JP5671209B2 - マトリックスタンパク質の光活性化架橋結合による組織の結合および/または密閉 - Google Patents
マトリックスタンパク質の光活性化架橋結合による組織の結合および/または密閉 Download PDFInfo
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Description
i)止血(例えば、in vivoにおいて血液凝固系を改良することによって、組織接着性自体が止血の目的を有し、このことが患者の血液凝固機構に結び付く)、
ii)組織の密閉:主たる目的は、空気またはリンパ液等、種々の物質の漏出を阻止することである、
iii)医薬品、増殖因子または細胞系等、外因性物質の局所送達
の3つの分野で利用される。
−フィブリンシーラント(別名、フィブリン糊とも呼ばれる)、
−アルブミンに基づく化合物(グルタルアルデヒド糊)、
−シアノアクリレート、
−ヒドロゲル(ポリエチレングリコールポリマー)、
−コラーゲンに基づく接着剤。
(1)マトリックスタンパク質、光活性化可能な金属−配位子錯体および電子受容体を、組織部分に適用するステップと、
(2)当該組織部分に照射して、当該の光活性化可能な金属−配位子錯体を光活性化するステップと
を含み、
それによって、マトリックスタンパク質の架橋結合反応を開始させて、当該組織部分を密閉する、または当該組織部分を隣接する組織部分に結合させる。
TISSEEL VH Fibrinシーラントの使用
TISSEEL VH Fibrinシーラントは、以下の物質を4つの別々のバイアルに含有する。
1.Sealer Protein Concentrate(Human)、蒸気加熱、凍結乾燥
2.Fibrinolysis Inhibitor Solution(Bovine)
3.Thrombin(Human)、蒸気加熱、凍結乾燥
4.Calcium Chloride Solution
PEGコポリマー(FOCALSEAL−L)の組織シーラントとしての使用
肺癌の診断は、しばしば、肺の腫瘍を患者から外科的に取り出す必要がある。腫瘍を取り出した後、空気の漏出が、外科的手技で使用した縫合糸または止め金の周囲に生じる恐れがある。空気の漏出を、縫合する、止め金で止めるまたは外科用メッシュを空気の漏出の上に適用する、あるいはポリエチレングリコール(PEG)製のシーラントであるFOCALSEALを使用することによって閉鎖することができる。PEGは、組織に付着するのではなく、むしろ肺への開口部と一緒になって漏出を密閉する「プラグ」を形成する。FOCAL SEALの適用は、2段階の過程であり、肺組織に、プライマー層、次いで、PEG層を、肺表面に「塗る」ことによって適用することになる。コート後、肺組織に、30または40秒間照射する。FocalSeal−L Sealantおよび外科的に閉鎖する標準的な技法を用いて治療した患者の39%、それに対して、標準的な技法のみを用いて治療した患者の11%が、退院時に、空気の漏出なしであった。また、この研究は、空気の漏出を止めるのに要する時間の量が、標準的な技法を用いた場合より少ないことも示した。副作用は、ほぼ同一であったが、FocalSeal−L Sealant治療患者の方が、感染率が若干高かった(7.2%対3.6%)。したがって、2段階で適用することになる光化学的な過程は、迅速に硬化する一方で、PEGに基づくプラグは、隣接する組織を結合させることはない。
光化学的な方法を使用して、可溶性フィブリノーゲンを架橋結合させて固体の生体材料とし、かつフィブリノーゲンマトリックスを、筋肉組織を囲む細胞外マトリックス中に含まれているタンパク質と共有結合性に架橋結合させた。ウシ背屈最長筋(LD)の2つの小さな条片を切り取り、対抗する表面を、シーラントの溶液(200mg/mlのウシフィブリノーゲンを、2mM[Ru(bpy)3]Cl2、10mM過硫酸アンモニウムと共に、PBS中に溶解させた)中でコートした。10秒間の照射後、この筋肉の2つの小片は、図2中に示す位置に堅固に結合した。本研究のために選んだ光源は、600Wのハロゲン化タングステン源(2×300Wランプ;GE #38476)であった。スペクトル出力は、300nm〜1200nmの広いピークを示した。ウシフィブリノーゲン(Fraction I、Sigma)(200mg/ml)を、2mM[Ru(bpy)3]Cl2、10mM過硫酸アンモニウムと共に、PBS中に溶解させ、光化学的に架橋結合させた(10cmで600W、10s間)。
