CN114929294A - 具有反应性组分的柔性明胶密封剂敷料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及止血密封剂，所述止血密封剂具有经压缩的多孔基材、不为明胶或胶原的含亲电基团的组分、含亲核基团的组分和缓冲剂。本发明还涉及制造和使用此类密封剂以密封和/或实现止血的方法。

Description

具有反应性组分的柔性明胶密封剂敷料
背景技术
包含两种可交联组分的吸收性止血贴片已在文献中描述，包括在美国公开2011/0045047A1中。用于此类贴片的可交联组分可以是一对共反应性化合物或涂覆有共反应性化合物的基材，该共反应性化合物具有可与基材上的对应共反应性基团形成共价交联的可用单元。明胶和胶原基材已与反应性组分相结合，作为止血和密封伤口敷料。
申请人发现用基于聚乙二醇(PEG)的交联剂的组合涂覆的所选择的明胶基质可实现对组织的强粘附，从而使得能够快速止血和密封。据发现经压缩的明胶基质相对于常规明胶海绵(约1cm厚)为柔性的并可适形于组织，并且可在若干严重出血模型中实现止血。
发明内容
本发明涉及基于经压缩的多孔基材、不为明胶或胶原的含亲电基团的组分、含亲核基团的组分和缓冲剂的止血密封剂。该经压缩的多孔基材可为胶原或明胶的层，其中明胶可为交联的。优选地，明胶具有小于5毫米的厚度，更优选地2毫米或更小的厚度。在一个实施方案中，明胶材料始终具有开孔结构。
亲电组分可为衍生自具有至少两个亲电基团的聚乙二醇的聚合物化合物，其中这些亲电基团可选自由以下项组成的组：琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺戊二酸酯(SG)、羧甲基-羟基丁酸酯-N-羟基琥珀酰亚胺、羰基二咪唑、磺酰氯、芳基卤化物、磺基琥珀酰亚胺酯、环氧化物、醛、马来酰亚胺和亚氨酸酯以及它们的组合。
该含亲核基团的组分可为衍生自具有至少两个亲核基团的聚乙二醇的聚合物材料，其中这些亲核基团可选自由以下项组成的组：羟基、硫醇、胺以及它们的组合。在一个实施方案中，亲电、亲核和缓冲组分各自可为研磨的粉末。
本发明还涉及通过将如上所述的止血密封剂粘附到潮湿组织表面来密封组织的方法。
本发明还涉及通过将上述止血密封剂粘附到表现出严重或渗出性出血的组织上来实现止血的方法。
本发明还涉及通过将不为明胶或胶原的含亲电基团的组分、亲核基团组分和缓冲剂悬浮在惰性非水溶剂中并用该悬浮液涂覆经压缩的多孔基材来制造止血密封剂的方法。在另选的实施方案中，此类方法还可包括将交联的多孔明胶基材压缩成经压缩的多孔基材。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种经压缩的明胶基质，优选地在施加前厚度为约0.2cm，其已用含亲电反应性的聚乙二醇优选地PEG-N-羟基琥珀酰亚胺(PEG-NHS)和含亲核反应性的聚乙二醇优选地PEG-胺(各自优选地以在不存在水分的情况下基本上不反应的粉末、颗粒或聚集体形式)连同缓冲剂一起涂覆。
该经压缩的明胶基质具有用于止血基质的最佳物理特性。与未压缩和未涂覆的明胶基质相比，经压缩和涂覆的明胶基质为柔性的，同时保持更大的强度。与常规基质相比，经压缩的基质具有更高的交联密度，从而允许更高的柔韧性而不断裂。与明胶膜不同，经压缩的明胶基质具有多孔结构，其允许反应性组分渗透超过基质的外表面并且在反应时进一步整合在基质的结构内并且与相邻组织表面整合。这种整合的益处在于，粉末可与基质的更多表面积相互作用，从而在基质与密封剂组分之间提供更大的化学结合。另外，这种整合通过提供附加的机械支撑而允许基质增加密封剂强度。最后，经压缩的基质在表面界面处具有更多的可用胺基团，这允许更多的共价交联，从而获得比常规明胶基质更好的粘附性和更好的机械强度。
具体实施方式
本发明的敷料包括含有共反应性的可交联组分的经压缩的生物材料载体层。在更进一步另选的实施方案中，两种共反应性组分可以液体、粉末或它们的组合形式施加到生物材料基材上。在用于生产包装和即用型实施方案的每种情况下，必须以防止在施加到组织上之前反应的方式施加共反应性的可交联组分。在另选的实施方案中，一种或多种共反应性、可交联组分可在将敷料施加到组织表面上之前不久在外科环境中施加到基质上(原位形成的实施方案)。
在一个实施方案中，基材由生物材料的层制成，该生物材料选自由以下项组成的组：生物材料，优选地蛋白质、生物聚合物或多糖基质，尤其是胶原、明胶、纤维蛋白、淀粉或壳聚糖基质。优选地，本发明的基质是生物可降解的，即它在一段时间后被患者身体自然吸收。无论如何，材料(包括基质)必须为生物相容的，即对施用该材料的患者没有伤害作用。此类生物可降解材料特别适用于在体内实现止血的情况，即在手术过程中和手术后闭合该部位。
因此，在一个实施方案中，基材优选地为选自生物聚合物诸如蛋白质或多糖的生物材料。特别优选的是选自由以下项组成的组的生物材料：胶原、明胶、纤维蛋白、多糖例如透明质酸、壳聚糖以及它们的衍生物，更优选地明胶、胶原和壳聚糖，特别优选地明胶和胶原。用于本发明的此类明胶或胶原基质可衍生自任何适于形成凝胶的胶原，包括来自可加工成多孔或纤维基质的液体、糊状、纤维或粉末状胶原物质的材料以及颗粒。用于生产海绵或片的胶原凝胶的制备可包括酸化直到凝胶形成发生和随后的pH中和。为了改善凝胶形成能力或溶解性，胶原可被(部分地)水解或改性，只要在干燥时形成稳定的海绵或片的特性不被削弱即可。
根据本公开的含胶原和明胶的实施方案包括多孔基材，该多孔基材具有施加到多孔基材的第一部分的第一共反应性且可交联组分和施加到多孔基材的第二部分的第二共反应性且可交联组分。
敷料的多孔基材在其表面的至少一部分上具有开口或孔。如下文所详述，用于形成多孔基材的合适材料包括但不限于纤维结构(例如，针织结构、织造结构、非织造结构等)和/或泡沫(例如，开孔或闭孔泡沫)。在实施方案中，孔可具有足够的数量和尺寸以便在多孔基材的整个厚度上互连。
织造织物、针织织物和开孔泡沫是结构的例示性示例，其中孔可具有足够的数量和尺寸以便在多孔基材的整个厚度上互连。在实施方案中，孔不在多孔基材的整个厚度上互连。闭孔泡沫或熔融的非织造材料是其中孔可不在多孔基材的整个厚度上互连的结构的例示性示例。泡沫多孔基材的孔可跨越多孔基材的整个厚度。在其他实施方案中，孔不延伸跨越多孔基材的整个厚度，而是存在于其厚度的一部分处。在实施方案中，开口或孔位于多孔基材表面的一部分上，其中多孔基材的其他部分具有无孔纹理。
在多孔基材为纤维状的情况下，多孔基材可使用任何适于形成纤维结构的方法形成，包括但不限于针织、织造、非织造技术、湿纺、电纺、挤出、共挤出等。用于制造纤维结构的合适技术在本领域技术人员的能力范围内。在实施方案中，纺织物具有三维结构，诸如美国专利7,021,086和6,443,964中描述的纺织物，其公开内容以引用方式整体并入本文。
当多孔基材为泡沫时，多孔基材可使用任何适于形成泡沫或海绵的方法形成，包括但不限于组合物的冻干或冷冻干燥或将气态组分或产气组分引入组合物中。泡沫可为交联的或非交联的，并且可包括共价键或离子键，或物理缠结。用于制备泡沫的合适技术在本领域技术人员的能力范围内。
将生物基质基材压缩至小于5毫米、优选地2毫米或更小的厚度。压缩步骤可通过将泡沫置于两个平行板之间并施加压缩力达有效实现期望厚度的时间段来进行。压缩步骤也可通过在两个旋转圆柱体之间插入具有有效地获得期望厚度的限定间隙的模板而通过辊压来完成。如果需要泡沫的交联，则压缩步骤可在交联步骤之前或之后进行。优选地，压缩步骤在交联步骤之前进行。
以相同的方式将反应性PEG组分施加到每个基质上。将两种反应性PEG组分和pH调节剂(缓冲剂)以粉末形式一起悬浮在二十(20)mL有机溶剂中，涡旋混合，该有机溶剂可以NovecTM7000工程流体购自3MTM，其为1-甲氧基七氟丙烷(HFE-7000)。使用移液管将所得悬浮液分配到基质的主要(就暴露的表面积而言)表面上。使所得经涂覆的基质在通风化学通风柜中干燥至少一(1)小时。
提供以下非限制性实施例以说明期望的经压缩和涂覆的基质的某些方面。
实施例1：
测试了如下所列的三种明胶基质类型。这三种基质为吸收性商品级止血海绵或膜，它们为无菌的、水不溶性的、猪衍生的基质，旨在通过施加于出血表面而用于止血用途。
1)明胶海绵(10mm厚)，
Figure BDA0003736977170000051
吸收性明胶海绵，尺寸100，8cm×12.5cm，产品代码1974，可从Ethicon,Inc商购获得。
2)经压缩的明胶海绵(2mm厚)
Figure BDA0003736977170000052
吸收性明胶海绵，尺寸100c，8cm×12.5cm，产品代码1975，可从Ethicon,Inc商购获得。
3)明胶膜(0.5mm厚)，
Figure BDA0003736977170000053
吸收性止血明胶，尺寸20cm×7cm，可从Ethicon,Inc商购获得。
施加总粉末覆盖面积以在基质的主表面上提供20mg粉末/cm2。使用瓷研钵和研杵分别对各组分进行研磨以获得细粉。研磨过程在充满氮气的密封室中进行，使得水分含量低于25％。以干粉为基础，每单位面积的单个粉末组成平均为：
·15mg/cm2 PEG-SG4(4臂PEG-SG，分子量＝10,000Da)
·4mg/cm2 PEG-胺(4臂，分子量＝4,000Da)
·1mg/cm2碳酸氢钠(pH调节剂/缓冲剂)
为了涂覆暴露表面积为一百(100)cm2的基质，将以下量的粉末放入悬浮液中：
·1500mg研磨的PEG-SG4
·400mg研磨的4-臂PEG-胺
·100mg碳酸氢钠粉末
使用瓷研钵和研杵分别对各组分进行研磨以获得细粉。研磨过程在充满氮气的密封室中进行，使得水分含量低于25％。如通过光学显微镜所测量的，对于所有粉末，粉末颗粒平均为约100微米或更小。
结果：如上所述涂覆的未压缩明胶海绵是刚性的、不可弯曲的，并且当施加力时破裂。厚度和刚性/不可弯曲性的组合限制了该基质顺应组织并使得直接接触而不破裂的能力。相反，明胶膜具有光滑的表面并且不吸收悬浮的颗粒，因此导致非常高的脆性和较少的粉末保持在基质的表面上。相反，与标准Surgifoam相比，经压缩的明胶海绵更柔性并具有更大的强度。经压缩的海绵保持其粉末，几乎没有或没有脆性。
实施例2：经压缩的明胶基质与组织的粘附。
如实施例1所述制备经压缩的明胶基质。使用以下评估方法评价经涂覆的基质粘附到新鲜收获的猪脾组织的能力。
利用新鲜收获的猪脾进行测试。在测试前，将脾维持在室温并用盐水冲洗。在整个测试期间，用盐水使脾表面保持湿润。测试每个样品的程序如下：1)在测试前预切割尺寸为1英寸×1英寸的样品；2)通过雾化器将1mL盐水(从3mL注射器分配)喷雾到样品施加区域上；3)将样品施加到润湿区域，并将湿纱布垫施加到样品的背面，保持牢固，甚至手动施压2分钟；4)2分钟后，去除湿纱布，用镊子将样品边缘从脾表面剥离；5)以半定量等级评价取出样品所需的力，其中0表示无粘附(没有阻力地提起)，3表示非常强的粘附(在取出时难以剥离并提起脾)。
在不破坏明胶基质的情况下，不能去除PEG涂覆的经压缩的明胶海绵。当强制剥离基质时，整合到基质中的密封剂薄层保持粘附到组织上。指定粘附评分为3(0-3的等级)。
为了在更严重的模型中评估粘附，在离体脾切除模型中测试PEG涂覆的经压缩的明胶基质的粘附。为了证明粉末吸收进入基质材料的能力，将PEG涂覆的经压缩的明胶基质振荡以去除任何松散/易碎的粉末。从脾的末端3英寸进行完全切除。将PEG涂覆的基质(去除松散粉末)包裹在脾的切割端，并与顶部、底部和切割表面接触。压缩2分钟后，基质很好地粘附到组织上并适形于切割表面周围的组织。指定粘附评分为3(0-3的等级)。总之，与所评价的其他明胶基质相比，经压缩的明胶基质在厚度、柔韧性、强度和保持粉末的能力方面具有最佳特性。
实施例3：在三种严重猪出血模型中测试PEG涂覆的经压缩的明胶基质。
在三种严重出血模型中评价PEG涂覆的经压缩的明胶海绵的性能。
动物模型：
测试由受过训练的兽医外科医生执行。采用三种猪出血模型来评估PEG涂覆的经压缩的明胶海绵原型的性能。为了产生严重的模型，在测试前对动物施用未分级肝素的推注剂量，并在整个过程中给予附加的剂量以将活化凝血时间(ACT)水平维持在基线以上1.5-3.0倍。测试的序列为：1)脾活检穿刺模型(8mm直径×5mm深)；2)脾切除模型；和3)肝脏切除模型。在产生每个缺损并施加样品后，用纱布填塞2分钟。在释放压力后，监测该部位的出血三十(30)秒。如果观察到出血，则施加附加的三十至六十(30-60)秒的压力，并且重新评价该部位。
测试制品：
如实施例1所述，使用HFE将PEG-SG4、PEG-胺和碳酸氢盐粉末涂覆到经压缩的明胶基质上。
脾活检穿刺模型。将PEG涂覆的经压缩的明胶基质在标准化穿刺缺损(8mm直径和5mm深)上施加到脾。用湿纱布填塞两(2)分钟后，实现止血。在粘附测试中，测试制品牢固地粘附到组织(如由外科医生评估的5中的评分5)。剥离时，测试制品与边缘内聚性地分离，但残余明胶层保持与组织接触。在整个随后的脾测试中，基质在近侧部位保持粘附于脾。
脾切除模型：将PEG涂覆的经压缩的明胶海绵原型施加到切除的脾的切割表面(从脾末端上的较早切口处切下3.5cm)。出血的特征是非常严重，伴有动脉喷血。当施加上述测试制品时，一部分粉末从基质中脱离。用湿纱布填塞两(2)分钟后，在切割表面上实现止血。原型很好地粘附到组织上。
肝脏切除模型：将上述测试制品施加到切除的肝脏的切割表面(从肝脏末端上的较早切口处切下2.5cm)。出血的特征是严重的(肝脏的切割面具有大的横截面积)。用湿纱布填塞两(2)分钟后，实现止血。未观察到渗血或边缘渗出。测试制品粘附良好，并且经压缩的明胶基质可包裹在肝脏的切割表面，从而证明其适形能力。

Claims (15)

1.一种止血密封剂，包含：a)经压缩的多孔基材；b)不为明胶或胶原的含亲电基团的组分；c)含亲核基团的组分；和d)缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的止血密封剂，其中，所述经压缩的多孔基材为胶原或明胶的层。
3.根据权利要求2所述的止血密封剂，其中，所述明胶为交联的。
4.根据权利要求3所述的止血密封剂，其中，所述明胶具有小于5毫米的厚度。
5.根据权利要求2所述的止血密封剂，其中，所述明胶具有2毫米或更小的厚度。
6.根据权利要求3所述的止血密封剂，其中，所述明胶在整个所述层中具有开孔多孔结构。
7.根据权利要求1所述的止血密封剂，其中，所述亲电组分为衍生自具有至少两个亲电基团的聚乙二醇的聚合物化合物。
8.根据权利要求7所述的止血密封剂，其中，所述亲电基团选自由以下项组成的组：琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺戊二酸酯、羧甲基-羟基丁酸酯-N-羟基琥珀酰亚胺、羰基二咪唑、磺酰氯、芳基卤化物、磺基琥珀酰亚胺酯、环氧化物、醛、马来酰亚胺和亚氨酸酯以及它们的组合。
9.根据权利要求1所述的止血密封剂，其中，所述含亲核基团的组分为衍生自具有至少两个亲核基团的聚乙二醇的聚合物材料。
10.根据权利要求9所述的止血密封剂，其中，所述亲核基团选自由以下项组成的组：羟基、硫醇、胺以及它们的组合。
11.一种用于密封组织的方法，包括将根据权利要求1所述的止血密封剂粘附到潮湿的组织表面。
12.一种用于实现止血的方法，包括将根据权利要求1所述的止血密封剂粘附到表现出严重、中度或渗出性出血的组织。
13.一种用于制造止血密封剂的方法，包括：a)将不为明胶或胶原的含亲电基团的组分、亲核基团组分和缓冲剂全部以粉末形式悬浮在惰性非水流体中；以及b)用所述悬浮液涂覆经压缩的多孔基材，并任选地去除所述流体。
14.根据权利要求13所述的止血密封剂，其中，所述粉末为研磨的。
15.根据权利要求20所述的方法，其中，所述经压缩的多孔基材为交联的多孔明胶。
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