikowane jak dotąd wyniki uzyskane w tych badaniach potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo TachoComb H w kontroli przecieku krwi i powietrza, jako leczenie uzupełniające w stosunku do szwów w hemostazie, klejeniu tkanek i uszczelnianiu tkanek podczas zabiegów chirurgicznych. W szczególności zarówno w przypadku zabiegów chirurgicznych na naczyniach, jak i na wątrobie, w przekonywują cy sposób wykazano skuteczność TachoComb H w uzyskiwaniu lokalnej hemostazy, wyrażoną jako istotna redukcja „czasu do hemostazy” w porównaniu z kontrolą.
Stwierdzono również, że TachoComb H może zmniejszać wielkość defektów płucnych, skutkiem czego jest szybsze ustępowanie wycieku powietrza, oraz że może on być użyteczny w uszczelnianiu poważnych przecieków płucnych oraz w płucach z rozedmą.
Niemniej jednak zarówno TachoComb®, jak i TachoComb H zawierają aprotyninę jako integralną część produktu. Aprotyninę uznano za czynnik niezbędny dla hamowania ewentualnej konwersji niewielkich ilości plazminogenu do plazminy w składniku fibrynogenowym oraz dla zapobieżenia przedwczesnej lizie skrzepu fibrynowego, szczególnie w przypadkach stanów przebiegających z nadmierną aktywnością fibrynolityczną.
Zaplanowano nowe doświadczenia w celu zbadania hipotezy o konieczności stosowania aprotyniny. Badania in vitro wykazały anty-fibrynolityczne ochronne działanie aprotyniny w skrzepie, oraz wykazały, że TachoComb® bez aprotyniny (TachoComb S) nie ulegał rozpuszczeniu w bardzo krótkim czasie. W związku z tym opracowano stresujące modele zwierzęce i porównano TachoComb S z TachoComb H, uzyskując podobną skuteczność. We wszystkich modelach stosowano odpowiednio TachoComb H lub S jako jedyny środek do osiągania hemostazy.
Wykonano cztery obszerne serie eksperymentalne dla zbadania skuteczności oraz wzorca histopatologicznego obecnie korzystnej postaci wynalazku, TachoComb S w porównaniu z TachoComb H. TachoComb S lub TachoComb H nanoszono na narządy: wątrobę, śledzionę, trzustkę lub mózg/opony psów, świń lub królików. Eksperymenty opracowano w taki sposób, aby przypominały normalne warunki chirurgiczne, warunki ciężkiego stresu oraz nadmiernej aktywności układu fibrynolitycznego.
Wyniki uzyskane w tych czterech badaniach nie wykazały istnienia znaczącej różnicy pomiędzy TachoComb S a TachoComb H. Oba produkty zachowywały się w podobny sposób pod względem skuteczności hemostazy i uszczelnienia rany, również w warunkach znacznego stresu, np. podwyższonego ciśnienia wewnątrz narządów lub nadmiernej aktywności układu fibrynolitycznego, indukowanej miejscowym nanoszeniem r-tPA.
Można wnioskować, że przedkliniczny program mający na celu ocenę ogólnej konieczności stosowania aprotyniny jako składnika TachoComb H wykazał podobną skuteczność TachoComb H i TachoComb S. Oba produkty stosowano z powodzeniem jako jedyne środki do osiągania hemostazy, sklejenia tkanek i uszczelnienia tkanek we wszystkich warunkach eksperymentalnych. W przebiegu doświadczeń na zwierzętach nie występowały niepożądane reakcje tkankowe. W związku z tym aprotyninę wyeliminowano z kompozycji według wynalazku.
PL 205 181 B1
Oczekuje się, że kompozycja według wynalazku w warunkach klinicznych będzie wywierać takie same działania w zakresie hemostazy, klejenia tkanek i uszczelniania tkanek jak jej poprzednicy i będzie charakteryzować się takim samym lub jeszcze korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Nieobecność aprotyniny, która dostępna jest obecnie wyłącznie ze źródeł bydlęcych, podwyższa bezpieczeństwo w odniesieniu do reakcji nadwrażliwości. W tym kontekście należy zauważyć, że w trzech badaniach japońskich występowały przeciwciała przeciwko aprotyninie. Nie należy spodziewać się występowania odpowiedzi immunologicznych w przypadku kompozycji pozbawionej aprotyniny.
W obecnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy kompozycji do osiągania hemostazy, uszczelnienia i klejenia tkanek, zawierającej giętki nośnik, charakteryzujący się co najmniej jedną z następujących właściwości fizycznych:
moduł sprężystości w zakresie 5 - 100 N/cm, np. 10 - 50 N/cm; gęstość 1 - 10 mg/cm3, np. 2 - 7 mg/cm3;
średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm, która zawiera również stały fibrynogen oraz stałą trombinę i nie zawiera żadnego środka anty-fibrynolitycznego, takiego jak aprotynina, kwas ε-aminokapronowy lub a2-antyplazmina, gdzie stały fibrynogen i stała trombina są związane na nośniku w taki sposób, że ścieranie wynosi mniej niż 1,0 mg/cm2 gdy próbkę powlekanego materiału wstrząsa się na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością około 1000 obrotów/min przez 2 minuty oraz jeżeli powleczony materiał jest wprowadzony do aparatu endoskopowego, a następnie usunięty, materiał pozostaje zasadniczo niezmieniony, a strata materiału powlekającego wynosi mniej niż 20%, co wskazuje na giętkość nośnika oraz trwałą adhezję stałego fibrynogenu i stałej trombiny oraz ten materiał jest zasadniczo szczelny w stosunku do powietrza i cieczy i charakteryzuje się wskaźnikiem elastyczności wynoszącym co najmniej 1,25, oznaczonym w teście polegającym na unieruchomieniu powleczonego nośnika na arkuszu lateksowym, trzykrotnym rozciągnięciu lateksu pod wpływem ciśnienia, oraz wykonaniu za trzecim razem pomiaru powierzchni powleczonego nośnika w najwyższym punkcie rozciągania arkusza lateksowego i porównaniu rozciągniętej powierzchni powleczonego materiału z jego wyjściową powierzchnią.
Korzystna kompozycja według wynalazku, w której fibrynogen i trombina są ludzkie, np. oczyszczone ze źródła naturalnego bądź są transgeniczną lub zrekombinowaną, trombiną i fibrynogenem, jest jedynym dostępnym nie-bydlęcym uszczelniającym materiałem fibrynowym, z ustalonym połączeniem aktywnych składników, którymi powleczony jest giętki nośnik, charakteryzująca się kilkoma korzystnymi właściwościami:
Łatwość do użycia, bez konieczności czasochłonnego odmrażania ani procedury przygotowania
Łatwość nanoszenia bezpośrednio na większość tkanek i powierzchni narządów
Możliwe stosowanie endoskopowe
Nie ma problemów z wyczerpaniem się hemostazy lub wypłukaniem z docelowej okolicy
Połączenie działania klejącego skrzepu fibrynowego z mechanicznymi właściwościami giętkiego nośnika
Znaczna giętkość i odporność na silne rozciąganie i ucisk
Skuteczna hemostaza i uszczelnienie tkanek w ciągu 3 - 5 minut
Korzystny profil bezpieczeństwa, np. brak składników bydlęcych
Biodegradacja z pozostawieniem jedynie drobnych blizn tkankowych
Możliwość przechowywania w temperaturze od +2 do +8°C, przewidywany dopuszczalny okres przechowywania 36 miesięcy lub w temperaturze pokojowej, przez co najmniej 2 lata.
Powodem opracowania korzystnej kompozycji według wynalazku jest potrzeba pozbycia się składnika bydlęcego dla uniknięcia jakiegokolwiek, nawet teoretycznego, ryzyka przeniesienia chorób z bydła na ludzi, w tym przeniesienia gąbczastych encefalopatii. Zatem aktywne składniki, fibrynogen i trombina, są pochodzenia ludzkiego, a bydlęcą aprotyninę, inhibitor enzymu fibrynolitycznego, plazminy, usunięto z kompozycji. Korzyścią płynącą zatem z korzystnej kompozycji według wynalazku, niezawierającej składników bydlęcych, jest eliminacja ryzyka przeniesienia chorób, w tym gąbczastej encefalopatii bydła (BSE) poprzez materiał bydlęcy.
Podobnie do innych klejów fibrynowych, kompozycja według wynalazku działa poprzez odtworzenie ostatniego etapu kaskady krzepnięcia krwi. Mieszanina fibrynogenu i trombiny tworzy umocowaną
PL 205 181 B1 stałą warstwę na powierzchni giętkiego nośnika. W zetknięciu z płynami, np. krwawiącą powierzchnią, płynami ustrojowymi lub fizjologicznym roztworem soli następuje rozpuszczenie składników warstwy, dyfuzja do rany i początek reakcji.
Proces polimeryzacji prowadzi do silnej adhezji pomiędzy powierzchnią rany a plastrem nośnika. W czasie potrzebnym do sklejenia, tzn. 3 - 5 minut, kompozycję według wynalazku należy korzystnie delikatnie docisnąć do powierzchni rany. Plaster nośnika zapewnia wsparcie mechaniczne, umożliwiające tamponowanie rany. Plaster utrzymuje składniki koagulujące na miejscu wówczas, gdy rana obficie krwawi, i zapobiega potencjalnemu- wznowieniu krwawienia. Mechanizm działania obejmuje konwersję przez trombinę fibrynogenu do fibryny poprzez odszczepienie peptydów. Monomery fibryny spontanicznie ulegają polimeryzacji w pasma fibryny, tworząc lepki i elastyczny skrzep, który przykleja plaster nośnika do powierzchni rany. Matryca fibrynowa służy następnie jako rusztowanie dla migracji fibroblastów (fig. 8).
Podobnie jak w przypadku kleju dwuskładnikowego, powierzchnia rany zostaje sklejona z nośnikiem poprzez polimeryzację. Trwałość mechaniczna plastra nośnikowego wspomaga tamponowanie, uzupełniając działanie skrzepu fibrynowego. Ponadto aktywne substancje znajdują się jedynie na powierzchni nośnika skierowanej w stronę rany, a poprzez tamponowanie i delikatny ucisk nie dochodzi do ich dyfuzji przez nośnik. W konsekwencji, w przeciwieństwie do sytuacji, w której stosuje się większość klejów fibrynowych, nie następuje adhezja pomiędzy uszkodzonym obszarem, pokrytym kompozycją według wynalazku a innymi narządami lub ich fragmentami, na których stosuje się kompozycję według wynalazku.
W przeciwieństwie do klejów cyjanoakrylanowych i żelatynowo-rezorcyno-formaldehydowych (GRF), charakteryzujących się znacznymi działaniami histotoksycznymi w stosunku to tkanki miąższowej, stała kompozycja według wynalazku ulega fizjologicznej degradacji i zastąpieniu tkanką w czasie tygodni lub miesięcy po naniesieniu, głównie według dwóch mechanizmów:
1. Skrzep fibrynowy ulega degradacji częściowo przez fibrynolizę, częściowo przez fagocytozę komórkową.
2. Nośnik ulega degradacji warstwa po warstwie przez absorpcyjną tkankę ziarnistą i przekształcany jest w pseudo-kapsułki, złożone z endogennej tkanki łącznej.
Kompozycja według wynalazku jest użyteczna dla hemostazy, klejenia i uszczelniania tkanek, w szczególności w interwencjach chirurgicznych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, np. przełyku, żołądku, jelicie cienkim, jelicie grubym, odbytnicy lub narządach miąższowych, takich jak wątroba, śledziona, trzustka, nerki, płuca, nadnercza, tarczyca i węzły chłonne, w chirurgii układu sercowonaczyniowego, w chirurgii klatki piersiowej, w tym chirurgii tchawicy, oskrzeli lub płuc, chirurgicznych interwencjach w uchu, nosie i gardle (ENT), w tym w stomatologii, chirurgii ginekologicznej, urologicznej, chirurgii kości (np. resekcji kości gąbczastej), w interwencjach chirurgicznych w stanach nagłych, neurochirurgii, przetokach limfatycznych, żółciowych i mózgowo-rdzeniowych (CSF) oraz wyciekach powietrza podczas chirurgii klatki piersiowej i płuc. Wynalazek dotyczy zatem również zastosowania opisanych kompozycji w powyższych celach.