ラット皮下移植研究において評価するための固体フィブリノーゲン生体材料を、精製した可溶性フィブリノーゲンタンパク質から得る。このタンパク質は、塩化トリス(ビピリジル)ルテニウム(II)(2mMの最終濃度)および過硫酸アンモニウム(20mMの最終濃度)が関わる、光化学的な方法を使用して架橋結合させた。これらの研究のために選んだ光源は、600Wのハロゲン化タングステン源(2×300Wランプ;GE #38476)であった。スペクトル出力は、300nm〜1200nmの広いピークを示した。直接的な毒性成分および浸出する恐れのある毒性成分についてスクリーニングするためのさらなる標準的な細胞培養法も、動物内への移植の前に要求されたが、この精製された発現タンパク質生体材料に関する予備的なin vitroでの細胞毒性の評価は、有望であった。したがって、フィブリノーゲン生体材料を、組織応答および材料の分解の程度について、36週の期間にわたり(3、8、18および36週)、ラットにおいて評価した。
動物
40匹のWistarラット、雌、8週齢を、Animal Resource Center、Canning Vale、WAから購入した。ラットを、新しい環境に、フィブリノーゲンの検体の移植前に2週間順化させた。
ガス麻酔薬であるイソフルランを、最適な麻酔薬として使用した。これは、この麻酔薬は、導入が急速であり、回復が速いからである。各ラットに、酸素の混合物中のイソフルラン(5%)を用いて導入した(2リットル/分)。麻酔導入には、約30〜60秒を要した。1回は、Isofluraneの濃度を、酸素の混合物中で2%まで減少させた(2リットル/分)。
ラット背側をクリッパーで剪毛し、皮膚を、Iodine外科用タワシ(surgical scrub)で消毒した。次いで、小さな切開部(約7mm)を、真皮を通して筋肉層まで設けた。次いで、ポケットを、真皮と筋肉層との間の結合組織を鈍/鈍のハサミを使用して切断することによって作り出した。次いで、検体のプラグを、ポケット内に静かに置き、最初の切開点から離れた位置に置いた。創傷を、2つの9mmのクリップを使用して閉鎖した。第2、4および5群では、各ラット、2つの生体ポリマーを、別々のポケット内に皮下に移植した。第3群では、1つの生体ポリマーのみを移植した。
1)フィブリノーゲン(Sigma、画分I)(光化学的な方法を使用して架橋結合させた。製品を、フィブリノーゲン、Ru(II)触媒および過硫酸アンモニウムまたは過硫酸ナトリウムを含む組成物として適用し、次いで照射した。この製品を、これ以降「Fibrinogen−based Tissue Sealant」または「FBTS」と呼ぶ)
FBTSを使用して結合させた組織とフィブリン糊を使用して結合させた組織との比較強度を、除毛した成体ヒツジの皮膚を使用して測定した。皮膚は除毛し、皮膚の表面を、ワイヤーブラシを使用してこすってきれいにした。皮膚を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中に浸漬し、「ダンベル」(約10cm×1cm)を、再水和させた皮膚から張力試験のために切断した。切開部を、皮膚のダンベル状の条片の幅方向に設け、次いで、この2つの半分を(室温で)「接着(glue)」または密閉し、その後、本発明により、フィブリノーゲンを光化学的に処理した。FBTSの接着性を、メーカーの指示に従って使用した市販のフィブリンに基づく組織シーラント(Tisseel(登録商標)、Baxter)と比較した。次いで、接着させた皮膚を、張力試験機(Instron)中に載せ、破壊荷重について試験した。単位は、ニュートン(N)である。切断したダンベルは、両方の組織シーラントを用いて、継ぎ目において1cmだけ重ねる、または付き合わせて接合させるのいずれかとした。
