JPH0833700A - 酸化分解で変性させた非架橋コラーゲンをベースとする外科用接着性組成物 - Google Patents
酸化分解で変性させた非架橋コラーゲンをベースとする外科用接着性組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
- C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/102—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
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- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/104—Gelatin
Abstract
(57)【要約】
【目的】 生体組織相互または生体組織と埋め込んだバ
イオ材料とを接合させるための生物適合性および生体吸
収性を有する無毒な外科用接着性組成物。 【要約】 酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋可能なコラーゲ
ンまたはゼラチンの約５〜30重量％の濃度の反応性酸性
溶液によって構成される外科用接着性組成物と、この組
成物製造時の中間体として使用される粉末およびその製
造方法と、接着キットと、塗布方法とを提供する。 【効果】 接合、止血、液体・気体の遮断、癒着、埋込
み、癒着予防、塞栓症、薬効成分の局所的な放出システ
ムの分野で利用される。
イオ材料とを接合させるための生物適合性および生体吸
収性を有する無毒な外科用接着性組成物。 【要約】 酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋可能なコラーゲ
ンまたはゼラチンの約５〜30重量％の濃度の反応性酸性
溶液によって構成される外科用接着性組成物と、この組
成物製造時の中間体として使用される粉末およびその製
造方法と、接着キットと、塗布方法とを提供する。 【効果】 接合、止血、液体・気体の遮断、癒着、埋込
み、癒着予防、塞栓症、薬効成分の局所的な放出システ
ムの分野で利用される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は外科的用途で用いられる
接着性組成物に関するものであり、特に、酸化分解(cou
purage oxydative) で変性した酸性媒質に可溶な非架橋
のコラーゲンまたはゼラチンをベースとした生体適合性
と生体吸収性のある生きた組織を含む生体組織間の結合
または生体組織と移植したバイオ材料との結合を行うた
めの無毒な接着性組成物に関するものである。本発明
は、さらに、上記接着性組成物を製造するための中間体
と、その製造方法と、緊急外科処置で使用する接着キッ
トとに関するものである。
接着性組成物に関するものであり、特に、酸化分解(cou
purage oxydative) で変性した酸性媒質に可溶な非架橋
のコラーゲンまたはゼラチンをベースとした生体適合性
と生体吸収性のある生きた組織を含む生体組織間の結合
または生体組織と移植したバイオ材料との結合を行うた
めの無毒な接着性組成物に関するものである。本発明
は、さらに、上記接着性組成物を製造するための中間体
と、その製造方法と、緊急外科処置で使用する接着キッ
トとに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】外科用の組織接着剤に関しては何十年も
前から多くの研究と実験が行われている。例えば、1960
年代〜1980年代にはゼラチン、レゾルシノールおよびホ
ルムアルデヒドからなる接着性組成物（ＧＲＦ）が使用
されていた。この組成物の接着性能はホルムアルデヒド
によるゼラチンの重合によるものであり、レゾルシノー
ル（フェノール) は接着剤の溶解を抑えるために用いら
れる。しかし、この接着材の組織に対する毒性の問題と
接着力不足の問題が多くの研究で報告されている(Braun
wald達、Surgery, 59: 1024-1030, 1966, Bachet達、J.
Thorac. Cardiovasc. Surg., 83: 212-217, 1982)。ま
た、ホルムアミドは塩析し易く、毒性があるため現在で
は外科用組成物にホルムアミドは使用されていない。
前から多くの研究と実験が行われている。例えば、1960
年代〜1980年代にはゼラチン、レゾルシノールおよびホ
ルムアルデヒドからなる接着性組成物（ＧＲＦ）が使用
されていた。この組成物の接着性能はホルムアルデヒド
によるゼラチンの重合によるものであり、レゾルシノー
ル（フェノール) は接着剤の溶解を抑えるために用いら
れる。しかし、この接着材の組織に対する毒性の問題と
接着力不足の問題が多くの研究で報告されている(Braun
wald達、Surgery, 59: 1024-1030, 1966, Bachet達、J.
Thorac. Cardiovasc. Surg., 83: 212-217, 1982)。ま
た、ホルムアミドは塩析し易く、毒性があるため現在で
は外科用組成物にホルムアミドは使用されていない。
【０００３】ムール貝の足から単離されたポリペプチド
から開発された接着剤系（海の蛋白接着材）も公知であ
る(Waite達、Biochem., 24: 5010-5014, 1985)。この蛋
白は当初はムール貝から抽出されたが、その後は合成ま
たは遺伝子工学で作られている（欧州特許第 242,656
号、国際特許第 WO88/03953 号、Marumo達、 Biochem.B
iophys. Acts, 872, 98-103, 1986、 Swerdloff達 Int.
J. Peptide ProteinRes., 33, 313, 1989を参照) 。
この蛋白質はヒドロキシル化可能なチロシンとプロリン
残基を豊富に含むことを特徴とするデカペプチドより成
る繰り返し単位の鎖で構成され、強い接着性を与えるＤ
ＯＰＡ（3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン）を含んで
いる。この接着剤は概念としては有望であるが、開発が
難しく、ある種のデカペプチドは毒性を有するため利用
できない。この接着剤系に関しては多くの特許が出され
ている（国際特許第 WO92/10567 号、欧州特許第 243,8
18号および第 244,688号、米国特許第 4,808,702号、第
4,687,740号およびオーストラリア特許第AU-8,824,972
号を参照) 。
から開発された接着剤系（海の蛋白接着材）も公知であ
る(Waite達、Biochem., 24: 5010-5014, 1985)。この蛋
白は当初はムール貝から抽出されたが、その後は合成ま
たは遺伝子工学で作られている（欧州特許第 242,656
号、国際特許第 WO88/03953 号、Marumo達、 Biochem.B
iophys. Acts, 872, 98-103, 1986、 Swerdloff達 Int.
J. Peptide ProteinRes., 33, 313, 1989を参照) 。
この蛋白質はヒドロキシル化可能なチロシンとプロリン
残基を豊富に含むことを特徴とするデカペプチドより成
る繰り返し単位の鎖で構成され、強い接着性を与えるＤ
ＯＰＡ（3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン）を含んで
いる。この接着剤は概念としては有望であるが、開発が
難しく、ある種のデカペプチドは毒性を有するため利用
できない。この接着剤系に関しては多くの特許が出され
ている（国際特許第 WO92/10567 号、欧州特許第 243,8
18号および第 244,688号、米国特許第 4,808,702号、第
4,687,740号およびオーストラリア特許第AU-8,824,972
号を参照) 。
【０００４】しかし、組織用接着剤の利用分野で実質的
な発展をしたのはフィブリノーゲンとトロンビンとをベ
ースとした接着剤であった。フィブリノーゲンを接着剤
用バイオ材料として使用することは1940年代初頭に遡る
(Young, Medawar, Lancet II : 126-132, 1940)。神経
吻合術における最初に結果(Tarlov et Benjamin, Surg.
Gynecol. Obstet, 76, 366-374, 1943)以降のこの接着
剤系の結果は十分ではなかった。このことは使用したプ
ラスマのフィブリノーゲン濃度の薄さから分かる。
な発展をしたのはフィブリノーゲンとトロンビンとをベ
ースとした接着剤であった。フィブリノーゲンを接着剤
用バイオ材料として使用することは1940年代初頭に遡る
(Young, Medawar, Lancet II : 126-132, 1940)。神経
吻合術における最初に結果(Tarlov et Benjamin, Surg.