Należy podkreślić, że kompozycja według wynalazku jest zasadniczo szczelna w stosunku do powietrza i cieczy, dzięki czemu produkt jest szczególnie użyteczny w leczeniu przetok limfatycznych, żółciowych i mózgowo-rdzeniowych (CSF) oraz ulatniania się powietrza podczas chirurgii klatki piersiowej i płuc. Ponadto, z uwagi na to, że produkt jest zasadniczo szczelny w stosunku do cieczy, jest on wysoce użyteczny w chirurgii silnie krwawiących narządów, takich jak wątroba i śledziona oraz w chirurgii np. przewodu żołądkowo-jelitowego.
Produkt według wynalazku należy stosować wówczas, gdy za pomocą znanych sposobów nie można zahamować krwawienia lub wycieku limfatycznego, żółciowego, powietrznego lub CSF bądź gdy sposoby te przynoszą niezadowalające wyniki.
Nośnikiem jest korzystnie gąbka kolagenowa, runo lub plaster, które to określenia stosowane są jako synonimy w opisie i zastrzeżeniach. Składniki, kolagen, fibrynogen i trombina, korzystnie pochodzą od ssaków. Korzystne stałe składniki są pochodzenia ludzkiego. Kolagen, fibrynogen i trombina mogą być oczyszczone ze źródła naturalnego lub zrekombinowanymi bądź transgenicznymi ludzkimi fibrynogenem i/lub trombiną.
Obecnie korzystnym źródłem kolagenu są konie. Aby zapobiec przeniesieniu wirusów, wynikającego z zanieczyszczenia plastra kolagenowego końskimi wirusami, patogennymi dla człowieka, ważne znaczenie zapobiegawcze ma odpowiedni wybór materiału źródłowego i inaktywacja potencjalnie patogennych środków.
PL 205 181 B1
Opis figur
Fig. 1
1.1 Opraskin®: nie powlekany/powlekany
1.2 Powlekany Opraskin®: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
1.3 Powlekany Opraskin®: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego Fig. 2
2.1 Willospon® forte: niepowlekany/powlekany
2.2 Powlekany Willospon® forte: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
2.3 Powlekany Willospon® forte: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego
Fig. 3
3.1 Willospon® Spezial: niepowlekany/powlekany
3.2 Powlekany Willospon® Spezial: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
3.3 Powlekany Willospon® Spezial: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego
Fig. 4
4.1 Plaster Ethisorb®: niepowlekany/powlekany
4.2 Powlekany plaster Ethisorb®: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
4.3 Powlekany plaster Ethisorb®: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego
Fig. 5
5.1 Tabotamp® NU Knit: niepowlekany/powlekany
5.2 Powlekany Tobotamp® NU Knit: wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
5.3 Powlekany Tobotamp® NU Knit: rozwinięty po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego
Fig. 6
6.1 Gąbka Nycomed: niepowlekana/powlekana (próbka laboratoryjna)
6.2 Powlekana gąbka kolagenowa Nycomed (próbka laboratoryjna): wprowadzenie do przyrządu endoskopowego
6.3 Powlekana gąbka kolagenowa Nycomed (próbka laboratoryjna): rozwinięta po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego
6.3 Powlekana gąbka Nycomed (próbka produkcyjna = Tacho-Comb®): rozwinięta po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego
Fig. 7
Przyrząd endoskopowy: Endodock®
Przyrząd endoskopowy: Endodock®
Przyrząd endoskopowy: Endodock®
Fig. 8
Krzepnięcie krwi i degradacja skrzepu i plastra nośnika. Składniki czynne powłoki zaznaczono zacienionymi na szaro okienkami.
P r z y k ł a d y
Poniższe przykłady I-IV obrazują różne procedury wytwarzania powlekanej gąbki kolagenowej z różnymi rodzajami fibrynogenu i trombiny.
Surowce fibrynogenowe
| Składnik | % całości preparatu | ||
| Preparat A | Preparat B | Preparat C | |
| Ludzki fibrynogen | 36-52 | 42-47 | 36 - 52 |
| Ludzka albumina | 16-24 | 20-24 | 16 - 24 |
| Białko całkowite | 52-76 | 62-71 | 52 - 76 |
| Chlorek sodu | 8-14 | 0 | 8 - 14 |
| Cytrynian trisodowy | 2-4 | 1 -3 | 2 - 4 |
| Arginina (chlorowodorek) | 15-26 | 15-21 | 15 - 26 |
| Glicyna | 0 | 6-9 | 1 - 2 |
| Histydyna | 0 | 3-5 | 0 |
| Sacharoza | 0 | 0 | 1 - 2 |
| Wilgotność resztkowa | <2 | 2-4 | <1,5 |
PL 205 181 B1
Surowce trombinowe
| Preparat | Aktywność (I.U./mg substancji) | Wilgotność | Dodatki |
| Ludzka trombina A | 360-540 | <3% | Ludzka albumina, chlorek sodu, cytrynian sodu |
| Ludzka trombina B | 7-10 | <3% | Ludzka albumina, chlorek sodu, cytrynian sodu |
| Ludzka trombina C | 35-60 | <3% | Ludzka albumina, chlorek sodu, octan sodu, glicyna |
P r z y k ł a d I
W przykładzie tym zawiesina zawierała preparat B ludzkiego fibrynogenu B i preparat B ludzkiej trombiny.
Ostateczną objętość zawiesiny (3500 ml) uzyskano poprzez zastosowanie następujących ilości i parametrów:
Mieszanina fibrynogenu:
- 2800 ml etanolu (94% w temperaturze 2-8°C)
- 492,5 g preparatu B ludzkiego fibrynogenu
- 493,5 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 8-16 godzin w temperaturze 2-8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 100 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 12,27 g preparatu B ludzkiej trombiny
Mieszaninę trombiny przechowywano przez 8-16 godzin w temperaturze -30°C.
Zawiesina:
- 157 ml mieszaniny trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu
- 94% etanol w temperaturze 2-8°C dodano uzupełniając objętość do ostatecznej objętości zawiesiny do 3500 ml.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 94,3%
2. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny, która uległa sedymentacji, 5 minut po rozpoczęciu: 98% objętości,
b) objętość zawiesiny, która uległa sedymentacji, 24 godziny od rozpoczęcia: 64% objętości.
3. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 56,4 ± 1,3 μm
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 48 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 5,2°C
- Wilgotność bezwzględna: 4,8 g wody/kg powietrza
- Czas inkubacji: 18,5 godziny
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 15 minut w temperaturze 5,2°C i wilgotności bezwzględnej 4,8 g wody/kg powietrza.
Następnie powlekane paski suszono pod próżnią w komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 5,2°C, wilgotność bezwzględna 4,8 g wody/kg powietrza
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 23 m3/godzinę
- Próżnia: 59 milibarów
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło około 0,2 mg/cm2 po wstrząsaniu na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/min przez 2 minuty.
P r z y k ł a d II
W przykładzie tym zawiesina zawierała preparat C ludzkiego fibrynogenu i preparat C ludzkiej trombiny.
PL 205 181 B1
Ostateczną objętość zawiesiny (3500 ml) uzyskano poprzez zastosowanie następujących ilości i parametrów:
Mieszanina fibrynogenu:
- 2252 ml etanolu (94% w temperaturze 2 - 8°C)
- 370,7 g preparatu C ludzkiego fibrynogenu - 493,5 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 8 - 16 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny
- 188 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 12 fiolek preparatu C ludzkiej trombiny (10650 I.U./fiolkę)/12 ml wody do iniekcji Mieszaninę trombiny przechowywano przez 8 - 16 godzin w temperaturze -30°C.
Zawiesina:
- 164,5 ml mieszaniny trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu - 94% etanol w temperaturze 2-8°C dodano uzupeł niają c obję tość do ostatecznej obję toś ci zawiesiny, wynoszącej 3500 ml.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 94,1%
2. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny, która uległa sedymentacji, 5 minut od rozpoczęcia: 94% objętości
b) objętość zawiesiny, która uległa sedymentacji, 24 godziny od rozpoczęcia: 71% badanej objętości
3. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 49,2 ± 0,93 μοι
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 48 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 4,8°C
- Wilgotność względna: 90,3%
- Czas inkubacji: 22,25 godziny
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 13 minut w temperaturze 4,9°C i wilgotności bezwzględnej
4,8 g wody na kg powietrza.
Następnie powlekane paski suszono pod próżnią w komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 5,2°C, wilgotność bezwzględna 4,9 g wody na kg powietrza
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 25 m3 na godzinę
- Próżnia: 60 milibarów
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło około 0,3 mg/cm2 po wstrząsaniu na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
P r z y k ł a d III
W przykładzie tym zawiesina zawiera preparat C ludzkiego fibrynogenu C i preparat C ludzkiej trombiny.
Ostateczną objętość zawiesiny (780 ml) uzyskano poprzez zastosowanie następujących ilości i parametrów:
Mieszanina fibrynogenu
- 700 ml etanolu (94% w temperaturze 2 - 8°C)
- 84,42 g preparatu C ludzkiego fibrynogenu
- 110 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 8 - 16 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 35 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 0,54 g preparatu C ludzkiej trombiny
Mieszaninę trombiny przechowywano przez 8 - 16 godzin w temperaturze -30°C.
Zawiesina:
- 23,0 ml mieszaniny trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu
PL 205 181 B1
- 100% etanol w temperaturze 2-8°C dodano uzupełniając objętość do ostatecznej objętości zawiesiny, wynoszącej 780 ml.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 94%
2. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny, która uległa sedymentacji, 5 minut od rozpoczęcia: 92% badanej objętości
b) objętość zawiesiny, która uległa sedymentacji, 24 godziny od rozpoczęcia: 72% badanej objętości
3. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 60,5 ± 0,5 μm
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 8 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 6,0°C
- Wilgotność względna: 85%
- Czas inkubacji: 18,5 godziny
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 45 minut w temperaturze 5°C i 85% wilgotności względnej. Następnie powlekane paski suszono pod próżnią w komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 5°C, wilgotność względna 85%
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 1,2 m3 na godzinę
- Próżnia: 35 milibarów
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło około 0,3 mg/cm2 po wstrząsaniu na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
P r z y k ł a d IV
W przykładzie tym zawiesina zawiera preparat A ludzkiego fibrynogenu A i preparat A ludzkiej trombiny A.
Ostateczną objętość zawiesiny (3120 ml) uzyskano poprzez zastosowanie następujących ilości i parametrów:
Mieszanina fibrynogenu
- 2540 ml etanolu (100% w temperaturze 2 - 8°C)
- 311,6 g preparatu A ludzkiego fibrynogenu
- 440 mg ryboflawiny
Mieszaninę fibrynogenu przechowywano przez 8-16 godzin w temperaturze 2 - 8°C, w trakcie mieszania.
Mieszanina trombiny:
- 210 ml etanolu (100% w temperaturze -30°C)
- 229 mg preparatu A ludzkiej trombiny Zawiesina:
- 87,3 ml wody do iniekcji dodano do mieszaniny fibrynogenu. Mieszaninę trombiny dodano do mieszaniny fibrynogenu.
100% etanol w temperaturze 2-8°C dodano uzupełniając objętość do ostatecznej objętości zawiesiny.
Właściwości zawiesiny:
1. Stężenie etanolu: 97%
2. Sedymentacja:
a) objętość zawiesiny, która uległa sedymentacji, 5 minut od rozpoczęcia: 95,6% badanej objętości
b) objętość zawiesiny, która uległa sedymentacji, 24 godziny od rozpoczęcia: 63,5% badanej objętości
3. Wielkość cząstek (średnia średnica Folka-Warda): 51,8 ± 0,8 μm
Nośniki w postaci pasków kolagenu powlekano zawiesiną. Na początek 48 pasków gąbki kolagenowej inkubowano wstępnie w komorze chłodzącej w następujących warunkach:
- Temperatura: 6,5°C
- Wilgotność względna: 90%
- Czas inkubacji: 22,5 godziny
Powlekane paski gąbki kolagenowej suszono w następujący sposób:
Powlekane paski inkubowano przez 10 minut w temperaturze 6,5°C i 90% wilgotności względnej.
