BG66439B1 - Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса - Google Patents

Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса Download PDF

Info

Publication number
BG66439B1
BG66439B1 BG108123A BG10812303A BG66439B1 BG 66439 B1 BG66439 B1 BG 66439B1 BG 108123 A BG108123 A BG 108123A BG 10812303 A BG10812303 A BG 10812303A BG 66439 B1 BG66439 B1 BG 66439B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
suspension
collagen
porous mass
fibrinogen
thrombin
Prior art date
Application number
BG108123A
Other languages
English (en)
Other versions
BG108123A (bg
Inventor
Alfred Schaufler
Original Assignee
Takeda Nycomed As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Nycomed As filed Critical Takeda Nycomed As
Publication of BG108123A publication Critical patent/BG108123A/bg
Publication of BG66439B1 publication Critical patent/BG66439B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
    • A61F13/36—Surgical swabs, e.g. for absorbency or packing body cavities during surgery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A61L15/325—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61L31/044—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61L31/046—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
    • C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
    • C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
    • C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00361—Plasters
    • A61F2013/00365—Plasters use
    • A61F2013/00463—Plasters use haemostatic
    • A61F2013/00472—Plasters use haemostatic with chemical means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Суспензията от фибриноген, тромбин, алкохол и незадължително апротинин се получава чрез смесване на фибриноген в алкохол с тромбин в алкохол. Тя съдържа частици фибриноген и тромбин със среден диаметър по Folk Ward 25-100 microm. Тромбинът може да бъде човешки, говежди или рекомбинантен. Фибриногенът може да бъде човешки или рекомбинантен. Изобретението се отнася и до метод за покриване на носител, като колагенова пореста маса, със суспензия и до метод за изсушаване на покритието. Покритият колагенов носител може да се използва като готов за употреба адсорбируем състав за залепване на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечение, при което носителят е покрит със здраво прикрепени компоненти от фибриново лепило, т.е. фибриноген и тромбин. 61 претенции, 11 фигури

Description

(54) СУСПЕНЗИЯ, СЪДЪРЖАЩА ФИБРИНОГЕН, ТРОМБИН И АЛКОХОЛ, МЕТОД ЗА ИЗГОТВЯНЕ НА ТАКАВА СУСПЕНЗИЯ, МЕТОД ЗА ПОКРИВАНЕ НА НОСИТЕЛ С ТАКАВА СУСПЕНЗИЯ, МЕТОД ЗА ИЗСУШАВАНЕ НА ПОКРИТИЕТО НА НОСИТЕЛЯ И ПОКРИТА КОЛАГЕНОВА ПОРЕСТА МАСА
Област на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин, алкохол и незадължително апротинин. Изобретението допълнително се отнася до изготвяне на такава суспензия и до метод за покриване на носител с такава суспензия. Носителят може да е колагенов носител, като колагенова пореста маса. Изобретението допълнително се отнася и до метод за изсушаване на покрития носител, по специално на колагенов носител, покрит със суспензия съгласно изобретението, и така се получава покрит колагенов носител, притежаващ активни субстанции, здраво прикрепени към носителя.
Покритият колагенов носител може да се употребява като готов за употреба адсорбируем състав за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечение, характеризиращ се с това, че се състои основно от носител, покрит със здраво прикрепени компоненти от фибриново лепило: фибриноген и тромбин. Тази фиксирана комбинация може да се прилага директно към напр. наранена повърхност. При контакт с кръв, телесни течности или физиологични солеви разтвори механизмът на тази система имитира последния етап на коагулационната каскада, при който тромбинът катализира превръщането на фибриногена във фибрин и активирането на фактор ХШ до превръщането му в ХШа. Веднъж получен фактор ХШа стабилизира фибриновото покритие чрез ковалентно напречно свързване.
Като двукомпонентен адхезив, наранената повърхност и носителят се слепват заедно чрез полимеризация. По време на този процес, който продължава приблизително между 3 до 5 min, съставът, съгласно изобретението, за предпочитане се притиска върху наранената област. Компонентите на състава, съгласно изобретението, се разграждат ензимно за 4 - 6 месеца след прилагането им.
Предходно ниво на техниката
Търговските фибринови лепила, които имитират последната стъпка на коагулационната каскада, се състоят от силно концентриран фибриногенов разтвор, смесен с разтвор на тромбин преди прилагането му върху съществуваща хирургична рана. Тези смеси съдържат инхибитор на фибринолизиса, напр. апротинин или εаминокапроева киселина за предотвратяване на преждевременното разтваряне на фибриновото покритие от фибринолитичния ензим плазмин. Тези двукомпонентни фибринови лепила са безценни при различни хирургични процедури, но могат да се отмиват преди настъпване на спиране на кръвотечението, ако кървенето е силно. Двукомпонентните фибринови лепила в допълнение изискват някои подготвителни стъпки, включващи топене или разтваряне. По този начин те са твърде непрактични и тромави за работа и е необходим опит за успешната употреба на тези лепила.
През последното десетилетие множество техники с фибринови лепила станаха предпочитани методи в хирургията при редица показания. Обаче, в болшинството от случаите с фибринови лепила допълнително се прилага колагенов мъх за подобряване на спиране на кръвотечението и прилепващите качества, което показва техните недостатъци и ограничената им употреба от хирурзите.
Колагенът е употребяван като кръвоспиращ агент от края на шестдесетте. Колагенът е най-често срещащият се структурен белтък във всички бозайници. Мономерният белтък от около 300 kDa (тропоколаген) е ковалентно напречно свързан на специфични места. Зрелият белтък следователно, е неразтворим и образува характерни влакна с висока якост на скъсване. Описани са многобройни подкласове колаген, между които най-често срещащият се е колаген тип I, основният тип колаген на кожата, сухожилията, костите и роговицата. Колагенът е фибрилен белтък, състоящ се от тройна спирала с дължина от около 290 nm. Пет такива тройни спирали (тропоколагенови молекули), разположени зигзагообразно, образуват микрофибрила с диаметър от около 3.6 nm. Тези микрофибрили имат полярни и неполярни сегменти, които са лесно достъпни за специфични интер- и интрас66439 Bl пецифични взаимодействия. Микрофибрилите се пакетират в тетрагонална решетка и образуват субфибрили с диаметър от около 30 nm. Тези субфибрили след това се опаковат в колагенова фибрила, основната единица на съединителната тъкан, която има диаметър от няколкостотин nm и следователно е видима със светлинен микроскоп като тънка линия, виж литературен източник 1. Колагеновият тел и колагеновата пореста маса, получавани при производствения процес, се състоят от такива фибрили като най-малки градивни елементи, както се доказва от микроскопирането.
Колагенът може да се използва като материал за затваряне на рани, възможно с покритие, характеризиращо се с това, че се състои от фибриново лепило. Фибриновите лепила, т.е. комбинация от фибриноген, тромбин и апротинин, успешно се прилагат за терапевтични цели от много години за залепяне на тъкан и нерви и за затваряне на повърхности, когато има малко кървене. Един недостатък на фибриновите лепила е, че в случай на обилно кървене лепилото обикновено се отмива преди да се извърши достатъчна полимеризация на фибрина. За преодоляване на проблема хирурзите ръчно прилагат течни фибринови лепила върху абсорбиращи носители, такива като колагенов мъх.
Независимо от забележителния успех на тези комбинирани приложения този метод все още не се прилага в голям мащаб поради някои недостатъци. Препаратът е относително обременителен, методът изисква опитен и умел персонал и препаратът не е лесно наличен при спешни случаи - времето за доставяне на препарата е 10 до 15 min. Тези фактори стимулират разработването на подобрен продукт, като резултатът е получаването на фиксирана смес от колагенов носител, покрит с покритие от твърд фибриноген, твърд тромбин и твърд апротинин, като е описано в ЕР 0 059 265.
Функцията на колагеновия носител, представена в ЕР 0 059 265, е основно такава, че това е носител, който адсорбира и придава механична стабилност на коагулационния препарат, с който е покрит.
Разработен е един продукт, който комбинира кръвоспиращите характеристики на фибриновото лепило с качествата на колагена като носител, и се произвежда под търговската марка TachoComb®.
TachoComb® е готов за употреба и представлява лесно прилагаща се стабилна комбинация от колагенов пластир, покрит със следните 5 активни компоненти на фибриново лепило: човешки фибриноген, говежди тромбин и говежди апротинин.
TachoComb® се продава от началото на 90-те години на миналия век от Nycomed Pharma и е използван за клинични случаи в Европа при над 2500 пациенти. Продуктът допълнително е използван от над 700 пациента в Японската клинична програма при голямо разнообразие на случаи, като разрези на черен и бял дроб, хирургични операции на жлъчка, далак, бъбреци панкреас, УНГ хирургични намеси, гинекологични операции и съдова хирургия. Установено е, че TachoComb® е ефективен и безопасен.
Не са докладвани клинични усложнения, свързани с приложението на TachoComb®, по време на проведените клинични изпитания.
В WO 1997/037694 (Immuno France S. A.) в литературната справка е включен пример 4, при който когато се употребява колагенов продукт или TachoComb® не се наблюдава спиране на кръвотечението, водещо до кървене с летален изход при прилагане на TachoComb®, за разлика от спиране на кръвотечението в рамките на 5 min, когато се приготви колагенов продукт без съдържание на тромбин, съгласно WO 1997/037694.
В WO 1996/040033 недостатъците на говеждия тромбин, използван в TachoComb® са показани с това, че употребата на тромбин от говежди или други източници може да доведе до сериозна вирусна зараза и възможно пренасяне на говежди заболявания, като напр. говеждия спонгиоформен енцефалит.
US 6,177,126 В1 включва устройство и процес за производство на материал за затваряне и зарастване на рани. Устройството се характеризира с това, че включва контейнер, който има в долната си част две перфорирани плочи, които са подвижни една спрямо друга, което позволява суспензията, съдържаща се в контейнера, да капе върху носителя, който преминава през контейнера под дъното му.
Описание на изобретението
Обект на изобретението е осигуряване на подобрена суспензия, която е подходяща напр.
66439 Bl за употреба като покритие на колагенов носител, с цел предоставяне на готов за употреба адсорбируем състав за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечението. Изобретението допълнително се отнася до оси- 5 гуряване на метод за получаване на такава суспензия. Допълнително изобретението се отнася и до предоставяне на подобрен метод за покриване на носител, като колагенов носител, със суспензия, съдържаща фибриноген и тромбин. 10 Допълнителен обект на изобретението е осигуряване на метод за изсушаване на мокро покритие от суспензията, нанесена върху носител, с цел осигуряване на задоволително прикрепване на покритието към носителя. Допълнителен обект на 15 изобретението е и осигуряване на покрита колагенова пореста маса с покритие от фибриноген и тромбин, което ефективно имитира последния етап на коагулационната каскада, при контакт на покритата колагенова пореста маса с кръв, те- 20 лесни течности или физиологични солеви разтвори. Изобретението допълнително се отнася до осигуряване на покрита колагенова пореста маса с горепосоченото покритие, която показва достатъчно прикрепване на покритието към ко- 25 лагеновата пореста маса, т.е. задоволително ниска абразия на покритието, при подлагане на механичен натиск.
В първия си аспект изобретението осигурява суспензия, състояща се от фибриноген, 30 тромбин и алкохол, получена по метод, характеризиращ се с това, че включва:
осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол, осигуряване на тромбинова смес от тром- 35 бин и алкохол, смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на суспензия, като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците 40 по Folk Ward 25-100 microm, като 35 - 80 microm, като 40 - 78 microm, като 40 - 75 microm, като 45 - 60 microm, като 47 - 55 microm, или като 60 - 100 microm, като 60 - 80 microm, като 65 - 75 microm, за предпочитане в границите на 45 ± 5 microm, като ± 4 microm, като ±3.5 microm, като ± 2 microm, като ± 1.5 microm, като ± 1 microm, като ± 0.8 microm, като ± 0.6 microm, като ± 0.5 microm. Установено е, че такава суспензия, когато с нея се покрие носител, като 50 колагенов носител, е ефикасна като готов за употреба адсорбируем състав за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечение. Суспензията незадължително може да съдържа апротинин, добавен към фибриногенната смес като концентриран воден разтвор. Може да се добави и рибофлавин като оцветител, така че суспензията да бъде лесно идентифицируема, когато се постави върху носителя и изсуши.
Благодарение на физическите качества на суспензията, особено на седиментационното поведение на доста големите частици в алкохол, не е възможно стандартно измерване на вискозитета на течността на суспензията. Поради тази причина се прилага алтернативен метод за осигуряване на измерване на вискозитета. По този начин суспензията може да има вискозитет такъв, че обем от 90 - 120 ml от суспензията, когато се повлиява само от гравитацията, излиза от долния отвор на контейнера, притежаващ:
- цилиндрична част с вътрешен диаметър от 40 - 50 mm и вътрешна височина от 55 - 65 mm и
- конична дънна част с височина 17-23 mm, която има кръгъл отвор на дъното в найдолния край на коничната част с диаметър от 2 3 mm, за 25 - 75 s.
В случай че контейнерът е направен от стомана, контейнерът и отворът имат следните размери:
- вътрешен диаметър на цилиндричната част: 46 mm,
- вътрешна височина на цилиндричната част: 60 mm,
- вътрешна височина на коничното дъно: 20.5 mm,
- вътрешен диаметър на отвора на дъното: 2.6 mm,
- дължина на прехода, прикрепен към отвора на дъното: 9 mm или в случай че контейнерът е направен от пластмаса, контейнерът и отворът имат следните размери:
- вътрешен диаметър на цилиндричната част: 50 mm,
- вътрешна височина на цилиндричната част: 41 mm,
- вътрешна височина на коничното дъно:
л
66439 Bl mm,
- вътрешен диаметър на отвора на дъното: 2.5 mm,
- дължина на прехода, прикрепен към отвора на дъното: по-малко от 5 mm като гореспоменатото време за излизане на суспензията може да бъде 25 - 50 s, като 30 50 s, като 32 - 44 s, като 34 - 48 s.
Параметрите и характеристиките на суспензията, приложени по-долу във връзка с метода по втория аспект на изобретението, също важат и за суспензията по първия аспект на изобретението.
Във втори аспект изобретението осигурява метод за изготвяне на суспензия с фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че включва:
- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия като получената суспензия съдържа фибриногенови и тромбинови частици със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25-100 microm. Параметрите и характеристиките, приложени по-горе във връзка с метода по първия аспект на изобретението, също важат и за метода по втория аспект на изобретението.
На етапа на осигуряване на фибриногенната смес, фибриногенът може да бъде предварително раздробен чрез подходящ метод, напр. пресяване, за получаване на частици със среден диаметър по Folk Ward 25 - 100 microm. Раздробеният фибриноген може например, да бъде разтворен в алкохол за получаване на въпросната фибриногенна смес. На стъпката на осигуряване на сместа, фибриногенът може да бъде също така директно хомогенизиран в алкохол, за предпочитане при температури между 0°С и 12°С, като напр. 2°С и 8°С. Температурата може да се понижава по време на хомогенизирането. Стъпката на смесване на фибриногенната смес и на тромбиновата смес може да се проведе с разбъркване на суспензията, като разбъркването може да се проведе при температури между 0°С и 12°С, като напр. 2°С и 8°С.
Тромбинът може да бъде човешки тромбин, говежди тромбин или рекомбинантен тромбин и фибриногенът може да бъде човешки фибриноген или рекомбинантен фибриноген. Алкохолът може да бъде органичен алкохол, като метанол, етанол, пропанол, изопропанол, като напр. анхидриран органичен алкохол, анхидриран етанол, анхидриран пропанол или анхидриран изопропанол. Човешкият фибриноген може да се достави в твърда лиофилизирана форма.
В трети аспект изобретението предоставя метод за покриване на носител със суспензия, състояща се от фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че суспензията е получена по метод, включващ стъпките:
- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия като получената суспензия съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25-100 microm, като методът на покриване се състои от
- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място близо до носителя,
- поставяне на въпросната суспензия върху покриващата повърхност на носителя.
Носителят може да бъде колагенов носител, като напр. колагенова пореста маса. Колагеновата пореста маса може да отговаря на поне един и за предпочитане на болшинството от следните критерии:
- pH стойност между 5.0 и 6.0,
- съдържание на млечна киселина наймного 5 %,
- съдържание на амоняк най-много 0.5 %,
- съдържание на разтворим белтък, изчислено като съдържание на албумин, най-много 0.5 %,
- съдържание на сулфатна пепел най-много 1.0 %,
- съдържание на тежки метали най-много 20 ppm,
- микробиологична чистота, най-много 103 CFU/g,
- съдържание на колаген от 75 % до 100 %,
- плътност от 1-10 mg/cm3,
- коефициент на еластичност в обхвата на
66439 Bl
5-100 N/cm.
Колагеновата пореста маса може да се получи по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:
- изготвяне на колагеновия гел, 5
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,
- изолиране от блока от колагенова порес- 10 та маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 пил, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm.
В настоящия контекст терминът “диаметър на камерата” трябва да се подразбира като най- 15 дългото по права линия разстояние от стена до стена в камерата, т.е. като най-дългото по права линия диагонално разстояние в камерата. Камерата може да бъде с полигонална форма, напр. с октогонална форма. Беше установено, че 20 диаметър на камерата по-голям от 0.75 mm и помалък от 4 mm или диаметър на камерата от 3 mm прави колагеновата пореста маса особено подходяща да бъде покрита със суспензия, съдържаща фибриноген и тромбин. Беше устано- 25 вено също така, че покритата колагенова пореста маса, изготвена съгласно горепосочения метод, е непропусклива за въздух и течности в смисъл, че веднъж приложена покритата колагенова пореста маса към раната, тя не позволява на въз- 30 дух или течност да преминават през колагеновата пореста маса.
Стъпката на прилагане на суспензията върху носителя може да се извърши при стайна температура от 0° - 12°С, като напр. Г - 10°С, като 35 напр. 2° - 8°С. Допълнително стъпката на прилагане на суспензия върху носителя може да се проведе в нормална атмосфера с относителна влажност от 75 - 99 %, като напр. 85 - 95 %. Обем от 0.08 ml - 0.12 ml от суспензията за пред- 40 почитане се прилага върху носителя за cm2 от покриващата повърхност. За осигуряване на равномерност в ефикасността на крайния покрит носител по продължение на цялата му повърхност, суспензията за предпочитане се разпределя рав- 45 номерно по дадена дължина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25 %, напр. най-много с 20 %, напр. най-много с 15 %, напр. най-много с 10 %. 50
А
Може да се използва апликатор, най-малко с един кран, за полагане на суспензията върху носителя, като суспензията се изтласква през едноструйния отвор докато носителят и крана се движат един спрямо друг. Апликаторът може да представлява или да бъде поставен близо до конвейерен ремък, едно устройство за разбъркване, свързано с помпа или система от помпи към друг подхранващ апарат и кран или система от кранове, които се движат срещуположно, напр. под прав ъгъл към конвейерния ремък. В зависимост от специфичните характеристики на средата кранът или системата от кранове може да има разнообразни форми и размери. Кранът или системата от кранове могат да бъдат свързани към зареждащото оборудване чрез тръби. Зареждащото оборудване може да подпомогне преминаването на покриващата среда от разбъркващото устройство към системата от кранове. По време на процеса на покриване системата от кранове може да се движи през носителя. В позиция на изчакване той може да се задържа от едната страна на конвейерната линия. Процесът на покриване може да се инициира чрез светлинна бариера, сензорно регистрираща наличието на носител в конвейерната линия и може по подобен начин да се спре чрез сигнал на светлинната бариера. Такъв апликатор притежава относително малък мъртъв обем и е лесен за манипулиране, включително лесен за почистване. Нещо повече, той притежава способността да прекъсва покриването по всяко време, приложим е в относително широк обхват на вискозитети и осигурява равномерно покритие.
Алтернативно, или в допълнение може да се използва апликатор, представляващ контейнер с множество отделни изходи, за полагане на суспензията върху носителя, характеризиращ се с това, че суспензията се изтласква със сила от контейнера през изходите върху носителя. Последният тип апликатор под формата на контейнер, притежаващ подвижни плочи на дъното си, е представен в US патент No 6,177,126 Bl, включен тук като литературен източник. Благодарение на равномерното разпределение, осигурено от устройствата, съгласно US 6,177,126 В1, едно от тези устройства се прилага в предпочитан вариант на изобретението. Носителят и апликаторът за предпочи
66439 Bl тане се движат един спрямо друг в посока на преноса на суспензията, докато последната се полага върху носителя, като скоростта на движение може да бъде 0.025 m/s - 0.05 m/s, като напр. 0.03 - 0.04 m/s. Потокът на суспензията, приложена върху носителя през апликатора може да бъде 400 - 600 ml/min, като напр. 470 550 ml/min, като напр. 495 - 505 ml/min.
В четвърти аспект изобретението се отнася до метод за изсушаване на суспензията от фибриноген, тромбин и алкохол, приложена като мокро покритие върху покриващата повърхност на носителя, като методът се характеризира с това, че включва стъпка на подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност. Чрез прилагане на вакуум и използване на вакуум в процеса на изсушаване, могат да се поддържат ниска температура (2 - Ю°С) и висока относителна влажност (80 - 95 %), като структурата и физическите качества на носителя, по-специално на носителя под формата на колагенова пяна, като напр. колагенова пореста маса, както и тези на фибриногена и тромбина, могат да се поддържат.
Суспензията може да се получи чрез:
- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на въпросната суспензия, и носителят може да е колагенова пореста маса, получена по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:
- изготвяне на колагеновия гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,
- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър поголям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm, и покритието може да се приложи върху колагеновата пореста маса чрез:
- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място, близо до колагено- вата пореста маса,
- полагане на суспензията върху покриващата повърхност на колагеновата пореста маса.
Методите за изготвяне на колагеновата пореста маса и за изготвяне на суспензията са обсъдени по-горе във връзка с методите по втория и трети аспекти на изобретението.
По време на изсушаването покритият носител може да се подложи на въпросното налягане при температура от 0°С - 12°С, като напр. ГС - 10°С, като напр. 2°С - 8°С, и/или относителна влажност на заобикалящата го атмосфера от 75 - 99 %, като напр. 85 - 95 %. През покрития носител може да преминава поток от въздух по време на изсушаването, така че да отстранява парата от покрития носител.
С цел да завърши сушенето покритият носител за предпочитане се съхранява при въпросните условия за период от най-малко 1 h, като напр. най-малко 2 h, като напр. най-малко 4 h.
Поради свиване площта на изсушената покрита повърхност е по-малка от размера на площта на мократа покриваща повърхност. В метода, съгласно изобретението, площта на изсушената покриваща повърхност е най-малко 75 % от размера на площта на мократа покриваща повърхност, като напр. 80 %.
С цел да се запазят активните компоненти стабилни при съхранение на покрития носител, носителят и изсушената покриваща повърхност заедно за предпочитане трябва да имат водно съдържание не повече от 12 % от теглото, като напр. не надвишаващо 8 % от теглото.
Всички параметри и характеристики на суспензията и на колагеновата пореста маса, включените тук методи на производство, обсъдени в контекста на други аспекти на изобретението, важат също и за четвъртия аспект на изобретението.
В пети контекст изобретението се отнася до покрита колагенова пореста маса с покритие от фибриноген и тромбин, като покритата колагенова пореста маса е получена чрез метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:
- осигуряване на колагенова пореста маса чрез метод, включващ:
- изготвяне на колагеновия гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
66439 Bl
- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,
- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm,
- прилагане на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол върху покриваща повърхност на колагенова пореста маса и
- подлагане на покрития носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покриваща повърхност върху носителя, за да се прикрепи изсушеното покритие към покриващата повърхност, като покритата колагенова пореста маса има най-малко едно от следните качества:
- суспензията се разпределя равномерно по дадена ширина на покриващата повърхност, така че масата от фибриноген на единица площ от покриващата повърхност варира най-много с 25%,
- абразията на покритието е по-малка от 2.0 mg/cm2, когато проба от покриващия материал се разтърси на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 min.
Равномерното разпределение на суспензията върху покриващата повърхност подобрява ефикасността на покриващата повърхност, когато се прилага напр. за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан или спиране на кръвотечение. Ниската абразия на покритието осигурява транспортирането на покритата колагенова пореста маса, манипулирането в ръцете на хирурга и/или от хирургически инструмент или манипулирането по който и да е друг начин без загуба на сухата суспензия, т.е. на покритието. Фибриногенната смес маже да представлява между 60 - 90 % от общото тегло на покритата колагенова пореста маса. Съставът обикновено съдържа около 50 60 % от теглото на следните субстанции: соли, аминокиселини и албумин. Самият фибриноген обикновено представлява 40 - 50 % от състава.
Суспензията за предпочитане притежава водно съдържание от 20 - 80 mg/ml, като напр. 24 - 32 mg/ml. Тромбиновото съдържание на суспензията може да бъде 20 - 401.U./ml, като напр. 24 - 33 I.U./ml. Средно, тромбиновото съдържание след покриването може да бъде 2 - 4 I.U./ cm2 в покриващата повърхност, като напр. 2.3 3.3 LU./cm2. Може да е желателно тромбиновото съдържание да не надвишава 5 I.U./cm2 в ко10 ето и да е място от покриващата повърхност или да не надвишава 3.8 I.U./cm2 в което и да е място от покриващата повърхност.
Микробиологичната чистота на покрития 5 носител за предпочитане е най-много 4 CFU/cm2, като напр. 2.25 CFU/cm2.
В допълнителен, независим аспект на изобретението, то се отнася до употреба на горепосочената покрита колагенова пореста маса за залепяне на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечение.
Кратко описание на фигурите
Фигури 1 - 7 представят различни покрити носители и инструменти за прилагането им, както е описано в Пример VIII.
Фигура 8 е диаграма, илюстрираща верига от под-процеси за производство на суспензия за пакетиране на покрита колагенова пореста маса.
Фигура 9 е илюстрация на устройства, използвани за получаване на мярка за вискозитета на суспензията.
Фигури 10 и 11 съдържат диаграми, илюстриращи процеса на получаване на колагенова пореста маса.
Детайлно описание на фигурите
Предпочитани варианти на методите и продуктите, съгласно настоящото изобретение, са приложени по-долу, виж също Фиг. 8.
Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол може да бъде произвеждана по метода за производство на суспензия, съгласно изобретението, както следва:
Фибриногенът се хомогенизира в 100 % етанол при 2 - 8°С, което води до получаване на смес от фибриноген и алкохол, като сместа представлява приблизително 80 % от обема на крайната суспензия.
След това се добавя рибофлавин. Сместа се разбърква в затворен съд до последваща обработка.
Човешки или говежди тромбин се разтварят с вода за впръскване.
Разтворът се добавя към 35-кратно количество от 100 % етанол при 0 - 8°С. Така получената тромбинова суспензия се хомогенизира при 0 - 8°С за 80-100 s.
66439 Bl
Преди смесване на фибриногенната и тромбинова смес към фибриногенната смес се добавят разтвор на апротинин и вода за впръскване. Крайният обем на суспензията се достига чрез добавяне на 100 % етанол при 2 8°С.
Методи, включващи горепосочените стъпки, ще се наричат оттук нататък “методи от група I”.
Като алтернатива, метод за производство на суспензия, съгласно изобретението, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, се характеризира с това, че включва следните стъпки:
Фибриногенната смес се получава чрез добавяне на предварително раздробен фибриноген на частици със среден размер на диаметъра по Folk Ward 35 -80 microm и рибофлавин, при разбъркване в 94 - 97% етанол при 2 - 8°С. Така получената смес от рибофлавин и етанол представлява около 70 - 80 % от крайния обем на суспензията. Фибриногенната смес допълнително се разбърква в затворен съд до по-нататъшна обработка.
Тромбиновата смес се получава чрез добавяне на тромбин към 94 - 97 % етанол при 30°С. Така получената тромбинова смес се хомогенизира за 80 - 100 s. Алтернативно, тромбиновата смес се получава чрез разтваряне на тромбина във вода за впръскване и след това така полученият разтвор на тромбин бавно се добавя към 17-35-кратно количество от 100 % етанол при -30°С.
Суспензията се хомогенизира за 80-100 s.
Може да се използва оборудване UltraТштах от IKA за хомогенизиране.
Тромбиновата смес се добавя към сместа, съдържаща фибриноген и рибофлавин. Добавя се 94 - 97 % етанол при 2 - 8°С.
Методи, включващи гореописаните стъпки, се наричат оттук нататък “методи от група П”.
Горепосочените методи от група I и II могат да доведат до получаване на суспензия, съгласно изобретението, за предпочитане със следните характеристики:
- Концентрация на етанол: 94 - 97 %
- Време на излизане, измерено с апарат, показан вляво на фиг. 9: 31.5 - 48 s
- Седиментационното поведение: обем от твърди частици като процент от тоталния обем:
min след началото на теста: повече от 85 % 24 h след началото на теста: 50- 80 % - Размер на частиците: среден диаметър по Folk Ward 35-80 microm.
В един вариант на метода за изсушаване, съгласно изобретението, ивици от колагенова пореста маса се инкубират при 2 - 8°С и относителна влажност 80-91 % за 2 - 30 h преди покриване на носителя под формата на колагенова пореста маса. Апликаторът за полагане на суспензията върху колагеновата пореста маса е описан по-горе. Веднъж покрити ивиците от колагенова пореста маса се инкубират при 2 - 8°С и относителна влажност 80 - 90 % за 8 - 60 min. Ивиците от покрита колагенова пореста маса се изсушават във вакуум сушилня при температура на въздуха от 2 - 8°С и относителна влажност 80 - 90 %. Въздушният поток се прекарва през колагеновите ивици чрез аспирационна клапа при скорост на поток от 1.2 - 40 т3 за h. Прилага се вакуум от 30 - 60 mbar, т.е. абсолютно налягане от около 970 mbar, в зависимост от атмосферното налягане и ивиците от покрита колагенова пореста маса се изсушават за 2 - 5 h.
Мярка за вискозитета на суспензията се получава с използването на устройствата, посочени на фигура 9 и както са описани по-горе.
Устройството, посочено вляво на фигура 9 е направено от стомана и контейнерът и отвора на дъното има следните размери:
- вътрешен диаметър на цилиндричната част: 46 mm,
- вътрешна височина на цилиндричната част: 60 mm,
- вътрешна височина на коничното дъно: 20.5 mm,
- вътрешен диаметър на отвора на дъното: 2.6 mm,
- дължина на прехода, прикрепен към отвора на дъното: 9 mm.
Устройството, посочено вдясно на фигура 9 е направено от пластмаса и контейнерът и отворът на дъното имат следните размери:
- вътрешен диаметър на цилиндричната част: 50 mm,
- вътрешна височина на цилиндричната част: 41 mm,
- вътрешна височина на коничното дъно: 24 mm,
- вътрешен диаметър на отвора на дъното:
А
66439 Bl
2.5 mm,
- дължина на прехода, прикрепен към от- вора на дъното: по-малко от 5 mm.
Сурови източници на фибриноген
Компонент % от общата съставка
Състав А Състав Б Състав В
Човешки фибриноген 36-52 42-47 36-52
Човешки албумин 16-24 20-24 16-24
Общ белтък 52-76 62-71 52-76
Натриев хлорид 8-14 0 8-14
Тринатриев цитрат 2-4 1-3 2-4
Аргинин (хидрохлорид) 15-26 15-21 15-26
Глицин 0 6-9 1-2
Хистидин 0 3-5 0
Захароза 0 0 1-2
Остатъчна влажност <=2 2-4 <=1.5
Сурови източници на тромбин
Смес Активност Остатъчна влажност Добавка на допълнителни съставки
Човешки тромбин А 360-540 <=3% Човешки албумин, натриев хлорид, натриев цитрат
Човешки тромбин Б 7-10 <=3% Човешки албумин, натриев хлорид, натриев цитрат
in
66439 Bl
Човешки тромбин В 35-60 <=3% Човешки албумин, натриев хлорид, натриев ацетат, глицин
Примерите I - VI, представени по-долу илюстрират различни процедури за изготвяне на покрита колагенова пореста маса с покритие от фибриноген и тромбин, съгласно изобретението. Процедурите включват методи за изготвяне на суспензия, съгласно изобретението, резултатът от които е представен по-долу, в суспензии, съгласно изобретението. Допълнително, приложени са методите за покриване, съгласно изобретението и методите за изсушаване, съгласно изобретението.
Пример I
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав Б и човешки тромбин, състав Б.
Получава се суспензия с краен обем 3500 ml чрез метод от група II с прилагане на следните количества и параметри:
Фибриногенна смес:
- 2800 ml етанол (94 % при 2°С - 8°С)
- 492.5 g човешки фибриноген, състав Б
- 493.5 mg рибофлавин
Фибриногенната смес се съхранява за 20 h при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 100 ml етанол (100 % при -30°С)
- 12.27 g човешки тромбин, състав Б
Тромбиновата смес се съхранява за 18 h при -30°С.
Суспензия:
- 157 ml от тромбиновата смес се добавят към фибриногенната смес.
- 94 % етанол при 2 - 8°С се добавя за довеждане на обема на суспензията до 3500 ml.
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 94.3 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан вляво на фиг. 9: 36.5 s
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 min след началото: 98 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 h след началото: 64 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 56.4 ± 1.3 microm
Носителите под формата на колагенови 1$ ивици се покриват със суспензия. Първо, 48 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 5.2°С
2θ - Абсолютна влажност: 4.8 g вода за kg въздух
- Време на инкубиране: 18.5 h
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 В1 за покриване на ивиците от 25 колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 15 min при температура от 5.2°С и абсолютна влажност от 4.8 g вода на kg въздух.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 5.2°С, абсо55 лютна влажност от 4.8 g вода на kg въздух
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 23 т3 на h
- Вакуум: 59 mbar
- Време на изсушаване: 4 h
Абразията на полученото покритие от ивици колагенова пореста маса е приблизително 0.2 mg/cm2, при разтърсване в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 min.
Пример II
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав В и човешки тромбин, състав В.
Получава се суспензия с краен обем 3500 ml по метод от група II, чрез прилагане на след5θ ните количества и параметри:
66439 Bl
Фибриногенна смес:
- 2252 ml етанол (94 % при 2°С - 8°С)
- 370.7 g раздробен човешки фибриноген, състав В
- 493.5 mg рибофлавин
Ф ибриногенната смес се съхранява за 20 h при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 188 ml етанол (100% при -30°С)
- 12 ампули човешки тромбин, състав В/ 12 ml вода за впръскване.
Тромбиновата смес се съхранява за 18 h при -30°С.
Суспензия:
- 164.5 ml от тромбиновата смес се добавят към фибриногенната смес.
- 94 % етанол при 2 - 8°С се добавя за довеждане на обема на суспензията до 3500 ml.
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 94.1 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан вляво на Фиг.: 32.8 s
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 min след началото: 94 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 h след началото: 71 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 49.2 ± 0.93 microm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 48 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 4.8°С
- Относителна влажност: 90.3 %
- Време на инкубиране: 22.25 h
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 В1 за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 13 min при температура от 4.9°С и абсолютна влажност от 4.8 g вода на kg въздух.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 5.2°С, абсолютна влажност от 4.9 g вода на kg въздух
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 25 т3 на h
- Вакуум: 60 mbar
- Време на изсушаване: 4 h
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.2 mg/cm2 при разтърсване в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 min.
Пример III
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав Б и човешки тромбин, състав Б и апротинин.
Получава се суспензия с краен обем 1000 ml по метод от група II, чрез прилагане на следните количества и параметри:
Фибриногенна смес:
- 820 ml етанол (100 % при 2°С - 8°С), 39.4 ml вода за впръскване и 10.6 ml апротинин - 90.67 g раздробен човешки фибриноген, състав Б
- 141 mg рибофлавин
Ф ибриногенната смес се съхранява за 20 h при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 50 ml етанол (100 % при -30°С)
- 3.75 g човешки тромбин, състав Б
Тромбиновата смес се съхранява за 20 h при -30°С.
Суспензия:
Крайният обем на тромбиновата смес се добавя към фибриногенната смес. 100 % етанол при 2 - 8°С се добавя за довеждане на крайния обем на суспензията до 1000 ml.
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 95 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан вляво на Фиг. 9: 35 s
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 min след началото: 89 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 h след началото: 76 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 74.4 ±3.5 microm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 16 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
66439 Bl
- Температура: 5.0°C
- Относителна влажност: 85 %
- Време на инкубиране: 1Ί h
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 В1 за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 35 min при температура от 5°С и относителна влажност 85 %.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 5°C, относителна влажност 85 %
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 1.2 т3 на
- Вакуум: 35 mbar
- Време на изсушаване: 4 h
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.2 mg/cm2, при разтърсване на проба 1 х 5 cm2 в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 min.
Пример IV
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав В и човешки тромбин, състав В.
Получава се суспензия с краен обем 780 ml по метод от група II чрез прилагане на следните количества и параметри:
Фибриногенна смес:
- 700 ml етанол (94 % при 2°С - 8°С)
- 84.42 g човешки фирбиноген, състав В
- 110 mg рибофлавин
Ф ибриногенната смес се съхранява за 20 h при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 35 ml етанол (100 % при -30°С)
- 0.54 g човешки тромбин, състав В
Тромбиновата смес се съхранява за 16 h при -30°С.
Суспензия:
- 23.0 ml от тромбиновата смес се добавят към фибриногенната смес.
- 100 % етанол при 2 - 8°С се добавя за довеждане на обема на суспензията до 780 ml.
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 94 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан вляво на Фиг. 9: 33.5 s
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 min след началото: 92 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 h след началото: 72 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 60.5 ± 0.5 microm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 8 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 6.0°С
- Относителна влажност: 85 %
- Време на инкубиране: 18.5 h
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 В1 за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 45 min при температура от 5°С и относителна влажност от 85 %.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 5°C, относителна влажност от 85 %.
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 1.2 т3 на h
- Вакуум: 35 mbar
- Време на изсушаване: 4 h
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.2 mg/cm2 при разтърсване на проба 1 х 5 cm2 в тест епруветка шейкър Vibrofix с честота от 800 -1200 rpm за 2 min.
Пример V
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав А и човешки тромбин, състав А.
Получава се суспензия с краен обем 3120 ml по метод от група I чрез прилагане на следните количества и параметри:
Фибриногенна смес:
- 2540 ml етанол (100% при 2°С - 8°С)
- 311.6g човешки фибриноген, състав А
- 440 mg рибофлавин
66439 Bl
Фибриногенната смес се съхранява за 18 h при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 210 ml етанол (100% при -30°С)
- 229 g човешки тромбин, състав А 5
Тромбиновата смес се съхранява за 8 -16 h при -30°С.
Суспензия:
- 87.3 ml вода за впръскване се добавя към фибриногеновата смес.
Тромбиновата смес се добавя към фибриногеновата смес.
Добавят се и 100 % етанол при 2 - 8°С за довеждане до обема на крайната суспензия
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 97 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан вляво на Фиг. 9: 33.5 s
3. Седиментационно поведение:
а) седиментационен обем 5 min след началото: 95.6 % от тест обема,
б) седиментационен обем 24 h след началото: 63.5 % от тест обема.
4. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 51.8 ± 0.8 microm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 48 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 6.5°С
- Относителна влажност: 90 %
- Време на инкубиране: 22.5 h
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 В1 за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 10 min при температура от 6.5°С и относителна влажност от 90 %.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване:
- Овлажняване: температура 6.5°С, относителна влажност от 90 %.
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 21 т3 на h
- Вакуум: 58 mbar
- Време на изсушаване: 4 h
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.1 mg/cm2 при разтърсване на проба 1x5 cm2 в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 1200 rpm за 2 min.
Пример VI
В настоящия пример суспензията съдържа човешки фибриноген, състав А и говежди тромбин и апротинин.
Получава се суспензия с краен обем 16720 ml по метод от група I чрез прилагане на следните количества и параметри:
Фибриногенна смес:
- 13600 ml етанол (100 % при 2°С - 8°С)
- 1750.5 g човешки фибриноген, състав А
- 2361 mg рибофлавин
Фибриногенната смес се съхранява за 21 h при 2 - 8°С при разбъркване.
Тромбинова смес:
- 420 ml етанол (100 % при -30°С)
- 1229 g говежди тромбин
Суспензия:
- 162.3 ml разтвор на апротинин се добавя към фибриногенната смес.
- 304.7 ml вода за впръскване се добавя към фибриногенната смес.
Тромбиновата смес се добавя към фибриногеновата смес.
- Добавят се и 100 % етанол при 2 - 8°С за довеждане до обема на крайната суспензия
Характеристики на суспензията:
1. Концентрация на етанол: 97 %
2. Време на излизане, измерено със стоманения апарат, показан вляво на Фиг. 9:36.8 s
3. Размер на частиците (среден диаметър по Folk Ward): 58.6 ± 0.6 microm.
Носителите под формата на колагенови ивици се покриват със суспензия. Първо, 288 ивици от колагенова пореста маса предварително се инкубират в охладителна камера при следните условия:
- Температура: 6.5°С
- Относителна влажност: 89 %
- Време на инкубиране: 25 h
Използва се апликатор, съгласно US патент No 6,177,126 Bl за покриване на ивиците от колагенова пореста маса със суспензията.
Покритите ивици от колагенова пореста маса се изсушават както следва:
Покритите ивици се инкубират за 10 min л
66439 Bl при температура от 6.5°С и относителна влажност от 89 %.
Покритите ивици след това се изсушават във вакуумна сушилня при следните условия на изсушаване: 5
- Овлажняване: температура 6.5°С, относителна влажност от 89 %.
- Въздушен поток през аспирационната клапа: 22.5 т? на h
- Вакуум: 59 mbar
- Време на изсушаване: 4 h
Абразията на полученото покритие върху колагеновата пореста маса е приблизително 0.1 mg/cm2 при разтърсване на проба 1 х 5 cm2 в тест епруветка на шейкър Vibrofix с честота от 800 - 1200 rpm за 2 min.
Пример VII
В покрита колагенова пореста маса, съдържаща човешки фибриноген, говежди тромбин и апротинин, беше изследвана стабилността на покриващата суспензия в продължение на 7часов процес на покриване при условия на околната среда на производствените помещения, напр. 2 - 8°С:
Всяка активна съставка беше изследвана при различни времена на взимане на пробата. Резултатите са показани в Таблица 1 по-долу.
Човешки фибриноген (mg/ml) Говежди фибриноген (I.U./ml) Апротинин (Ph.Eur.U./ml)
В началото на покриването 50.0 21.8 0.59
След 4.5 часа 49.7 23.3 0.59
След 7 часа(край на процеса на покриване) 49.1 20.4 0.56
Таблица 1
Резултатите показват задоволителна стабилност и за трите компонента.
Пример VIII
Препратка към фигури 1-7, като отделните фигури показват:
66439 Bl
Фигура 1
1.1 Opraskin®: не-покрит/покрит ________________________________
1.2 Покрит Opraskin®: вкарване в ендоскопично оборудване
1.3 Покрит Opraskin: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор.
Фигура 2
2.1 Willospon® forte: не-покрит/покрит
2.2 Покрит Willospon® forte: вкарване в ендоскопично оборудване
2.3 Покрит Willospon® forte: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор.
Фигура 3
3.1 Willospon® Spezial: не-покрит/покрит
3.2 Покрит Willospon® Spezial: вкарване в ендоскопично оборудване
3.3 Покрит Willospon® Spezial: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор.
Фигура 4
4.1 Ethisorb® Patch: не-покрит/покрит
66439 Bl
4.2 Покрит Ethisorb® Patch: вкарване в ендоскопично оборудване
4.3 Покрит Ethisorb® Patch: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор.
Фигура 5
5.1 Tabotamp® NU Knit: не-покрит/покрит
5.2 Покрит Tabotamp® NU Knit: вкарване в ендоскопично оборудване
5.3 Покрит Tabotamp® NU Knit: разгънат след вкарването в ендоскопичния прибор.
Фигура 6
6.1 . Пореста маса Nycomed: не-покрита/покрита
6.2 Покрита пореста маса Nycomed [лабораторна проба]: вкарване в ендоскопично оборудване
6.3 Покрита пореста маса Nycomed [лабораторна проба]: разгъната след вкарването в ендоскопичния прибор
6.3 Покрита пореста маса Nycomed [производствена проба = TachoComb®]: разгъната след вкарването в ендоскопичния прибор Фигура 7
Ендоскопичен прибор: Endodock®____________________________
Ендоскопичен прибор: Endodock®
Ендоскопичен прибор: Endodock®
Сравнение на покрита Nycomed пореста маса (TachoComb S) с други продукти носители, покрити идентично с TachoComb S.
Адхезия на слоя
Процедура
1. Покриване на различни носители
66439 Bl
Търговска марка Материал Производител / Разпространител
Opraskin® Колагенова пореста маса Lohmann, Postfach 2343, D-56513 neuwied
Willospon® forte Колагенова пореста маса (телешка) Will-Pharma, Postbus 30, NL1160 AA Zwanenburg
Willospon® Special Желатинова пореста маса Will-Pharma, Postbus 30, NL1160 AA Zwanenburg
Ethisorb®Patch Полиглактин 910 / полидиоксанон Johnson/Johnson (manufacturer) Ethicon, Robert-KochStr. 1 D-22851 Norderstedt
Tabotamp®NU Knit Окислена регенерирай целулоза Johnson/Johnson (manufacturer) Ethicon, Robert-KochStr. 1 D-22851 Norderstedt
Nycomed колагенова пореста маса Конска колагенова пореста h Nycomed Austria Sankt- Peter-Str. 25 A-4021 LINZ
Площ от 2 x 4.5 cm2 от всеки носител беше покрита с покриваща суспензия от TachoComb S. Количеството на покриващата суспензия отговаряше на спецификациите на TachoComb (5.5 mg фибриноген / cm2). Пробите бяха изсушавани.
2. Проба 1 х 4 cm2 беше изготвена от всеки покрит носител.
3. Адхезията на слоя беше тествана както следва
Описание на метода
Апарат
Аналитична везна (прецизност на измер40 ването ± 0.5 mg)
Vibrofix шейкър, комбиниран с устройство за фиксиране
Разграфена линия с милиметрова скала
Хронометър, скалпел, епруветки с 2 cm 45 вътрешен диаметър с капаче
Процедура
Процедурата и изчисленията за определяне на абразията са описани по-горе.
Резултати
66439 Bl
Носител Материал Абразия (mg/cm2)
Opraskin® Лиофилизиран колаген 2.1
Willospon® forte (3 mm) Лиофилизиран колаген 1.2
Willospon® Spezial (1 mm) Желатин 2.1
Ethisorb®Patch (ZVP609) Полиглактин/полидиоксанон 14.3
Tabotamp®NU Knit Окислена целулоза 9.2
Nycomed колагенова пореста маса Колаген, пяна 0.15
Коментар
Всички носители с изключение на Nycomed колагеновата пореста маса не са гъвкави след покриването.
Пробите трябва да се изрязват много внимателно. Ако срязването става с помощта на ножици много покриващ материал ще се отлюспи, тъй като слоят сам по себе си е ригиден. Ethisorb® Patch не показва почти никаква връзка с покриващия материал. Когато се разтърси леко цялото покритие се изхлузва като “килим”.
Разликата между Nycomed колагеновата пореста маса и материалите на другите носители се изявява доста ясно.
Еластичност на намокрения покрит носител
Процедура
1. Покриване на различни носители площ от 2 х 4.5 cm2 от всеки носител беше покрита с TachoComb S суспензия за покриване. Количество от покриващата суспензия, съответстваше на спецификациите на TachoComb (5.5 mg фибриноген/cm2). Пробите бяха изсушавани.
2. От всеки покрит носител се изготвяше проба от около 5-7 cm2. Определена бе точната начална площ на изсушените проби.
3. Пробата беше навлажнявана и поставена върху еластичен лист Latex, прикрепен към специално оборудване, както е описано в детайли в частта «процедура». След това върху листа се упражняваше налягане, и листът се разширяваше. След двукратно разширяване и отпускане листът беше разширен за трети път. Площта на носителя беше измерена в точката на най-голямо разширяване.
Описание на метода
Апарати/химикали
Перисталтична помпа (IKA PA-SF)
Бутилка за буфериране на налягането (3 25 отвора)
VDO манометър (0 - 250 mbar)
Стъклена фуния (0 първи отвор: 30 mm, втори отвор: 15 mm)
Силиконови тръбички и скоби, латексови ръкавици (Semper med), скалпел, градуирана линия с милиметрова скала, ножици
Физиологичен разтвор
Процедура
Следното оборудване се свързва здраво (без изпускане на въздух) към трите отвора на бутилката за буфериране на налягането чрез силиконови връзки:
а) перисталтична помпа
б) манометър
в) стъклена фуния/отвор 2
Двоен лист от около 8x8 cm2 бе изрязан от латексова ръкавица. Този лист бе прикрепен неподвижно към стъклената фуния/отвор 1. От покрития носител бе изрязана с помощта на скалпел около 5-7 cm2 покрита площ.
Площта на пробата бе измерена (начална площ). Покритието на пробата бе навлажнено с физиологичен разтвор и поставено върху латексовия материал. След това бе притиснато към латексовия лист ръчно за около 1 min.
66439 Bl
C помощта на перисталтична помпа латексовият лист бе разширяван чрез прилагане на налягане от около 70 mbar. Това се повтаряше двукратно с последващо отпускане на латексовия материал. На третото разширяване площта (по дължина и ширина) на покрития носител бе измервана в точката на най-силно разширяване на латексовия лист.
Изчисления:
Площ на носителя след третото разширяване Фактор на еластичност -----------------------------------------------начална площ на пробата
Резултати
Носител Материал Фактор на еластичност
Opraskin® Лиофилизиран колаген 1.78
Willospon® forte (3 mm) Лиофилизиран колаген 1.53
Willospon® Spezial (1 mm) Желатин 1.79
Ethisorb®Patch (ZVP609) Полиглактин/полидиоксанон 1.0
Tabotamp®NU Knit Окислена целулоза 1.15
Nycomed колагенова пореста маса Колаген, пяна 1.55
Коментар:
Еластичността на навлажнената Nycomed колагенова пореста маса (TachoComb S) е една от най-важните характеристики на продукта. Еластичността е особено важна в торакалната и коремна хирургия. След залепяне носителят трябва да може да понесе примерното разширяване и отпускане на белите дробове и червата. Особено Ethisorb® не показва никаква еластичност. Той се отлепя от покритието мигновено. Покритите Wilospon®Spezial и Opraskin® показаха структурни дефекти по време на теста.
Употреба на покрития носител в ендоскопичната хирургия
Процедура
1. Покриване на различни носители
Площ от 2 х 4 cm2 от всеки носител беше покрита с TachoComb S суспензия за покриване. Количество от покриващата суспензия, съответстваше на спецификациите на TachoComb (5.5 mg фибриноген/cm2). Пробите бяха изсушавани.
2. Манипулирането на пробите от покрития носител за употреба в ендоскопичната хирургия и загубата на покритието в резултат на манипулирането бяха документирани чрез оборудване за дигитални снимки.
Описание на метода
Апарати
Endodock: ендоскопичен апарат, конструиран за употреба с TachoComb® в ендоскопичната хирургия (виж фигура 7). Дигитален фотоапарат.
Списък на изследваните носители
66439 Bl
Носител Материал на носителя
Opraskin® Лиофилизиран колаген
Willospon® forte (3 mm) Лиофилизиран колаген
Willospon® Spezial (1 Желатин
mm)
Ethisorb®Patch (ZVP609) Полиглактин/полидиоксанон
Tabotamp®NU Knit Окислена целулоза
Nycomed колагенова пореста маса Колаген, пяна
Процедура
Серия от снимки, правени на всеки носител:
1, Снимка: документиране на серия от непокрити и покрити носители.
2. Снимка: покритите проби се вкарват в ендоскопично оборудване (Endodock). Пробите трябва да се направят плоски ръчно, за да могат да се обвият около насочваща “игла”. След това пробата се вкарва внимателно в метална тръба с диаметър 10 mm.
Документиране на проба, частично вкарана в тубата на Endodock.
3. Снимка: пробата се изкарва внимателно. След това пробата трябва да се разгърне. Разгърнатата проба след вкарването в ендоскопичното оборудване и загубата на покритие в резултат на манипулирането се документират.
Коментар
TachoComb S (покрита конска колагенова пореста маса / Nycomed) в ендоскопичната хирургия е най-показателното приложение на продукта. TachoComb S се вкарва в ендоскопичното оборудване. Тръбата на това оборудване обикновено е с 10-13 mm диаметър. За да се вкара в тръбата TachoComb S се сплесква и след това обвива около насочваща “игла” и след това вкарва внимателно в тръбата. Следователно, връзката между покритието с носителя и вътре с него трябва да бъде здрава, но продуктът трябва да остане достатъчно гъвкав в сухо състояние, за да се извива и търкаля. Когато достигне мяс тото на хирургичната намеса TachoComb S внимателно се изтегля от тръбата. След това трябва да се отгърне и постави върху нараненото място. Това често изисква известни нагласявания.
Следователно, адхезията към слоя на носителя трябва да бъде достатъчно силна, за да издържи манипулирането.
Резултати
Резултатите са видни от приложените фи гури 1-6. Една примерна класация на покрива щите материали е както следва:
Opraskin® 30-40 %
Willospon® forte (3 mm) 60-70 %
Willospon® Spezial (1 mm) 50 %
Ethisorb®Patch (ZVP609) 60-70 %
Tabotamp®NU Knit 95%
Nycomed колагенова пореста маса < 5 %
Тъй като Ethisorb® е много ригиден но сител адхезията на покритието е много лоша. Следователно Ethisorb® губи почти изцяло пок ритието по време на проучването. В сравнение с Nycomed колагенова пореста маса всички оста нали изследвани носители имат плоска повърхност, която трябва да се покрива. Следователно, покритията лежат като “плосък килим” върху носителя. Това води до доста негьвкава структура на твърдите покрити носители. Извиването или търкалянето често чупят самото покритие.
След вкарване на покрити носители в тръбата на ендоскопичното оборудване и разгъва
66439 Bl нето на пробата след това всички носители с изключение на Nycomed колагеновата пореста маса губят голяма част от покритието си, така че големи области остават без покриващ материал.
Структура и текстурата на Nycomed кола- 5 геновата пореста маса са в основата на високата гъвкавост на TachoComb S в сухи или овлажнени условия. Nycomed колагеновата пореста маса е пенеста и има полигонални камери вътре в себе си. На повърхността тези камери са сряза- 10 ни до кухини. Тези кухини уголемяват покриващата повърхност. По време на покриването покриващата суспензия се разпределя равномерно върху структурираната повърхност. По време на изсушаването разтворът, съдържащ както 15 фибриноген, така и тромбин се прикрепя върху носителя в кухините. Следователно, TachoComb S може да се срязва до желани размери и може да се вкарва в ендоскопично оборудване с много малка загуба на покриващ материал или дори 20 без загуба.
Високата гъвкавост на сухия TachoComb S е голямо предимство в сравнение с всички други изследвани носители на покритие.
Производство на колагенова пореста маса 25
Колагеновата пореста маса, коментирана в настоящия текст, може да бъде произведена чрез метод, основно илюстриран на Фигури 1 и 11 и описан по-долу:
Установено е, че успешното покриване на 30 колагеновата пореста маса с препарати от фибриново лепило зависи от текстурата на колагеновата пореста маса. Поради тази причина е желателно осигуряването на метод за производство на колагенова пореста маса с определена 35 текстура, по-специално изготвяне на колагенова пореста маса за покриване с препарат от фибриново лепило за получаване на материал за зарастване и затваряне на рани. Допълнително е желателно осигуряването на метод за производст- 40 во на колагенова пореста маса, притежаваща подобрени физически характеристики в сравнение с известните в тази област на техниката порести маси, в смисъл на подобрена влажност, еластичност, плътност и коефициент на 45 еластичност. Допълнително е желателно осигуряването на метод за изготвяне на колагенова пореста маса, която е непропусклива за въздух и течност в смисъл, че веднъж приложена на раната, тя не позволява на въздуха или течността 50 да преминават през колагеновата пореста маса.
По този начин методът за изготвяне на колагенова пореста маса може да включва следните стъпки:
- изготвяне на колагеновия гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от носител с камери,
- изолиране от блока от колагенова пореста маса на части от порестата маса с диаметър по-голям от 0.75 mm, по-малък от 4 mm или със среден размер на диагонала на камерите 3 mm.
В настоящия контекст терминът “диаметър на камерата” трябва да се подразбира като най-дългото по права линия разстояние от стена до стена в камерата, т.е. като най-дългото по права линия диагонално разстояние в камерата. Камерата може да бъде с полигонална форма, напр. с октогонална форма.
Беше установено, че диаметър на камерата по-голям от 0.75 mm и по-малък от 4 mm или диаметър на камерата от 3 mm прави колагеновата пореста маса особено подходяща да бъде покрита с препарат от фибриново лепило. За предпочитане колагеновият гел има суха маса в обхвата на 2 - 20 mg суха маса за 1 g гел, като напр. 4-18 mg суха маса за 1 g гел, като напр. 5-13 mg суха маса за 1 g гел, като напр. 6-11 mg суха маса за 1 g гел. Динамичният вискозитет на колагеновия гел е за предпочитане 2-20 Ncm, като напр. 4-10 Ncm, като напр. 6-8 Ncm. Колагеновата пореста маса за предпочитане има водно съдържание от над 20 %, като напр. ΙΟΙ 5 %, като напр. 18 %. Коефициентът на еластичност на колагеновата пореста маса за предпочитане е в обхвата на 5 -100 N/cm, като напр. 10-50 N/cm и плътността на колагеновата пореста маса за предпочитане е 1 -10 mg/cm3, като напр. 2-7 mg/cm3.
Беше установено, че колагенова пореста маса, изготвена съгласно горепосочения метод, е непропусклива за въздух и течности в смисъл, че веднъж приложена покритата колагенова пореста маса към раната, тя не позволява на въздух или течност да преминават през колагеновата пореста маса. Течностите се адсорбират в порестата маса. Този ефект основно се дължи на факта, че стъпката на вдухване на въздух в
66439 Bl колагеновия гел осигурява образуването в колагеновата пореста маса, която има триразмерна структура, на множество отделни камери, напълно обгърнати от стени от колагенов материал, за разлика от известните колагенови порести маси, които имат влакнеста структура.
Колагеновият гел може да се състои от материал от различни типове, като тип I, II или III от бозайници, трансгенни или рекомбинантни източници, но всички други типове колаген могат да се употребяват.
Колагенът може да представлява материал от сухожилия, избран измежду групата съдържаща конски сухожилия, човешки сухожилия и говежди сухожилия. Колагеновият гел може допълнително или алтернативно да се състои от рекомбинантен колагенов материал.
Колагеновото съдържание на изолираните части от порестата маса за предпочитане е 50 % -100 % по отношение на сухото съдържание на порестата маса, напр. 75 % - 100 %, 80 % 100 %, 85 % - 100 %, 90 % - 100 %, 92 % 100%, 92 % - 98 %, 93 % - 97 %, 94 % - 96 %.
Стъпките по изготвяне на колагеновия гел за предпочитане са следните:
- съхранение на сухожилията при температури между - 10°С и - 30°С и обелване на сухожилията,
- отстраняване на чуждия белтък от сухожилията,
- набъбване на сухожилията,
- хомогенизиране на набъбналите сухожилия.
Стъпките на сортиране, обелване, отстраняване на белтъка, намаление на съдържанието на микроби и набъбване целят пречистване на суровия материал, докато стъпката на хомогенизиране цели получаване на колаген под формата на гел.
Стъпката на намаляване на съдържанието на микроби за предпочитане включва добавяне на киселина, напр. органична киселина като млечна киселина, към сухожилията. Допълнително, за предпочитане към сухожилията се добавя органичен разтворител, напр. алкохол като етанол. След това, стъпката на набъбване на сухожилията за предпочитане включва добавянето на млечна киселина към сухожилията. Млечната киселина, която се употребява, може да бъде 0.40 - 0.50 % млечна киселина, напр.
0.45 % млечна киселина.
Стъпката на набъбване на сухожилията може да се състои от съхранението им при температура от 4°С до 25°С, като напр. температури 5 от 10°С - до 20°С за период от 48 до 200 h, напр. за период от 100 до 200 h.
Стъпката на хомогенизиране на набъбналите сухожилия за предпочитане се извършва с цел получаване на частици с определен размер в колагеновите фрагменти, т.е. топчета от фибри с размер от 0.8 - 1.2 cm, напр. от около 1 cm. Допълнително, физическите характеристики на колагеновия гел са за предпочитане посочените по-горе. Подходящи характеристики могат да се получат например чрез провеждане на стъпка на хомогенизиране на набъбналите сухожилия чрез мелница със зъбчат диск или подходящо оборудване за хомогенизиране.
Стъпката на вдухване на въздух в колагеновия гел за предпочитане включва следните стъпки:
- вдухване на въздух със стайна температура в гела чрез миксер за генериране на колагенова пяна,
- подаване на гелната пяна към фракциониращ канал,
- отделяне на колагеновия гел и колагеновата пяна, съдържаща се във фракциониращия канал.
Поне част от колагеновия гел, отделен от колагенова пяна във фракциониращия канал, може да се върне обратно в миксера. В този случай съотношението между количеството колагенов гел, което се оставя да постъпи отново в миксера от фракциониращия канал и количеството на свеж колагенов гел, постъпващ в миксера за предпочитане, е 0.1 към 0.5. Стадият на разделяне на колагеновия гел от колагеновата пяна, съдържаща се във фракциониращия канал, за предпочитане включва следните стъпки:
- отделяне на определена част от колагеновата пяна, съдържаща се във фракциониращия канал,
- оставяне на определената част от колагеновата пяна извън фракциониращия канал за изсушаване.
В предпочитан вариант на метода във фракциониращия канал се поддържа температура от 15°С до 40°С, напр. 20°С до 25°С.
9Т
66439 Bl
След вдухването на въздух в колагеновия гел, колагеновата пяна може да бъде хомогенизирана за период от 2 до 4 min.
Преди стъпката на изсушаване на колагеновата пяна и след стъпката на вдухване на въздух в колагеновия гел може да се добави неутрализатор към колагеновата пяна и колагеновата пяна за предпочитане се неутрализира с цел достигане на pH стойности от обикновено между 2.5 - 3.5 до pH стойност в колагеновата пяна между 6.5 и 8.5. Може да се използва неутрализатор амонячен разтвор и колагеновата пяна за предпочитане се неутрализира за период от 5 - 30 h, напр. 10-20 h, приблизително 24 h.
Преди стъпката на изсушаване на колагеновата пяна, колагеновата пяна за предпочитане се пълни в изсушаващ контейнер по такъв начин, че реално в пяната не попада никакъв въздух по време на пълненето.
Стъпката на изсушаване за предпочитане се състои от изсушаване на температура между 15°С и 60°С, напр. между 20°С и 40°С за период от 50 - 200 h, напр. 100 - 150 h за получаване на суха колагенова пореста маса. Изсушаването може да се извърши при налягане малко под атмосферното, напр. при налягане между 700 и 900 mbar, напр. приблизително 800 mbar.
Колагеновата пореста маса, произведена по метода, съгласно настоящото изобретение, с предпочитане отговаря най-малко на един от следните критерии:
- pH стойност между 5.0 и 6.0,
- съдържание на млечна киселина наймного 5 %,
- съдържание на амоняк най-много 0.5 %,
- съдържание на разтворим белтък, изчислено като съдържание на албумин, най-много 0.5 %,
- съдържание на сулфатна пепел най-много 1.0 %,
- съдържание на тежки метали най-много 20 ppm,
- микробиологична чистота, най-много 101 CFU/g,
- съдържание на колаген от 75 до 100 %,
- плътност от 1 -10 mg/cm3, напр. 2-7 mg/ cm3
- коефициент на еластичност 5-100 N/cm, напр. 10-50 N/cm.
Стъпката по изолиране на части от колагенова пореста маса може да включва разделяне на колагеновата пореста маса на множество от частици чрез срязване. Получените части могат да се оформят във всяка желана форма, като 5 напр. конична, цилиндрична, включително цилиндрична с пръстеновиден напречен разрез, правоъгълна, полигонална, кубична и плоски листове или могат да бъдат трансформирани в гранули по подходящ гранулиращ метод, и т.н.
Както е очевидно от казаното по-горе, колагеновата пореста маса може да се изготви по метод, характеризиращ се с това, че включва следните стъпки:
- изготвяне на колагенов гел,
- вдухване на въздух в колагеновия гел за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна за получаване на сух блок от колагенова пореста маса, съдържаща камери,
- изолиране от блока на колагеновата пореста маса, части от колагеновата пореста маса, притежаваща следните характеристики:
- коефициент на еластичност в обхвата на 5 до 100 nN/cm,
- плътност в обхват 1 до 10 mg/cm3, диаметър на камерата по-голям от 0.75 mm и по-малко от 4 mm или среден диаметър на камерата 3 mm.

Claims (61)

1. Метод за получаване на суспензия с фибриноген и тромбин, включващ:
- осигуряване на фибриногенна смес от човешки или животински фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от човешки или животински тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на споменатата суспензия, като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, характеризиращ се с това, че средният диаметър на частиците по Folk Ward е 25 - 100 microm и споменатият фибриноген е рекомбинантен фибриноген, и споменатият тромбин е рекомбинантен тромбин.
2. Метод съгласно претенция 1, при което, в етапа на осигуряване на фибриногенна смес, фибриногенът се микронизира предварително, за да се получат частици със среден диаметър по Folk Ward от 25-100 microm.
66439 Bl
3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че микронизираният предварително фибриноген се разбърква в алкохол, за да се получи споменатата фибриногенна смес.
4. Метод съгласно всяка една от претенции от 1 до 3, при което, в етапа на осигуряване на сместа, сместа се хомогенизира при 0-8°С в течение на 80-100 s.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че сместа се хомогенизира при температура между 2°С и 8°С.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че температурата се понижава по време на хомогенизирането.
7. Метод съгласно всяка една от претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че суспензията допълнително съдържа апротинин.
8. Метод съгласно всяка една от претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че алкохолът е етанол.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че етанолът е безводен етанол.
10. Метод съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че етапът на смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес се провежда при разбъркване на суспензията.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че разбъркването се провежда при температура между 0°С и 12°С.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че разбъркването се провежда при температура между 2° и 8°С.
13. Суспензия, характеризираща се с това, че включва фибриноген, тромбин и алкохол, получена по метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 12.
14. Метод за покриване на колагенов носител със суспензия, съдържаща фибриноген и тромбин, характеризиращ се с това, че суспензията е получена по метод, включващ етапите:
- осигуряване на фибриноген смес от човешки или рекомбинантен фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от човешки, говежди или рекомбинантен тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на споменатата суспензия, като суспензията съдържа фибриногенови и тромбинови частици, със среден диаметър на частиците по Folk Ward 25 - 100 microm, като методът на покриване се състои от:
5 - осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място близо до носителя, поставяне на споменатата суспензия върху покривната повърхност на носителя.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че колагеновият носител е колагенова пореста маса.
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че колагеновата пореста маса отговаря на поне един от следните критерии:
- pH-стойност между 5.0 и 6.0,
- съдържание на млечна киселина наймного 5%,
- съдържание на амоняк най-много 0.5%,
- съдържание на разтворим белтък, изчислено като съдържание на албумин, най-много 0.5%,
- съдържание на сулфатна пепел, най-много 1.0%,
- съдържание на тежки метали, най-много 20 ppm,
- микробиологична чистота, най-много 103 CFU/g,
- съдържание на колаген от 75 до 100%,
- плътност от 1 до 10 mg/cm3,
- модул на еластичност в обхвата от 5-100 N/cm2.
17. Метод съгласно претенция 15 или 16, характеризиращ се с това, че носителят е колагенова пореста маса, и че колагеновата пореста маса е получена по метод, характеризиращ се с това, че включва етапите:
- изготвяне на колагенов гел,
- смесване на колагеновия гел с въздух, за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна, за получаване на сух блок от носител с камери,
- изолиране от блока на колагеновата пореста маса, на части от порестата маса с диаметър на камерата, по-голям от 0.75 mm и по-малък от 4 mm, или среден диаметър на камерата 3 mm.
18. Метод съгласно всяка една от претенции от 14 до 17, характеризиращ се с това, че етапът на поставяне на суспензията върху носителя се провежда при температура от 0° - 12°С.
19. Метод съгласно претенция 18, харак-
66439 Bl теризиращ се с това, че етапът на поставяне на суспензията върху носителя се провежда при температура от Г -10 °C.
20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че етапът на поставяне на суспензията върху носителя се провежда при температура от 2° - 8°С.
21. Метод съгласно всяка една от претенции от 14 до 20, характеризиращ се с това, че етапът на поставяне на суспензията върху носителя се провежда при нормална атмосфера с относителна влажност от 75 - 99%.
22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че етапът на поставяне на суспензията върху носителя се провежда при нормална атмосфера с относителна влажност от 85 - 95%.
23. Метод съгласно всяка една от претенции от 14 до 22, характеризиращ се с това, че обем от 0.08 ml - 0.12 ml от суспензията се прилага върху носителя на cm2 покривна площ.
24. Метод съгласно всяка една от претенции от 14 до 23, характеризиращ се с това, че суспензията се разпределя равномерно по дадена ширина на покривната площ, така, че масата от фибриноген на единица покривна площ да варира най-много с 25%.
25. Метод съгласно всяка една от претенции от 14 до 24, характеризиращ се с това, че за прилагане на суспензията върху носителя се използва най-малко една струя, при което суспензията се форсира чрез струята, докато носителят и струята се придвижват един спрямо друг.
26. Метод съгласно всяка една от претенции от 14 до 25, характеризиращ се с това, че съдържа контейнер с множество отделни изходи за прилагане на суспензията върху носителя и при което суспензията се форсира от контейнера през изходите върху носителя.
27. Метод съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че носителят и апликаторът се придвижват един спрямо друг в посока на полагане на суспензията върху носителя.
28. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че скоростта на придвижване е 0.025 m/s - 0.05 m/s.
29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че скоростта на придвижване е 0.03 - 0.04 m/s.
30. Метод съгласно всяка една от претен ции от 26 до 29, характеризиращ се с това, че скоростта на потока на суспензията, която се прилага върху носителя през апликатора е 400 600 ml/min.
5
31. Метод съгласно претенция 30, харак- теризиращ се с това, че скоростта на потока е 470 - 550 ml/min.
32. Метод съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че скоростта на потока е 495 - 505 ml/min.
33. Метод за изсушаване на суспензия, както е дефинирана в претенция 13, приложена като мокро покритие върху покривната повърхност на колагеновия носител, като методът включва етап на:
подлагане на покрития колагенов носител на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покривна повърхност върху колагеновия носител, за да се фиксира изсушеното покритие върху покривната повърхност.
34. Метод съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че суспензията се получава чрез:
- осигуряване на фибриногенна смес от фибриноген и алкохол,
- осигуряване на тромбинова смес от тромбин и алкохол,
- смесване на фибриногенната смес и тромбиновата смес за получаване на споменатата суспензия, и където носителят е колагенова пореста маса, която се получава по метод, включващ етапите:
- изготвяне на колагенов гел,
- смесване на колагеновия гел с въздух, за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна, за получаване на сух блок от колагенова пореста маса с камери,
- изолиране от блока на колагеновата пореста маса, на части от порестата маса с диаметър на камерата, по-голям от 0.75 mm и по-малък от 4 mm, или среден диаметър на камерата 3 mm и където покритието се прилага върху колагеновата пореста маса чрез:
- осигуряване на суспензия от фибриноген, тромбин и алкохол в място, близо до колагеновата пореста маса,
- прилагане на суспензията върху покрив-
66439 Bl ната повърхност на колагеновата пореста маса.
35. Метод съгласно претенция 33 или 34, характеризиращ се с това, че покривната повърхност се подлага на споменатото налягане при температура от 0°С - 12°С.
36. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че покривната повърхност се подлага на споменатото налягане при температура от 1°С - 10°С.
37. Метод съгласно претенция 36, характеризиращ се с това, че покривната повърхност се подлага на споменатото налягане при температура от 2°С - 8°С.
38. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 37, характеризиращ се с това, че покривната повърхност се подлага на споменатото налягане при относителна влажност на заобикалящата го атмосфера от 75 - 99%.
39. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 38, характеризиращ се с това, че покривната повърхност се подлага на споменатото налягане при относителна влажност на заобикалящата го атмосфера от 85 - 95%.
40. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 39, характеризиращ се с това, че поток от въздух преминава през покрития носител по време на сушене.
41. Метод съгласно всяка една от претенции от 35 до 40, характеризиращ се с това, че покривната повърхност се съхранява при споменатата температура за период от най-малко 1 h.
42. Метод съгласно всяка една от претенции от 35 до 40, характеризиращ се с това, че покривната повърхност се съхранява при споменатата температура за период от най-малко 2 h.
43. Метод съгласно всяка една от претенции от 35 до 40, характеризиращ се с това, че покривната повърхност се съхранява при споменатата температура за период от най-малко 4 h.
44. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 43, характеризиращ се с това, че площта на изсушената покривна повърхност е най-малко 75% от размера на площта на мократа покривна повърхност.
45. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 43, характеризиращ се с това, че площта на изсушената покривна повърхност е най-малко 80% от размера на площта на мократа покривна повърхност.
46. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 45, характеризиращ се с това, че 5 носителят и изсушената покривна повърхност имат водно съдържание, което е най-много 12 тегл. %.
47. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 45, характеризиращ се с това, че 10 носителят и изсушената покривна повърхност имат водно съдържание, което е най-много 8 тегл. %.
48. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 47, характеризиращ се с това, че 15 суспензията допълнително съдържа апротинин.
49. Метод съгласно всяка една от претенции от 33 до 48, характеризиращ се с това, че суспензията е свободна от апротинин.
50. Покрита колагенова пореста маса с 20 покритие от фибриноген и тромбин, характеризираща се с това, че покритата колагенова пореста маса е получена по метод, включващ етапите:
- осигуряване на колагенова пореста ма25 са по метод, включващ:
- изготвяне на колагенов гел,
- смесване на колагеновия гел с въздух, за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна, за по30 лучаване на сух блок от колагенова пореста маса с камери,
- изолиране от блока на колагеновата пореста маса, на части от порестата маса с диаметър на камерата, по-голям от 0.75 mm и по-ма3 5 лък от 4 mm, или среден диаметър на камерата 3 mm,
- прилагане на суспензия както е дефинирана в претенция 13 към покривната повърхност на колагеновата пореста маса, и
40 - подлагане на покривната повърхност на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покривна повърхност върху носителя, за фиксиране на сухото покритие към покривната повърхност, като покритата колагенова пореста 45 маса има най-малко едно от следните свойства:
- суспензията се разпределя равномерно по дадената ширина на покривната площ, така, че масата от фибриноген на единица покривна площ да варира най-много с 25%,
50 - износването на покритието и по-малко
66439 Bl от 2.0 mg/cm2 когато проба от 1 x 5 cm2 от покрития материал се разклаща в тест епруветка на шейкър при честота от 800 - 1200 об/min за 2 min.
51. Покрита колагенова пореста маса съг- 5 ласно претенция 50, характеризираща се с това, че суспензията има водно съдържание от 20 - 80 mg/ml.
52. Покрита колагенова пореста маса съгласно претенция 50, характеризираща се с това, 10 че суспензията има водно съдържание от 24 - 2 mg/ml.
53. Покрита колагенова пореста маса съгласно всяка една от претенции от 50 до 52, характеризираща се с това, че тромбиновото съ- 15 държание в суспензията е 20 - 40 I.U./ml.
54. Покрита колагенова пореста маса съгласно всяка една от претенции от 50 до 52, характеризираща се с това, че споменатото тромбиново съдържание е 24 - 33 I.U./ml. 20
55. Покрита колагенова пореста маса съгласно всяка една от претенции от 50 до 54, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание е 2 - 4 I.U./cm2 средно в покривната повърхност. 25
56. Покрита колагенова пореста маса съгласно всяка една от претенции от 50 до 54, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание е 2.3 - 3.3 I.U./cm2 средно в покривната повърхност. 30
57. Покрита колагенова пореста маса съгласно всяка една от претенции от 50 до 56, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание е най-много 5 I.U./cm2 в което и да е място от покривната повърхност. 3 5
58. Покрита колагенова пореста маса съгласно всяка една от претенции от 50 до 56, характеризираща се с това, че тромбиновото съдържание е най-много 3.8 I.U./cm2 в което и да е място в покривната повърхност. 40
59. Покрита колагенова пореста маса съгласно всяка една от претенции от 50 до 58, характеризираща се с това, че микробиологичната чистота на покривната повърхност е най-много 4 CFU/cm2. 45
60. Покрита колагенова пореста маса съгласно всяка една от претенции от 52 до 58, характеризираща се с това, че микробиологичната чистота на покривната повърхност е най-много 2.25 CFU/cm2.
61. Покрита колагенова пореста маса за използване за залепване на тъкан, затваряне на тъкан и спиране на кръвотечение, като колагеновата пореста маса има покритие от фибриноген и тромбин, като покритата колагенова пореста маса е получена по метод, включващ етапите:
- осигуряване на колагенова пореста маса по метод, включващ:
- изготвяне на колагенов гел,
- смесване на колагеновия гел с въздух, за получаване на колагенова пяна,
- изсушаване на колагеновата пяна, за получаване на сух блок от колагенова пореста маса с камери,
- изолиране от блока на колагеновата пореста маса, на части от порестата маса с диаметър на камерата, по-голям от 0.75 mm и по-малък от 4 mm, или среден диаметър на камерата 3 mm,
- прилагане на суспензия както е дефинирана в претенция 13 към покривната повърхност на колагеновата пореста маса, и
- подлагане на покривната повърхност на налягане под 1000 mbar, за получаване на суха покривна повърхност върху носителя, за фиксиране на изсушеното покритие към покривната повърхност, като покритата колагенова пореста маса има най-малко едно от следните свойства:
- суспензията се разпределя равномерно по дадената ширина на покривната площ, така, че масата от фибриноген на единица покривна площ да варира най-много с 25%, като износването на покритието е по-малко от 2.0 nig/cm2, когато проба 5 от 1x5 cm2 от покрития материал се разклаща в тест епруветка на шейкър с честота от 800 - 1200 об/min за 2 min.
BG108123A 2001-01-25 2003-08-21 Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса BG66439B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200100135 2001-01-25
DKPA200100235 2001-02-13
PCT/IB2002/001454 WO2002058750A2 (en) 2001-01-25 2002-01-25 A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108123A BG108123A (bg) 2004-09-30
BG66439B1 true BG66439B1 (bg) 2014-08-29

Family

ID=26068956

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108122A BG66343B1 (bg) 2001-01-25 2003-08-21 Метод за изготвяне на колагенова пореста маса
BG108121A BG66420B1 (bg) 2001-01-25 2003-08-21 Твърд състав, съдържащ носител с твърд фибриноген и твърд тромбин
BG108123A BG66439B1 (bg) 2001-01-25 2003-08-21 Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108122A BG66343B1 (bg) 2001-01-25 2003-08-21 Метод за изготвяне на колагенова пореста маса
BG108121A BG66420B1 (bg) 2001-01-25 2003-08-21 Твърд състав, съдържащ носител с твърд фибриноген и твърд тромбин

Country Status (37)

Country Link
EP (4) EP1359947A2 (bg)
JP (4) JP4535678B2 (bg)
KR (2) KR100847417B1 (bg)
CN (3) CN1290907C (bg)
AR (3) AR032517A1 (bg)
AT (2) ATE291445T1 (bg)
AU (3) AU2002307809B2 (bg)
BG (3) BG66343B1 (bg)
BR (3) BRPI0206708B8 (bg)
CA (3) CA2434964C (bg)
CL (1) CL2015003111A1 (bg)
CR (1) CR7034A (bg)
CZ (3) CZ304357B6 (bg)
DE (2) DE60207389T2 (bg)
DK (2) DK1368419T3 (bg)
EA (4) EA006540B1 (bg)
EE (3) EE05685B1 (bg)
EG (2) EG26417A (bg)
ES (2) ES2253523T3 (bg)
HK (2) HK1058319A1 (bg)
HR (1) HRP20030648B1 (bg)
HU (3) HUP0400768A3 (bg)
IL (6) IL157096A0 (bg)
IS (1) IS6885A (bg)
ME (1) ME00587B (bg)
MX (3) MXPA03006689A (bg)
NO (3) NO332462B1 (bg)
NZ (3) NZ527166A (bg)
PL (3) PL206194B1 (bg)
PT (1) PT1343542E (bg)
RS (1) RS50866B (bg)
SI (2) SI1343542T1 (bg)
SK (3) SK10342003A3 (bg)
TW (2) TWI237573B (bg)
UA (1) UA73028C2 (bg)
UY (1) UY27136A1 (bg)
WO (3) WO2002058750A2 (bg)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020131933A1 (en) * 1996-01-16 2002-09-19 Yves Delmotte Biopolymer membrane and methods for its preparation
US7435425B2 (en) 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US8603511B2 (en) 1996-08-27 2013-12-10 Baxter International, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7252837B2 (en) 2002-06-28 2007-08-07 Ethicon, Inc. Hemostatic wound dressing and method of making same
US7279177B2 (en) 2002-06-28 2007-10-09 Ethicon, Inc. Hemostatic wound dressings and methods of making same
WO2004041254A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Nycomed Danmark Aps Coating of a particulate material with an organic solvent-based coating composition
JP4769578B2 (ja) * 2003-01-20 2011-09-07 一般財団法人化学及血清療法研究所 止血用材料
JP2006523113A (ja) 2003-04-04 2006-10-12 ティシュームド リミテッド 組織接着構成物
US8834864B2 (en) * 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
US20040265371A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Looney Dwayne Lee Hemostatic devices and methods of making same
US7927626B2 (en) 2003-08-07 2011-04-19 Ethicon, Inc. Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions
US7186684B2 (en) 2003-08-07 2007-03-06 Ethicon, Inc. Hemostatic device containing a protein precipitate
JP4876073B2 (ja) 2004-08-03 2012-02-15 ティシュームド リミテッド 組織接着性材料
CA2584717C (en) 2004-10-20 2013-12-17 Ethicon, Inc. A reinforced absorbable multilayered fabric for use in medical devices and method of manufacture
US9358318B2 (en) 2004-10-20 2016-06-07 Ethicon, Inc. Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing
PL1809342T3 (pl) * 2004-10-20 2015-12-31 Ethicon Inc Wchłanialny hemostat
KR20060040329A (ko) * 2004-11-05 2006-05-10 나건 내시경을 통하여 도포 가능한 체내 지혈제 및 그 도포 방법
EP1879606B1 (en) 2005-04-25 2013-06-12 Massachusetts Institute of Technology Self-assembling peptides for promoting hemostasis
JP4864348B2 (ja) * 2005-05-27 2012-02-01 川澄化学工業株式会社 神経再生チューブ
MX2008009752A (es) 2006-02-03 2008-09-19 Tissuemed Ltd Materiales adhesivos a tejidos.
US9579415B2 (en) 2006-02-14 2017-02-28 Cook Incorporated Joining and/or sealing tissues through photo-activated cross-linking of matrix proteins
DK2012842T3 (en) 2006-04-25 2018-05-28 Massachusetts Inst Technology COMPOSITIONS AND PROCEDURES TO INFLUENCE THE MOVEMENT OF CONTAMINANTS, BODIES, OR OTHER UNITS AND / OR TO INFLUENCE OTHER PHYSIOLOGICAL CONDITIONS
EP2021045B1 (en) 2006-05-31 2016-03-16 Baxter International Inc. Collagen for use in prevention of peridural fibrosis formation after spinal surgery
TWI436793B (zh) 2006-08-02 2014-05-11 Baxter Int 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
RU2480191C2 (ru) * 2006-08-04 2013-04-27 ЭсТиБи ЛАЙФСЭЙВИНГ ТЕКНОЛОДЖИЗ, ИНК. Твердая повязка для лечения травмированной ткани
GB0623607D0 (en) * 2006-11-27 2007-01-03 Haemostatix Ltd Tissue adhesive
CN101053679B (zh) * 2007-04-17 2010-05-26 浙江大学 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法
DE102007037056A1 (de) 2007-07-24 2009-01-29 Aesculap Ag Hämostyptikum
DE102007037053A1 (de) 2007-07-24 2009-01-29 Aesculap Ag Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation
DE102007045066A1 (de) 2007-09-20 2009-04-02 Mike Ehrlich Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide
DE102007000574A1 (de) 2007-10-25 2009-04-30 FILK Forschungsinstitut für Leder- und Kunstbahnen gGmbH Biologisch resorbierbares Schwammmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung
AU2008317874B2 (en) 2007-10-30 2013-12-19 Baxter Healthcare S.A. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
CN101214391B (zh) * 2007-12-27 2010-05-19 广州倍绣生物技术有限公司 一种高效生物胶封闭剂及其应用
CN102014973A (zh) 2008-02-29 2011-04-13 弗罗桑医疗设备公司 用于促进止血和/或伤口愈合的装置
WO2010002435A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Kulinets Irina B Hemostatic pouch and method to stabilize hemostatic components
EP3470093B1 (en) 2008-10-06 2020-08-19 3-D Matrix Ltd. Tissue plug
US9039783B2 (en) 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
KR101699992B1 (ko) 2009-06-16 2017-01-26 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈용 스펀지
WO2011035020A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Bioinspire Technologies, Inc. Free-standing biodegradable patch
US9271925B2 (en) 2013-03-11 2016-03-01 Bioinspire Technologies, Inc. Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile
US9439941B2 (en) 2009-12-14 2016-09-13 The University Of Hong Kong Nano cancer barrier device (NCBD) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells
CA2784432C (en) 2009-12-16 2019-01-15 Baxter Healthcare S.A. Hemostatic sponge
BR112012018970B1 (pt) 2010-01-28 2018-10-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd produto compreendendo fibrinogênio, thrombina e formulação de selante de fibrina líquida, método para preparação do mesmo e kit
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
WO2011151384A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Baxter International Inc. Process for making dry and stable hemostatic compositions
MX345479B (es) 2010-06-01 2017-02-01 Baxter Int Inc * Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables.
ES2682302T3 (es) 2010-06-01 2018-09-19 Baxter International Inc Proceso para la producción de composiciones hemostáticas secas y estables
CN103096944A (zh) 2010-07-20 2013-05-08 一般财团法人化学及血清疗法研究所 组织粘合用片制剂
DK3243489T3 (da) * 2011-05-24 2021-05-10 Takeda As Oprullet kollagenbærer
RU2013155713A (ru) * 2011-07-06 2015-08-20 Профибрикс Бв Составы для лечения ран
CN102357259A (zh) 2011-07-28 2012-02-22 王珊珊 一种生物蛋白海绵及其制备方法
US20130041406A1 (en) * 2011-08-10 2013-02-14 Brian W. Bear Surgical staple with localized adjunct coating
EP2556842A1 (en) 2011-08-11 2013-02-13 Bioftalmik, S.L. Composition in the form of film comprising fibrinogen and a fibrinogen activator and the applications thereof
AU2012318258B2 (en) 2011-10-11 2015-07-09 Baxter Healthcare S.A. Hemostatic compositions
KR102102002B1 (ko) 2011-10-11 2020-04-20 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
SG11201401878SA (en) 2011-10-27 2014-09-26 Baxter Int Hemostatic compositions
CA2865349C (en) 2012-03-06 2021-07-06 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
US10485894B2 (en) 2012-05-14 2019-11-26 Teijin Limited Formed sheet product and hemostatic material
BR112014028836B1 (pt) * 2012-05-24 2021-06-29 Takeda As Embalagem para armazenar um portador de colágeno em espiral com forma estável
JP6242873B2 (ja) * 2012-05-24 2017-12-06 タケダ エイエスＴａｋｅｄａ ＡＳ コイル状コラーゲンキャリアを提供する装置およびプロセス
RU2636240C2 (ru) 2012-06-12 2017-11-21 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Сухая гемостатическая композиция
WO2014008400A2 (en) 2012-07-06 2014-01-09 3-D Matrix, Inc. Fill-finish process for peptide solutions
DE102013004420A1 (de) 2012-08-20 2014-02-20 Alexander Kopp Stützkörper und Verfahren zu seiner Herstellung
WO2014086996A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Baxter International Inc. Hemostatic foam
KR101401944B1 (ko) 2012-12-11 2014-05-30 세원셀론텍(주) 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법
AU2014283170B2 (en) 2013-06-21 2017-11-02 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
US10765774B2 (en) 2013-07-09 2020-09-08 Ethicon, Inc. Hemostatic pad assembly kit and method
RU2678592C1 (ru) 2013-12-11 2019-01-30 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Сухая композиция, содержащая компонент, улучшающий экструзию
EP3116524B1 (en) 2014-03-10 2018-11-28 3-D Matrix Ltd. Autoassembling peptides for the treatment of pulmonary bulla
WO2015136370A2 (en) 2014-03-10 2015-09-17 3-D Matrix, Ltd. Sterilization and filtration of peptide compositions
JP6628733B2 (ja) 2014-03-10 2020-01-15 株式会社スリー・ディー・マトリックス 自己組織化ペプチド組成物
WO2016058612A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition for use in haemostasis and wound healing
AU2015371184B2 (en) 2014-12-24 2020-06-25 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
EP3316930B1 (en) 2015-07-03 2019-07-31 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
WO2017120092A1 (en) 2016-01-06 2017-07-13 3-D Matrix, Ltd. Combination compositions
CN106267328B (zh) * 2016-09-20 2019-04-12 安徽思维特生物科技有限公司 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法
CN106730031A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 清华大学 一种用于脊髓损伤修复的仿生纤维蛋白水凝胶束及其制备方法
CN117085140A (zh) 2017-12-15 2023-11-21 立美基股份有限公司 表面活性剂肽纳米结构及在药物递送中的用途
BR112020021998A2 (pt) 2018-05-09 2021-01-26 Ferrosan Medical Devices A/S métodos para preparar uma composição hemostática e para reconstituir uma composição de trombina seca, composição hemostática, e, estojo.
RU2679616C1 (ru) * 2018-07-02 2019-02-12 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы Способ приготовления тромбофибринового сгустка, обладающего ростстимулирующими свойствами
EP3895890B1 (en) * 2018-12-14 2024-07-03 Bmg Incorporated Two-reactant sheet-form tissue-adhesive-reinforcing material
CN112225937B (zh) * 2020-10-14 2022-11-01 中山大学 一种温敏型大孔生物水凝胶及其制备方法和应用
CN113117158B (zh) * 2021-03-10 2022-07-26 复旦大学 表面变性蛋白生物功能化修饰的材料及其制备方法和应用
CN114177346B (zh) * 2021-12-24 2023-05-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种止血组合物及止血贴与其应用
CN114246974B (zh) * 2021-12-24 2023-11-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种止血贴的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1596789A (bg) * 1968-11-27 1970-06-22
DE3105624A1 (de) * 1981-02-16 1982-09-02 Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München Material zum abdichten und heilen von wunden
BR8102435A (pt) * 1981-04-15 1982-11-30 Campos Vidal Benedicto Colageno i microfibrilar e microcristalino para aplicacao em medicina e farmacia
DE3214337C2 (de) * 1982-04-19 1984-04-26 Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung
US4626286A (en) 1983-10-31 1986-12-02 Schmid Laboratories, Inc. Collagen gel and the process of making said gel
US5318524A (en) * 1990-01-03 1994-06-07 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery kit
FR2668936B1 (fr) * 1990-11-09 1993-01-15 Eberlin Jean Luc Greffon a base de collagene et de colle de fibrine pour la reconstruction osteo-cartilagineuse et son procede de preparation.
EP0578823B1 (en) * 1991-04-08 2002-01-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid preparation containing physiologically active protein substance
US6177126B1 (en) * 1993-03-31 2001-01-23 Nycomed Arzneimittel Gmbh Process for the production of a material for sealing and healing wounds
AT410754B (de) * 1993-03-31 2003-07-25 Nycomed Austria Gmbh Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger
JPH0759812A (ja) * 1993-08-27 1995-03-07 Koken Co Ltd 創傷カバ−材及びその製造方法
JPH10505496A (ja) * 1994-09-02 1998-06-02 ニューヨーク ブラッド センター，インコーポレイティド 酵母による組換フィブリノーゲンの生産及び分泌
WO1997028832A1 (en) * 1996-02-06 1997-08-14 New Generation Medical Corporation Composition for sealing wounds
RU2193897C2 (ru) * 1996-04-04 2002-12-10 Бакстер Акциенгезельшафт Гемостатическая губка, основанная на коллагене, способ ее получения, повязка для ран, включающая такую губку, и набор для приготовления повязки для ран
EP1073485B1 (en) * 1998-05-01 2003-03-19 ZymoGenetics, Inc. Fully recombinant tissue sealant compositions
EP0998311B1 (en) * 1998-05-19 2003-11-26 American National Red Cross Hemostatic sandwich bandage comprising a thrombin layer between two fibrinogen layers
JP2002524110A (ja) * 1998-08-10 2002-08-06 フィブロジェン， インコーポレイテッド 血管密封材および創傷被覆材として用いるためのｉ型コラーゲンおよびｉｉｉ型コラーゲン止血性組成物
ATE222781T1 (de) * 1998-12-23 2002-09-15 Aventis Behring Gmbh Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung
DE19922078A1 (de) * 1999-05-15 2000-11-23 Weitzel Kage Doris Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005502733A (ja) 2005-01-27
IL157095A0 (en) 2004-02-08
CN1264578C (zh) 2006-07-19
DE60207389T2 (de) 2006-08-03
IL157096A0 (en) 2004-02-08
EA006540B1 (ru) 2006-02-24
UA73028C2 (uk) 2005-05-16
KR100830294B1 (ko) 2008-05-16
IL157095A (en) 2009-06-15
JP2007190399A (ja) 2007-08-02
DK1368419T3 (da) 2006-04-03
CA2435425C (en) 2010-07-27
BG66343B1 (bg) 2013-07-31
SI1343542T1 (en) 2005-10-31
BG108122A (bg) 2004-09-30
PL206194B1 (pl) 2010-07-30
CZ20032197A3 (cs) 2003-11-12
EP1547626A2 (en) 2005-06-29
TWI237573B (en) 2005-08-11
AR032800A1 (es) 2003-11-26
AU2002249528B2 (en) 2007-03-29
SK10352003A3 (sk) 2004-02-03
EP1368419B1 (en) 2005-11-16
CR7034A (es) 2004-03-05
SI1368419T1 (sl) 2006-06-30
EA005697B1 (ru) 2005-04-28
IS6885A (is) 2003-07-24
SK10362003A3 (sk) 2004-03-02
ES2253523T3 (es) 2006-06-01
BR0206705B1 (pt) 2012-08-07
IL157097A0 (en) 2004-02-08
UY27136A1 (es) 2002-09-30
AR032400A1 (es) 2003-11-05
HUP0400768A2 (hu) 2004-07-28
CZ20032199A3 (cs) 2003-12-17
PL205181B1 (pl) 2010-03-31
ME00587A (en) 2011-12-20
BRPI0206709B1 (pt) 2015-09-08
NO20033295D0 (no) 2003-07-22
NZ527167A (en) 2005-02-25
KR20030086254A (ko) 2003-11-07
TWI255726B (en) 2006-06-01
EE200300341A (et) 2003-10-15
PL206197B1 (pl) 2010-07-30
PL366932A1 (en) 2005-02-07
EG24589A (en) 2009-12-01
DK1343542T3 (da) 2005-07-25
HUP0303896A3 (en) 2005-12-28
BG108121A (bg) 2004-08-31
CN1246047C (zh) 2006-03-22
CZ304357B6 (cs) 2014-03-26
NO20033296D0 (no) 2003-07-22
NO20033296L (no) 2003-09-25
EA006700B1 (ru) 2006-02-24
HK1058371A1 (en) 2004-05-14
EE200300349A (et) 2003-10-15
HU227987B1 (hu) 2012-07-30
YU67003A (sh) 2006-05-25
HK1058319A1 (en) 2004-05-14
EP1547626A3 (en) 2009-07-29
EE05678B1 (et) 2013-10-15
RS50866B (sr) 2010-08-31
HUP0400768A3 (en) 2006-01-30
BG66420B1 (bg) 2014-03-31
HRP20030648B1 (en) 2011-10-31
IL157097A (en) 2009-12-24
BRPI0206708B1 (pt) 2015-07-14
WO2002058749A8 (en) 2004-03-11
WO2002070594A3 (en) 2003-01-03
DE60203364D1 (de) 2005-04-28
PL363275A1 (en) 2004-11-15
NO327386B1 (no) 2009-06-22
KR20030085522A (ko) 2003-11-05
EE05685B1 (et) 2013-12-16
EA200300822A1 (ru) 2004-02-26
NZ527166A (en) 2005-03-24
CA2435425A1 (en) 2002-08-01
KR100847417B1 (ko) 2008-07-18
JP4535678B2 (ja) 2010-09-01
NO20033297D0 (no) 2003-07-22
WO2002058750A8 (en) 2004-03-11
BRPI0206705B8 (pt) 2021-07-27
NO332462B1 (no) 2012-09-24
CA2435159C (en) 2009-07-28
CA2434964C (en) 2009-04-21
HRP20030648A2 (en) 2005-06-30
HUP0303893A3 (en) 2012-02-28
CZ305120B6 (cs) 2015-05-13
NZ527165A (en) 2005-02-25
EP1343542A2 (en) 2003-09-17
CN1487843A (zh) 2004-04-07
PT1343542E (pt) 2005-08-31
BR0206705A (pt) 2004-02-25
JP4104462B2 (ja) 2008-06-18
DE60203364T2 (de) 2005-09-01
CL2015003111A1 (es) 2016-07-08
BG108123A (bg) 2004-09-30
PL363274A1 (en) 2004-11-15
CA2435159A1 (en) 2002-09-12
BR0206708A (pt) 2004-02-25
HUP0303893A2 (hu) 2004-03-01
WO2002058750A3 (en) 2002-10-31
CN1487967A (zh) 2004-04-07
CN1290907C (zh) 2006-12-20
ATE291445T1 (de) 2005-04-15
WO2002058749A3 (en) 2002-10-10
EP1359947A2 (en) 2003-11-12
MXPA03006688A (es) 2004-03-12
WO2002070594A8 (en) 2004-03-11
ME00587B (me) 2011-12-20
MXPA03006687A (es) 2004-03-12
WO2002058750A2 (en) 2002-08-01
BR0206709A (pt) 2004-02-17
CA2434964A1 (en) 2002-08-01
NO20033297L (no) 2003-09-25
EG26417A (en) 2013-10-22
AR032517A1 (es) 2003-11-12
EA200401463A1 (ru) 2005-08-25
CN1507358A (zh) 2004-06-23
BRPI0206709B8 (pt) 2021-06-22
IL157096A (en) 2007-08-19
EA200300821A1 (ru) 2004-04-29
MXPA03006689A (es) 2004-03-12
NO20033295L (no) 2003-09-25
EP1343542B1 (en) 2005-03-23
SK288120B6 (sk) 2013-09-03
WO2002070594A2 (en) 2002-09-12
EE05587B1 (et) 2012-10-15
EE200300348A (et) 2003-10-15
AU2002255220B2 (en) 2007-05-31
HUP0303896A2 (hu) 2004-03-01
EP1368419A2 (en) 2003-12-10
EA006686B1 (ru) 2006-02-24
BRPI0206708B8 (pt) 2021-06-22
HU228810B1 (hu) 2013-05-28
ES2238569T3 (es) 2005-09-01
WO2002058749A2 (en) 2002-08-01
SK10342003A3 (sk) 2004-02-03
DE60207389D1 (de) 2005-12-22
EA200300823A1 (ru) 2004-04-29
CZ20032198A3 (cs) 2003-12-17
ATE310044T1 (de) 2005-12-15
JP2004521115A (ja) 2004-07-15
AU2002307809B2 (en) 2007-10-04
SK287874B6 (sk) 2012-02-03
JP2004520124A (ja) 2004-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66439B1 (bg) Суспензия, съдържаща фибриноген, тромбин и алкохол, метод за изготвяне на тази суспензия, метод за покриване на носител с тази суспензия, метод за изсушаване на покритието на носителя и покрита колагенова пореста маса
US20050214277A1 (en) Suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol, a method for preparing such a suspension, a method for coating a carrier with such a suspension, a method of drying a coating of a carrier, and a coated collagen sponge
AU2002307809A1 (en) A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same
US7052713B2 (en) Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin
US6733774B2 (en) Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin
AU2002255220A1 (en) Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin
CN114929294A (zh) 具有反应性组分的柔性明胶密封剂敷料
US20220023491A1 (en) Hemostatic Composite Aggregate Materials Having Surface Enriched with Hemostatis
ZA200305592B (en) A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same.