Gynecol. Obstet, 76, 366-374, 1943)以降のこの接着
剤系の結果は十分ではなかった。このことは使用したプ
ラスマのフィブリノーゲン濃度の薄さから分かる。
【０００５】1970年代には、低温沈澱物を使用してフィ
ブリノーゲンを高濃度で含有する接着剤を用いるという
考えが再度導入された (Madras達、Wien Klin. Wochens
chr.87: 495-501, 1972)。この形式の接着剤はイムノ(I
MMUNO)社からティッシュコル(TISSUCOL 登録商標) 、ベ
ーリングウェルケ(BEHRINGWERKE)社からベリプラスト(B
ERIPLAST 登録商標) 、バイオトランスフュージョン
（BIOTRANSFUSITON)社からバイオコル(BIOCOL 登録商
標）の名称で発売された。これらはファクターXIIIとフ
ィブロネクチンとを含む高濃度のフィブリノーゲン溶液
（70-140 mg/ml) であり、その重合はトロンビン溶液
（４〜400 I.U.) によって混合物中で直ちに起こる。フ
ィブリノーゲンが重合してフィブリンとなって凝固物を
形成し、この凝固物が接触する組織と確実に接着する。
ブリノーゲンを高濃度で含有する接着剤を用いるという
考えが再度導入された (Madras達、Wien Klin. Wochens
chr.87: 495-501, 1972)。この形式の接着剤はイムノ(I
MMUNO)社からティッシュコル(TISSUCOL 登録商標) 、ベ
ーリングウェルケ(BEHRINGWERKE)社からベリプラスト(B
ERIPLAST 登録商標) 、バイオトランスフュージョン
（BIOTRANSFUSITON)社からバイオコル(BIOCOL 登録商
標）の名称で発売された。これらはファクターXIIIとフ
ィブロネクチンとを含む高濃度のフィブリノーゲン溶液
（70-140 mg/ml) であり、その重合はトロンビン溶液
（４〜400 I.U.) によって混合物中で直ちに起こる。フ
ィブリノーゲンが重合してフィブリンとなって凝固物を
形成し、この凝固物が接触する組織と確実に接着する。
【０００６】これらの製品およびその成分に関する主た
る問題点および欠点は、フィブリノーゲン溶液の各成分
（ファクターXIII、フィブロネクチン、アプロチニン）
が完全に特徴付けされておらず、それぞれの量に再現性
がないことと、外被を有しないウィルス、例えばＡＴＮ
Ｃ(Agent Transmissibles Non Conventionnel)に対して
これらの製品を完全に不活性するのが難しいことにあ
る。そのため国によっては（例えば米国) 、これらの製
品の大規模な使用は制限されている。
る問題点および欠点は、フィブリノーゲン溶液の各成分
（ファクターXIII、フィブロネクチン、アプロチニン）
が完全に特徴付けされておらず、それぞれの量に再現性
がないことと、外被を有しないウィルス、例えばＡＴＮ
Ｃ(Agent Transmissibles Non Conventionnel)に対して
これらの製品を完全に不活性するのが難しいことにあ
る。そのため国によっては（例えば米国) 、これらの製
品の大規模な使用は制限されている。
【０００７】最近公開された欧州特許第0 466 383 号
(Bausch & Lomb Incorporated) には天然の架橋コラー
ゲンより成る外科用接着性組成物が記載されている。こ
の組成物は、外科的用途を考えた場合に必要となる流動
性および濃度をコラーゲン溶液中の架橋割合で調節して
いる。すなわち、この特許では、強度に架橋した天然コ
ラーゲン溶液とそれよりも架橋度の低い天然コラーゲン
の溶液とを混合して所望の流動性および濃度にする。実
際には、好ましくは加熱して流動性を上げた上記混合物
を組織へ塗布し、放冷することによって生体組織を接合
する。
(Bausch & Lomb Incorporated) には天然の架橋コラー
ゲンより成る外科用接着性組成物が記載されている。こ
の組成物は、外科的用途を考えた場合に必要となる流動
性および濃度をコラーゲン溶液中の架橋割合で調節して
いる。すなわち、この特許では、強度に架橋した天然コ
ラーゲン溶液とそれよりも架橋度の低い天然コラーゲン
の溶液とを混合して所望の流動性および濃度にする。実
際には、好ましくは加熱して流動性を上げた上記混合物
を組織へ塗布し、放冷することによって生体組織を接合
する。
【０００８】しかし、架橋コラーゲンをベースとしたこ
の種の接着性組成物の取扱いは容易ではなく、このよう
な組成物に十分な流動性を与えるのは困難で、問題が生
じることがある。実際、架橋コラーゲンの比率が高い
程、生体組織に正確に塗布するのに必要な流動性を達成
するのが困難になる。また、組成物中に架橋度の低いコ
ラーゲンを存在させて混合物の流動性を良くし、塗布状
態を良くするため、機械的強度が悪くなる。事実、コラ
ーゲンの機械的強度と生物分解性とは基本的に架橋度と
架橋の仕方とに依存するということが分かっている。
の種の接着性組成物の取扱いは容易ではなく、このよう
な組成物に十分な流動性を与えるのは困難で、問題が生
じることがある。実際、架橋コラーゲンの比率が高い
程、生体組織に正確に塗布するのに必要な流動性を達成
するのが困難になる。また、組成物中に架橋度の低いコ
ラーゲンを存在させて混合物の流動性を良くし、塗布状
態を良くするため、機械的強度が悪くなる。事実、コラ
ーゲンの機械的強度と生物分解性とは基本的に架橋度と
架橋の仕方とに依存するということが分かっている。
【０００９】欧州特許第 87 401 573.8 号には、化学分
子の共有結合を加えずに全体を均質に架橋することが可
能なコラーゲンの架橋方法が記載されている。この場合
の架橋は過沃素酸または過沃素酸ナトリウムの溶液を用
いて室温、酸性媒体中でコラーゲンを注意深く酸化し、
次いで中性または塩基性ｐＨの処理で行われる。この方
法を用いると優れた機械的特性と生物分解性とを有する
非溶解性の架橋コラーゲン製品（ゲル、フィルム、粉
末、レンズまたは埋め込み用の骨製品）を製造すること
ができるが、この方法は流動性のある液体製品を製造す
るには適していない。
子の共有結合を加えずに全体を均質に架橋することが可
能なコラーゲンの架橋方法が記載されている。この場合
の架橋は過沃素酸または過沃素酸ナトリウムの溶液を用
いて室温、酸性媒体中でコラーゲンを注意深く酸化し、
次いで中性または塩基性ｐＨの処理で行われる。この方
法を用いると優れた機械的特性と生物分解性とを有する
非溶解性の架橋コラーゲン製品（ゲル、フィルム、粉
末、レンズまたは埋め込み用の骨製品）を製造すること
ができるが、この方法は流動性のある液体製品を製造す
るには適していない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生物
適合性と生体吸収性とを有する無毒な外科用接着性組成
物を提供することにある。本発明の他の目的は、生体組
織に正しく塗布するのに必要な流動性を有し、経時的に
安定な接着性を維持し、使用が容易で、注射器やカテー
テルで注入可能な接着剤組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、有毒物が残らない優れた機
械的強度と生物分解性とを同時に満たす接着性組成物を
提供することにある。本発明のさらに他の目的は、上記
組成物の製造方法と、使用が簡単で実用的な外科的用接
着キットとを提案することにある。
適合性と生体吸収性とを有する無毒な外科用接着性組成
物を提供することにある。本発明の他の目的は、生体組
織に正しく塗布するのに必要な流動性を有し、経時的に
安定な接着性を維持し、使用が容易で、注射器やカテー
テルで注入可能な接着剤組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、有毒物が残らない優れた機
械的強度と生物分解性とを同時に満たす接着性組成物を
提供することにある。本発明のさらに他の目的は、上記
組成物の製造方法と、使用が簡単で実用的な外科的用接
着キットとを提案することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は未架橋
で、しかも、架橋可能なコラーゲンをベースとした接着
性組成物にある。本発明の接着性組成物は酸化分解で変
性させた未架橋で且つ架橋可能なコラーゲンまたはゼラ
チンの反応性酸性溶液によって構成される点に特徴があ
る。
で、しかも、架橋可能なコラーゲンをベースとした接着
性組成物にある。本発明の接着性組成物は酸化分解で変
性させた未架橋で且つ架橋可能なコラーゲンまたはゼラ
チンの反応性酸性溶液によって構成される点に特徴があ
る。
【００１２】本発明の他の対象は、酸化分解で変性させ
た未架橋のコラーゲンまたはゼラチンをベースとする反
応性酸性溶液および粉末にあり、これらは上記接着性組
成物を製造するための中間生成物であり、その製造方法
も本発明の対象である。上記粉末は酸化分解で変性させ
た未架橋かつ架橋可能なコラーゲンまたはゼラチンの粉
末であり、酸性ｐＨで可溶性である。この粉末は下記工
程で製造できる： 1) コラーゲンの酸性水溶液を調製し、 2) 酸性水溶液を室温で濃度１〜10-5Ｍの過沃素酸また
はその塩の溶液で注意深く酸化し、 4) 酸性ｐＨで未架橋の酸化コラーゲンを沈澱させ、 5) 酸化分解で変性させた未架橋のコラーゲンを単離
し、濃縮し、脱水して反応性酸性粉末の状態で回収す
る。
た未架橋のコラーゲンまたはゼラチンをベースとする反
応性酸性溶液および粉末にあり、これらは上記接着性組
成物を製造するための中間生成物であり、その製造方法
も本発明の対象である。上記粉末は酸化分解で変性させ
た未架橋かつ架橋可能なコラーゲンまたはゼラチンの粉
末であり、酸性ｐＨで可溶性である。この粉末は下記工
程で製造できる： 1) コラーゲンの酸性水溶液を調製し、 2) 酸性水溶液を室温で濃度１〜10-5Ｍの過沃素酸また
はその塩の溶液で注意深く酸化し、 4) 酸性ｐＨで未架橋の酸化コラーゲンを沈澱させ、 5) 酸化分解で変性させた未架橋のコラーゲンを単離
し、濃縮し、脱水して反応性酸性粉末の状態で回収す
る。
【００１３】上記反応性酸性溶液は酸化分解で変性させ
た未架橋のコラーゲンまたはゼラチンの高濃度酸性溶液
である。これは過沃素酸による酸化で生じた沈澱物を再
溶解して直接濃縮するか、上記粉末を酸性ｐＨで水溶液
にして得られる。この反応性酸性溶液は下記方法で製造