PL 205 181 B1
Następnie powlekane paski suszono pod próżnią w komorze suszącej w następujących warunkach suszenia:
- Powietrze: temperatura 6,5°C, wilgotność względna 90%
- Przepływ powietrza przez zawór ssący: 21 m3 na godzinę
- Próżnia: 58 milibarów
- Czas suszenia: 4 godziny 2
Ścieranie uzyskanej powłoki z pasków gąbki kolagenowej wynosiło poniżej 0,1 mg/cm2 po wstrząsaniu na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością 800 - 1200 obrotów/minutę przez 2 minuty.
P r z y k ł a d 1
Aprotynina jako składnik TachoComb®
Badanie in vitro aktywności anty-fibrynolitycznej w warunkach wypłukiwania zbliżonych do sytuacji in vivo
Celem badania było wykazanie skuteczności aprotyniny jako składnika TachoComb H w warunkach nadmiernej aktywności fibrynolitycznej z użyciem modeli badawczych in vitro.
TachoComb S to białawy, powlekany, gąbko-podobny plaster. Plaster spienionego suchego kolagenu stosuje się jako nośnik aktywnych stałych składników. Wymiary plastra wynoszą 9,5 x 4,8 x 0,5 cm. Strona aktywna ma barwę żółtą. 1 cm2 plastra TachoComb S (grubości 0,5 cm) zawiera:
Kolagen pochodzenia końskiego 2,1 mg
Powleczony:
Ludzkim fibrynogenem 5,5 mg
Ludzką trombiną 2,0 I.U.
Ryboflawiną (żółty kolor jako marker powleczonej okolicy) 16,5 μg
Eksperymentalne badania in vitro, ustalające dawkę, potwierdziły, że powyższe stężenia trombiny i fibrynogenu powodują najwyższą wytrzymałość klejową (patrz przykład 3).
TachoComb H zawierający ludzką trombinę, ludzki fibrynogen i aprotyninę porównano z TachoComb S, zawierającym - jako aktywne składniki - jedynie ludzką trombinę i ludzki fibrynogen.
Opracowano dwa modele badawcze dla ilościowego ustalenia skuteczności w warunkach nadmiernej aktywności fibrynolitycznej, które można uznać za odpowiadające warunkom chirurgicznym i które umożliwiały przeprowadzenie szeregu testów koniecznych do wykazania istotnego efektu.
W modelu badawczym 1 badaną próbkę naniesiono na syntetyczny materiał, będący powierzchnią adhezyjną. W materiale wycięto określony otwór, aby naśladować np. perforację naczynia krwionośnego. Uszczelnienie eksponowano na działanie dwóch różnych roztworów fibrynolitycznych (roztwory do inkubacji) poprzez otwór. Jeden z tych roztworów dodatkowo zawierał składnik o działaniu anty-fibrynolitycznym, a2-antyplazminę.
Skład roztworów do inkubacji:
Wszystkie badane substancje rozcieńczono w buforze 1: 50 mM Trometamol, 100 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 2 mg/ml BSA (bez proteazy), 0,5 mg/ml azydku Na/ml).
Roztwór do inkubacji I (1 μM plazminogen, 1 nM tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), 1 μM a2-antyplazmina).
μl buforu 1, pH 7,4 μl roztworu plazminogenu (stęż. 4,9 μM, aktywność ludzkiego plazminogenu Coachrom) μl roztworu tPA (50 nM)
100 μl roztworu a2-antyplazminy (2,5 μM)
Roztwór do inkubacji II (1 μM plazminogen, 1 nM tkankowy aktywator plazminogenu)
149 μl buforu 1, pH 7,4 μl roztworu plazminogenu (stęż. 4,9 μM, aktywność ludzkiego plazminogenu Coachrom) μl roztworu tPA (50 nM)
Roztwór do inkubacji wymieniano w dwugodzinnych odstępach czasu, naśladując wypłukiwanie. Przy tej okazji kontrolowano adhezję. Do próbki przykładano ciśnienie 50 mbarów. Rejestrowano czas, w jakim następowało odklejenie próbki przy ciśnieniu < 50 mbarów.
Model badawczy 2 służył do wykazania fibrynolitycznego działania uszkodzonej tkanki jelitowej. Badaną próbkę naniesiono na jelito świni (ex vivo), służące jako powierzchnia adhezyjna. W jelicie wycięto otwór dla umożliwienia kontaktu roztworu do inkubacji ze skrzepem fibrynowym i naśladując efekt wypłukiwania. W określonych momentach zmieniano roztwór do inkubacji; wówczas do próbki przykładano ciśnienie 50 mbarów. Rejestrowano czas, w jakim następowało odklejenie próbki przy ciśnieniu < 50 mbarów.
PL 205 181 B1
Wyniki wykazały występowanie znacznych różnic pomiędzy TachoComb H zawierającym aprotyninę a TachoComb S bez aprotyniny.
W modelu badawczym 1 z zastosowaniem roztworu do inkubacji, zawierającym tkankowy aktywator plazminogenu, plazminogen i a2-antyplazminę, czas fibrynolizy dla TachoComb H wynosił 41,2 ± 7,3 godziny w porównaniu z 12,8 ± 2,8 godzin dla TachoComb S.
W modelu badawczym 1 z zastosowaniem roztworu do inkubacji, zawierającym jedynie tkankowy aktywator plazminogenu i plazminogen, czas fibrynolizy dla TachoComb H wynosił 31,6 ± 5,3 godziny w porównaniu z 8,3 ± 1,8 godziny dla TachoComb S.
W modelu badawczym 2 czas odklejenia TachoComb H wynosił 78,4 ± 16,3 godziny w porównaniu z czasem 6,5 ± 1,8 godziny dla TachoComb S.
W badanej próbce wciąż znajdowało się wiele fibryny. Niemniej jednak próbka odklejała się od powierzchni jelita, gdyż adhezja pomiędzy skrzepem fibrynowym a powierzchnią jelita słabła.
W obu modelach można było bardzo wyraźnie wykazać anty-fibrynolityczne działanie aprotyniny jako aktywnego składnika TachoComb H.
W modelu badawczym 1 wydłużenie fibrynolizy, osiągnięte dzięki aprotyninie, stanowiącej aktywny składnik TachoComb H wynosiło 320% dla roztworu do inkubacji I, zawierającego α2antyplazminę oraz 380% dla roztworu do inkubacji II, nie zawierającego a2-antyplazminy.
Model badawczy 1 wykazał również dodatkowe anty-fibrynolityczne działanie a2-antyplazminy poprzez wydłużenie czasu fibrynolizy dla TachoComb H z 31,6 do 41,2 godzin (130%) oraz dla TachoComb S z 8,3 do 12,8 godzin (154%).
P r z y k ł a d 2
Porównanie powlekanej gąbki Nycomed (TachoComb S) z innymi nośnikami, powlekanymi tak samo jak TachoComb S
Adhezja warstwy
Procedura
1. Powlekanie różnych nośników
| Nazwa firmowa | Materiał | Producent/dystrybutor |
| Opraskin® | Gąbka kolagenowa | Lohmann, Postfach 2343, D-56513 Neuwied |
| Willospon® forte | Gąbka kolagenowa (cielęta) | Will-Pharma, Postbus 30, NL 1160 AA Zwanenburg |
| Willospon® Special | Gąbka żelatynowa | Will-Pharma, Postbus 30, NL 1160 AA Zwanenburg |
| Plaster Ethisorb® | Polyglactin910/Polydioxanon | Johnson/Johnson (producent) Ethicon, Robert-Koch-Str. 1 D-22851 Norderstedt |
| Tabotamp® NU Knit | Utleniona regenerowana celuloza | Johnson/Johnson (producent) Ethicon, Robert-Koch-Str. 1 D-22851 Norderstedt |
| Gąbka kolagenowa Nycomed | Końska gąbka kolagenowa | Nycomed Austria, Sankt-Peter-Str. 25 A4021 Linz |
Powierzchnię 2 x 4,5 cm2 każdego z nośników powlekano zawiesiną powlekającą TachoComb S. Ilość zawiesiny powlekającej odpowiadała charakterystyce TachoComb (5,5 mg fibrynogenu/cm2). Próbki suszono.
2
2. Z każdego poleczonego nośnika wytworzono próbkę 1 x 4 cm2.
3. Adhezję warstwy badano w następujący sposób
Opis sposobu
Aparatura
Waga analityczna (pomiar z dokładnością ± 0,5 mg)
Wstrząsarka Vibrofix w połączeniu z urządzeniem mocującym
Linijka z podziałką milimetrową
Sekundomierz, skalpel, probówki o wewnętrznej średnicy 2 cm z korkiem
Procedura 2
Przy pomocy skalpela z powlekanego nośnika wycinano powleczoną powierzchnię 4 x 1 cm2.
PL 205 181 B1
Próbkę umieszczano w zważonej probówce z korkiem. Następnie wstrząsano ją na wstrząsarce Vibrofix (częstotliwość około 1000 obrotów/minutę) przez 2 minuty.
Arkusz usuwano i ponownie ważono pozostałość materiału powlekającego (ścieranie: mg/cm2). Obliczenie:
Ścieranie (mg/cm2) = [masa pozostałości (mg) - tara (mg)]/4 cm2 Wyniki
| Nośnik | Substancja | Ścieranie (mg/cm2) |
| Opraskin® | Liofilizowany kolagen | 2,1 |
| Willospon® forte (3 mm) | Liofilizowany kolagen | 1,2 |
| Willospon® Spezial (1 mm) | Żelatyna | 2,1 |
| Plaster Ethisorb® (ZVP609) | Polyglactin/dioksanon | 14,3 |
| Tabotamp® NU Knit | Utleniona celuloza | 9,2 |
| Gąbka kolagenowa Nycomed | Kolagen, spieniony | 0,15 |
Komentarz
Z wyją tkiem gą bki kolagenowej Nycomed, ż aden z noś ników nie był elastyczny po powleczeniu.
Próbkę należy wycinać bardzo ostrożnie. Jeżeli wycina się ją przy pomocy nożyczek, dużo materiału powlekającego odpadnie, gdyż sama warstwa jest sztywna. Plaster Ethisorb® wykazywał niemal całkowity brak przyczepności z materiałem powlekającym. Po niewielkim wstrząśnięciu całość powłoki opada jak „dywan”.
Dość wyraźnie widać różnicę pomiędzy gąbką kolagenową Nycomed a innymi materiałami nośnikowymi.
Elastyczność zwilżonego powleczonego nośnika
Procedura
1. Powlekanie różnych nośników.
Powierzchnię 2 x 4,5 cm2 każdego z nośników powlekano zawiesiną powlekającą TachoComb S. Ilość zawiesiny powlekającej odpowiadała charakterystyce TachoComb (5,5 mg fibrynogenu/cm2). Próbki suszono.
2
2. Z każdego powleczonego nośnika przygotowano próbkę około 5 - 7 cm2. Ustalono dokładną wyjściową powierzchnię suchej próbki.
3. Próbkę zwilżono i umieszczono na elastycznym arkuszu lateksowym, umocowanym w specjalnym aparacie, jak szczegółowo opisano w rozdziale „procedura”. Arkusz lateksowy poddano działaniu ciśnienia, w wyniku czego rozciągnął się. Po dwukrotnym rozciągnięciu arkusz rozciągnięto trzeci raz. W momencie największego rozciągnięcia zmierzono powierzchnię nośnika.
Opis sposobu
Aparatura/odczynniki
Pompa perystaltyczna (IKA PA-SF)
Butla buforująca ciśnienie (3 otwory wylotowe)
Manometr VDO (0-250 mbar)
Szklany lejek (średnica otworu 1: 30 mm; średnica otworu 2: 15 mm)
Rurki silikonowe i zaciski, rękawiczki lateksowe (Semper med), skalpel, linijka z podziałką milimetrową, nożyczki
Fizjologiczny roztwór soli
Procedura
Z trzema otworami butli buforującej ciśnienie przy pomocy rurek silikonowych w sposób szczelny dla powietrza połączono następujący sprzęt:
a) pompę perystaltyczną
b) manometr
c) szklany lejek - otwór 2 2
Z rękawiczki lateksowej wycięto podwójny arkusz o powierzchni około 8 x 8 cm2. Arkusz ten umocowano w sposób szczelny dla powietrza na otworze 1 szklanego lejka.
