CN103025841A - 用于粘结多孔胶原基材料和无孔胶原基材料的胶原凝胶 - Google Patents

用于粘结多孔胶原基材料和无孔胶原基材料的胶原凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明披露了一种用于制作生物材料的方法，包括：a)通过施用受控量的包含胶原的凝胶粘结层至一种无孔胶原基材料的粘结表面，将一种多孔胶原基材料与该无孔胶原基材料相接合，并且使该多孔胶原基材料的表面与施用至该粘结表面的凝胶相接触，以在这些材料之间的界面上部分地水合该多孔材料的一部分；b)干燥该凝胶至干燥以将这些材料粘结在一起；以及c)交联该粘结层中的胶原。还披露了使用该制作方法生产的生物材料和植入物。

Description

用于粘结多孔胶原基材料和无孔胶原基材料的胶原凝胶
本发明涉及一种用于制作生物材料的方法，该生物材料在要求受损组织修复的临床应用中可用作组织再生支架。确切地说，本发明涉及一种用于接合多孔和无孔生物材料以产生具有孔隙率与机械强度两者的新生物材料形式的新制作方法。
多孔胶原基生物材料通常用作受损组织修复和再生的支架，利用它们的多孔结构使得细胞能够生长、增殖、迁移以及浸润至缺损部位。尽管多孔胶原基生物材料受限于因材料中孔隙的存在所致的实质性机械减弱，但是为了在植入后的降解过程期间促进细胞增殖和浸润，因此允许该材料介导(即，提供一种支架用于)受损组织再生，这些孔隙是必需的。多孔材料固有的机械弱点表明：(i)不能用传统固定技术如缝合将它们固定或锚固在适当位置，并且(ii)它们不能用来模拟或修复具有固有机械强度的承重组织，例如腱和韧带。此外，多孔材料的孔隙率限制了它们用来容纳可以被用于药理作用的生物物质(如生物分子或细胞)的能力。胶原支架在传统上限于多孔但脆弱的结构或者致密而坚固的结构。
将多孔胶原基材料与机械上坚固的无孔胶原基材料相结合可能提供用于组织再生的支架，在这些组织中需要机械强度和孔隙率两者。整形外科修复以及口腔医学中存在着若干应用，在这些应用中将这些材料结合成单一结构的能力是有利的。
骨-软组织界面由于不同组织类型之间的结构差异，使用为新组织的发育提供支架基质的生物材料是难以再生的。用于这种应用的理想支架能够导向需要广泛血管形成的各向同性组织(例如，松质骨)的再生，并且能够模拟无血管组织，如腱、韧带以及纤维软骨，其中在一个方向的机械强度是更重要的。适合的支架要求不同材料类型的结合，因为多孔材料，尤其是由胶原组成的那些材料，对于承重应用来说具有不充分的机械特性，并且未对准。
US5,171,273披露了用于制作具有高拉伸强度的生物相容性胶原移植物的方法。
EP0639959B1披露了一种通过编织交联低密度胶原细丝与高密度细丝而制造的假体韧带。
多孔和无孔胶原基材料的结合能够产生一种可以提供基本上可渗透和基本上不可渗透的隔室的材料。因此，这种材料结构被设计成提供隔绝并且向组织缺陷部位选择性递送生物有关物质如细胞和生物分子的能力。在一些应用中也需要制作具有可渗透与不可渗透隔室两者的生物材料的能力，在这些应用中，如在滑膜关节中可见，需要经由扩散或流体动力流递送治疗剂如细胞或蛋白质，而这样的药剂没有过早损失。多孔和无孔材料的结合用于填充整形外科以及口腔医学有关部位的缺陷的技术的当前状态包括单独的多孔和无孔组分的使用。例如，可以使用多孔骨空隙填充物来填充牙科的拔牙窝，然后用基本上不可渗透的膜进行隔离。有利的是使用一种具有多孔和无孔特性两者的邻接生物材料(contiguous biomaterial)。
使用胶质中的胶原将生物材料接合在一起是已知的，因为胶原能够固化，然后被重吸收，并且它是生物相容的。然而，胶原本身具有弱的粘合力。US2008/0295735披露了一种胶质，该胶质包含胶原与醛类交联剂或用醛官能团改性的并且呈冻干形式的胶原的混合物。
尽管将多孔胶原基材料(具有低机械强度)与无孔胶原基材料(具有高机械强度)相结合将提供新的、有利的生物材料形式，但制作“混合式”胶原基生物材料(即具有孔隙率和机械强度的那些胶原基生物材料)的主要问题是组分不易整合并且粘结不好，因为已知的胶质是弱的并且总是需要化学交联处理，该处理可能导致细胞毒性副产物产生。本发明通过提供一种制作生物材料的方法来寻求克服与现有技术方法和材料相关的问题，该生物材料提供了在单一邻接材料中的多孔和无孔材料两者的功能性，因此能使孔隙率与机械强度相结合。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于制作生物材料的方法，包括：
a)通过施用受控量的包含胶原的凝胶粘结层至一种无孔胶原基材料的粘结表面，将一种多孔胶原基材料与该无孔胶原基材料相接合，并且使该多孔胶原基材料的表面与施用至该粘结表面的凝胶相接触，以在这些材料之间的界面上部分地水合该多孔材料的一部分；
b)干燥该凝胶至干燥以将这些材料粘结在一起；以及
c)交联该粘结层中的胶原。
如在此使用的术语“生物材料”表示与人或动物体生物相容的材料。如在此使用的术语“多孔”表示该材料可以含有大孔和/或微孔。本发明制作的生物材料被定义为邻接的，因为先前分开的无孔及多孔胶原基材料在制作之后彼此毗连在一起。制作的生物材料也被定义为连续的，因为对应的多孔和无孔材料中的胶原是在一个或多个界面处被粘结至凝胶粘结层中的胶原，以产生粘结并且整合的生物材料，该生物材料具有组分材料各自的功能性以及特性。
为了装配多孔和无孔材料固定的空间构型，已经鉴定分配受控量的包含胶原的凝胶可以用来将这些材料粘结在一起。然而，胶原凝胶通常用来形成浇铸结构，因此胶原凝胶在粘结多孔和无孔材料的方法中的使用目前未曾实现。使用不足够或过量的胶原凝胶来粘附材料导致若干对制作的生物材料的有害作用。使用受控的方式分配胶原凝胶来粘附这些材料的能力对于装配在该方法中所使用的胶原材料来说是关键的。优选地谨慎控制接合步骤，以确保当施用凝胶时该多孔胶原基材料的孔隙率不会受损。通过使用受控量的具有已知粘度的凝胶来控制接合步骤以及得到的粘结的质量。受控量的凝胶被定义为在多孔与无孔材料之间的计划界面上仅仅足以部分地水合多孔胶原基材料的一部分的量。申请人已经确定可以使用厚度在50至100μm之间的粘结层来粘结多孔和无孔胶原基材料。施用于粘结层中的胶原凝胶的量可以在50至500μL·cm-2之间。如果使用的胶原凝胶量过高，多孔组分的孔隙率会因胶原凝胶毛细吸收至多孔组分中而受损。因此，施用过多的凝胶会过度水合多孔胶原基材料，从而消除孔结构并且损害使用该方法制造的生物材料的质量。相反地，使用过少的凝胶会导致凝胶不充分的浸润至多孔胶原基材料中，从而提供一种不完全粘结，导致材料之间的不充分粘附并且导致材料之间存在间隙，该间隙的存在会产生结构薄弱区，并且不利地影响得到的生物材料的机械强度。