するのが好ましい： 1) 酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋可能な酸性
ｐＨで可溶なコラーゲンまたはゼラチンの無菌の粉末を
調製し、 2) この粉末の必要量を、約40℃〜80℃に加熱しながら
滅菌水に溶解させる。
た未架橋のコラーゲンまたはゼラチンの高濃度酸性溶液
である。これは過沃素酸による酸化で生じた沈澱物を再
溶解して直接濃縮するか、上記粉末を酸性ｐＨで水溶液
にして得られる。この反応性酸性溶液は下記方法で製造
するのが好ましい： 1) 酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋可能な酸性
ｐＨで可溶なコラーゲンまたはゼラチンの無菌の粉末を
調製し、 2) この粉末の必要量を、約40℃〜80℃に加熱しながら
滅菌水に溶解させる。
【００１４】本発明のさらに他の対象は下記で構成され
ることを特徴とするを生物適合性と生体吸収性とを有す
る無毒な生体組織相互または生体組織と埋め込んだバイ
オ材料とを接合させるための外科用接着キットにある： 1) 酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋可能なコラ
ーゲンまたはゼラチンの酸性の反応性溶液、 2) 中和化溶液、および 3) 上記２つの溶液を混合するための混合手段 この接着キットは混合器を備えた複式注射器の形をして
いるのが好ましい。
ることを特徴とするを生物適合性と生体吸収性とを有す
る無毒な生体組織相互または生体組織と埋め込んだバイ
オ材料とを接合させるための外科用接着キットにある： 1) 酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋可能なコラ
ーゲンまたはゼラチンの酸性の反応性溶液、 2) 中和化溶液、および 3) 上記２つの溶液を混合するための混合手段 この接着キットは混合器を備えた複式注射器の形をして
いるのが好ましい。
【００１５】本発明のさらに他の対象は下記工程よりな
る接着性組成物をインビトロで生体組織または埋め込ま
れたバイオ材料上に塗布する方法にある： 1) 組織および／またはバイオ材料上に塗布するのに適
した流動性を有する酸化分解で変性させた未架橋のコラ
ーゲンまたはゼラチンの反応性酸性溶液を調整し、 2) コラーゲンまたはゼラチンのこの反応性酸性溶液と
中和化溶液とを混合してｐＨを６〜10にし、 3) 中和された流動性を有する反応性混合物が架橋する
前に、直ちに、接合すべき生体組織および／またはバイ
オ材料上に塗布し、 4) 人の温度で架橋重合させる。
る接着性組成物をインビトロで生体組織または埋め込ま
れたバイオ材料上に塗布する方法にある： 1) 組織および／またはバイオ材料上に塗布するのに適
した流動性を有する酸化分解で変性させた未架橋のコラ
ーゲンまたはゼラチンの反応性酸性溶液を調整し、 2) コラーゲンまたはゼラチンのこの反応性酸性溶液と
中和化溶液とを混合してｐＨを６〜10にし、 3) 中和された流動性を有する反応性混合物が架橋する
前に、直ちに、接合すべき生体組織および／またはバイ
オ材料上に塗布し、 4) 人の温度で架橋重合させる。
【００１６】
【作用】本発明者は驚くべきことに、酸化されたコラー
ゲンが潜在的に接着性があるということを見出した。そ
して、この酸化コラーゲンをその場(in situ) で架橋さ
せることによって生体組織相互または生体組織と埋め込
まれたバイオ材料とを接合することができ、その接合は
機械的強度および生物分解性を示すということを見出し
た。すなわち、本発明者は酸化分解で変性させた未架橋
のコラーゲンは酸性ｐＨで凍結保存して使用時に接着剤
にすることができ、この処置をすることによってコラー
ゲンの接着性を保持しながらコラーゲンの架橋を防止す
ることができるということを見出した。
ゲンが潜在的に接着性があるということを見出した。そ
して、この酸化コラーゲンをその場(in situ) で架橋さ
せることによって生体組織相互または生体組織と埋め込
まれたバイオ材料とを接合することができ、その接合は
機械的強度および生物分解性を示すということを見出し
た。すなわち、本発明者は酸化分解で変性させた未架橋
のコラーゲンは酸性ｐＨで凍結保存して使用時に接着剤
にすることができ、この処置をすることによってコラー
ゲンの接着性を保持しながらコラーゲンの架橋を防止す
ることができるということを見出した。
【００１７】本発明では「コラーゲン」という用語は加
熱操作またはその他任意の方法で得られる任意のコラー
ゲンまたはゼラチンを意味する。本発明はその場(in si
tu) で架橋するような制御下に加熱された未架橋の酸化
コラーゲンをベースとする接着剤を提供する。本発明で
は「その場(in situ) で架橋」とは、生体組織に塗布し
た後および／または組織内に拡散した後に未変性の反応
性コラーゲンが架橋することを意味する。これは、従来
法とは逆である。すなわち、従来法では予め架橋した天
然コラーゲンを塗布する推めており、生体組織上に塗布
した後に架橋剤を添加せずに共有結合性の架橋を行うこ
とは予測していない。
熱操作またはその他任意の方法で得られる任意のコラー
ゲンまたはゼラチンを意味する。本発明はその場(in si
tu) で架橋するような制御下に加熱された未架橋の酸化
コラーゲンをベースとする接着剤を提供する。本発明で
は「その場(in situ) で架橋」とは、生体組織に塗布し
た後および／または組織内に拡散した後に未変性の反応
性コラーゲンが架橋することを意味する。これは、従来
法とは逆である。すなわち、従来法では予め架橋した天
然コラーゲンを塗布する推めており、生体組織上に塗布
した後に架橋剤を添加せずに共有結合性の架橋を行うこ
とは予測していない。
【００１８】酸化コラーゲンは過沃素酸またはその塩で
処理して得られる。この処理でコラーゲン中に切断が起
こり、反応サイトができる。この処理は濃度 0.1〜50ｇ
／リットルの酸性コラーゲン溶液を用いて行われる。コ
ラーゲンの濃度は５ｇ／リットルであるのが好ましい。
ここで、「コラーゲン」という用語は人または動物由来
の任意のコラーゲン、例えばＩ型を多く含むヒトコラー
ゲン、III 型を多く含むヒトコラーゲン、Ｉ＋III 型ま
たはIV型のヒトコラーゲンあるいはＩ型またはＩ＋III
型の動物コラーゲンなどを表す。
処理して得られる。この処理でコラーゲン中に切断が起
こり、反応サイトができる。この処理は濃度 0.1〜50ｇ
／リットルの酸性コラーゲン溶液を用いて行われる。コ
ラーゲンの濃度は５ｇ／リットルであるのが好ましい。
ここで、「コラーゲン」という用語は人または動物由来
の任意のコラーゲン、例えばＩ型を多く含むヒトコラー
ゲン、III 型を多く含むヒトコラーゲン、Ｉ＋III 型ま
たはIV型のヒトコラーゲンあるいはＩ型またはＩ＋III
型の動物コラーゲンなどを表す。
【００１９】酸性媒体中のコラーゲンを過沃素酸または
その塩の溶液（濃度１〜10-5Ｍ、好ましくは５×10-3〜
10-1Ｍ）と混合する。反応は10分〜72時間（好ましくは
約２時間）室温で行う。その後コラーゲンを架橋させず
に注意深く酸化する。
その塩の溶液（濃度１〜10-5Ｍ、好ましくは５×10-3〜
10-1Ｍ）と混合する。反応は10分〜72時間（好ましくは
約２時間）室温で行う。その後コラーゲンを架橋させず
に注意深く酸化する。
【００２０】本発明は粉末または溶液の中間生成物を単
離・保存する方法を提供する。実際には、上記の酸性溶
液に塩、特に塩化ナトリウムを添加して最終的架橋時に
有用な反応サイトを有する酸化コラーゲンを沈澱させ
る。連続して複数回洗浄した後、エタノールまたはアセ
トンに再懸濁させ、無菌条件下で脱水し、粉末状の酸化
コラーゲンを得る。この粉末は酸性媒体に可溶である。
脱水も当該分野で工業的に利用されている公知方法に従
って無菌状態での凍結乾燥で行うことができる。本発明
の別の実施例では、過沃素酸による酸化で生じた沈澱物
を濃縮し、有機溶媒を除去するために高温または減圧下
で再溶解して反応性の高濃度酸性溶液を得る。
離・保存する方法を提供する。実際には、上記の酸性溶
液に塩、特に塩化ナトリウムを添加して最終的架橋時に
有用な反応サイトを有する酸化コラーゲンを沈澱させ
る。連続して複数回洗浄した後、エタノールまたはアセ
トンに再懸濁させ、無菌条件下で脱水し、粉末状の酸化
コラーゲンを得る。この粉末は酸性媒体に可溶である。
脱水も当該分野で工業的に利用されている公知方法に従
って無菌状態での凍結乾燥で行うことができる。本発明
の別の実施例では、過沃素酸による酸化で生じた沈澱物
を濃縮し、有機溶媒を除去するために高温または減圧下
で再溶解して反応性の高濃度酸性溶液を得る。
【００２１】本発明では、反応性の酸化コラーゲンの高
濃度溶液または粉末を比較的大量に製造することがで
き、その形態で凍結保存することができる。保存温度は
約−10℃〜−80℃の間で選択する。保存条件は簡単で、
しかも、変性コラーゲンの反応性も維持される。上記の
粉末および高濃度酸性溶液は本発明接着性組成物を製造
するための中間生成物である。本発明では、未架橋かつ
架橋可能な酸化コラーゲンの粉末を酸性媒体に溶解する
ことによって反応性の酸性溶液を製造することができ
る。そのためには、酸化コラーゲンの粉末を40〜80℃に
加熱した滅菌水に溶解させる。加熱によって酸化コラー
ゲンの溶解が促進されて比較的高濃度となる。この濃度
は５〜30重量％にすることができる。
濃度溶液または粉末を比較的大量に製造することがで
き、その形態で凍結保存することができる。保存温度は
約−10℃〜−80℃の間で選択する。保存条件は簡単で、
しかも、変性コラーゲンの反応性も維持される。上記の
粉末および高濃度酸性溶液は本発明接着性組成物を製造
するための中間生成物である。本発明では、未架橋かつ
架橋可能な酸化コラーゲンの粉末を酸性媒体に溶解する
ことによって反応性の酸性溶液を製造することができ
る。そのためには、酸化コラーゲンの粉末を40〜80℃に
加熱した滅菌水に溶解させる。加熱によって酸化コラー
ゲンの溶解が促進されて比較的高濃度となる。この濃度
は５〜30重量％にすることができる。
【００２２】酸化コラーゲンは段階的に添加するのが好
ましく、例えば一度に５重量％ずつ添加するのが好まし
い。１回分の分量がほぼ完全に溶解するのを待って、次
の粉末を導入するのが有利である。添加速度は酸化コラ
ーゲン粉末に応じて通常10分〜６時間である。そうする
ことによって均質な溶液が得られる。本発明の未架橋か