Przy pomocy skalpela z powlekanego nośnika wycięto około 5 - 7 cm2 powierzchni powleczonej.
PL 205 181 B1
Zmierzono powierzchnię próbki (powierzchnia wyjściowa). Powłokę próbki zwilżono fizjologicznym roztworem soli i umieszczono na arkuszu lateksowym. Następnie ręcznie przyciśnięto ją do tego arkusza przez czas około 1 minuty.
Przy pomocy pompy perystaltycznej rozciągano arkusz lateksowy poprzez wywarcie ciśnienia około 70 mbarów. Czynność tę powtórzono dwukrotnie, za każdym razem rozluźniając następnie arkusz lateksowy. Podczas trzeciego rozciągania w momencie największego rozciągnięcia arkusza lateksowego zmierzono powierzchnię (długość i szerokość) powlekanego nośnika.
Obliczenie:
Współczynnik „elastyczności” = powierzchnia nośnika podczas trzeciego rozciągnięcia/wyjściowa powierzchnia próbki
Wyniki
| Nośnik | Substancja | Współczynnik elastyczności |
| Opraskin® | Liofilizowany kolagen | 1,78 |
| Willospon® forte (3 mm) | Liofilizowany kolagen | 1,53 |
| Willospon® Spezial (1 mm) | Żelatyna | 1,79 |
| Plaster Ethisorb® (ZVP609) | Polyglactin/dioksanon | 1,0 |
| Tabotamp® NU Knit | Utleniona celuloza | 1,15 |
| Gąbka kolagenowa Nycomed | Kolagen, spieniony | 1,55 |
Komentarz
Elastyczność zwilżonej gąbki kolagenowej Nycomed (TachoComb S) stanowi jedną z ważnych właściwości produktu. Elastyczność ma kluczowe znaczenie w chirurgii klatki piersiowej i brzucha. Po sklejeniu nośnik powinien poddawać się przykładowo ruchom rozciągającym i relaksacyjnym płuc lub jelit. Zwłaszcza Ethisorb® nie wykazał jakiejkolwiek elastyczności. Ulegał on natychmiastowemu odklejeniu od powłoki. Powlekany Willospon® Spezial i Opraskin® w badaniu wykazały defekty strukturalne.
Stosowanie powlekanego nośnika w chirurgii endoskopowej
Procedura
1. Powlekanie różnych nośników.
Powierzchnię 2 x 4 cm2 każdego z nośników powlekano zawiesiną powlekającą TachoComb S. Ilość zawiesiny powlekającej odpowiadała charakterystyce TachoComb (5,5 mg fibrynogenu/cm2). Próbki suszono.
2. Manipulację powlekanymi próbkami nośników do stosowania w chirurgii endoskopowej oraz utratę powłoki w wyniku takiej manipulacji dokumentowano przy pomocy cyfrowego aparatu fotograficznego.
Opis sposobu
Aparat
Endodock: Przyrząd endoskopowy przeznaczone do stosowania TachoComb® w chirurgii endoskopowej (patrz fig. 7). Cyfrowy aparat fotograficzny.
Lista badanych nośników
| Nośnik | Materiał nośnikowy |
| Opraskin® | Liofilizowany kolagen |
| Willospon® forte (3 mm) | Liofilizowany kolagen |
| Willospon® Spezial (1 mm) | Żelatyna |
| Plaster Ethisorb® (ZVP609) | Polyglactin/dioksanon |
| Tabotamp® NU Knit | Utleniona celuloza |
| Gąbka kolagenowa Nycomed | Kolagen, spieniony |
Procedura
Seria zdjęć wykonanych każdemu z nośników:
1. zdjęcie: dokumentacja niepowlekanych i powlekanych próbek nośnika
PL 205 181 B1
2. zdjęcie: powlekane próbki wprowadzono do przyrządu endoskopowego (Endodock). Próbkę należy ręcznie rozpłaszczyć, aby można było ją zawinąć wokół „sworznia” wiodącego. Następnie próbkę ostrożnie wprowadza się do stalowej rurki o średnicy 10 mm.
Dokumentacja próbki częściowo wprowadzonej do rurki Endodock.
3. Zdjęcie: próbkę ostrożnie wyjmuje się. Następnie próbkę należy rozwinąć. Powłokę, która odpadła od nośnika w wyniku tej manipulacji zbiera się poza nośnikiem. Udokumentowano rozwiniętą próbkę po wprowadzeniu do przyrządu endoskopowego oraz utratę powłoki w wyniku tej manipulacji.
Komentarz
Stosowanie TachoComb S (powlekana gąbka kolagenu końskiego/Nycomed) w chirurgii endoskopowej stanowi najbardziej wymagające zastosowanie produktu. TachoComb S wprowadza się do przyrządu endoskopowego. Rurka tego sprzętu ma zazwyczaj średnicę 10 - 13 mm. Aby TachoComb S mógł zostać wprowadzony do rurki, konieczne jest jego spłaszczenie, a następnie zawinięcie wokół „sworznia” wiodącego i ostrożne wprowadzenie do rurki. W związku z tym połączenie powłoki z nośnikiem oraz sobą samą musi być mocne, ale produkt musi być zarazem wystarczająco elastyczny na sucho, aby można go było zginać i zwijać. Po wprowadzeniu do miejsca wykonywania zabiegu chirurgicznego TachoComb S należy ostrożnie wyciągnąć z rurki. Następnie należy go odwinąć i umieścić na powierzchni rany. Wymaga to często pewnego dopasowania. Dlatego adhezja warstwy do nośnika powinna być wystarczająco silna, aby wytrzymać te manipulacje.
Wyniki
Wyniki przedstawiają załączone fig. 1 - 6.
Szacunkowa utrata materiału powlekającego jest następująca:
Opraskin® 30 - 40%
Willospon® forte 60 - 70%
Willospon® Spezial 50%
Tacotamp® NU knit 60 - 70%
Plaster Ethisorb® 95%
Gąbka kolagenowa Nycomed < 5%
Ponieważ Ethisorb® jest bardzo sztywnym nośnikiem, adhezja powłoki jest bardzo słaba. Dlatego powlekany Ethisorb® utracił niemal całą powłokę w tym badaniu. W porównaniu z powlekaną gąbką kolagenową Nycomed wszystkie pozostałe badane nośniki miały pokrywaną płaską powierzchnię. W takim przypadku powłoka leży jak „płaski dywan” na nośniku. Prowadzi to do uzyskania mało elastycznej struktury suchych powlekanych nośników. Zginanie lub zwijanie często łamie samą powłokę.
Po wprowadzeniu powlekanych nośników do rurki przyrządu endoskopowego oraz następnie rozwinięciu próbki wszystkie nośniki z wyjątkiem gąbki kolagenowej Nycomed utraciły znaczną część powłoki, w związku z czym ich duże powierzchnie były pozbawione materiału powlekającego.
Struktura i tekstura gąbki kolagenowej Nycomed jest podstawą znacznej elastyczności TachoComb S w warunkach suchych lub wilgotnych. Gąbka kolagenowa Nycomed jest spieniona i ma w sobie wielokątne komórki. Na powierzchni te komórki są przecięte i powstają jamy. Podczas powlekania zawiesina powlekająca zostaje równo naniesiona na strukturę powierzchni. Podczas suszenia roztwór zawierający zarówno fibrynogen, jak i trombinę ulega umocowaniu jako ciało stałe w jamach. W związku z tym TachoComb S można przycinać do pożądanych kształtów i wprowadzać do przyrządu endoskopowego z jedynie niewielką utratą (bądź w ogóle bez strat) materiału powlekającego.
Znaczna elastyczność suchego TachoComb S stanowi istotną korzyść w porównaniu z badanymi powlekanymi nośnikami.
P r z y k ł a d 3
Badania aktywnych składników - ustalenie dawki
Dawkę aktywnych składników ustalono w dwóch różnych modelach doświadczalnych, w których mierzono siłę adhezji: wytrzymałość na rozciąganie na wątrobie szczura, siłę adhezji względem podwyższonego ciśnienia tkankowego w nerce szczura.
A. Wytrzymałość na rozciąganie na wątrobie szczura.
Na lewym płacie wątroby znieczulonego szczura wykonano ranę 1 x 1 cm i około 1 mm głębokości dla wytworzenia sączącego krwawienia. Ranę uszczelniono fragmentem 1 x 1 cm TachoComb S, połączonym z wagą sprężynową. Mierzono rozciągnięcie, przy którym następowało oderwanie TachoComb S.
B. Siła adhezji względem podwyższonego ciśnienia tkankowego w nerce szczura
PL 205 181 B1
W lewej nerce znieczulonych szczurów wykonano gładką, równą, silnie krwawiącą ranę poprzez odcięcie około jednej czwartej masy narządu. Ranę uszczelniono badanymi arkuszami TachoComb S. Ciśnienie tkankowe podwyższono poprzez zamknięcie drenażu żylnego oraz pompowanie izotonicznego roztworu soli cytrynianowej (pH 7,2) do nerki. Mierzono ciśnienie, przy którym rozpoczynało się odklejanie TachoComb S.
T a b e l a 1
Adhezja TachoComb S, zawierającego różną ilość fibrynogenu
| Skład warstwy | Adhezja (średnia ± SD) | ||
| Fibrynogen, mg/cm2 | Trombina, IU/cm2 | Wytrzymałość na rozciąganie na wątrobie szczura, N/cm2 n = 5 | Adhezja przy podwyższonym ciśnieniu tkankowym w nerce szczura, mbar n = 5 |
| 0 | 0 | 0,20 ± 0,02 | 47 ± 9 |
| 0 | 2,40 | 0,20 ± 0,03 | 63 ± 16 |
| 1,30 | 1,73 | 0,30 ± 0,06 | 81 ± 12 |
| 2,92 | 1,85 | 0,39 ± 0,05 | 101 ± 13 |
| 5,10 | 1,87 | 0,39 ± 0,03 | 110 ± 13 |
| 7,22 | 1,82 | 0,38 ± 0,02 | 97 ± 13 |
| 10,02 | 1,75 | 0,40 ± 0,07 | 87 ± 10 |
T a b e l a 2
Adhezja TachoComb S, zawierającego różną ilość trombiny
| Skład warstwy | Adhezja (średnia ± SD) | ||
| Fibrynogen, mg/cm2 | Trombina, IU/cm2 | Wytrzymałość na rozciąganie na wątrobie szczura, N/cm2 n = 5 | Adhezja przy podwyższonym ciśnieniu tkankowym w nerce szczura, mbar n = 5 |
| 0 | 0 | 0,20 ± 0,02 | 47 ± 9 |
| 6,15 | 0 | 0,27 ± 0,01 | 57 ± 10 |
| 4,72 | 0,92 | 0,39 ± 0.02 | 84 ± 9 |
| 5,10 | 1,87 | 0,39 ± 0,03 | 110 ± 13 |
| 4,78 | 4,95 | 0,35 ± 0,02 | 97 ± 9 |
| 4,70 | 9,63 | 0,30 ± 0.02 | 109 ± 13 |
| 4,75 | 19,83 | 0,27 ± 0,03 | 91 ± 20 |
Uzyskane wyniki ujawniają istotne różnice pomiędzy kilkoma wariantami. Optymalny zakres dla ludzkiej trombiny to 0,9 - 10 I.U./cm2 przy stałej zawartości ludzkiego fibrynogenu, wynoszącej około 5 mg/cm2. Optymalny zakres dla ludzkiego fibrynogenu to 2,9 - 7,2 mg/cm2 przy stałej zawartości ludzkiej trombiny, wynoszącej około 2 I.U./cm2.
Te prowadzone w warunkach in vivo badania potwierdziły, że zarówno stężenie fibrynogenu (4,3-6,7 mg/cm2), jak i trombiny (1,5-2,5 I.U./cm2), stosowane w preparatach TachoComb (TachoComb® i TachoComb H) również powodują maksymalną adhezję w TachoComb S.