FB=記載する5つの濃度で使用したシグマ製ウシフィブリノーゲン。重ねた切片を、FBTSで密閉した。FBTSを、重なる部分の間の皮膚の表面に適用し、重なる部分を一緒にして軽く押し付けた。各面に、60秒間照射した。
物理試験の概要
クロスヘッドスピード、50mm/分
結果は、FBTS製品が、フィブリンに基づく製品であるTisseel(登録商標)よりも、重ねた場合および付き合わせて接合した場合の両方において、2から3倍強力な組織結合を生じることを示している。さらに、FBTSは、より迅速に作用して、最大結合強度に達する。
反応物は、25μgのウシフィブリノーゲン(Sigma);2mM[Ru(bpy)3]Cl2;20mM過硫酸塩(ナトリウム塩)の全てを、25μlのPBS中に含有した。
反応物は、25μgのウシフィブリノーゲン(Sigma);20mM過硫酸塩(Sodium塩)の全てを、25μlのPBS中に含有した。反応物を、Quartz Halogen二色性源からの300Wの非干渉性光に、1分間暴露させたところ(図4)、架橋結合反応が、様々な[Ru(bpy)3]Cl2の濃度にわたり生じることを示した。
反応物は、25μgのウシフィブリノーゲン(Sigma);2mM[Ru(bpy)3]Cl2(Aldrich)の全てを、25μlのPBS中に含有した。(SPS:過硫酸ナトリウム;APS:過硫酸アンモニウム)。
動物:20匹のSprague Dawleyラット、雌、8週齢を、Animal Resource Center、Canning Vale、WAから購入した(10匹のラットの2つのロット)。ラットの体重は、約190gであった。手術前に、ラットを、各5匹の群で飼育し、7日間順化させた。
150mg/mlフィブリノーゲン、2mM[Ru(bpy)3]Cl2、20mM過硫酸ナトリウム、100μg/mlストレプトマイシン、および1000単位のペニシリンを含有する作用溶液を調製した。
麻酔の手術レベルが確立したら、ラット背側を剪毛し、皮膚を、Iodine Surgical Skin Preparationで消毒した。3つの1.5cmの切開部を、ラット背側に沿って、真皮層を通してその下にある筋肉層まで設けた。各切開部を、3つの方法のうちの1つを用いて閉鎖した(閉鎖プランについては、表2を参照)。
1.9mmのMikRon Autoclip Wound Clip(Becton Dickerson製、ロット番号11003497G)−その後、創傷クリップを、手術後第5〜7日に取り外した。
2.Tisseel Duo 500(登録商標)−Baxter AG、Vienna、オーストリア製の2成分フィブリンシーラント。
3.FBTS(本発明による)
手術後2時間:全てのラットが、麻酔から順調に回復した。全ての創傷の閉鎖部は良好に見え、いずれの閉鎖部からも出血はなかった。
ラット背側を剪毛し、皮膚を、外科用ヨウ素で消毒した。麻酔の手術レベルに達したら、3つの1.5cmの切開部を、背側上で正中線に下って設けた。1つの切開部を、2つの9mmのMikRon創傷クリップを用いて閉鎖した。もう1つの切開部は、市販の創傷糊(Tisseel Duo 500)を適用することによって閉鎖し、第3の切開部は、FBTSを創傷に適用することによって閉鎖した。これらの研究のために選んだ光源は、600Wのハロゲン化タングステンゲン源(2×300Wランプ;GE #38476)であった。FBTSは、PBS中に溶解させたウシフィブリノーゲン(Fraction I、Sigma)(165mg/ml)を含み、これに、2mM[Ru(bpy)3]Cl2、20mM硫酸ナトリウムを加えて使用し、光化学的に架橋結合させた(10cmで600W、30秒間)。
第1週検体の低倍率:H and E染色は、フィブリノーゲンFBTS内に良好な細胞の浸潤を示し、マッソントリクロームは、切開部の帯域内に新しいコラーゲンの沈着(青色に染色)の早期の徴候を示した。有害な異物の巨細胞および顕著な炎症応答の徴候は存在しなかった。