つ架橋可能な酸化コラーゲンの反応性酸性溶液は−10℃
〜−80℃の温度で凍結状態で保存するのが好ましい。こ
の反応性酸性溶液はこの条件下で安定である。この溶液
は本発明接着性組成物を調製するための中間生成物にな
る。
ましく、例えば一度に５重量％ずつ添加するのが好まし
い。１回分の分量がほぼ完全に溶解するのを待って、次
の粉末を導入するのが有利である。添加速度は酸化コラ
ーゲン粉末に応じて通常10分〜６時間である。そうする
ことによって均質な溶液が得られる。本発明の未架橋か
つ架橋可能な酸化コラーゲンの反応性酸性溶液は−10℃
〜−80℃の温度で凍結状態で保存するのが好ましい。こ
の反応性酸性溶液はこの条件下で安定である。この溶液
は本発明接着性組成物を調製するための中間生成物にな
る。
【００２３】この保存法は簡単であり、しかも使用する
瞬間までコラーゲンの反応性が保持される。酸性ｐＨに
ある酸化コラーゲンの架橋はｐＨを単純に中性または塩
基性の値に変化させることによって行われる。そのため
には酸化コラーゲンの酸性反応性溶液と混合した後のｐ
Ｈ値が６〜10となるような緩衝溶液を用いる。この緩衝
溶液は炭酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムにするの
が好ましい。
瞬間までコラーゲンの反応性が保持される。酸性ｐＨに
ある酸化コラーゲンの架橋はｐＨを単純に中性または塩
基性の値に変化させることによって行われる。そのため
には酸化コラーゲンの酸性反応性溶液と混合した後のｐ
Ｈ値が６〜10となるような緩衝溶液を用いる。この緩衝
溶液は炭酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムにするの
が好ましい。
【００２４】本発明はさらに他の対象は外科用接着用キ
ット、例えば組織相互または組織と埋め込まれたバイオ
材料との接合を行うためのキットにある。このキットは
上記の反応性酸性溶液、中和化溶液およびこれら２つの
溶液をその場で混合するための混合手段とで構成され
る。このキットは酸化コラーゲンの反応性とその接着性
を保つためにマイナスの温度、好ましくは−10℃〜−80
℃で保存される。
ット、例えば組織相互または組織と埋め込まれたバイオ
材料との接合を行うためのキットにある。このキットは
上記の反応性酸性溶液、中和化溶液およびこれら２つの
溶液をその場で混合するための混合手段とで構成され
る。このキットは酸化コラーゲンの反応性とその接着性
を保つためにマイナスの温度、好ましくは−10℃〜−80
℃で保存される。
【００２５】本発明の好ましい実施例では、接着キット
が混合手段を備えた複式注射器の形をしており、一方の
注射器には酸化コラーゲンの反応性酸性溶液が収容さ
れ、他方の注射器には中和化緩衝液が収容されている。
この複式注射器は貯蔵および保存中は凍結されているの
が好ましい。本発明では中和操作を接合すべき生体組
織、場合によっては埋め込まれたバイオ材料に酸化コラ
ーゲンの反応性酸性溶液を塗布する前にその場で行うの
が好ましい。反応性酸性溶液と中和化溶液とから得られ
る反応性混合物が架橋するのに必要な時間は十分に長い
ので、架橋によって重合が起こる前に反応性混合物を組
織および／またはバイオ材料上に塗布することができ
る。
が混合手段を備えた複式注射器の形をしており、一方の
注射器には酸化コラーゲンの反応性酸性溶液が収容さ
れ、他方の注射器には中和化緩衝液が収容されている。
この複式注射器は貯蔵および保存中は凍結されているの
が好ましい。本発明では中和操作を接合すべき生体組
織、場合によっては埋め込まれたバイオ材料に酸化コラ
ーゲンの反応性酸性溶液を塗布する前にその場で行うの
が好ましい。反応性酸性溶液と中和化溶液とから得られ
る反応性混合物が架橋するのに必要な時間は十分に長い
ので、架橋によって重合が起こる前に反応性混合物を組
織および／またはバイオ材料上に塗布することができ
る。
【００２６】中和された混合物を組織全体に行き渡らせ
て正しく塗布するために混合物に十分な流動性を与える
のが有利である。そのためには、例えば上記キットから
の反応性酸性溶液と中和化溶液とを温度30℃〜60℃、好
ましくは42℃〜50℃に再加熱し、その後混合手段を用い
てこの再加熱された２つの溶液を混合する。そして、上
記温度の中和された反応性混合物を、架橋が起こる前
に、所望の接着位置に正しく保たれた生体組織上に塗布
する。その後、架橋させて数分間組織を結合させたまま
にしておく。架橋時および接合時に冷却する必要はな
い。冷却は実験条件によって課される。当然、中和した
反応性混合物を予め患者または動物の体温にして塗布す
ることもできる。
て正しく塗布するために混合物に十分な流動性を与える
のが有利である。そのためには、例えば上記キットから
の反応性酸性溶液と中和化溶液とを温度30℃〜60℃、好
ましくは42℃〜50℃に再加熱し、その後混合手段を用い
てこの再加熱された２つの溶液を混合する。そして、上
記温度の中和された反応性混合物を、架橋が起こる前
に、所望の接着位置に正しく保たれた生体組織上に塗布
する。その後、架橋させて数分間組織を結合させたまま
にしておく。架橋時および接合時に冷却する必要はな
い。冷却は実験条件によって課される。当然、中和した
反応性混合物を予め患者または動物の体温にして塗布す
ることもできる。
【００２７】再加熱されて組織および／またはバイオ材
料に塗布された上記２つの溶液の混合物は急速に反応し
て（例えば数分で）組織相互または組織と埋め込まれた
バイオ材料とを接合させる接着性のゲルを形成する。当
然ながら架橋時間はコラーゲンの酸化率、反応性酸性溶
液中の酸化コラーゲン濃度、反応温度、混合物のｐＨ等
によって変化する。特に、温度を上げる、８よりもアル
カリ側のｐＨを採用することによって反応が促進され
る。
料に塗布された上記２つの溶液の混合物は急速に反応し
て（例えば数分で）組織相互または組織と埋め込まれた
バイオ材料とを接合させる接着性のゲルを形成する。当
然ながら架橋時間はコラーゲンの酸化率、反応性酸性溶
液中の酸化コラーゲン濃度、反応温度、混合物のｐＨ等
によって変化する。特に、温度を上げる、８よりもアル
カリ側のｐＨを採用することによって反応が促進され
る。
【００２８】本発明の別の実施例、特に組成物の作用が
迅速でなくともよい場合には、反応性酸性溶液を（例え
ば）皮膚にスプレーで塗布し、その後、この場合には皮
膚という媒体によって中和を起こさせることができる。
さらに、カテーテルを用いて患者または動物の体内に反
応性酸性溶液を導入し、同様に患者／動物自身の器官と
いう媒体によって中和を行わせることもできる。しか
し、迅速に所望の効果を得なければならない場合には、
カテーテルを用いて反応性混合物を導入することもでき
る。
迅速でなくともよい場合には、反応性酸性溶液を（例え
ば）皮膚にスプレーで塗布し、その後、この場合には皮
膚という媒体によって中和を起こさせることができる。
さらに、カテーテルを用いて患者または動物の体内に反
応性酸性溶液を導入し、同様に患者／動物自身の器官と
いう媒体によって中和を行わせることもできる。しか
し、迅速に所望の効果を得なければならない場合には、
カテーテルを用いて反応性混合物を導入することもでき
る。
【００２９】本発明で得られる接着材料は組織全体で均
質に架橋が行われるために優れた機械的特性を示すが、
生物分解性にも優れている。また、コラーゲンを変性さ
せる際に毒性源となる危険性ある異物の化学物質を添加
しないため、この材料は無毒である。本発明の組成物と
製品はその接着性によって外科的に多くの重要な分野で
使われる。各分野および用途では種々の作用が利用さ
れ、例えば接合、止血、液体・気体の遮断（気密性）、
癒着、埋込み、外科的接合の予防、塞栓症(embolisatio
n)、薬効成分の局所的放出システムなどで用いられる。
質に架橋が行われるために優れた機械的特性を示すが、
生物分解性にも優れている。また、コラーゲンを変性さ
せる際に毒性源となる危険性ある異物の化学物質を添加
しないため、この材料は無毒である。本発明の組成物と
製品はその接着性によって外科的に多くの重要な分野で
使われる。各分野および用途では種々の作用が利用さ
れ、例えば接合、止血、液体・気体の遮断（気密性）、
癒着、埋込み、外科的接合の予防、塞栓症(embolisatio
n)、薬効成分の局所的放出システムなどで用いられる。
【００３０】酸性反応性溶液は液体であり、それが塗布
された生体組織に浸透し、架橋後に接着した組織を固定
するゲルを形成し、特に組織を接合させて確実に癒着さ
せることができる。さらに、生体組織の一方を圧定布ま
たはパッチ等のバイオ材料で置換することもできる。接
着性は偶然に発見された固有の特性であって、塗布時の
この物質の流動性は架橋が最小限であって潜在的に反応
性で架橋可能であるが反応性酸性溶液の段階では安定で
あるというモノマー分子の構造に起因している。
された生体組織に浸透し、架橋後に接着した組織を固定
するゲルを形成し、特に組織を接合させて確実に癒着さ
せることができる。さらに、生体組織の一方を圧定布ま
たはパッチ等のバイオ材料で置換することもできる。接
着性は偶然に発見された固有の特性であって、塗布時の
この物質の流動性は架橋が最小限であって潜在的に反応
性で架橋可能であるが反応性酸性溶液の段階では安定で
あるというモノマー分子の構造に起因している。
【００３１】さらに、本発明の組成物を用いて、例えば
傷ついた２つの神経の先端を固定して神経の微細構造の
代用をしたり、あるいは急性大動脈弓解離症において大
動脈の皮膜の二箇所を接合することができる。反応性酸
性溶液または本発明の反応性混合物の高い流動性、組織
内への浸透性およびその場で架橋する性質によって、本
発明接着性組成物は、血液流、血液以外の液体流または
生体内の空洞から空洞へあるいは生体外への気体の流れ
を制限するために使用することもできる。
傷ついた２つの神経の先端を固定して神経の微細構造の
代用をしたり、あるいは急性大動脈弓解離症において大
動脈の皮膜の二箇所を接合することができる。反応性酸
性溶液または本発明の反応性混合物の高い流動性、組織
内への浸透性およびその場で架橋する性質によって、本
発明接着性組成物は、血液流、血液以外の液体流または
生体内の空洞から空洞へあるいは生体外への気体の流れ
を制限するために使用することもできる。
【００３２】酸化コラーゲンがその場で架橋して形成さ
れる接着性材料はカスケード状凝集の開始に対するコラ
ーゲン分子の作用の他に、機械的バリヤを形成する作用