P r z y k ł a d 4
Skuteczność TachoComb S w uszczelnianiu uszkodzeń na śledzionie i wątrobie u psów
Celem tego badania było porównanie skuteczności hemostazy TachoComb H (zawierającego aprotyninę) z TachoComb S (bez aprotyniny) w psim modelu uszkodzeń na śledzionie i wątrobie. Aby
PL 205 181 B1 naśladować krwawienie sączące zastosowano nacięcie i nakłucie (głębokości 0,5 cm) śledziony. Aby naśladować silne krwawienie powierzchniowe wykonano resekcję koniuszka czołowego płata wątroby (2 - 3 cm2). Plaster TachoComb H lub TachoComb S stosowano jako jedyny środek do uzyskania hemostazy ran (ta sama seria stosowana dla uszkodzeń na śledzionie i wątrobie u tego samego psa). Sekcję zwłok przeprowadzono 48 godzin po zabiegu chirurgicznym, gdyż okres ten związany jest z najwyższym ryzykiem ponownego krwawienia w praktyce klinicznej.
Całkowitą hemostazę osiągnięto w przypadku obu produktów. Ani w pobieżnej obserwacji, ani w badaniu histologicznym nie stwierdzono wtórnego krwotoku podczas sekcji zwłok wykonanej po 48 godzinach.
Histologicznie nie stwierdzono także różnic pomiędzy psami, u których stosowano TachoComb H lub TachoComb S podczas oceny uszkodzeń na śledzionie i wątrobie, pokrytych odpowiednimi plastrami, pod względem hemostazy i gojenia się rany. Nie obserwowano występowania wtórnego krwotoku po zabiegu chirurgicznym.
Dane pochodzące z badania morfologii ujawniły podobne wyniki w obu leczonych grupach, z niewielkim wzrostem liczby białych krwinek 48 godzin po zabiegu chirurgicznym. Nie było różnic pomiędzy grupami pod względem jakichkolwiek innych badanych parametrów. Również badania krzepnięcia nie ujawniły różnic związanych z obecnością lub brakiem aprotyniny. Podwyższenie zawartości fibrynogenu we krwi było ewidentne w obu leczonych grupach 48 godzin po zabiegu chirurgicznym. Podwyższenie liczby krwinek białych i poziomu fibrynogenu we krwi można przypisać odpowiedzi zapalnej na uraz chirurgiczny, a zmian tych nie traktuje się jako toksycznego działania ubocznego TachoComb H lub S.
Wniosek: TachoComb S (bez aprotyniny) charakteryzuje się taką samą skutecznością, co TachoComb H (zawierający aprotyninę) w leczeniu sączących i silnie krwawiących ran narządów miąższowych u psów. Na stabilność skrzepu w wybranych warunkach nie wpływała obecność ani brak aprotyniny.
P r z y k ł a d 5
Porównanie hemostazy, działania uszczelniającego ranę oraz oporu chłonnego TachoComb S z TachoComb H: badanie doświadczalne u świni
Cel badania
Test opracowano dla oceny natychmiastowej skuteczności i krótkotrwałego oporu runa hemostatycznego na wywołanym u świni uszkodzeniu na śledzionie.
Materiał i metody
W badaniu wykorzystano 24 samice świń. W losowy sposób zbadano 2 grupy runa hemostatycznego: TachoComb H z aprotyniną i TachoComb S bez aprotyniny.
W dniu zabiegu chirurgicznego zwierzę otrzymywało runo, bezpośrednio tamując standardowe uszkodzenie o wielkości 2 x 3 cm, wywołane chirurgicznie na brzusznej części śledziony.
Oceniano natychmiastowe i hemostatyczne działanie runa poprzez liczenie liczby pęcherzyków i pomiar czasu koniecznego do zatrzymania krwawienia. Notowano przyleganie TachoComb H i S.
Po 72 godzinach badano krótkoterminowe zachowanie i opór obu materiałów poprzez podwyższanie ciśnienia wewnątrz śledziony (zaciśnięcie naczyń żylnych).
Gdy ciśnienie osiągnęło niemal stan równowagi dożylnie podawano dużą dawkę adrenaliny (0,02 mg lub 0,04 mg) dla podwyższenia ciśnienia tętniczego, związanego lub nie z infuzją chlorowodorku dobutaminy.
Przy pomocy tych substancji farmakologicznych dla każdego zwierzęcia ustalono przerwanie ciśnienia krwawienia dla uszkodzeń opatrzonych przy pomocy TachoComb H i S.
Wyniki
Nie stwierdzono różnic pomiędzy sposobami leczenia pod względem działania hemostatycznego w czasie zabiegu chirurgicznego na śledzionie.
Podczas ponownej kontroli po 72 godzinach wygląd makroskopowy obu rodzajów runa był identyczny.
Pomiary przy wysokim ciśnieniu i oporności na rozerwanie nie różniły się istotnie pomiędzy oboma grupami eksperymentalnymi.
Nie wystąpiło rozerwanie materiału. Krwawienie z miejsca uszkodzenia obserwowano u 4 zwierząt z TachoComb S i 2 zwierząt z TachoComb H (z jednym dodatkowym pęcherzykiem w grupie 4).
PL 205 181 B1
Badanie histologiczne sugerowało, że aprotynina może wywierać działanie ochronne na strukturę runa; aprotynina wydawała się modyfikować wzór mikroskopowy, zmniejszając degradację runa. Nie obserwowano swoistych wzorców komórkowych.
Wniosek
W standaryzowanym modelu uszkodzeń na śledzionie u 24 świń badano natychmiastową aktywność hemostatyczną 2 preparatów TachoComb, S i H.
Oba materiały wykazywały podobne właściwości pod względem skuteczności, przylegania do miejsca uszkodzenia i podatności w stosunku do miąższu. Ich skuteczność była imponująca.
Ich oporność na biodegradację i proteolizę badano w 72. godzinie po zabiegu chirurgicznym poprzez podwyższenie ciśnienia w śledzionie (sposobami mechanicznymi i farmakologicznymi) oraz rejestrowanie miejscowego oporu runa TachoComb H i S. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy tymi dwoma materiałami.
Badania histopatologiczne wykazały jednakże, że degradacja proteolityczna TachoComb S była nieco bardziej zaznaczona niż TachoComb H.
TachoComb S lub TachoComb H stosowano jako jedyne środki hemostatyczne do uszczelnienia silnie krwawiących miejsc uszkodzeń na śledzionie u świń (uszkodzenie powierzchniowe 2 cm x 3 cm, głębokość 3 - 5 mm; n = 12 na grupę). Po 72 godzinach podwyższano ciśnienie wewnątrz śledziony poprzez podwiązanie żył(y) śledzionowych(ej). Następnie ciśnienie wewnątrz śledziony dodatkowo podwyższano poprzez iniekcję adrenaliny. Świnie obserwowano pod kątem objawów nawrotu krwawienia lub występowania pęcherzyków krwi pod plastrem. Po sekcji zwłok wykonano histopatologiczne badania próbek (miejsce uszkodzenia uszczelnione TachoComb H i S).
TachoComb S i TachoComb H charakteryzują się podobną skutecznością, przyleganiem do uszkodzeń i podatnością w stosunku do miąższu.
P r z y k ł a d 6
Porównanie hemostatyczne działania uszczelniającego ranę oraz oporu chłonnego TachoComb S z TachoComb H: badanie doświadczalne na modelu ostrego zapalenia trzustki u świni
Cel badania
Test opracowano dla oceny natychmiastowej skuteczności i krótkotrwałego oporu runa hemostatycznego na wywołanym u świni uszkodzeniu na śledzionie w modelu ostrego zapalenia trzustki.
Materiały i metody
W badaniu wykorzystano 20 samic świń. W losowy sposób zbadano 2 grupy runa hemostatycznego: TachoComb H z aprotyniną i TachoComb S bez aprotyniny.
W dniu zabiegu chirurgicznego zwierzę otrzymywało runo, bezpośrednio tamujące standaryzowane uszkodzenie o wielkości 2 x 3 cm, wywołane chirurgicznie na brzusznej części śledziony.
Oceniano natychmiastowe hemostatyczne działanie runa poprzez liczenie liczby pęcherzyków i pomiar czasu koniecznego do zatrzymania krwawienia. Notowano przyleganie TachoComb H i S.
Następnie przy pomocy strzykawki nakłuwano pęcherzyk żółciowy, pobierano żółć i 10 ml żółci wstrzykiwano przez przewód Wirsunga, aby wywołać zapalenie trzustki. Przed zabiegiem chirurgicznym oraz codziennie po nim monitorowano poziom enzymów we krwi (poziom lipazy i amylazy).
Niewielkie fragmenty TachoComb H i S umieszczono na miąższu trzustki w miejscu jego połączenia z jelitem.
Po 72 godzinach badano krótkoterminowe zachowanie i oporność obu materiałów na enzymatyczną degradację. TachoComb H i S badano poprzez podwyższanie ciśnienia wewnątrz śledziony (zaciśnięcie naczyń żylnych oraz środki farmakologiczne).
Gdy ciśnienie osiągnęło niemal stan równowagi, dla podwyższenia ciśnienia tętniczego dożylnie podawano dużą dawkę adrenaliny (0,02 mg lub 0,04 mg), a następnie stosowano infuzję noradrenaliny w dawce 0,02 - 0,04 mg/min, związane lub nie z infuzją chlorowodorku dobutaminy w dawce 0,3 - 0,6 mg/min.
Przy pomocy tych substancji farmakologicznych dla każdego zwierzęcia ustalono przerwanie ciśnienia krwawienia dla uszkodzeń opatrzonych przy pomocy TachoComb H i S.
Wyniki
Na śledzionie oba materiały zachowywały się podobnie pod względem natychmiastowej skuteczności hemostatycznej, przylegania do uszkodzeń i podatności w stosunku do miąższu. Ich skuteczność była doskonała.
W badaniu makroskopowym oba runa były niezmienione w 3 dniu, aczkolwiek warunki enzymatyczne były ciężkie, szczególnie w 2 dniu we krwi i wciąż w 4 dniu w płynie otrzewnowym.
PL 205 181 B1
Po 72 godzinach nie stwierdzono istotnych różnic oporu obu materiałów po podwyższeniu ciśnienia w śledzionie.
W grupie TachoComb S wystąpiło jedno przerwanie materiału. Krwawienie z miejsca uszkodzenia obserwowano u 1 zwierzęcia z TachoComb S i u 2 zwierząt z TachoComb H (z jednym pęcherzykiem w grupie TachoComb H).
Badanie histopatologiczne nie wykazało istotnej różnicy w degradacji TachoComb S w porównaniu z TachoComb H. Nie obserwowano swoistych wzorców komórkowych w śledzionie. Nawet w próbkach trzustkowych fragmenty TachoComb H i S znajdujące się w bliskim kontakcie z wysokim stężeniem enzymów trzustkowych nie wykazały większych zmian.
Wniosek
Nie stwierdzono wyraźnej różnicy pomiędzy TachoComb S a TachoComb H pod względem ich oporności na przerwanie w warunkach podwyższonego stężenia enzymów trzustkowych.
Nie wykryto swoistych makro- ani mikroskopowych cech wskazujących na modyfikację runa TachoComb H i S.
Aktywność hemostatyczną TachoComb S i TachoComb H badano w standaryzowanym modelu uszkodzeń śledziony (uszkodzenie powierzchniowe 2 cm x 3 cm, głębokość ok. 3 mm; n = 10 na grupę) u świń z ostrym zapaleniem trzustki indukowanym wsteczną iniekcją żółci do przewodu Wirsunga i następującym zamknięciem przewodu trzustkowego. Niewielkie fragmenty TachoComb H i S naniesiono również na trzustkę w miejscu niedrożności przewodu trzustkowego. Po 72 godzinach po zabiegu chirurgicznym podwyższano ciśnienie wewnątrz śledziony poprzez zamknięcie żyły śledzionowej i dożylną iniekcję adrenaliny.