术语“凝胶”涵盖包含胶原的粘性溶液和组合物，当处于稳态时，该凝胶可以表现出流动性。凝胶优选地具有粘附或内聚特性，并且可以被认为是一种胶质。优选控制凝胶的粘度，以确保多孔胶原基材料在计划界面上的最佳浸润以及水合。凝胶的粘度可以在1至250,000cP之间，例如10、100、1000、10,000、25,000、50,000、100,000、150,000或2000,000cP。更低的粘度会导致凝胶过多浸润至多孔胶原基材料中，导致不希望量的水合，这会消除孔结构。更高的凝胶粘度会导致不充分的浸润，这会引起材料之间的弱粘结。
凝胶中胶原的浓度可以在0.1wt/vol％至2wt/vol％之间。凝胶可以包含0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2％(wt/vol)的胶原。胶原可以是I型胶原、II型胶原、III型胶原、IV型胶原、明胶、琼脂糖、含有蛋白聚糖的细胞收缩胶原(cell-contracted collagen)、糖胺聚糖或糖蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白，由聚合酸如聚乳酸、聚乙醇酸或聚氨基酸的制成的合成聚合纤维，聚己内酯、聚氨基酸、多肽凝胶以及它们的共聚物和/或组合。胶原可以衍生出含有端肽的胶原、去端肽胶原或衍生胶原或它们的组合。在此使用的术语胶原涵盖重组人(rh)胶原。胶原可以是可溶或不溶的，并且可以从任何动物中的任何组织获得，并且可以使用许多常规技术来提取。
步骤(b)可以包括风干。风干可以在多孔与无孔材料之间形成弱的非共价相互作用，该非共价相互作用由于凝胶组分的不溶性而抵抗再水合。可以控制生物材料周围的环境的温度和/或湿度以控制干燥速率。由于在结构之内干燥速率的变化，在空气中干燥胶原结构可以引起结构变形，这将导致与目的不符的物理形状。在干燥步骤(b)中，材料的结构/形状优选地被大致保持而没有变形。这对避免任何制作的生物材料的质量下降是重要的，该制作的生物材料总是必须精确地符合患者体内的缺损部位，并且在适当时必须具有一致的平面性以及层状结构，具有最小限度或没有不希望的变形。干燥后的变形量受材料接合在一起时的水合程度影响。除了失去孔结构的有害作用之外，还应当通过仅仅使用足以确保多孔和无孔胶原基材料的粘结的凝胶来避免过度水合，以便使干燥后时的变形降低至最低程度。因此，可以通过仅仅使用足以确保材料的粘结的凝胶使变形降低至最低程度。
在制作方法期间，控制制作的生物材料的形状/结构的重要性已经引导申请人去开发确保在干燥时保持生物材料的所希望的结构、形状、平面性以及分层性的方法。可以通过在干燥时将生物材料限制在一个笼(cage)、模具、压机或框架中以使结构变形降低至最低程度来保持生物材料的结构/形状等等。在生物材料具有平面或层状结构的情况下，可以通过在干燥时将该生物材料夹在刚性薄片之间来保持该结构/形状。可以通过将除了无孔材料的粘结表面以外的表面粘附或附着至一个基板来保持该结构/形状。笼、模具、压机、框架、刚性薄片和/或基板优选地是金属的或由足够坚硬以限制/防止干燥的生物材料变形的材料制造。笼、模具、压机、框架、刚性薄板和/或基板可以包含或涂覆有一种非粘性材料，例如聚四氟乙烯。
胶原是由多孔和无孔胶原基材料的每一种、以及包含胶原的粘结层中的胶原提供的。优选地采用交联步骤将粘结层中的胶原与由多孔和无孔胶原基材料提供的胶原相交联或生物结合。因为施用在材料之间的界面上的胶原部分地水合多孔胶原基材料的向内延伸部分，因此交联通过向界面结构提供共价交联来进一步将胶原基材料与无孔胶原基材料接合。交联步骤也可以使多孔胶原基材料和无孔胶原基材料中的胶原相交联。交联提供了附加的稳定性，并且使胶原分子在体内抵抗胶原酶以及其他基质金属蛋白酶活性。交联步骤可以包括使用一种或多种适合的化学或生物剂或物理交联方法，条件是交联不需要洗涤生物材料来去除潜在细胞毒性的终产物或副产物，如醛类，即不需要具有完全水合生物材料并且引起不希望的孔结构损失和/或干燥时的结构/形状变形的风险的步骤。交联可以是物理和/或化学/生物方法的组合。
凝胶优选地包含可以促进粘结层中的胶原交联的组分。凝胶可以进一步包含一种糖胺聚糖(GAG)或粘多糖。糖胺聚糖是一类含有长的未支化的多糖的大分子，含有重复的二糖单元。优选地，该糖胺聚糖选自硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸类肝素、硫酸角质素以及透明质酸中的一种或多种。硫酸软骨素可以是4-硫酸软骨素或6-硫酸软骨素，这两者均可例如从西格玛奥德里奇公司商购获得。6-硫酸软骨素可以从鲨鱼获得。可以使用0.01(干重)wt％至12(干重)wt％或1(干重)wt％至5.5(干重)wt％或1.8(干重)wt％至2.3(干重)wt％的GAG。优选地，使用0.1％wt/vol的GAG。凝胶可以包含其他多糖或其他可以提供交联功能性的组分。凝胶的组成可以与多孔和/或无孔胶原基材料的组成相同。凝胶中的胶原以及GAG的浓度可以与多孔胶原基材料中的胶原和任何GAG的浓度相同。
可以使用各种物理交联方法来交联粘结层中的胶原。交联步骤可以包括施用至干燥生物材料以提供缩合反应的脱水加热(DHT)处理，该缩合反应将胺与羧酸基团键合。DHT处理的优点是在处理过程中不需要化学试剂，并且不会产生潜在细胞毒性的终产物或副产物。可以在真空中加热生物材料。可以改变DHT处理的温度和曝露期以改变该生物材料的压缩和拉伸特性以及交联密度。DHT处理的温度可以在60至180摄氏度之间，而曝露期在24至120小时之间。真空可以是例如50至150毫托。
交联可以是光诱导的交联。交联步骤可包括UV或可见光处理。UV照射(在254nm处)是增加胶原纤维的机械强度的一种快速、易于控制的方式，并且不会产生任何需要通过洗涤该生物材料进行后续去除的有毒副产物。胶原凝胶可以包含含有羟基的组分，如多糖或GAG，可以最优化UV交联处理。可以使用可见光在光敏染料如亚甲基蓝和玫瑰红(rosebengal)存在下使胶原交联。
交联步骤可以包括DHT处理和UV处理或多种交联方法的组合。
交联步骤可以包括使用电子束(EB)或γ射线的辐射处理。与大多数物理交联方法一致，辐射诱导的交联不需要使用细胞毒性交联剂，并且不需要后续处理步骤。辐射诱导的交联的另一优点是，γ射线能穿透生物材料到达使用其他方法如可见光或UV光诱导的交联不可能实现的深度。