を有している。この特性によって本発明組成物は止血機
能を有する。この場合には、本発明組成物は単独で塗布
されるか、圧定布または止血用製品あるいは従来の結紮
または電気凝固技術と組み合わせて塗布されて、バイオ
プシー、切開または血管の多い器官（肝臓、腎臓、脾
臓）の実質（柔組織）を切除する場合の切断面の出血を
止めるために使用される。本発明組成物はさらに、外傷
性疾患、切開または部分切除を受けた各種組織表面の出
血または周囲への滲出を止めるのに使用される。
れる接着性材料はカスケード状凝集の開始に対するコラ
ーゲン分子の作用の他に、機械的バリヤを形成する作用
を有している。この特性によって本発明組成物は止血機
能を有する。この場合には、本発明組成物は単独で塗布
されるか、圧定布または止血用製品あるいは従来の結紮
または電気凝固技術と組み合わせて塗布されて、バイオ
プシー、切開または血管の多い器官（肝臓、腎臓、脾
臓）の実質（柔組織）を切除する場合の切断面の出血を
止めるために使用される。本発明組成物はさらに、外傷
性疾患、切開または部分切除を受けた各種組織表面の出
血または周囲への滲出を止めるのに使用される。
【００３３】本発明組成物はさらに、リンパ系(lymphos
tase) 掻爬の際の気密性（気体および液体を漏らさない
性質）、器官または内臓相互の二箇所を抱合して行う吻
合、特に器官が生体液を包含している場合（脳の硬膜、
目の角膜、消化器、血管）の気密性、組織の気密性を確
実にして瘻孔（フィステル）の発生を防ぐために吻合の
癒着を最高の状態とするための気密性（内臓、血管、食
道吻合）、さらには気体の圧力下にある気密が困難な肺
の吻合における気密性を確実にする。
tase) 掻爬の際の気密性（気体および液体を漏らさない
性質）、器官または内臓相互の二箇所を抱合して行う吻
合、特に器官が生体液を包含している場合（脳の硬膜、
目の角膜、消化器、血管）の気密性、組織の気密性を確
実にして瘻孔（フィステル）の発生を防ぐために吻合の
癒着を最高の状態とするための気密性（内臓、血管、食
道吻合）、さらには気体の圧力下にある気密が困難な肺
の吻合における気密性を確実にする。
【００３４】本発明組成物は、例えば上記のＧＲＦ接着
剤とは反対に、その内部で毒性成分を含まないコラーゲ
ンマトリックスを生じるもので、細胞や血管が侵入して
次第に内生の結合組織によって置き換えられることが可
能である。まず始めに、架橋した酸化コラーゲンのゲル
がその下にある組織に強固に結合したマトリックスを作
り、漏れを完全に防ぐ機械的バリヤとなる。次にその場
所と本発明製品の内部に形成された結合組織によって気
密性が完全となり、最終的な修復（再生）が行われる。
剤とは反対に、その内部で毒性成分を含まないコラーゲ
ンマトリックスを生じるもので、細胞や血管が侵入して
次第に内生の結合組織によって置き換えられることが可
能である。まず始めに、架橋した酸化コラーゲンのゲル
がその下にある組織に強固に結合したマトリックスを作
り、漏れを完全に防ぐ機械的バリヤとなる。次にその場
所と本発明製品の内部に形成された結合組織によって気
密性が完全となり、最終的な修復（再生）が行われる。
【００３５】劣化時間すなわち主接着性および埋め込み
における機能は反応性酸性溶液中のコラーゲン濃度また
はその酸化、特に架橋結合密度の度合いによって調節す
ることができる。反応性酸性溶液はその接着性によっ
て、組織相互または組織とバイオ材料（例えばコラーゲ
ンの圧定布またはパッチ）とを結合する能力を内在的に
有しており、従って、埋め込みおよび損傷した組織の癒
着に必要なマトリックスを補完することができる。本発
明組成物は、さらに、腫瘍または膿疱を切除した後にそ
の壁面に塗布されるか、腫瘍または膿疱の掻爬または切
除手術によってくり抜かれた窪みを埋めるために使用さ
れる。また、本発明組成物は器官または組織の血管の孔
を確実に塞いで血管新生（分布）を廃止または制限し
て、これを後退または消滅させるために使用される。
における機能は反応性酸性溶液中のコラーゲン濃度また
はその酸化、特に架橋結合密度の度合いによって調節す
ることができる。反応性酸性溶液はその接着性によっ
て、組織相互または組織とバイオ材料（例えばコラーゲ
ンの圧定布またはパッチ）とを結合する能力を内在的に
有しており、従って、埋め込みおよび損傷した組織の癒
着に必要なマトリックスを補完することができる。本発
明組成物は、さらに、腫瘍または膿疱を切除した後にそ
の壁面に塗布されるか、腫瘍または膿疱の掻爬または切
除手術によってくり抜かれた窪みを埋めるために使用さ
れる。また、本発明組成物は器官または組織の血管の孔
を確実に塞いで血管新生（分布）を廃止または制限し
て、これを後退または消滅させるために使用される。
【００３６】さらに、本発明組成物は脳の動脈および静
脈の奇形による塞栓症または髄膜種あるいは肝臓病型の
腫瘍の塞栓症にも適用される。本発明組成物は、外科的
な癒着(adherences chirurgicales)の防止分野で傷つい
た組織に正しい癒着面を再形成させ、より注意深い止血
を行い、気密性を最良の状態にし、組織面を最大限分離
して、その後の外科的な癒着すなわち自然な状態では分
離しているはずの２つの組織または２つの器官を接合し
てしまう乱れた異常組織接合を抑える。従って、本発明
組成物は腱の修復手術または消化器の吻合手術の癒着に
おいて自然回復による接合の発生を抑えるために用いら
れる。
脈の奇形による塞栓症または髄膜種あるいは肝臓病型の
腫瘍の塞栓症にも適用される。本発明組成物は、外科的
な癒着(adherences chirurgicales)の防止分野で傷つい
た組織に正しい癒着面を再形成させ、より注意深い止血
を行い、気密性を最良の状態にし、組織面を最大限分離
して、その後の外科的な癒着すなわち自然な状態では分
離しているはずの２つの組織または２つの器官を接合し
てしまう乱れた異常組織接合を抑える。従って、本発明
組成物は腱の修復手術または消化器の吻合手術の癒着に
おいて自然回復による接合の発生を抑えるために用いら
れる。
【００３７】さらに、本発明組成物はその接着性と同時
に薬効成分の局所的な放出システムを構成することがで
きる。実際、本発明組成物は活性成分のリザーバとして
使用されるコラーゲンマトリックス成分を形成する。活
性成分は２度に渡って放出拡散され、一度目は活性成分
のうち接着性ゲル間にある可溶画分が液体の拡散によっ
て放出される。２度目はコラーゲン分子中に埋め込まれ
た、またはそれに結合している活性成分がマトリックス
が次第に漸減する段階でさらに広がる。
に薬効成分の局所的な放出システムを構成することがで
きる。実際、本発明組成物は活性成分のリザーバとして
使用されるコラーゲンマトリックス成分を形成する。活
性成分は２度に渡って放出拡散され、一度目は活性成分
のうち接着性ゲル間にある可溶画分が液体の拡散によっ
て放出される。２度目はコラーゲン分子中に埋め込まれ
た、またはそれに結合している活性成分がマトリックス
が次第に漸減する段階でさらに広がる。
【００３８】結果的に、本発明は消化器外科および外科
全般、肝臓−胃および膵臓外科、神経外科、泌尿器科お
よび腎臓科、産科婦人科外科、耳鼻咽喉科外科、頭蓋骨
−顔面に関する外科、形成外科および復元外科(reconst
ructrice) 、心血管外科、肺疾患および胸郭に関する外
科、眼科、整形外科、歯科−歯周病学に関する外科等の
分野に適用できる。
全般、肝臓−胃および膵臓外科、神経外科、泌尿器科お
よび腎臓科、産科婦人科外科、耳鼻咽喉科外科、頭蓋骨
−顔面に関する外科、形成外科および復元外科(reconst
ructrice) 、心血管外科、肺疾患および胸郭に関する外
科、眼科、整形外科、歯科−歯周病学に関する外科等の
分野に適用できる。
【００３９】既に述べたように、本発明組成物の各機能
は複数の分野と用途があり、それぞれの外科的用途にお
いて複数の機能を使用することができるが、これらの機
能をそれが必須であるかまたは補足的なものであるかに
よって等級化する。第１の機能は組成物固有の特性すな
わち接着性、生体適合性、吸収性という性質および無毒
性に由来し、求められている機能がいかなるものであっ
ても、本発明組成物の機能において主要なものである。
第２の機能はこれら基本特性から生じるものである。
は複数の分野と用途があり、それぞれの外科的用途にお
いて複数の機能を使用することができるが、これらの機
能をそれが必須であるかまたは補足的なものであるかに
よって等級化する。第１の機能は組成物固有の特性すな
わち接着性、生体適合性、吸収性という性質および無毒
性に由来し、求められている機能がいかなるものであっ
ても、本発明組成物の機能において主要なものである。
第２の機能はこれら基本特性から生じるものである。
【００４０】以下の実施例は本発明組成物の製造方法お
よびその中間生成物の単離方法を具体的に説明するもの
である。また、実施例では本発明の好ましい接着剤キッ
トの製造方法と、本発明組成物の接着特性とを具体的に
説明する。
よびその中間生成物の単離方法を具体的に説明するもの
である。また、実施例では本発明の好ましい接着剤キッ
トの製造方法と、本発明組成物の接着特性とを具体的に
説明する。
【００４１】
Ｉ．製造方法実施例１ 過沃素酸を用いた酸化分解で変性された非架橋コラーゲ
ン粉末の調製 20ｇの粉末を製造するために牛ペプシンで処理したコラ
ーゲンＩ（乾燥し灰分を含まないもの(sans cendre))20
ｇを、温度４〜８℃で最低８時間、攪拌しながら0.012
Ｎの塩酸20リットルに溶解させて酸性のコラーゲン溶液
を調製する。次いで、この溶液を無菌条件下で濾過し、
濾液を滅菌フラスコに回収する。その後、濾液に攪拌し
ながら4.1 リットルの滅菌済みの塩化ナトリウム溶液(2
40ｇ／リットル）を添加し、約10分間攪拌を継続する。
８時間以上接触させる。
ン粉末の調製 20ｇの粉末を製造するために牛ペプシンで処理したコラ
ーゲンＩ（乾燥し灰分を含まないもの(sans cendre))20
ｇを、温度４〜８℃で最低８時間、攪拌しながら0.012
Ｎの塩酸20リットルに溶解させて酸性のコラーゲン溶液
を調製する。次いで、この溶液を無菌条件下で濾過し、
濾液を滅菌フラスコに回収する。その後、濾液に攪拌し
ながら4.1 リットルの滅菌済みの塩化ナトリウム溶液(2
40ｇ／リットル）を添加し、約10分間攪拌を継続する。
８時間以上接触させる。
【００４２】次いで、この懸濁液を無菌条件下に滅菌済
みの遠心分離容器に移し、約15℃で15分間、約 8000 r.