Na śledzionie TachoComb S i TachoComb H zachowywały się podobnie pod względem natychmiastowej skuteczności hemostazy, przylegania do miejsca uszkodzenia oraz oporności na podwyższone ciśnienie wewnątrz śledziony pomimo znacznego wzrostu poziomów enzymów trzustkowych (20 - 100-krotny wzrost amylazy i lipazy we krwi oraz 10 - 100-krotny wzrost poziomu enzymów trzustkowych w płynie otrzewnowym w porównaniu z poziomami wyjściowymi). Badania histopatologiczne nie wykazały istotnych różnic w degradacji TachoComb S i TachoComb H. Nie obserwowano swoistego wzorca komórkowego na śledzionie. Nawet w próbkach trzustkowych po bliskim kontakcie TachoComb H i S z wysokimi stężeniami enzymów trzustkowych adhezja TachoComb H i S i badania histopatologiczne nie wykazywały większych różnic.
W tym wysoce stresującym modelu ostrego zapalenia trzustki u świń nie obserwowano zatem swoistych makro- ani mikroskopowych różnic pomiędzy TachoComb S a TachoComb H.
P r z y k ł a d 7
Porównawcza reakcja tkanki mózgowej i skuteczność wchłanialnych TachoComb H i TachoComb S: Badanie eksperymentalne w modelu króliczym w warunkach prawidłowego krzepnięcia oraz podczas miejscowej nadmiernej aktywności fibrynolitycznej.
Celem tego badania było porównanie skuteczności TachoComb S i TachoComb H po aplikacji neurochirurgicznej. Uszkodzenia mózgu wywołano u królików w warunkach krzepnięcia prawidłowego (reakcja tkanki mózgowej = BTR, n = 12 królików, nadających się do oceny n = 10) oraz w warunkach nadmiernej aktywności fibrynolitycznej (HF) na skutek miejscowego zastosowania r-tPA (n = 10 królików). W każdej półkuli wywołano trzy uszkodzenia w korze mózgowej (łącznie 6 uszkodzeń u jednego zwierzęcia; wywiercone uszkodzenie mózgu o głębokości 3 mm i średnicy 4 mm).
Seria BTR
Dwa z trzech uszkodzeń w jednej półkuli traktowano odpowiednio TachoComb H lub TachoComb S, a jedno miejsce uszkodzenia pozostawiano puste jako kontrolę. Po uszczelnieniu uszkodzeń przy pomocy TachoComb H lub S pod dużym powiększeniem mierzono czas krwawienia z ciągłą irygacją fizjologicznym roztworem soli w warunkach niskiego przepływu. Po uzyskaniu hemostazy we wszystkich miejscach uszkodzeń wywoływano nadciśnienie tętnicze poprzez dożylną iniekcję adrenaliny (0,01 mg/kg), zwiększając średnie ciśnienie tętnicze (MAP), do co najmniej 120 mmHg. Podczas tej procedury kontynuowano obserwację pod kątem nawrotu krwawienia. Po ponownym obniżeniu MAP do wartości prawidłowych zamykano skórę. Czas do wykonania sekcji wynosił 3 i 7 dni (n = 5 królików w każdej grupie). U trzech zwierząt przed sekcją zwłok w dniu 3 wykonano rezonans magnetyczny. Podczas sekcji prowadzono makroskopową obserwację uszkodzeń oraz pobrano próbki do badania histopatologicznego.
Seria HF
PL 205 181 B1
Po ustaleniu warunków jak opisano w serii BTR, uszkodzenie zakraplano r-tPA (0,3 mg r-tPA w 0,5 ml fizjologicznym roztworze soli na uszkodzenie), a następnie wszystkie uszkodzenia zaklejono TachoComb S bądź TachoComb H. Pod dużym powiększeniem mierzono czas krwawienia z ciągłą irygacją fizjologicznym roztworem soli w warunkach niskiego przepływu. Sekcję zwłok z obserwacją makroskopową przeprowadzono w dniu 1 (n = 7) i dniu 3 (n = 3). Badanie histopatologiczne wykonano na próbkach pobranych w dniu 3 w celach porównawczych.
W przebiegu całego badania nie stwierdzono wyraźnych różnic pomiędzy TachoComb S a TachoComb H pod względem skuteczności uszczelnienia, tolerancji podwyższonego MAP, czasu krwawienia ani pod względem wyników histopatologicznych. Znaczne krwawienie występowało u wszystkich zwierząt w serii HF nie tylko w miejscu uszkodzenia, ale także pod skórą na całym pysku. Pomimo tych ciężkich warunków TachoComb S również w tym przypadku charakteryzował się podobną skutecznością jak TachoComb H.
P r z y k ł a d 8
Neurochirurgiczne stosowanie TachoComb H i TachoComb S:
Reakcja tkanki mózgowej i skuteczność hemostazy
Płynne uszczelniacze fibrynowe stosowane są na szeroką skalę do uzyskania hemostazy w neurochirurgii. Brak jest obszernych opublikowanych danych dotyczących reakcji tkanki mózgowej na TachoComb®, a stosowanie środków anty-fibrynolitycznych (tzn. aprotyniny) jest w dalszym ciągu kontrowersyjne.
Cele
Badanie skupiło się na dwóch głównych zagadnieniach: ocenie krótkoterminowej miejscowej reakcji tkanki mózgowej po nanoszeniu TachoComb H (TCH) i TachoComb S (TCS) na uszkodzenia w korze mózgowej w porównaniu z pustymi uszkodzeniami kontrolnymi (CL) z wykorzystaniem sposobów histologicznych i nowoczesnych technik obrazowych.
Drugim celem było zbadanie skuteczności hemostazy TachoComb H i S w warunkach prawidłowego krzepnięcia (grupa BTR) i po miejscowej indukcji istotnej nadmiernej aktywności fibrynolitycznej (grupa HF) oraz ocena, czy aprotynina wywiera wpływ na jakość hemostazy i siłę adhezji preparatu.
Materiał i metoda
W grupie 22 młodych królików na każdej półkuli wykonano po trzy uszkodzenia w korze mózgowej. Dwanaście zwierząt przypisano do grupy z oceną reakcji tkanki mózgowej (BTR), a 10 zwierząt do grupy z nadmierną fibrynolizą (HF).
W grupie zwierząt BTR dwa uszkodzenia wypełniono odpowiednio TachoComb H i TachoComb S, natomiast trzecie pozostawiono puste jako kontrolę. Mierzono czas krwawienia i monitorowano występowanie ponownego krwawienia w wyniku indukcji nadciśnienia tętniczego. Zwierzęta uśmiercono w dniach 3 i 7 po zabiegu chirurgicznym i przeprowadzono badanie histologiczne. U trzech zwierząt BTR w dniu 3 bezpośrednio przed eutanazją wykonano rezonans magnetyczny dla oceny obrzęku mózgu.
U zwierząt HF, u których uprzednio indukowano stan ostrej miejscowej nadaktywności fibrynolitycznej przy pomocy rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (r-tPA) wszystkie trzy uszkodzenia w jednej półkuli leczono TachoComb H, a w drugiej półkuli TachoComb S. Mierzono czas krwawienia, a u trzech zwierząt w dniu 3 wykonano badanie histologiczne.
Wyniki
W warunkach prawidłowego krzepnięcia (zwierzęta BTR) hemostaza przy pomocy TCH i TCS była znacznie szybsza (p < 0,001) niż przy braku środka hemostatycznego. Wykazano brak różnic w czasie krwawienia dla obu produktów (p = 0,294), ale czasy te były w każdym przypadku krótsze niż w przypadku uszkodzeń kontrolnych (p < 0,001).
Podczas indukowanego nadciśnienia tętniczego ponowne krwawienie wystąpiło w 1 z 24 uszkodzeń TCH, 3 z 24 TCS oraz 19 z 24 uszkodzeń kontrolnych. Obecność środka hemostatycznego zapobiegała ponownemu krwawieniu podczas znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego (x2 = 16,3; p < 0,001). Z kolei nieobecność TCH lub TCS podczas wzrostu ciśnienia tętniczego wskazywała na 80% ryzyko wystąpienia ponownego krwawienia.
Analiza statystyczna czasów krwawienia w grupie z nadmierną fibrynolizą (zwierzęta HF) wykazała brak różnic w zakresie czasów krwawienia dla obu produktów (test dla par obserwacji: p = 0,927 i test T: p = 0,4102).
PL 205 181 B1
Na koniec w przedziale ufności 99,73% (D < 3sdD = ns) wykluczono występowanie istotnej różnicy w zakresie skuteczności hemostatycznej tego samego produktu w obu sytuacjach krzepnięcia.
Wniosek
TachoComb H i TachoComb S nie indukowały swoistych zmian histologicznych w tkance mózgowej. Oba produkty charakteryzują się wysoką zgodnością z miąższem tkanki mózgowej, jako że nie indukowały większych reakcji tkankowych niż samo uszkodzenie. Nie było morfologicznych cech działań niepożądanych związanych z produktami łączonymi. Badanie histologiczne nie ujawniło różnic pomiędzy oboma produktami ani w warunkach prawidłowego, ani znacznie zaburzonego krzepnięcia. TachoComb H i S cechowały się taką samą skutecznością hemostazy i siłą adhezji zarówno w warunkach prawidłowego krzepnięcia, jak i nadaktywności fibrynolizy. Istnieją silne dowody wskazujące, że aprotynina nie wywiera wpływu na jakość hemostazy i siłę adhezji, nawet w warunkach znacznie zaburzonego krzepnięcia.
W porównaniu z danymi literaturowymi TachoComb H i S prowadzą do osiągnię cia znacznie szybszej hemostazy niż utleniona celuloza i runo kolagenowe.
Claims (18)
1. Stała kompozycja zawierająca nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę, znamienna tym, że składa się zasadniczo z
a) nośnika kolagenowego mającego co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych: moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, 3 gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm oraz równomiernie rozmieszczonej na tym nośniku i związanej z nim mieszaniny
b) stałego ludzkiego fibrynogenu i
c) stałej ludzkiej trombiny.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera nośnik kolagenowy którym jest gąbka kolagenowa zawierająca kolagen typu I pochodzący ze źródeł ssaczych, transgenicznych lub zrekombinowanych.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera nośnik kolagenowy mający jedną lub większą liczbę aktywnych stron, na których fibrynogen jest obecny w ilości 2 - 10 mg/cm2, np. 4,3 - 6,7 mg/cm2, korzystnie około 5,5 mg/cm2, a trombina jest obecna w ilości 1,5 - 5,5 IU/cm2, korzystnie około 2,0 IU/cm2.
4. Kompozycja według zastrz. 1 - 3, znamienna tym, że zawiera fibrynogen oczyszczony ze źródła naturalnego.
5. Kompozycja według zastrz. 1 - 3, znamienna tym, że zawiera fibrynogen transgeniczny lub zrekombinowany.
6. Kompozycja według zastrz. 1 - 5, znamienna tym, że zawiera trombinę oczyszczoną ze źródła naturalnego.
7. Kompozycja według zastrz. 1 - 5, znamienna tym, że zawiera trombinę transgeniczną lub zrekombinowaną.
8. Kompozycja według zastrz. 1 - 7 do hemostazy, uszczelniania i klejenia tkanek, znamienna tym, że zawiera elastyczny nośnik kolagenowy mający co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych:
2 moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, 3 gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm, zawierająca ponadto mieszaninę stałego ludzkiego fibrynogenu i stał ej ludzkiej trombiny, i nie zawierająca żadnego środka antyfibrynolitycznego, takiego jak aprotynina, kwas ε-aminokapronowy lub a2-antyplazmina przy czym stały ludzki fibrynogen i stała trombina są związane z nośnikiem w taki sposób, że ścieranie wynosi mniej niż 1,0 mg/cm2, gdy próbkę powlekanego nośnika wstrząsa się na wstrząsarce Vibrofix z częstotliwością około 1000 obrotów/minutę przez 2 minuty oraz
PL 205 181 B1 gdy powleczony nośnik wprowadzi się do przyrządu endoskopowego, a następnie wyjmie z niego, powleczony nośnik pozostaje niezmieniony, a strata powłoki wynosi mniej niż 20%, co wskazuje na giętkość nośnika oraz trwałą adhezję stałego fibrynogenu i stałej fibryny, oraz kompozycja jest szczelna w stosunku do powietrza i cieczy oraz charakteryzuje się wskaźnikiem elastyczności wynoszącym co najmniej 1,25, oznaczonym w teście polegającym na unieruchomieniu powleczonego nośnika na arkuszu lateksowym, trzykrotnym rozciągnięciu lateksu działaniem ciśnienia, oraz wykonaniu za trzecim razem pomiaru powierzchni powleczonego nośnika w najwyższym punkcie rozciągania arkusza lateksowego i porównaniu powierzchni rozciągniętej powleczonego materiału z jego powierzchnią wyjściową.