尽管物理交联方法有利地不会导致细胞毒性终产物或副产物的形成，可以采用优选地以气相使用的一种或多种化学交联剂来交联粘结层中的胶原。化学交联试剂是含有能够化学地连接至蛋白质上的特定官能团(伯胺、巯基等)的两个或更多个反应性末端的分子。优选地，化学交联剂不应当导致非挥发性副产物形成。气相化学交联剂可以选自下组，该组由以下各项组成：戊二醛、甲醛以及六亚甲基二异氰酸酯(hexamethyldiisocyanate)。交联剂可选自下组，该组由以下各项组成：碳二亚胺类、聚醛类、聚砜类、活化PEG类、环氧化物类、咪唑类以及二异氰酸酯类。交联步骤可包括用以下物质处理：醛，如戊二醛或甲醛(可以交联赖氨酸残基)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(可以交联氨基和羧基)；或聚环氧化合物如甘油聚(缩水甘油醚)和聚(乙二醇二缩水甘油醚)。交联剂可以是可交联氨基的六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)。EDC是优选的交联剂，因为它不会变成胶原分子之间的最终交联的一部分。
凝胶可以进一步包含被修饰或衍生以包含反应性基团的组分(例如GAG)，这些反应性基团与无孔和多孔胶原材料反应以在不释放潜在细胞毒性的副产物或终产物的情况下实现交联。可以用醛反应性基团或NHS活化的酯基将组分化学官能化。这些组分可以是三嗪活化的胶原或环氧化物官能化的胶原。
凝胶在被施用至粘结表面之前可以是酸性的或碱性的。凝胶可以在中性pH值下胶凝。可以在施用至粘结表面时中和凝胶的pH值。中和之后，凝胶的胶凝时间可以是1至60分钟。可以在施用之后中和凝胶的pH时发生交联，引起在凝胶中原纤维生成，即，通常存在于结缔组织的胶原纤维中的细原纤维的生长。
由于胶原含有亲核基团与亲电子基团两者，胶原可以使用上述的许多化学法进行自交联。在一个优选的实施方案中，使用在其中凝胶间的交联反应被防止或降低至最低程度的凝胶，从而允许施用交联凝胶，而没有凝胶的过早强化(premature strengthening)。凝胶可以包含与聚乙二醇和/或糖胺聚糖结合的胶原。
在制作方法中，无孔胶原基材料的一个或多个部分或区域可被接合至多孔胶原基材料的一个或多个部分或区域。如下所述，该方法可用来制作新颖的生物材料形式，这些生物材料形式包括多孔和无孔胶原基材料的多个区域。这些形式可以模拟组织的构成和/或结构，这些组织包括骨、软骨、腱、韧带以及这些组织之间的界面。
根据本发明的第二方面，提供了一种制作的生物材料，该生物材料含有用包含胶原的干凝胶粘结层粘结的多孔和无孔胶原基材料。生物材料可以是多相的并且可以是连续的。本发明的制作的生物材料被定义为多相的，因为它包含多孔和无孔胶原基材料，即具有所需要的孔隙率的一个或多个相以及具有所需要的机械强度的一个或多个相。
本发明也可以利用新颖的交联顺序来实现包含无孔和多孔胶原基材料两者的多相生物材料的构建。
多孔和无孔胶原基材料可以进一步包含其他生物聚合组分，如糖胺聚糖类(例如4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、硫酸类肝素、透明质酸或壳聚糖)、蛋白聚糖类(例如核心蛋白聚糖)、蛋白质类(例如弹性蛋白、节肢弹性蛋白或胞外基质的其他组分)。
可以在接合在一起之前交联多孔和无孔胶原基材料中的一种或两者。单独组分的交联提供了机械强度，该机械强度可以改进通过本发明的方法制作的生物材料的物理和机械性能。优选地，在用于该制作方法中之前使至少该多孔胶原基材料交联。这确保了通过凝胶的粘结层再水合时该材料不会变弱、分解或崩解。
多孔胶原基材料可以是非矿化的或矿化的。在需要一个或多个相、部分或区域来模拟骨的多个实施方案中，多孔胶原基材料可以是矿化的，并且可包含一种磷酸钙，例如透磷钙石、磷酸八钙、磷灰石、羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙、取代的磷酸钙、硅酸盐取代的磷酸钙、硅酸盐取代的羟基磷灰石或硅酸盐取代的磷酸三钙。多孔胶原基材料可以包含胶原与糖胺聚糖或磷酸钙的一种共沉淀物，或胶原、糖胺聚糖与磷酸钙材料的一种三元共沉淀物。胶原可以与一种或多种糖胺聚糖交联。
多孔材料中的开孔孔隙率的百分比(测量为开孔与闭孔的孔隙总数的百分比)优选地为从1％至100％，更优选地从20％至100％，并且仍然更优选地从90％至100％。
在材料中胶原优选地以从5(干重)wt％至90(干重)wt％，更优选地从15(干重)wt％至60(干重)wt％，更优选地从20(干重)wt％至40(干重)wt％的量存在。
在材料中一种或多种糖胺聚糖可以按0.01(干重)wt％至12(干重)wt％，更优选地从1(干重)wt％至5.5(干重)wt％，更优选地从1.8(干重)wt％至2.3(干重)wt％的量存在。优选地，胶原与一种或多种糖胺聚糖总量的比率是按重量(干重)计从8∶1至30∶1，更优选地按重量(干重)计从10∶1至30∶1，甚至更优选地按重量(干重)计10∶1至12∶1，并且最优选地按重量(干重)计11∶1至23∶2。
粘结层的厚度可以在50至100μm(微米)之间。
可以交联粘结层中的胶原。可以交联多孔和/或无孔胶原基材料中的胶原。可以交联生物材料以提供多种不同的机械和/或降解特征。可以交联在多孔或无孔胶原基材料中的胶原和糖胺聚糖。
由于在制作方法中多孔胶原基材料的受控量的水合，生物材料有利地保持了多孔胶原基材料的大于95％的初始孔隙率。
无孔胶原基材料可以包含一种挤出胶原薄片或膜，或胶原纤维(例如，束)，这些材料可以被挤出和/或对准。正如基于胶原以及一系列结合的生物聚合材料的多孔材料，由不溶和可溶性胶原重构的挤出胶原结构，包括(织造的和无纺的)纤维和薄片，也是本领域的技术人员所熟知的。然而，这些材料的组合使用由于不能成功地将它们整合成单一结构而受到限制。无孔胶原也可以是纯化的动物或人类衍生的组织，如脱细胞皮肤、肠、骨膜、心包膜、筋膜或本领域技术人员熟知的其他异种移植或同种异体移植薄片。
生物材料可以是包含无孔胶原膜的一种非矿化多孔补片，该无孔胶原膜被粘结至包含胶原和一种GAG的多孔胶原基材料。非矿化多孔补片可包含一个以上的多孔胶原基材料区域，并且设想可以使用本发明的方法来制作各种形状/大小的补片。无孔胶原基材料可以与多孔胶原基材料重叠以提供一种能使装置固定在患者的缺损部位的皮瓣。可以通过使用本领域技术人员已知的技术来实现固定，如缝合、用大头钉钉住(tacking)、使用射针(darts)、使用复合装置如包含缝合线以及聚合接片(polymeric tab)或按钮的装置、缝合线穿过装置、生物粘合剂如纤维蛋白胶、包括诱导纤维蛋白凝块的技术或基于来自其他自体体液的粘合剂的形成的技术。
无孔胶原基材料可充当细胞类、蛋白质类以及小分子类运输出该多孔胶原基材料以外障壁。
多孔胶原基材料可以包含一种多孔胶原支架，并且无孔胶原基材料可以包含对准的胶原纤维。生物材料可以包含多孔和/或无孔胶原基材料的多个区域。生物材料可以包含在各端具有多孔矿化的胶原基材料的无孔对准的胶原纤维。
在此提供了一种通过根据本发明的第一方面的方法生产的制作生物材料。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种包含本发明的制作生物材料的植入物。该植入物可以包含多孔和/或无孔胶原基材料的一个或多个相、部分或区域。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种合成的软骨、骨、韧带、腱、半月板、牙周组织、牙本质、釉质、椎间盘、纤维环或髓核植入物、移植物、代替物、支架、填充物、涂层或粘固剂，它们包含根据本发明的生物材料或植入物。
生物材料或包含本发明的生物材料的植入物可以进一步包含细胞。细胞可以是干细胞或祖细胞、分化细胞、终末分化细胞或者它们的组合。细胞可以是全能、多能或单能干细胞或诱导的多能干细胞。细胞可以是经由不必需破坏人胚胎的技术，例如经由已建立的细胞系获得的人类胚胎干细胞。间充质干细胞(也被称为骨髓基质细胞、多能基质细胞或MSC)是可以分化成多种细胞类型的多能干细胞，这些细胞类型包括成骨细胞、腱细胞、软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞。这些细胞类型具有产生骨、腱、韧带、软骨、肌肉以及脂肪的能力。细胞可以是MSC或在MSC谱系之内的任何细胞。祖细胞在终末分化为成熟细胞之前可以经历若干轮细胞分裂，并且细胞可以是这些中间细胞。细胞可以选自下组，该组由以下各项组成：MSC(骨髓基质细胞、间充质干细胞、多能基质细胞)、软骨细胞、纤维软骨细胞、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、滑膜细胞、脂肪细胞、骨髓细胞、间充质细胞、基质细胞、基因转化细胞或它们的组合。细胞可以是自体或异源的。
细胞可以包括以下各项中的一种或多种：胚胎干细胞；从脂肪组织获得的前体细胞；外周血祖细胞；从成体组织分离的干细胞；基因转化细胞；软骨细胞与其他细胞的组合；骨细胞与其他细胞的组合；滑膜细胞与其他细胞的组合；骨髓细胞与其他细胞的组合；间充质细胞与其他细胞的组合；基质细胞与其他细胞的组合；干细胞与其他细胞的组合；胚胎干细胞与其他细胞的组合；从成体组织分离的前体细胞与其他细胞的组合；外周血祖细胞与其他细胞的组合；从成体组织分离的干细胞与其他细胞的组合；以及基因转化细胞与其他细胞的组合。
使用上述制作方法有可能将胶原薄片、具有矿化以及非矿化的多孔组分的纤维结合，因此能够制作模拟人组织的结构的多种不同构型和形式以下详述用所列举的制作方法制造的生物材料的一些应用。
在一个实施方案中，生物材料可以模拟一种称为沙比纤维(Sharpey’Fibres)的骨-腱插入结构，该骨-腱插入结构实质上为包含将骨膜连接至骨的坚固胶原纤维束的结缔组织的基质。生物材料包含大致平行的无孔胶原纤维(沿着植入物的长轴平行)，并且进一步包含在一端或两端的一种多孔矿化的胶原基材料(即，包含胶原、GAG以及磷酸钙的多孔胶原基材料的一个或两个区域)。生物材料可包括适合于在各端缝合的环。
在另一个实施方案中，生物材料可以用来填充在半月板中的缺陷损。半月板植入物可以被设计成配合缺损部位，并通过标准技术固定在适当位置，这些标准技术如缝合、用大头钉钉住、使用射针、使用复合装置如包含缝合线以及聚合接片或按钮的装置、缝合线穿过装置、生物粘合剂如纤维蛋白胶、包括诱导纤维蛋白凝块的技术或基于来自其他自体体液的粘合剂的形成的技术。在适当时，可以通过装置的多孔部分和/或无孔部分来完成缝合，以便将装置固定在适当位置。
在另一个实施方案中，生物材料可以用作动脉封堵装置。装置可以被设计成使得该多孔部分配合动脉，并且该无孔部分以折叠在动脉上以及周围的方式来提供封堵。然后，可以通过任何标准技术将该装置固定在适当位置，这些技术如缝合、用大头钉钉住、使用射针、使用复合装置如包含缝合线以及聚合接片或按钮的装置、缝合线穿过装置、生物粘合剂如纤维蛋白胶、包括诱导纤维蛋白凝块的技术或基于来自其他自体体液的粘合剂的形成的技术。在适当时，可以通过装置的多孔部分和/或无孔部分来完成缝合，以便将装置固定在适当位置。
可以制作用于关节软骨再生的补片，这些补片利用该多孔材料来递送细胞或(大)分子物质，而该无孔材料能够固定至周围组织，并且防止载入该多孔材料中的组分的损失。可以基于多孔胶原薄片与胶原基纤维构建体(如提供缝合性的织物)的结合来制作补片。可替代地，多孔胶原薄片(如挤出胶原薄片)的结合可以与提供缝合性和不可渗透性的无孔胶原薄片相结合。在一个实施方案中，提供了一种包含非矿化的多孔补片的植入物，即粘结至无孔胶原薄片的包含胶原和一种GAG的多孔胶原基材料。这种结构作为支架用于提高一种被称为微骨折术的软骨刺激技术是特别有用的，在该技术中利用穿刺软骨下骨来产生纤维软骨以覆盖软骨缺损。另外，这种材料结构在自体软骨细胞植入程序的应用中是特别有用的，在该应用中，软骨细胞被植入关节软骨的软骨缺损中。如果用于基质辅助的自体软骨细胞移植程序，这种材料的特殊优点在于，该多孔层可以递送载有细胞的多孔材料，该载有细胞的多孔材料紧密地与缺损形状一致。
可以使用(i)模拟骨-腱界面的矿化与非矿化材料组合，或(ii)提供一种可以用来增强腱再生的材料的与无孔胶原纤维束结合的多孔胶原薄片，从而可以制作用于腱和韧带再生的生物材料和植入物。可以使用与无孔胶原纤维束结合的多孔的矿化的磷酸钙胶原块来制作用于修复骨-韧带/腱界面的补片。
如先前所述，本发明的制作方法可以包括通过将无孔胶原基材料接合至多孔胶原基材料来制作在此描述的形式。
在此提供了一种粘结多孔和无孔胶原基材料的胶原凝胶的用途。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种治疗在患者的靶组织中的缺损的方法，包括：获取根据本发明的生物材料或植入物并且将该材料插入患者的缺损中。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种在患者体内的器官或组织工程化的方法，包括用根据本发明的生物材料或植入物置换患者体内的靶组织的步骤。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种根据本发明的生物材料或植入物用来治疗在患者的靶组织中的缺损的用途。在此提供了一种根据本发明的生物材料或植入物在用来治疗在患者的靶组织中的缺损的药剂的制造中的用途。
在此提供了一种根据本发明的生物材料或植入物在患者的靶组织的组织工程中的用途。在此提供了一种根据本发明的生物材料或植入物在用于患者的靶组织的组织工程化的药剂的制造中的用途。
靶组织可以选自下组，该组由以下各项组成：软骨、骨、韧带、腱、动脉、沙比纤维、半月板、牙周组织、牙本质、釉质、椎间盘、纤维环以及髓核。
患者可以是哺乳动物或非人类哺乳动物。患者可以是人、狗、骆驼或马。
根据本发明的另一个方面，提供了一种具有多个部分的套件，该套件包括与一种递送装置相组合的根据本发明的生物材料或植入物。该套件可以包括多种生物材料、植入物、递送装置或它们的组合。该套件可以进一步包括另外的用来递送植入物或者在对组织或器官进行工程化的程序中可能需要的工具。
现在将通过实例并且参考以下附图来进一步描述本发明，其中：
图1：显示了用于多孔和无孔胶原基材料组分的受控凝胶粘结的方法的示意性详图；
图2：显示了一种适合用于骨纤维结缔组织再生的三区域多相植入物的构型；
图3a：显示了一种两层组织修复膜；
图3b：显示了在扫描电子显微镜下的一种两层组织修复膜的结构；
图4a：显示了在挤出胶原薄片上的多种不同形状和大小的多孔胶原的装配；
图4b描绘了产品在治疗组织缺损中的用途；
图5a：显示了用于将植入物置于半月板上的缺损部位处的示意图；
图5b：显示了通过缝合线固定在适当位置的半月板植入物的横截面；
图6a：显示了使用产品作为动脉封堵装置的示意图，并且
图6b：显示了通过缝合线固定在适当位置的动脉封堵装置的横截面。
材料
胶原：I型，来自牛肌腱的微原纤维胶原，Integra Life Sciences Plainsboro，纽约，美国；GAG：来自鲨鱼软骨的3-硫酸软骨素，钠盐，西格玛奥德里奇公司(圣路易斯，密苏里州，美国)；钙源：(i)氢氧化钙(Ca(OH)2)，西格玛奥德里奇公司(圣路易斯，密苏里州，美国)，(ii)硝酸钙(Ca(NO3)2·4H2O)，西格玛奥德里奇公司(圣路易斯，密苏里州，美国)；磷源：正磷酸(H3PO4)，BDHLaboratory Supplies(普尔，英国)；交联剂：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(＝EDAC)，西格玛奥德里奇公司(圣路易斯，密苏里州，美国)；N-羟基丁二酰亚胺(＝NHS)，西格玛奥德里奇公司(圣路易斯，密苏里州，美国)。
参考图1，该示意图显示了优选的制作方法，该方法包括可整体或部分应用以生产本发明的制作生物材料的一系列步骤。初始步骤包括用胶原基凝胶的粘结层水合无孔胶原基材料(10)，最优选挤出的薄片或膜，或一种纤维束。无孔材料(10)配以特定量的凝胶，典型地50至500μL·cm-2以确保所得粘结具有适当的厚度以便将材料粘结在一起，并且该量不能过度以致损害孔隙率或在后续干燥时产生变形问题。诸位发明人已经以实验确定了该粘结层的适当厚度是50至100μm。在步骤(iii)中，然后通过轻轻地按压多孔胶原基材料(30)至水合的无孔材料(20)上以便接触凝胶粘结层(40)，从而将水合的无孔材料(20)接合至多孔胶原基材料(30)。在材料(20，30)之间的界面上的毛细力将有限量的凝胶抽吸至多孔胶原基材料(30)中，导致多孔胶原基材料(30)的狭窄部分在两种材料之间的界面上部分水合。优选地，将多孔胶原基材料交联以提供机械强度，并且在与凝胶粘结层相接触时，这将使材料变弱或崩解的趋势降低至最低程度。虽然未显示，可以将多孔胶原基材料的多个区域或部分接合至无孔胶原基材料的一个或多个区域或部分。步骤(iv)包括在具有最小物理结构(形状、大小)变形的情况下，干燥接合的材料以将它们粘结在一起，以便形成制作的连续、多相生物材料(50)。虽然未显示，通过使干燥时的变形降低至最低程度并且理想地防止干燥时变形来保持生物材料的结构、形状、平面性、分层性。这可以通过将生物材料以物理方式限制在例如笼、模具或框架中，或通过将生物材料插在刚性薄片之间，或通过将无孔胶原基材料粘附至刚性不可变形的基板来实现。优选地，步骤(iv)包括交联在凝胶中的胶原以及任何其他可交联的组分，以提供更坚固的粘结。生物材料(50)被定义为是“连续的”，因为这两种材料(10，30)是粘结并交联在一起，并且是“多相的”，因为生物材料包含具有不同功能性和特性的多孔和无孔区域。
参考图2，显示了一种适合用于骨纤维结缔组织再生的植入物的构型。植入物由制作的生物材料(50)组成，该生物材料(50)包括无孔区域(60)和两个多孔区域(70)。无孔区域(60)包含呈挤出胶原形式的无孔胶原基材料(10)。多孔区域(70)包含多孔的矿化的胶原基材料(30)，该材料包含胶原、一种糖胺聚糖以及磷酸钙。多孔区域(70)实质上是模拟骨结构的矿化胶原/GAG的块。该块可以用粘合性胶原凝胶的粘结层(未显示)附着至挤出胶原的每一端。可以例如经由DHT处理将凝胶粘结层中的胶原与无孔和多孔胶原基材料中的胶原相交联。植入物可以锚固在骨的各端，并且可用来修复、置换或增强韧带和腱。如以下所述制作了在图2中描绘的植入物。
根据先前描述于例如美国专利5,171,273的方法生产了一种挤出的胶原纤维。被挤出到水溶液(约pH7.5，在37℃下)中的不溶或可溶性胶原产生了具有足够加工机械强度的胶原纤维。缠绕挤出的胶原纤维以提供一种纤维结构，该结构含有沿着长轴大致平行的纤维，并且在终末端含有提供可缝合附着点的环。然后，经由浸入交联溶液中将胶原纤维环交联一个小时，之后用去离子水洗涤并且风干，该交联溶液包含在MES缓冲液(pH5.5)中的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。在胶原-6-硫酸软骨素凝胶中铸造胶原纤维束，该凝胶是通过掺混包含1g冷冻干燥的胶原、0.1g6-硫酸软骨素以及100mL20mM HCl的酸化凝胶来制备的。使用的凝胶的量是50μL/cm2。允许胶原-GAG凝胶水合该纤维束，并且填充在纤维之间的间隙空间。不存在过量的胶原/GAG凝胶。
根据申请人先前开发的方法(披露于WO2005/051447、WO2006/095154以及WO2008/017858中)制备了多孔胶原-糖胺聚糖-磷酸钙材料。描述于WO2005/051447中的方法包括：提供一种酸性水溶液，该溶液包含胶原、一种钙源和一种磷源，以及一种糖胺聚糖；以及使胶原、透磷钙石以及糖胺聚糖一起从水溶液中沉淀出，以形成三元共沉淀物。除了使用申请人的三元共沉淀的多孔胶原基材料之外，设想其他多孔胶原基材料可以用于本发明的制作方法中，以生产具有所希望的孔隙率和强度的连续制作多相生物材料和植入物。在制备之后，用解剖刀或类似装置切割该多孔材料以形成大约10×10×12mm尺寸的骨块。
在使胶原/硫酸软骨素凝胶干燥之前，将多孔的胶原-糖胺聚糖-磷酸钙块以所显示的构型置于凝胶上(见图2)。如上所述，该方法包括用胶原/6-硫酸软骨素凝胶来部分润湿该多孔材料，使得在界面上的薄层中这些孔隙被部分地填充，因此允许在多孔材料与无孔材料之间形成机械上坚固的粘结。然后在具有最小的结构变形的情况下，允许风干该生物材料。交联——通过在105℃，150毫托下施用脱水加热处理持续三天——用来进一步增强植入物中的胶原-GAG粘结的机械强度。得到的植入物类似于骨-髌腱-骨或前交叉韧带构型。
该制作方法可以用来产生生物材料，该生物材料包含粘结至无孔挤出胶原薄片的多孔块，如在图3中所示。描绘的生物材料(50)包含无孔区域(60)和多孔区域(70)。无孔区域(60)包含挤出胶原薄片(10)，并且多孔区域(70)包含胶原以及一种糖胺聚糖(30)。使用粘合性胶原凝胶的粘结层(未显示)将交联的多孔区域(70)粘结至挤出胶原薄片(10，60)。如以下所述制作了这种材料。
将挤出的胶原薄膜用作用于附着多孔胶原薄片的基板，以便能够装配包含不可渗透胶原薄片和多孔胶原/GAG薄片两者的支架。按照许多工业方法中的任一种来挤出胶原薄片，以便制造具有大约0.5mm的厚度的胶原薄片。制作程序首先包括用50μL/cm2的1w/v％胶原凝胶来水合胶原薄片。水合的薄片被平放在特氟隆(RTM)基板上，以使变形降低至最低程度并且维持平面性。然后，多孔的交联的胶原/GAG层被放在挤出胶原薄片上，并且允许凝胶部分地水合多孔胶原/GAG层的表面。然后，在具有最小的物理形状和组分尺寸变形的情况下，允许风干所装配的生物材料。如在图3b中所示，得到的粘结的生物材料包含一个基本上不可渗透的胶原薄片、一个大约50微米厚的胶原/GAG粘结层以及一个大约1mm厚的多孔胶原/GAG支架。如先前所述，随后可以使用物理或化学交联方法将这种材料交联。多孔胶原基材料与挤出胶原薄片粘结在一起产生了一种生物材料，该生物材料具有基本上不可渗透的层，使得该多孔层能够载有如细胞、蛋白质或其他大分子组分的物质，在递送之后这些物质不会泄漏到周围环境中。挤出胶原薄片具有足以支撑大于5N的拉伸载荷的机械强度。这种机械强度使薄片能够经由多种整形外科固定技术附着至软组织，这些技术包括但不限于缝合、用大头钉钉住、使用射针、使用复合装置如包含缝合线以及聚合接片或按钮的装置、缝合线穿过装置、生物粘合剂如纤维蛋白胶、包括诱导纤维蛋白凝块的技术或基于来自其他自体体液的粘合剂的形成的技术。
使用本发明的方法结合多孔和无孔胶原基材料也能够生产一种生物材料，该生物材料可以用作稳定塞(stabilised plug)，由此当它被插入缺损部位时，无孔材料的重叠部分可以提供多孔材料的结构稳定作用。这种形式最适用的缺损部位的实例包括(i)软骨缺损、(ii)拔牙槽、(iii)皮肤损伤以及(iv)半月板缺陷损。
图4a描绘了一种生物材料(50)的薄片，该薄片包含在挤出胶原薄片(10，60)上的多个不同形状和大小的多孔胶原(30，70)，使得各个组分可以通过切掉各个部分来进行选择，或可以用作提供多孔支架到多个紧邻部位中的组件。使用粘合性胶原凝胶的粘结层(未显示)将多孔区域(70)粘结至挤出胶原薄片。在图4b中显示了如何将这种生物材料施用至软组织缺陷部位(80)的示意性详图。
图5a显示了用于插入到半月板(130)的缺损中的根据本发明的半月板缺损填充装置(100)的示意性详图。缺损部位是具有完整半月板外边缘的切除半月板。形成了装置(100)的多孔部分(120)以便配合半月板(130)的缺损部位，并且将多孔部分(120)附着至无孔部分(110)，该无孔部分折叠在半月板(130)的周围。可以通过固定手段如缝合线(140)将植入物(100)固定在适当位置。也可以使用其他固定手段，如用大头钉钉住、使用射针、使用复合装置如包含缝合线以及聚合接片或按钮的装置、缝合线穿过装置、生物粘合剂如纤维蛋白胶、包括诱导纤维蛋白凝块的技术或基于来自其他自体体液的粘合剂的形成的技术，或本领域技术人员已知的任何其他方式。图5b显示了植入物(100)通过缝合线(140)固定在缺损部位的适当位置的半月板(3)的横截面。
本发明的另外的应用是可以作为如在图6a中展示的动脉封堵装置。动脉封堵装置(200)是由根据本发明的无孔部分(210)和多孔部分(220)形成的。多孔部分(220)被设计成配合动脉(230)，并且无孔部分(210)被设计成足够柔韧以包裹在动脉壁外表面的周围，以便提供封堵。一旦装置(200)在适当的位置，它就能通过缝合线(240)固定至动脉(230)。也可以使用其他适合的固定手段，如用大头钉钉住、使用射针、使用复合装置如包含缝合线以及聚合接片或按钮的装置、缝合线穿过装置、生物粘合剂如纤维蛋白胶、包括诱导纤维蛋白凝块的技术或基于来自其他自体体液的粘合剂的形成的技术。图6b显示了原位动脉封堵装置(200)的横截面。
总之，申请人已经开发出一种能够生产新颖形式的生物材料的制作方法，这些生物材料有利地具有孔隙率和机械强度两者。该方法依靠使用包含胶原的凝胶的粘结层来接合无孔和多孔胶原基材料。严密控制了在该方法中所使用的材料的水合以及所得到的生物材料的干燥，以维持所需要的该生物材料的孔隙率和结构/形状。在干燥中可以使用物理限制来将三维结构施加于该生物材料，而没有在干燥过程中无多孔组分的变形。该方法优选地包括一个交联步骤，该步骤不会导致潜在细胞毒性的终产物或副产物(这些产物通常需要经由后续洗涤步骤而去除)的产生。凝胶的化学法可以迎合(cater to)所采用的交联类型。这种方法显著优于其他的构建方法，如冷冻干燥完全致密的材料，在胶原凝胶中铸造或机械整合，在这些方法中失去了各个组分的许多结构和特性。具体而言，本发明能够将对齐的致密无孔胶原材料(如纤维或对齐的薄片)与多孔材料整合，因此模仿骨-腱或骨-韧带界面的结构。

Claims (75)

1.一种用于制作生物材料的方法，该方法包括：
a)通过施用受控量的包含胶原的凝胶的粘结层至一种无孔胶原基材料的粘结表面，将一种多孔胶原基材料与该无孔胶原基材料相接合，并且使该多孔胶原基材料的表面与施用至该粘结表面的凝胶相接触，以便在材料之间的界面处部分地水合该多孔材料的一部分；
b)干燥该凝胶至干燥以将这些材料粘结在一起；并且
c)交联在该粘结层中的胶原。
2.如权利要求1所述的方法，其中在干燥步骤(b)中，这些材料的结构/形状被大致保持没有变形。
3.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中步骤(b)包括风干。
4.如权利要求3所述的方法，其中控制该生物材料周围的环境的温度和湿度以控制干燥速率。
5.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中施用在该粘结层中的凝胶的量在50至500μL·cm-2之间。
6.如以上权利要求的任一项所述的方法，特征在于该凝胶在被施用至该粘结表面之前是酸性的或碱性的。
7.如权利要求6所述的方法，其中该凝胶在中性pH值下胶凝。
8.如权利要求7所述的方法，其中该凝胶的pH值在其施用至该粘结表面时被中和。
9.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中该凝胶包含0.1％至2％wt/vol的胶原。
10.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中该凝胶进一步包含一种选自下组的糖胺聚糖，该组由以下各项组成：4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、硫酸类肝素以及透明质酸。
11.如权利要求10所述的方法，其中该凝胶包含从0.01wt％至12wt％的
糖胺聚糖。
12.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中该凝胶的组成与该多孔和/或无孔胶原基材料的组成相同。
13.如权利要求10至12的任一项所述的方法，其中在该凝胶中的胶原和GAG的浓度与在该多孔胶原基材料中的胶原和任何GAG的浓度是相同的。
14.如权利要求2至13的任一项所述的方法，其中通过仅仅使用足以确保材料粘结的凝胶使变形降低至最低程度。
15.如权利要求2至14的任一项所述的方法，其中通过在干燥时将该生物材料限制在一个笼、模具、压机或框架中以使结构变形降低至最低程度来保持该结构/形状。
16.如权利要求2至15的任一项所述的方法，其中通过在干燥时将该生物材料夹在刚性薄片之间来保持该结构/形状。
17.如权利要求2至16的任一项所述的方法，其中通过将除了无孔材料的粘结表面之外的表面粘附至一个基板来保持该结构/形状。
18.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中交联步骤(c)包括物理交联处理。
19.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中交联步骤(c)包括施用至该被干燥的生物材料以提供缩合反应的脱水加热处理，该缩合反应将胺与羧酸基团键合。
20.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中交联步骤(c)发生在施用之后在中和凝胶的pH时，引起在凝胶中原纤维生成。
21.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中交联步骤(c)包括UV处理。
22.如权利要求21所述的方法，其中该凝胶进一步包含含有羟基的组分，该组分使该UV处理最优化。
23.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中交联步骤(c)包括使用一种气相化学交联剂，该气相化学交联剂不会导致非挥发性副产物形成。
24.如权利要求23所述的方法，其中该气相化学交联剂选自下组，该组由以下各项组成：戊二醛、甲醛以及六亚甲基二异氰酸酯。
25.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中该凝胶进一步包含多种具有反应性基团的组分，该反应性基团与该无孔胶原基材料和该多孔胶原基材料反应以在不释放副产物的情况下实现交联，这些组分选自下组，该组由以下各项组成：醛官能化的(高碘酸钠活化的)、NHS活化的酯、三嗪活化的胶原以及环氧化物官能化的胶原。
26.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中无孔胶原基材料的一个或多个部分或区域被接合至多孔胶原基材料的一个或多个部分或区域。
27.如以上权利要求的任一项所述的方法，其中该多孔胶原基材料的大于95％的初始孔隙率被保持。
28.一种制作的生物材料，包含用干凝胶的粘结层粘结的多孔和无孔胶原基材料，该干凝胶的粘结层包含胶原，其中在该粘结层中的胶原是交联的。
29.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该粘结层的厚度为50至100μm。
30.如权利要求29或权利要求30所述的生物材料，其中在该多孔和/或无孔胶原基材料中的胶原是交联的。
31.如权利要求28至30的任一项所述的生物材料，其中该多孔胶原基材料具有大于95％的初始孔隙率。
32.如权利要求28至31的任一项所述的生物材料，其中该胶原在该材料中存在的量为5(干重)wt％至90(干重)wt％、或15(干重)wt％至60(干重)wt％、或20(干重)wt％至40(干重)wt％。
33.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该多孔和/或无孔胶原基材料包含其他生物聚合组分，该组分选自下组，该组由以下各项组成：糖胺聚糖类、蛋白聚糖类、或蛋白质类。
34.如权利要求33所述的制作方法或生物材料，其中一种或多种糖胺聚糖在该材料中存在的量为从0.01(干重)wt％至12(干重)wt％、或1(干重)
wt％至5.5(干重)wt％、或1.8(干重)wt％至2.3(干重)wt％。
35.如权利要求34所述的制作方法或生物材料，其中该糖胺聚糖选自下组，该组由以下各项组成：4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、透明质酸或壳聚糖。
36.如权利要求33至35的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该胶原和该糖胺聚糖是交联的。
37.如权利要求33所述的制作方法或生物材料，其中该蛋白聚糖是核心蛋白聚糖。