p.m の遠心分離する。沈澱物を回収し、過沃素酸を用い
て注意深く酸化する。そのためには、沈澱物を滅菌済み
の0.012 Ｎ塩酸溶液に再懸濁してコラーゲンの濃度を0.
5 ％に調節する。約４℃〜８℃で最低８時間攪拌する。
媒質の温度を再び約20℃にし、攪拌しながら0.4 Ｍの滅
菌済みの過沃素酸溶液80mlを添加する（コラーゲン１ｇ
あたり365mg の過沃素酸）。遮光しながら約２時間攪拌
を続け、その後さらに約５分間攪拌を続けながら滅菌済
みの塩化ナトリウム溶液（240 ｇ／リットル）を 0.8リ
ットル添加する。懸濁液を約30分間静置した後、滅菌済
みの遠心分離容器に移し、約20℃で15分間、8500 r.p.
m. で遠心分離する。
みの遠心分離容器に移し、約15℃で15分間、約 8000 r.
p.m の遠心分離する。沈澱物を回収し、過沃素酸を用い
て注意深く酸化する。そのためには、沈澱物を滅菌済み
の0.012 Ｎ塩酸溶液に再懸濁してコラーゲンの濃度を0.
5 ％に調節する。約４℃〜８℃で最低８時間攪拌する。
媒質の温度を再び約20℃にし、攪拌しながら0.4 Ｍの滅
菌済みの過沃素酸溶液80mlを添加する（コラーゲン１ｇ
あたり365mg の過沃素酸）。遮光しながら約２時間攪拌
を続け、その後さらに約５分間攪拌を続けながら滅菌済
みの塩化ナトリウム溶液（240 ｇ／リットル）を 0.8リ
ットル添加する。懸濁液を約30分間静置した後、滅菌済
みの遠心分離容器に移し、約20℃で15分間、8500 r.p.
m. で遠心分離する。
【００４３】沈澱物を回収し、4800mlの滅菌済みの塩化
ナトリウム（41ｇ／リットル）と塩酸 (0.012 Ｎ) 溶液
とに再懸濁する。約１時間攪拌を続けた後、懸濁液を滅
菌済みの遠心分離容器へ移し、約20℃で15分間、約 850
0r.p.m. で遠心分離する。沈澱物を回収し、同様の方法
で２回目の洗浄を行う。２回目の洗浄で得られる沈澱物
を回収し、上記の洗浄と同様にして再度懸濁液を作る。
次いで、この懸濁液を約４〜８℃で８時間攪拌する。そ
の後、懸濁液を遠心分離容器へ移し、温度20℃で15分
間、8500 r.p.m. で遠心分離する。回収された沈澱物を
再び90％のアセトン水溶液に懸濁する。約15分間攪拌し
た後、ナイロン布上で濾過して沈澱物を回収する。得ら
れた沈澱物を80％のアセトンで３回、100 ％のアセトン
で３回洗浄する。得られたアセトン性沈澱物を、無菌気
流下で、重量一定になるまで脱水する。収率はほぼ100
重量％である。得られた酸化コラーゲン粉末を保存する
ために無菌フラスコに入れて−80℃で冷凍する。
ナトリウム（41ｇ／リットル）と塩酸 (0.012 Ｎ) 溶液
とに再懸濁する。約１時間攪拌を続けた後、懸濁液を滅
菌済みの遠心分離容器へ移し、約20℃で15分間、約 850
0r.p.m. で遠心分離する。沈澱物を回収し、同様の方法
で２回目の洗浄を行う。２回目の洗浄で得られる沈澱物
を回収し、上記の洗浄と同様にして再度懸濁液を作る。
次いで、この懸濁液を約４〜８℃で８時間攪拌する。そ
の後、懸濁液を遠心分離容器へ移し、温度20℃で15分
間、8500 r.p.m. で遠心分離する。回収された沈澱物を
再び90％のアセトン水溶液に懸濁する。約15分間攪拌し
た後、ナイロン布上で濾過して沈澱物を回収する。得ら
れた沈澱物を80％のアセトンで３回、100 ％のアセトン
で３回洗浄する。得られたアセトン性沈澱物を、無菌気
流下で、重量一定になるまで脱水する。収率はほぼ100
重量％である。得られた酸化コラーゲン粉末を保存する
ために無菌フラスコに入れて−80℃で冷凍する。
【００４４】実施例２ 過沃素酸で酸化分解した変性させた未架橋コラーゲンの
反応性酸性溶液の調製 上記で得られた未架橋の酸化コラーゲン粉末の必要量を
限外濾過した滅菌水に溶解する。反応性酸性溶液 100ｇ
（Ｐs ）を調製するのに必要な粉末量（Ｐp ）は以下の
式で算出される： Ｐp ＝ Ｐs ×ｃ／（100 −ｈ） (ここで、Ｐs は調製される反応性酸性溶液の量を表
し、ｃは反応性酸性溶液中のコラーゲンの最終濃度を表
し、ｈは未架橋の酸化コラーゲン粉末中の残留水分を表
す) 限外濾過した水の量（Ｐe ）は以下の式で算出される： Ｐe ＝Ｐs −Ｐp
反応性酸性溶液の調製 上記で得られた未架橋の酸化コラーゲン粉末の必要量を
限外濾過した滅菌水に溶解する。反応性酸性溶液 100ｇ
（Ｐs ）を調製するのに必要な粉末量（Ｐp ）は以下の
式で算出される： Ｐp ＝ Ｐs ×ｃ／（100 −ｈ） (ここで、Ｐs は調製される反応性酸性溶液の量を表
し、ｃは反応性酸性溶液中のコラーゲンの最終濃度を表
し、ｈは未架橋の酸化コラーゲン粉末中の残留水分を表
す) 限外濾過した水の量（Ｐe ）は以下の式で算出される： Ｐe ＝Ｐs −Ｐp
【００４５】従って、14.5％の残留水分を含有する粉末
から15％の反応性酸性溶液 100ｇを調製する場合には、
Ｐp ＝17.54 ｇ、Ｐe ＝82.46 ｇであり、同じ粉末から
20％の反応性酸性溶液 100ｇを調製する場合には、Ｐp
＝23.39 ｇ、Ｐe ＝76.61 ｇになる。実際には、限外濾
過された水の温度を約60℃に調節し、攪拌しながら、実
施例１で得られたコラーゲン粉末を１回に３分の１ずつ
分割して添加する。添加するたびに流動性の液体が得ら
れるまで攪拌を続ける。調節しながら加熱を行うことに
よって、コラーゲンはその螺旋構造を失ってゼラチンに
変化する。酸化コラーゲンの粉末全量を添加した後、わ
ずかに粘性の均質な溶液が得られるまで攪拌を続ける。
得られた反応性酸性溶液を保存するために、滅菌フラス
コに入れて−20℃で冷凍する。
から15％の反応性酸性溶液 100ｇを調製する場合には、
Ｐp ＝17.54 ｇ、Ｐe ＝82.46 ｇであり、同じ粉末から
20％の反応性酸性溶液 100ｇを調製する場合には、Ｐp
＝23.39 ｇ、Ｐe ＝76.61 ｇになる。実際には、限外濾
過された水の温度を約60℃に調節し、攪拌しながら、実
施例１で得られたコラーゲン粉末を１回に３分の１ずつ
分割して添加する。添加するたびに流動性の液体が得ら
れるまで攪拌を続ける。調節しながら加熱を行うことに
よって、コラーゲンはその螺旋構造を失ってゼラチンに
変化する。酸化コラーゲンの粉末全量を添加した後、わ
ずかに粘性の均質な溶液が得られるまで攪拌を続ける。
得られた反応性酸性溶液を保存するために、滅菌フラス
コに入れて−20℃で冷凍する。
【００４６】実施例３ 外科用の接着剤キットの作製 攪拌器を備えた複式注射器の形のキットの場合には、実
施例２で調製された未架橋の酸化コラーゲンの反応性酸
性溶液を一方の注射器に入れ、別の注射器に緩衝液を入
れる。15％の反応性酸性溶液 100ｇ当たり 0.41 Ｍの炭
酸ナトリウム緩衝液 27.5 ｇを使用する。
施例２で調製された未架橋の酸化コラーゲンの反応性酸
性溶液を一方の注射器に入れ、別の注射器に緩衝液を入
れる。15％の反応性酸性溶液 100ｇ当たり 0.41 Ｍの炭
酸ナトリウム緩衝液 27.5 ｇを使用する。
【００４７】II. インビトロ反応性試験 下記の生理学的使用条件下で反応性酸性溶液が架橋して
ゲルとなるのに要する時間を測定した： 1) 15％の反応性酸性溶液１ｇを２〜３分間約42℃に加
熱し、 2) 0.41Ｍの炭酸ナトリウム緩衝液 275マイクロリット
ルを添加し、 3) この混合物をヘラを用いて約15秒間攪拌し、 4) 得られた生成物の外観を60秒ごとに観察する。 結果は以下の通り： 第１段階：0.5 分後：粘性流体状態 第２段階：1.5 分後：半ゲル化状態 第３段階：2.5 分後：固体状ゲル化状態
ゲルとなるのに要する時間を測定した： 1) 15％の反応性酸性溶液１ｇを２〜３分間約42℃に加
熱し、 2) 0.41Ｍの炭酸ナトリウム緩衝液 275マイクロリット
ルを添加し、 3) この混合物をヘラを用いて約15秒間攪拌し、 4) 得られた生成物の外観を60秒ごとに観察する。 結果は以下の通り： 第１段階：0.5 分後：粘性流体状態 第２段階：1.5 分後：半ゲル化状態 第３段階：2.5 分後：固体状ゲル化状態
【００４８】III 接着性試験：体外(EX VIVO) 評価 本発明組成物の接着特性評価を兎の筋肉組織（背肉）を
用いて行った。組織を生理食塩水中で最大48時間、４℃
に保持する。電動ナイフを用いて兎の組織を腺維の方向
に切断し（切断片の厚さ：2.5 ±0.5 mm）、次いで、得
られた薄片から25mm×25mm の正方形を切り出す。試験
は通常の引張装置、例えば 100Ｎの力のセンサーを備え
たアダメル−ローマジィ(Adamel Lhomargy) のＤＹ34型
の引張り装置で行う。この装置では力−移動距離曲線が
得られ、また最大剥離力（Ｆmax ) とヤング(Young) 係
数が得られる。使用エネルギーは曲線の下の面積から計
算する。
用いて行った。組織を生理食塩水中で最大48時間、４℃
に保持する。電動ナイフを用いて兎の組織を腺維の方向
に切断し（切断片の厚さ：2.5 ±0.5 mm）、次いで、得
られた薄片から25mm×25mm の正方形を切り出す。試験
は通常の引張装置、例えば 100Ｎの力のセンサーを備え
たアダメル−ローマジィ(Adamel Lhomargy) のＤＹ34型
の引張り装置で行う。この装置では力−移動距離曲線が
得られ、また最大剥離力（Ｆmax ) とヤング(Young) 係
数が得られる。使用エネルギーは曲線の下の面積から計
算する。
【００４９】各試験ではシアノアクリル系接着剤（例え
ば、商品名「ロクタイトスーパーグリュ(Loctite super
glue) 」として市販、液体またはゲル）を用いて２つの
兎の組織サンプルをそれより寸法の大きな不活性で剛性
のあるガラスまたはボール紙の支持体に固定した。測定
は１または４Ｎの力を加えててから３分後に行う。組成
物は複式注射器を用いて、実施例３の濃度15％でコラー
ゲンサンプル当たり 400マイクロリットルの割合で塗布
する。
ば、商品名「ロクタイトスーパーグリュ(Loctite super
glue) 」として市販、液体またはゲル）を用いて２つの
兎の組織サンプルをそれより寸法の大きな不活性で剛性
のあるガラスまたはボール紙の支持体に固定した。測定
は１または４Ｎの力を加えててから３分後に行う。組成
物は複式注射器を用いて、実施例３の濃度15％でコラー
ゲンサンプル当たり 400マイクロリットルの割合で塗布
する。
【００５０】各接着剤を接触させた後３分後の測定値を
記録する： a) 本発明接着性組成物、圧力４Ｎ： 平均最大接着力 2.5 Ｎ（±0.36）；（ｎ＝３） 平均接着エネルギー 10.1mJ（±3.7 ）；（ｎ＝３） b) 本発明接着剤組成物、圧力１Ｎ： 平均最大接着力 3.2 Ｎ（±1.7 ）；（ｎ＝３） 平均接着エネルギー 5.4mJ （±3.3 ）；（ｎ＝３） c) 参照 (フィブリン(Fibrine) 接着剤) 、圧力４Ｎ： 平均最大接着力 2.5 Ｎ（±1.6 ）； 平均接着エネルギー 3.8mJ （±2 ） 上記結果から、本発明の接着性組成物が示す生体外（ex
vivo)接着力の値は、参照として使用したフィブリン(F
ibrine) 接着剤の値と同じかそれ以上であることが分か
る。
記録する： a) 本発明接着性組成物、圧力４Ｎ： 平均最大接着力 2.5 Ｎ（±0.36）；（ｎ＝３） 平均接着エネルギー 10.1mJ（±3.7 ）；（ｎ＝３） b) 本発明接着剤組成物、圧力１Ｎ： 平均最大接着力 3.2 Ｎ（±1.7 ）；（ｎ＝３） 平均接着エネルギー 5.4mJ （±3.3 ）；（ｎ＝３） c) 参照 (フィブリン(Fibrine) 接着剤) 、圧力４Ｎ： 平均最大接着力 2.5 Ｎ（±1.6 ）； 平均接着エネルギー 3.8mJ （±2 ） 上記結果から、本発明の接着性組成物が示す生体外（ex
vivo)接着力の値は、参照として使用したフィブリン(F
ibrine) 接着剤の値と同じかそれ以上であることが分か
る。
【００５１】IV インビポでの接着性試験 皮膚片の貼合せ用標準モデルによってインビポでの本発
明組成物の接着力を測定する。予め麻酔・剪毛したＯＦ
Ａ型またはスプラーグドウレイ(Sprague Dawley)型のラ
ットで、ラット脊柱の正中線に対して左右の脇腹に２箇
所同じ傷口を付ける。この傷口は長さ２〜３センチメー
トルの傷口３つで構成されている。また、切り口を脇腹
の頭部側、背中および後部に付ける。頭部の切り口はラ
ットの鼻先から約13センチメートルの所に付ける。
明組成物の接着力を測定する。予め麻酔・剪毛したＯＦ
Ａ型またはスプラーグドウレイ(Sprague Dawley)型のラ
ットで、ラット脊柱の正中線に対して左右の脇腹に２箇
所同じ傷口を付ける。この傷口は長さ２〜３センチメー
トルの傷口３つで構成されている。また、切り口を脇腹
の頭部側、背中および後部に付ける。頭部の切り口はラ
ットの鼻先から約13センチメートルの所に付ける。
【００５２】傷口形成後、傷口に複式注射器を用いて本
発明組成物を0.2 〜0.4 ml塗布した後、皮膚片を位置決
めし、その位置を１〜２分間固定したままに維持する。
傷の縁部は本発明組成物によって正しく維持され、剥が
れることはなく、強固に固定され状態を維持する。本発
明組成物を用いない場合または別の種類のコラーゲン
（例えば加熱された非酸化コラーゲン）を用いた場合に
は、傷口の縁部は正しく維持されず、再度開いてしま
う。反対側の傷口は同様にして参照として使用したフィ
ブリンの接着剤（TISSUCOLまたはBIOCOL) 用いて接合し
た。
発明組成物を0.2 〜0.4 ml塗布した後、皮膚片を位置決
めし、その位置を１〜２分間固定したままに維持する。
傷の縁部は本発明組成物によって正しく維持され、剥が
れることはなく、強固に固定され状態を維持する。本発
明組成物を用いない場合または別の種類のコラーゲン
（例えば加熱された非酸化コラーゲン）を用いた場合に
は、傷口の縁部は正しく維持されず、再度開いてしま
う。反対側の傷口は同様にして参照として使用したフィ
ブリンの接着剤（TISSUCOLまたはBIOCOL) 用いて接合し
た。
【００５３】試験では、下記によって本発明組成物の一
次接着特性 (すなわち縁部を正しい位置に維持するため
に、塗布した瞬間の接着効果) を評価する： 1) 手術中では、１〜２分間傷口を保持した後に観察す
る。 2) 手術後では、動物が麻酔下にある最初の２時間と動
物が覚醒して活動している最初の２日に観察する。
次接着特性 (すなわち縁部を正しい位置に維持するため
に、塗布した瞬間の接着効果) を評価する： 1) 手術中では、１〜２分間傷口を保持した後に観察す
る。 2) 手術後では、動物が麻酔下にある最初の２時間と動
物が覚醒して活動している最初の２日に観察する。
【００５４】さらに、この初期保持作用は組織の通常の
癒着プロセスに引き継がれ、それによって傷口縁部は確
実に結合される。この作用は二次接着とよばれる。試験
では、下記規準で、動物が目覚めた後、24、48および72
時間後に接合縁部を観察して、良好な保持が成されてい
るか否かを評価した： 1) 接着剤が生理学的に正しい接着をし得ない場合に
は、皮膚片は剥がれて傷口が開く。 2) 接着剤が一次接着および二次接着特性を正しく発揮
すれば、皮膚片は正しい接合状態を維持し、確実に癒着
する。 図１は本発明組成物を塗布した後の状態の変化を示すも
のである。参照としてフィブリン接着剤を用いて比較試
験も行った。
癒着プロセスに引き継がれ、それによって傷口縁部は確
実に結合される。この作用は二次接着とよばれる。試験
では、下記規準で、動物が目覚めた後、24、48および72
時間後に接合縁部を観察して、良好な保持が成されてい
るか否かを評価した： 1) 接着剤が生理学的に正しい接着をし得ない場合に
は、皮膚片は剥がれて傷口が開く。 2) 接着剤が一次接着および二次接着特性を正しく発揮
すれば、皮膚片は正しい接合状態を維持し、確実に癒着
する。 図１は本発明組成物を塗布した後の状態の変化を示すも
のである。参照としてフィブリン接着剤を用いて比較試
験も行った。
【００５５】試験では、正しく接合した状態を維持して
いる傷口の縁部の数を３日間、毎日数えた。結果は傷口
の合計数に対する正しく接合している傷口の数で表し
た。下記の〔表１〕〔表２〕は別々に行った２回の試験
結果を示し、参照としてそれぞれTISSUCOLおよびBICOL
（フィブリン接着剤）を用いたものである。この結果か
ら、本発明接着性組成物で３日間で観察される接着力は
参照として用いた接着剤BIOCOLおよびTISSUCOLと同じか
それ以上であることが分かる。接着性を用いない場合の
正しく接合される傷口はゼロである。
いる傷口の縁部の数を３日間、毎日数えた。結果は傷口
の合計数に対する正しく接合している傷口の数で表し
た。下記の〔表１〕〔表２〕は別々に行った２回の試験
結果を示し、参照としてそれぞれTISSUCOLおよびBICOL
（フィブリン接着剤）を用いたものである。この結果か
ら、本発明接着性組成物で３日間で観察される接着力は
参照として用いた接着剤BIOCOLおよびTISSUCOLと同じか
それ以上であることが分かる。接着性を用いない場合の
正しく接合される傷口はゼロである。
【００５６】
【００５７】
【００５８】（＊：１匹が３日目に死亡したため、観察
対象の傷の数が３個減っている。ただしこれは本発明組
成物とは無関係の原因である） この試験結果は、本発明組成物はフィブリン接着剤と同
等な接着性が得られることを証明している。
対象の傷の数が３個減っている。ただしこれは本発明組
成物とは無関係の原因である） この試験結果は、本発明組成物はフィブリン接着剤と同
等な接着性が得られることを証明している。
【図１】本発明組成物を塗布した後の状態の変化を示す
グラフである。
グラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−ルイ タイヨ フランス国 69890 ラ トゥール ドゥ サルバニィ リュ デ グレフィエール １
Claims (35)
- 【請求項１】 酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋
可能なコラーゲンまたはゼラチンの反応性酸性溶液によ
って構成されることを特徴とする、生体組織相互または
生体組織と埋め込んだバイオ材料とを接合させるための
生物適合性および生体吸収性を有する無毒な外科用接着
性組成物。 - 【請求項２】 反応性酸性溶液が、濃度約１〜10-5Ｍの
過沃素酸またはその塩の溶液を用いて酸化されたコラー
ゲンまたはゼラチンで構成される請求項１に記載の接着
性組成物。 - 【請求項３】 コラーゲンまたはゼラチンの濃度が約５
〜30重量％である請求項１および２のいずれか一項に記
載の接着性組成物。 - 【請求項４】 反応性酸性溶液を０℃以下で保存する請
求項１〜３のいずれか一項に記載の接着性組成物。 - 【請求項５】 反応性酸性溶液を約−10℃〜−80℃で保
存する請求項４に記載の接着性組成物。 - 【請求項６】 コラーゲンまたはゼラチンがヒトまたは
動物由来のものである請求項１〜５のいずれか一項に記
載の接着性組成物。 - 【請求項７】 反応性酸性溶液が、過沃素酸またはその
塩で酸化し、脱水した粉末状コラーゲンまたはゼラチン
を滅菌水に高濃度で溶解させて得られる酸性ｐＨの溶液
である請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項８】 酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋
可能な酸性ｐＨで可溶なコラーゲンまたはゼラチンの粉
末。 - 【請求項９】 約１〜10-5Ｍの濃度の過沃素酸またはそ
の塩の溶液を用いて酸化したコラーゲンまたはゼラチン
を含む請求項８に記載の粉末。 - 【請求項１０】 ０℃以下で保存される請求項８または
９に記載の粉末。 - 【請求項１１】 約−10℃〜−80℃で保存される請求項
10に記載の粉末。 - 【請求項１２】 コラーゲンまたはゼラチンが人間また
は動物由来のものである請求項８〜11のいずれか一項に
記載の粉末。 - 【請求項１３】 以下工程を特徴とする請求項８〜12の
いずれか一項に記載の粉末の製造方法： 1) コラーゲンの酸性水溶液を調製し、 2) 酸性水溶液を室温で濃度１〜10-5Ｍの過沃素酸また
はその塩の溶液で注意深く酸化し、 4) 酸性ｐＨで未架橋の酸化コラーゲンを沈澱させ、 5) 酸化分解で変性させた未架橋のコラーゲンを単離
し、濃縮し、脱水して反応性酸性粉末の状態で回収す
る。 - 【請求項１４】 未架橋の酸化コラーゲンを酸性ｐＨで
塩、特に塩化ナトリウムを添加して沈澱させる請求項13
に記載の方法。 - 【請求項１５】 人間または動物由来のコラーゲンを使
用する請求項13または14に記載の方法。 - 【請求項１６】 酸化分解で変性させた未架橋且つ架橋
可能なコラーゲンまたはゼラチンの接着性組成物用の高
濃度の反応性酸性溶液。 - 【請求項１７】 請求項８〜12のいずれか一項に記載の
粉末を酸性ｐＨで水に溶解して調製する請求項16に記載
の反応性酸性溶液。 - 【請求項１８】 コラーゲンまたはゼラチン濃度が約５
〜30重量％である請求項16または17に記載の溶液。 - 【請求項１９】 ０℃以下の温度で保存される請求項16
〜18のいずれか一項に記載の溶液。 - 【請求項２０】 約−10℃〜−80℃で保存される請求項
19に記載の溶液。 - 【請求項２１】 下記工程を特徴とする請求項17に記載
の反応性酸性溶液の製造方法： 1) 請求項13〜15のいずれか一項に記載の酸化分解で変
性させた未架橋で且つ架橋可能な酸性ｐＨで可溶なコラ
ーゲンまたはゼラチンの粉末を調製し、 2) この粉末の必要量を、約40℃〜80℃に加熱しながら
滅菌水に溶解させる。 - 【請求項２２】 酸化分解で変性させた未架橋コラーゲ
ンまたはゼラチンの粉末を約５重量％滅菌水に溶解する
請求項21に記載の方法。 - 【請求項２３】1) 酸化分解で変性させた未架橋で且つ
架橋可能なコラーゲンまたはゼラチンの酸性の反応性溶
液と、 2) 中和化溶液と、 3) 上記２つの溶液を混合するための混合手段と、 によって構成されることを特徴とするを生物適合性と生
体吸収性とを有する無毒な生体組織相互または生体組織
と埋め込んだバイオ材料とを接合させるための外科用接
着キット。 - 【請求項２４】 酸性の反応性溶液が請求項16〜20のい
ずれか一項に記載の溶液である請求項23に記載のキッ
ト。 - 【請求項２５】 酸性の反応性溶液が０℃以下の温度で
保存される請求項23または24に記載のキット。 - 【請求項２６】 酸性の反応性溶液が約−10℃〜−80℃
の温度で保存される請求項25に記載のキット。 - 【請求項２７】 酸性の反応性溶液が請求項21または22
に記載の方法で得られたものである請求項23〜26のいず
れか一項に記載のキット。 - 【請求項２８】 中和溶液が、酸性の反応性溶液と混合
した後のｐＨを約６〜10にする緩衝液である請求項23〜
27のいずれか一項に記載のキット。 - 【請求項２９】 緩衝液が炭酸ナトリウムまたはリン酸
ナトリウムで構成されていることを特徴とする請求項28
に記載のキット。 - 【請求項３０】 混合手段を備えた複式注射器を有し、
一方の注射器に酸化分解で変性させた未架橋で且つ架橋
可能なコラーゲンまたはゼラチンの反応性酸性溶液を収
容し、他方の注射器に中和化溶液を収容した請求項23〜
29のいずれか一項に記載のキット。 - 【請求項３１】1) 組織および／またはバイオ材料上に
塗布するのに適した流動性を有する酸化分解で変性させ
た未架橋のコラーゲンまたはゼラチンの反応性酸性溶液
を調整し、 2) コラーゲンまたはゼラチンのこの反応性酸性溶液と
中和化溶液とを混合してｐＨを６〜10にし、 3) 中和された流動性を有する反応性混合物が架橋する
前に、直ちに、接合すべき生体組織および／またはバイ
オ材料上に塗布し、 4) 人の温度で架橋重合させる、 ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の
接着性組成物をインビトロで生体組織または埋め込まれ
たバイオ材料上に塗布する方法。 - 【請求項３２】 上記の流動性を得るために反応性酸性
溶液を約30℃〜60℃に加熱し、中和後に組織および／ま
たはバイオ材料上に塗布する請求項31に記載の方法。 - 【請求項３３】 反応性酸性溶液を約37℃の温度に加熱
する請求項32に記載の方法。 - 【請求項３４】 中和化溶液が炭酸ナトリウムまたはリ
ン酸ナトリウムの緩衝液である請求項31に記載の方法。 - 【請求項３５】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の
接着性組成物を用いて得られるほぼ全体が均質に架橋し
たコラーゲンまたはゼラチンで構成される生物適合性と
生体吸収性を有する無毒な接着性材料。
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