9. Zastosowanie nośnika kolagenowego mającego co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych:
2 moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm oraz wystarczającej ilości ludzkiego fibrynogenu i wystarczającej ilości ludzkiej trombiny do wytwarzania produktu do uszczelniania tkanek.
10. Zastosowanie nośnika kolagenowego mającego co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych:
2 moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, 3 gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm oraz wystarczającej ilości ludzkiego fibrynogenu i wystarczającej ilości ludzkiej trombiny do wytwarzania produktu do hemostazy.
11. Zastosowanie nośnika mającego co najmniej dwie z następujących właściwości fizycznych: moduł sprężystości w zakresie 10 - 50 N/cm2, 3 gęstość 1 - 10 mg/cm3, średnicę komórek powyżej 0,75 mm i poniżej 4 mm i/lub średnią średnicę komórek poniżej 3 mm, oraz wystarczającej ilości ludzkiego fibrynogenu i wystarczającej ilości ludzkiej trombiny do wytwarzania produktu do klejenia tkanek.
12. Zastosowanie według zastrz. 9 - 11, w interwencjach chirurgicznych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, np. przełyku, żołądku, jelicie cienkim, jelicie grubym, odbytnicy lub narządach miąższowych, takich jak wątroba, śledziona, trzustka, nerki, płuca, nadnercza, tarczyca i węzły chłonne, w chirurgii ukł adu sercowo-naczyniowego, w chirurgii klatki piersiowej, w tym chirurgii tchawicy, oskrzeli lub płuc, chirurgicznych interwencjach w uchu, nosie i gardle (ENT), w tym w stomatologii, w chirurgii ginekologicznej, urologicznej, naczyniowej, chirurgii koś ci (np. resekcji kości gąbczastej), w interwencjach chirurgicznych w stanach nagłych, neurochirurgii, przetokach limfatycznych, ż ółciowych i mózgowo-rdzeniowych (CSF) oraz przy ulatnianiu się powietrza podczas chirurgii klatki piersiowej i płuc.
13. Zastosowanie według zastrz. 9 - 12, w którym nośnikiem jest gąbka kolagenowa, taka jak gąbka kolagenowa składająca się zasadniczo z włókien kolagenu typu I.
14. Zastosowanie według zastrz. 9 - 13, w którym nośnik ma jedną lub większą liczbę aktywnych stron, na których fibrynogen jest obecny w ilości 2 - 10 mg/cm2, np. 4,3 - 6,7 mg/cm2, korzystnie około 5,5 mg/cm2, a trombina jest obecna w ilości 1,5 - 2,5 IU/cm2, korzystnie 2,0 IU/cm2.
15. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 9 - 14, w którym fibrynogen jest oczyszczony ze źródła naturalnego.
16. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 9 - 15, w którym fibrynogen jest transgeniczny lub zrekombinowany.
17. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 9 - 16, w którym trombina jest oczyszczona ze źródła naturalnego.
18. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 9 - 17, w którym trombina jest transgeniczna lub zrekombinowana.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200100135 | 2001-01-25 | ||
| DKPA200100235 | 2001-02-13 | ||
| PCT/IB2002/001453 WO2002058749A2 (en) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363274A1 PL363274A1 (pl) | 2004-11-15 |
| PL205181B1 true PL205181B1 (pl) | 2010-03-31 |
Family
ID=26068956
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363275A PL206194B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Sposób wytwarzania zawiesiny cząstek fibrynogenu i trombiny, zawiesina zawierająca fibrynogen, trombinę i alkohol oraz sposób powlekania nośnika taką zawiesiną |
| PL366932A PL206197B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Sposób wytwarzania gąbki kolagenowej |
| PL363274A PL205181B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Stała kompozycja zawierająca nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę oraz zastosowanie nośnika kolagenowego |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363275A PL206194B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Sposób wytwarzania zawiesiny cząstek fibrynogenu i trombiny, zawiesina zawierająca fibrynogen, trombinę i alkohol oraz sposób powlekania nośnika taką zawiesiną |
| PL366932A PL206197B1 (pl) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Sposób wytwarzania gąbki kolagenowej |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP1547626A3 (pl) |
| JP (4) | JP2004521115A (pl) |
| KR (2) | KR100847417B1 (pl) |
| CN (3) | CN1264578C (pl) |
| AR (3) | AR032400A1 (pl) |
| AT (2) | ATE310044T1 (pl) |
| AU (3) | AU2002307809B2 (pl) |
| BG (3) | BG66343B1 (pl) |
| BR (3) | BRPI0206708B8 (pl) |
| CA (3) | CA2435159C (pl) |
| CL (1) | CL2015003111A1 (pl) |
| CR (1) | CR7034A (pl) |
| CZ (3) | CZ305120B6 (pl) |
| DE (2) | DE60207389T2 (pl) |
| DK (2) | DK1368419T3 (pl) |
| EA (4) | EA006540B1 (pl) |
| EE (3) | EE05685B1 (pl) |
| EG (2) | EG26417A (pl) |
| ES (2) | ES2238569T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030648B1 (pl) |
| HU (3) | HUP0400768A3 (pl) |
| IL (6) | IL157096A0 (pl) |
| IS (1) | IS6885A (pl) |
| ME (1) | ME00587B (pl) |
| MX (3) | MXPA03006687A (pl) |
| NO (3) | NO332462B1 (pl) |
| NZ (3) | NZ527167A (pl) |
| PL (3) | PL206194B1 (pl) |
| PT (1) | PT1343542E (pl) |
| RS (1) | RS50866B (pl) |
| SI (2) | SI1368419T1 (pl) |
| SK (3) | SK287874B6 (pl) |
| TW (2) | TWI255726B (pl) |
| UA (1) | UA73028C2 (pl) |
| UY (1) | UY27136A1 (pl) |
| WO (3) | WO2002058750A2 (pl) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020131933A1 (en) * | 1996-01-16 | 2002-09-19 | Yves Delmotte | Biopolymer membrane and methods for its preparation |
| US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7727547B2 (en) | 2000-04-04 | 2010-06-01 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
| US7279177B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-10-09 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressings and methods of making same |
| US7252837B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-08-07 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressing and method of making same |
| US20040131771A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-07-08 | Poul Egon Bertelsen | Coating of particulate material with organic based coating composition for the preparation of drug delivery systems |
| WO2004064878A1 (ja) * | 2003-01-20 | 2004-08-05 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 止血用材料 |
| US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| US20040265371A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic devices and methods of making same |
| US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US7186684B2 (en) * | 2003-08-07 | 2007-03-06 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device containing a protein precipitate |
| MX2007001554A (es) | 2004-08-03 | 2007-04-10 | Tissuemed Ltd | Materiales adhesivos a tejido. |
| HUE026731T2 (en) | 2004-10-20 | 2016-07-28 | Ethicon Inc | Reinforced, absorbable, multilayer tissue for application in medical devices and preparation process |
| US9358318B2 (en) | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| CA2584698C (en) | 2004-10-20 | 2014-02-25 | Ethicon, Inc. | A reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing and method of making |
| KR20060040329A (ko) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | 나건 | 내시경을 통하여 도포 가능한 체내 지혈제 및 그 도포 방법 |
| EP1879606B1 (en) | 2005-04-25 | 2013-06-12 | Massachusetts Institute of Technology | Self-assembling peptides for promoting hemostasis |
| JP4864348B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2012-02-01 | 川澄化学工業株式会社 | 神経再生チューブ |
| MX2008009752A (es) | 2006-02-03 | 2008-09-19 | Tissuemed Ltd | Materiales adhesivos a tejidos. |
| JP5671209B2 (ja) * | 2006-02-14 | 2015-02-18 | コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼーション | マトリックスタンパク質の光活性化架橋結合による組織の結合および／または密閉 |
| DK2012842T3 (en) | 2006-04-25 | 2018-05-28 | Massachusetts Inst Technology | COMPOSITIONS AND PROCEDURES TO INFLUENCE THE MOVEMENT OF CONTAMINANTS, BODIES, OR OTHER UNITS AND / OR TO INFLUENCE OTHER PHYSIOLOGICAL CONDITIONS |
| MX2008014847A (es) | 2006-05-31 | 2009-04-30 | Baxter Int | Metodo para crecimiento interno en la celula dirigido y regeneracion controlada de los tejidos en la cirugia espinal. |
| TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | 巴克斯特國際公司 | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| WO2008019129A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Solid dressing for treating wounded tissue |
| GB0623607D0 (en) * | 2006-11-27 | 2007-01-03 | Haemostatix Ltd | Tissue adhesive |
| TWI440664B (zh) * | 2007-02-05 | 2014-06-11 | Asahi Kasei E Materials Corp | Hydrogen storage alloy and resin composition |
| CN101053679B (zh) * | 2007-04-17 | 2010-05-26 | 浙江大学 | 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法 |
| DE102007037053A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation |
| DE102007037056A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum |
| DE102007045066A1 (de) | 2007-09-20 | 2009-04-02 | Mike Ehrlich | Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide |
| DE102007000574A1 (de) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | FILK Forschungsinstitut für Leder- und Kunstbahnen gGmbH | Biologisch resorbierbares Schwammmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung |
| CL2008003219A1 (es) | 2007-10-30 | 2009-10-09 | Baxter Int | Uso de una biomatriz de colageno biofuncional, multicapas y no porosa, que dirige el crecimiento celular dentro de los intersticios de la biomatriz de colageno, para tratar un defecto de una membrana visceral o parietal; y biomatriz utilizada. |
| CN101214391B (zh) * | 2007-12-27 | 2010-05-19 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 一种高效生物胶封闭剂及其应用 |
| CN102014973A (zh) | 2008-02-29 | 2011-04-13 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于促进止血和/或伤口愈合的装置 |
| WO2010002435A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Kulinets Irina B | Hemostatic pouch and method to stabilize hemostatic components |
| KR101670099B1 (ko) | 2008-10-06 | 2016-10-27 | 가부시끼가이샤 쓰리디 매트릭스 | 조직 폐색제 |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| BRPI1015979A8 (pt) | 2009-06-16 | 2018-06-19 | Baxter Healthcare Sa | esponja porosa hemostática, e, método para fabricar uma esponja porosa hemostática |
| EP2477617B1 (en) | 2009-09-18 | 2018-01-31 | Bioinspire Technologies Inc. | Free-standing biodegradable patch |
| US9271925B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-03-01 | Bioinspire Technologies, Inc. | Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile |
| US9439941B2 (en) | 2009-12-14 | 2016-09-13 | The University Of Hong Kong | Nano cancer barrier device (NCBD) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells |
| US8771258B2 (en) | 2009-12-16 | 2014-07-08 | Baxter International Inc. | Hemostatic sponge |
| KR101786786B1 (ko) * | 2010-01-28 | 2017-10-18 | 옴릭스 바이오파머슈티컬스 리미티드 | 개선된 피브린 밀봉 방법 |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| KR101957625B1 (ko) | 2010-06-01 | 2019-03-12 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 |
| CA2801120C (en) | 2010-06-01 | 2019-08-20 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| ES2676208T3 (es) | 2010-06-01 | 2018-07-17 | Baxter International Inc. | Proceso para la producción de composiciones hemostáticas secas y estables |
| WO2012011429A1 (ja) | 2010-07-20 | 2012-01-26 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 組織接着用シート製剤 |
| BR112013029709B1 (pt) | 2011-05-24 | 2021-07-20 | Takeda As | Processo para bobinar um transportador decolágeno, transportador de colágeno bobinado,transportador de colágeno bobinado empacotado eaparelho para fornecer um transportador de colágeno bobinado |
| RU2013155713A (ru) * | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
| CN102357259A (zh) | 2011-07-28 | 2012-02-22 | 王珊珊 | 一种生物蛋白海绵及其制备方法 |
| US20130041406A1 (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Brian W. Bear | Surgical staple with localized adjunct coating |
| EP2556842A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-13 | Bioftalmik, S.L. | Composition in the form of film comprising fibrinogen and a fibrinogen activator and the applications thereof |
| JP6195569B2 (ja) | 2011-10-11 | 2017-09-13 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 止血組成物 |
| ES2938566T3 (es) | 2011-10-11 | 2023-04-12 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas |
| PT2771027E (pt) | 2011-10-27 | 2015-11-26 | Baxter Healthcare Sa | Composições hemostáticas |
| RU2657955C2 (ru) | 2012-03-06 | 2018-06-18 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Контейнер под давлением, содержащий гемостатическую пасту |
| AR091031A1 (es) * | 2012-05-14 | 2014-12-30 | Teijin Ltd | Producto en planchas y material hemostatico |
| CN104470475B (zh) | 2012-05-24 | 2017-04-19 | 武田有限公司 | 用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备和工艺 |
| EP2854737B1 (en) | 2012-05-24 | 2016-10-12 | Takeda AS | Packaging |
| EP2977066A3 (en) | 2012-06-12 | 2016-07-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
| EP2869903B1 (en) | 2012-07-06 | 2018-11-28 | 3-D Matrix Ltd. | Fill-finish process for peptide solutions |