38.如权利要求33所述的制作方法或生物材料，其中该蛋白质选自下组，该组由以下各项组成：弹性蛋白和节肢弹性蛋白。
39.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该多孔胶原基材料是非矿化的或矿化的。
40.如权利要求39所述的制作方法或生物材料，其中该多孔胶原基材料包含一种磷酸钙。
41.如权利要求40所述的制作方法或生物材料，其中该磷酸钙选自下组，该组由以下各项组成：透磷钙石、磷酸八钙、磷灰石、羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙、取代的磷酸钙、硅酸盐取代的磷酸钙、硅酸盐取代的羟基磷灰石以及硅酸盐取代的磷酸三钙。
42.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该多孔胶原基材料包含胶原与糖胺聚糖或磷酸钙的一种共沉淀物。
43.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该多孔胶原基材料包含胶原、糖胺聚糖与磷酸钙的一种三元共沉淀物。
44.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中一种或多种糖胺聚糖在所述材料中存在的值为从0.01(干重)wt％至12(干重)wt％、或1(干重)wt％至5.5(干重)wt％、或1.8(干重)wt％至2.3(干重)wt％。
45.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该无孔胶原基材料包含一种挤出胶原薄片。
46.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该无孔胶原基材料包含一种挤出胶原纤维束。
47.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该多孔胶原基材料包含一种多孔胶原支架，并且该无孔胶原基材料包含对准的胶原纤维。
48.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该生物材料包含多孔和/或无孔胶原基材料的多个区域。
49.如权利要求48所述的制作方法或生物材料，其中该生物材料包含在各端具有多孔矿化的胶原基材料的无孔对准的胶原纤维。
50.如权利要求49所述的制作方法或生物材料，其中该生物材料模拟一种称为沙比纤维(Sharpey’s Fibres)的骨-腱插入结构，该生物材料在各端包含大致平行的无孔胶原纤维和多孔矿化胶原基材料。
51.如权利要求1至38的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该生物材料是一种非矿化的多孔补片，该补片包含一种粘结至多孔胶原基材料的无孔胶原膜，该多孔胶原基材料包含胶原和一种GAG。
52.如权利要求51所述的制作方法或生物材料，其中该非矿化的多孔补片包含一个以上的多孔胶原基材料区域。
53.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该无孔胶原基材料充当细胞、蛋白质类以及小分子转运出该多孔胶原基材料的屏障。
54.如以上权利要求的任一项所述的制作方法或生物材料，其中该无孔胶原基材料与该多孔胶原基材料重叠以提供一种能使装置固定在缺损部位中的皮瓣。
55.一种植入物，包含如权利要求28至54的任一项所述的制作的生物材料。
56.如权利要求28至55的任一项所述的植入物或生物材料，进一步包含细胞。
57.一种合成的软骨、骨、韧带、腱、半月板、牙周组织、牙本质、釉质、椎间盘、纤维环或髓核植入物或移植物、替代物、支架、填充物、涂层或粘固
剂，包含如权利要求28至55的任一项所述的生物材料或植入物。
58.一种胶原凝胶用来粘结多孔和无孔胶原基材料的用途。
59.一种治疗在患者的靶组织中的缺损的方法，包括：获取如权利要求28至56的任一项所述的生物材料或植入物，并且将该材料插入到患者的缺损部位中。
60.一种在患者体内的器官或组织工程化的方法，包括用如权利要求28至56的任一项所述的生物材料或植入物置换患者体内的靶组织的步骤。
61.如权利要求28至56的任一项所述的生物材料或植入物用来治疗在患者的靶组织中的缺损的用途。
62.如权利要求28至56的任一项所述的生物材料或植入物在患者的靶组织的组织工程化中的用途。
63.如权利要求59至62的任一项所述的方法或用途，其中该靶组织选自下组，该组由以下各项组成：软骨、骨、韧带、腱、动脉、沙比纤维(Sharpey’sFibre)、半月板、牙周组织、牙本质、釉质、椎间盘、纤维环以及髓核。
64.如权利要求59至63的任一项所述的方法或用途，其中该患者是哺乳动物或非人类哺乳动物。
65.如权利要求64所述的方法或用途，其中该患者是人、狗、骆驼或马。
66.如权利要求59至65的任一项所述的方法或用途，其中该生物材料通过一种固定手段固定在缺损部位。
67.如权利要求66所述的方法或用途，其中该固定手段选自：缝合线、大头钉(tack)、射针、聚合接片、生物粘合剂、纤维蛋白胶、纤维蛋白凝块形成方法、来自自体体液的粘合剂或包含一种或多种固定手段的复合手段。
68.一种多个部分的套件，包括如权利要求28至56的任一项所述的与一种递送装置相组合的生物材料或植入物。
69.如权利要求68所述的套件，进一步包含多种生物材料或植入物或递送装置或它们的组合。
70.一种半月板缺损植入物，包含根据权利要求28至54的任一项所述的
生物材料。
71.根据权利要求70所述的半月板缺损植入物，其中该植入物借助于以下各项被固定至半月板：缝合线、大头钉、射针、聚合接片、生物粘合剂、纤维蛋白胶、纤维蛋白凝块形成手段、来自自体体液的粘合剂或包含一种或多种固定手段的复合手段。
72.根据权利要求70或71所述的半月板缺损植入物，进一步包含细胞。
73.一种动脉封堵装置，包含根据权利要求28至54的任一项所述的生物材料。
74.根据权利要求73所述的动脉封堵装置，其中该装置借助于以下各项被固定至动脉：缝合线、大头钉、射针、聚合接片、生物粘合剂、纤维蛋白胶、纤维蛋白凝块形成手段、来自自体体液的粘合剂或包含一种或多种固定手段的复合手段。
75.根据权利要求73或74所述的动脉封堵装置，进一步包含细胞。
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