第1週検体の低倍率:H and E染色は、Tisseel内に良好な細胞の浸潤を示し、マッソントリクロームは、切開部の帯域内に新しいコラーゲンの沈着(青色)の早期の徴候を示し、切開部のより深い領域により激しい炎症を伴った。
第1週検体の低倍率:H and E染色は、切開部内に良好な細胞の浸潤を示し、マッソントリクロームは、切開部の帯域内に何らかの新しいコラーゲンの沈着(青色)の早期の徴候を示した。
FBTSの第4週外植片の低倍率および高倍率、マッソントリクローム染色は、第1週外植片と比較して、より少ない細胞の浸潤およびより顕著な新しいマトリックス(コラーゲン)の沈着を示した。コラーゲン束は、第1週よりも厚いようであり、また、切開部の創傷内に濾胞性の再生の徴候が存在した。
Tisseelの第4週外植片の低倍率および高倍率、マッソントリクローム染色は、第1週外植片と比較して、より少ない細胞の浸潤およびより顕著な新しいマトリックス(コラーゲン)の沈着を示した。コラーゲン束は、第1週よりも厚いようであり、また、切開部の創傷内に濾胞性の再生の徴候も存在した。
第4週Woundクリップ閉鎖物単独の低倍率および高倍率、マッソントリクローム染色は、FBTSおよびTisseelの外植片と比較して、持続性の軽度の細胞の浸潤および顕著な新しいマトリックス(コラーゲン)の沈着を示した。コラーゲン束は、第1週よりも厚いようであり、また、切開部の創傷内に何らかの濾胞性の再生の徴候も存在した。
ラットにおける皮膚の切開部を治療するために、FBTSを使用した場合の創傷治癒応答の時間経過。マッソントリクロームで染色した切片(図12)。第1週からの外植片は、切開部の帯域内に新しいコラーゲンの沈着(青色)の早期の徴候を示した。有害な異物の巨細胞および顕著な炎症応答の徴候は存在しなかった。新しい血管形成の目に見える徴候が存在した。全体的に見て、第1週外植片は、創傷内への顕著な細胞の浸潤を示した。第2週からの外植片は、より少ない細胞性および増加したコラーゲンの沈着を示したが、コラーゲン束は薄く、これは、早期の治癒を示した。第4週では、外植片は、顕著に少ない細胞の浸潤、およびコラーゲンの沈着のより多くの徴候を伴う、より成熟した創傷治癒応答、ならびにより厚いコラーゲンの繊維束および濾胞性の再生の徴候を伴う、組織修復を示した。
これらの実験は、生体動物モデル(主要動脈)において、FBTSを使用した場合、および補強支持体として、コラーゲンマトリックスもまた使用した場合の両方の止血を例示する。
腸骨動脈を、18Gの針を用いて穿刺した。血流を、穿孔の近位および遠位に適用した外科用クランプを使用して止め、FBTSは、ピペットを使用して適用し、記載に従って、光を使用して20秒間硬化させた(図10)。
左腎臓動脈を、18Gの針を用いて穿刺した。血流を、穿孔の近位および遠位に適用した外科用クランプを使用して止め、FBTSは、ピペットを使用して適用し、記載に従って、光を使用して20秒間硬化させた。
左腎臓動脈の分枝に隣接する下行大動脈を、18Gの針を用いて穿刺した。血流を、穿孔の近位および遠位に適用した外科用クランプを使用して止め、FBTSは、ピペットを使用して適用し、記載に従って、光を使用して20秒間硬化させた。
試用を、上記に従うが、Fibracol(登録商標)コラーゲン/アルギン酸塩の創傷ドレッシングの7mm×7mmのパッチを含めて繰り返した。このパッチは、浸漬によってFBTSを飽和させ、創傷部位に鉗子を用いて光の適用まで保持した。
下行大動脈に関する上記の実施例を、FBTSの液体単独を用いた場合の記載にその通り従って繰り返した。キセノンの光源を、5秒間適用した後、止めて、記載に従って、外科用クランプを取り外した。
以下の文書の開示は、参照によって本明細書に組み入れられている。
Claims (19)
- 出血している創傷のための閉鎖物であって、出血を止めるために創傷に適用するのに適した基質を含み、前記基質に、マトリックスタンパク質、光活性化可能な金属−配位子錯体および電子受容体を浸透させる、または前記基質を、マトリックスタンパク質、光活性化可能な金属−配位子錯体および電子受容体でコートし、前記光活性化可能な金属−配位子錯体がトリス(ビピリジル)Ru(II)であり、前記電子受容体が過硫酸アンモニウムである、前記閉鎖物。
- マトリックスタンパク質が、フィブリノーゲン、フィブリン、コラーゲン、フィブロネクチン、ケラチンおよびラミニン、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の閉鎖物。
- マトリックスタンパク質が、フィブリノーゲン、フィブリン、コラーゲンおよびフィブロネクチン、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項2に記載の閉鎖物。
- マトリックスタンパク質が、フィブリノーゲンである、請求項3に記載の閉鎖物。
- 錯体が、二塩化トリス(ビピリジル)Ru(II)である、請求項1から4のいずれか1項に記載の閉鎖物。
- 薬物またはその他の治療剤をさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の閉鎖物。
- 基質が、コラーゲンのシート、包帯、ガーゼ、布、タンポン、膜またはスポンジである、請求項1から6のいずれか一項記載の閉鎖物。
- マトリックスタンパク質と、光活性化可能な金属−配位子錯体と、電子受容体とを含み、前記光活性化可能な金属−配位子錯体がトリス(ビピリジル)Ru(II)であり、前記電子受容体が過硫酸アンモニウムである、組織接着剤。
- マトリックスタンパク質が、フィブリノーゲン、フィブリン、コラーゲン、フィブロネクチン、ケラチンおよびラミニン、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載の組織接着剤。
- マトリックスタンパク質が、フィブリノーゲン、フィブリン、コラーゲンおよびフィブロネクチン、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項9に記載の組織接着剤。
- マトリックスタンパク質が、フィブリノーゲンである、請求項10に記載の組織接着剤。
- 錯体が、二塩化トリス(ビピリジル)Ru(II)である、請求項8から11のいずれか一項に記載の組織接着剤。
- 薬物またはその他の治療剤をさらに含む、請求項8から12のいずれか一項に記載の組織接着剤。
- 不活性な担体をさらに含む、請求項8から13のいずれか一項に記載の組織接着剤。
- マトリックスタンパク質と、光活性化可能な金属−配位子錯体と、電子受容体とを含み、前記光活性化可能な金属−配位子錯体がトリス(ビピリジル)Ru(II)であり、前記電子受容体が過硫酸アンモニウムである、出血している創傷を閉鎖するためのキット。
- マトリックスタンパク質と、光活性化可能な金属−配位子錯体と、電子受容体とを含み、前記光活性化可能な金属−配位子錯体がトリス(ビピリジル)Ru(II)であり、前記電子受容体が過硫酸アンモニウムである、組織を結合させるかつ/または密閉するためのキット。
- 光源をさらに含む、請求項15または16に記載のキット。
- 創傷の閉鎖物をさらに含む、あるいはマトリックスタンパク質、光活性化可能な金属−配位子錯体および過硫酸アンモニウムのうちの1つもしくは複数を、あらかじめ浸透させた、またはマトリックスタンパク質、光活性化可能な金属−配位子錯体および過硫酸アンモニウムのうちの1つもしくは複数で、あらかじめコートした創傷の閉鎖物をさらに含み、前記光活性化可能な金属−配位子錯体がトリス(ビピリジル)Ru(II)である、請求項15から17のいずれか一項に記載のキット。
- 組織を結合させるかつ/または密閉するための医薬品の製造における、マトリックスタンパク質、光活性化可能な金属−配位子錯体および電子受容体の使用であって、前記光活性化可能な金属−配位子錯体がトリス(ビピリジル)Ru(II)であり、前記電子受容体が過硫酸アンモニウムである、前記使用。
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