| DE102013004420A1 (de) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Alexander Kopp | Stützkörper und Verfahren zu seiner Herstellung |
| WO2014086996A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Baxter International Inc. | Hemostatic foam |
| KR101401944B1 (ko) * | 2012-12-11 | 2014-05-30 | 세원셀론텍(주) | 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법 |
| AU2014283170B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-11-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
| US10765774B2 (en) | 2013-07-09 | 2020-09-08 | Ethicon, Inc. | Hemostatic pad assembly kit and method |
| JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
| ES2712608T3 (es) | 2014-03-10 | 2019-05-14 | 3 D Matrix Ltd | Péptidos autoensamblantes para el tratamiento de las bullas pulmonares |
| WO2015136370A2 (en) | 2014-03-10 | 2015-09-17 | 3-D Matrix, Ltd. | Sterilization and filtration of peptide compositions |
| AU2015229549B2 (en) | 2014-03-10 | 2019-05-23 | 3-D Matrix, Ltd. | Self-assembling peptide compositions |
| AU2015333206B2 (en) | 2014-10-13 | 2019-07-11 | Ferrosan Medical Devices A/S. | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
| RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
| CN107771093B (zh) | 2015-07-03 | 2021-06-15 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于混合两种组分和用于在存储条件下保持真空的注射器 |
| US10814038B2 (en) | 2016-01-06 | 2020-10-27 | 3-D Matrix, Ltd. | Combination compositions |
| CN106267328B (zh) * | 2016-09-20 | 2019-04-12 | 安徽思维特生物科技有限公司 | 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法 |
| CN106730031A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 清华大学 | 一种用于脊髓损伤修复的仿生纤维蛋白水凝胶束及其制备方法 |
| CN117085140A (zh) | 2017-12-15 | 2023-11-21 | 立美基股份有限公司 | 表面活性剂肽纳米结构及在药物递送中的用途 |
| US11801324B2 (en) | 2018-05-09 | 2023-10-31 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
| RU2679616C1 (ru) * | 2018-07-02 | 2019-02-12 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы | Способ приготовления тромбофибринового сгустка, обладающего ростстимулирующими свойствами |
| CN119838046A (zh) * | 2018-12-14 | 2025-04-18 | Bmg株式会社 | 2反应剂型的片状组织粘接加强材料 |
| CA3132954A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Thrombin-carrying hemostatic sheet |
| US20210228765A1 (en) * | 2020-01-28 | 2021-07-29 | Becton, Dickinson And Company | Self-activating catheter insertion site dressing |
| CN112225937B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-11-01 | 中山大学 | 一种温敏型大孔生物水凝胶及其制备方法和应用 |
| CN113117158B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-07-26 | 复旦大学 | 表面变性蛋白生物功能化修饰的材料及其制备方法和应用 |
| CN114177346B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-05-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血组合物及止血贴与其应用 |
| CN114246974B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-11-03 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血贴的制备方法 |
| WO2025023336A1 (ko) * | 2023-07-21 | 2025-01-30 | 주식회사 덴하우스 | 지혈용 스펀지 |
| PL248607B1 (pl) * | 2023-12-18 | 2026-01-05 | Politechnika Lodzka | Sposób wytwarzania wielowarstwowej kompozytowej pianki |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1596789A (pl) * | 1968-11-27 | 1970-06-22 | ||
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| BR8102435A (pt) * | 1981-04-15 | 1982-11-30 | Campos Vidal Benedicto | Colageno i microfibrilar e microcristalino para aplicacao em medicina e farmacia |
| DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US4626286A (en) * | 1983-10-31 | 1986-12-02 | Schmid Laboratories, Inc. | Collagen gel and the process of making said gel |
| US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
| FR2668936B1 (fr) * | 1990-11-09 | 1993-01-15 | Eberlin Jean Luc | Greffon a base de collagene et de colle de fibrine pour la reconstruction osteo-cartilagineuse et son procede de preparation. |
| WO1992017209A1 (fr) * | 1991-04-08 | 1992-10-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Preparation solide poreuse contenant une substance proteique physiologiquement active |
| AT410754B (de) * | 1993-03-31 | 2003-07-25 | Nycomed Austria Gmbh | Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger |
| US6177126B1 (en) * | 1993-03-31 | 2001-01-23 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| JPH0759812A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-03-07 | Koken Co Ltd | 創傷カバ−材及びその製造方法 |
| CA2198928A1 (en) * | 1994-09-02 | 1996-03-14 | Samar Nath Roy | Production and secretion of recombinant fibrinogen by yeast |
| WO1997028832A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | New Generation Medical Corporation | Composition for sealing wounds |
| RU2193897C2 (ru) * | 1996-04-04 | 2002-12-10 | Бакстер Акциенгезельшафт | Гемостатическая губка, основанная на коллагене, способ ее получения, повязка для ран, включающая такую губку, и набор для приготовления повязки для ран |
| DE69906047T2 (de) * | 1998-05-01 | 2003-10-16 | Zymogenetics, Inc. | Vollständig rekombinanter gewebekleber |
| JP4480270B2 (ja) * | 1998-05-19 | 2010-06-16 | ジ・アメリカン・ナショナル・レッド・クロス | 止血サンドウィッチ包帯 |
| JP2002524110A (ja) * | 1998-08-10 | 2002-08-06 | フィブロジェン， インコーポレイテッド | 血管密封材および創傷被覆材として用いるためのｉ型コラーゲンおよびｉｉｉ型コラーゲン止血性組成物 |
| KR100804434B1 (ko) * | 1998-12-23 | 2008-02-20 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법 |
| DE19922078A1 (de) * | 1999-05-15 | 2000-11-23 | Weitzel Kage Doris | Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie |
-
2002
- 2002-01-25 PL PL363275A patent/PL206194B1/pl unknown
- 2002-01-25 SI SI200230251T patent/SI1368419T1/sl unknown
- 2002-01-25 JP JP2002559083A patent/JP2004521115A/ja active Pending
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2198A patent/CZ305120B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EA EA200401463A patent/EA006540B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 NZ NZ527167A patent/NZ527167A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL366932A patent/PL206197B1/pl unknown
- 2002-01-25 EP EP05075501A patent/EP1547626A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-25 IL IL15709602A patent/IL157096A0/xx active IP Right Grant
- 2002-01-25 BR BRPI0206708A patent/BRPI0206708B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DE DE60207389T patent/DE60207389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 HU HU0400768A patent/HUP0400768A3/hu unknown
- 2002-01-25 JP JP2002559084A patent/JP4535678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EE EEP200300341A patent/EE05685B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006687A patent/MXPA03006687A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 EP EP02724554A patent/EP1343542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 IL IL15709502A patent/IL157095A0/xx unknown
- 2002-01-25 DE DE60203364T patent/DE60203364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 PT PT02724554T patent/PT1343542E/pt unknown
- 2002-01-25 CA CA002435159A patent/CA2435159C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA2435425A patent/CA2435425C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ME MEP-2009-24A patent/ME00587B/me unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100259A patent/AR032400A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 AT AT02718481T patent/ATE310044T1/de active
- 2002-01-25 EA EA200300821A patent/EA005697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 BR BRPI0206709A patent/BRPI0206709B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 HU HU0303896A patent/HU227987B1/hu unknown
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001454 patent/WO2002058750A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 HU HU0303893A patent/HU228810B1/hu unknown
- 2002-01-25 EP EP02718481A patent/EP1368419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AR ARP020100258A patent/AR032517A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 TW TW091101272A patent/TWI255726B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 ES ES02724554T patent/ES2238569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001452 patent/WO2002070594A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2197A patent/CZ304357B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 TW TW091101277A patent/TWI237573B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SK SK1036-2003A patent/SK287874B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SK SK1035-2003A patent/SK288120B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 UA UA2003087939A patent/UA73028C2/uk unknown
- 2002-01-25 MX MXPA03006688A patent/MXPA03006688A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 CN CNB028040961A patent/CN1264578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 DK DK02718481T patent/DK1368419T3/da active
- 2002-01-25 CN CNB028040953A patent/CN1290907C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 BR BRPI0206705A patent/BRPI0206705B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EE EEP200300349A patent/EE05587B1/xx unknown
- 2002-01-25 JP JP2002570628A patent/JP4104462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 SI SI200230138T patent/SI1343542T1/xx unknown
- 2002-01-25 KR KR1020037009893A patent/KR100847417B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 ES ES02718481T patent/ES2253523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EA EA200300822A patent/EA006686B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EP EP02734886A patent/EP1359947A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 IL IL15709702A patent/IL157097A0/xx unknown
- 2002-01-25 RS YUP-670/03A patent/RS50866B/sr unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100260A patent/AR032800A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 KR KR1020037009899A patent/KR100830294B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CN CNB02804097XA patent/CN1246047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 AU AU2002307809A patent/AU2002307809B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 NZ NZ527166A patent/NZ527166A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EA EA200300823A patent/EA006700B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001453 patent/WO2002058749A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 NZ NZ527165A patent/NZ527165A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EE EEP200300348A patent/EE05678B1/xx unknown
- 2002-01-25 AT AT02724554T patent/ATE291445T1/de active
- 2002-01-25 HR HR20030648A patent/HRP20030648B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006689A patent/MXPA03006689A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 SK SK1034-2003A patent/SK10342003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 PL PL363274A patent/PL205181B1/pl unknown
- 2002-01-25 AU AU2002249528A patent/AU2002249528B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 AU AU2002255220A patent/AU2002255220B2/en active Active
- 2002-01-25 DK DK02724554T patent/DK1343542T3/da active
- 2002-01-25 CA CA002434964A patent/CA2434964C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 UY UY27136A patent/UY27136A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CZ CZ20032199A patent/CZ20032199A3/cs unknown
- 2002-01-26 EG EG2002010097A patent/EG26417A/en active
- 2002-01-26 EG EG20020095A patent/EG24589A/xx active
-
2003
- 2003-07-22 NO NO20033295A patent/NO332462B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 NO NO20033296A patent/NO327386B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 NO NO20033297A patent/NO20033297L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 CR CR7034A patent/CR7034A/es unknown
- 2003-07-24 IL IL157097A patent/IL157097A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 IL IL157095A patent/IL157095A/en active IP Right Grant
- 2003-07-24 IL IL157096A patent/IL157096A/en unknown
- 2003-07-24 IS IS6885A patent/IS6885A/is unknown
- 2003-08-21 BG BG108122A patent/BG66343B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108121A patent/BG66420B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108123A patent/BG66439B1/bg unknown
-
2007
- 2007-03-01 JP JP2007051088A patent/JP2007190399A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-21 CL CL2015003111A patent/CL2015003111A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL205181B1 (pl) | Stała kompozycja zawierająca nośnik kolagenowy, fibrynogen i trombinę oraz zastosowanie nośnika kolagenowego | |
| US7052713B2 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| US6733774B2 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| AU2002255220A1 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| JP5859461B2 (ja) | フィブリンのシール性を向上させるための方法 | |
| TWI324524B (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| HK1058319B (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| WO2025172747A1 (en) | Flowable paste with ellagic acid-nickel complex and uses thereof for activating coagulation | |
| HK1077028A (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| ZA200305588B (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |