CN101322858A - 一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种引导骨组织再生修复的可降解支架材料及其制备方法，属于生物材料制备技术领域。本发明以可降解的生物材料魔芋葡甘聚糖、羟基磷灰石/胶原蛋白或磷酸钙/胶原蛋白复合粉或是羟基磷灰石或磷酸钙为主要原料。将魔芋葡甘聚糖粉与羟基磷灰石/胶原蛋白或磷酸钙/胶原蛋白复合粉或是羟基磷灰石或磷酸钙加入碱性凝胶剂水溶液中，经充分加热后形成凝胶，然后经冷冻干燥制备出可降解多孔支架材料。该材料不仅制备工艺简单，成本低，而且所制备的生物材料生物相容性好。经细胞实验表明：该材料可在骨科手术中普遍使用，是一种促进并诱导骨组织修复的、抗菌的、在体内降解速率可调的多孔材料，在外科手术中具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物工程材料及其制备方法，尤其涉及一种骨组织修复再生的可降解材料，属于生物工程材料技术领域。
背景技术
当今，骨支架发展的方向是研究具有三维多孔状，有一定的机械强度能支撑生理压力，按可控制的速度进行降解，且具有良好的生物相容性的骨支架材料。
人的自然骨是由羟基磷灰石(HAP)与胶原(Col)组成的。所以国内外对胶原、羟基磷灰石及两者的复合用于骨支架进行了大量的研究。证明胶原、羟基磷灰石及两者的复合骨支架具有良好的生物相容性及骨传导性，是良好的骨修复材料。现在国内外对于骨支架的研究主要集中在羟基磷灰石及胶原的复合支架，如日本的Masanori Kikuchi等人，以及国内清华大学的崔福斋教授，四川大学的张兴栋教授，都制作出了胶原/羟基磷灰石复合骨支架。但胶原存在降解太快的问题，于是有了对胶原进行交联改性，提高了胶原的降解性能，但仍存在着脆性较大的问题。而且这些支架都是采用压实的办法成型，没有形成多孔的形态，不利于细胞的粘附与增殖。
魔芋葡甘聚糖(简称KGM)是魔芋块茎中所含的储备性多糖，可食用。一般认为由β-D-葡萄糖和β-D-甘露糖以2∶3的摩尔比，主要通过β-1，4糖苷键连接起来的高分子多糖。在甘露糖C-3位上还存在短支链结构，C-6位上存在乙酰基团(约每19个糖残基上存在一个乙酰基)，这些乙酰基的存在控制着分子水溶性的大小。其分子式与纤维素和壳聚糖分子式相似。天然的魔芋葡甘聚糖易溶于水，不溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚等有机溶剂。魔芋葡甘聚糖有良好的成型性能。在碱性条件下，pH达9～10以上，加热，能形成凝胶。该凝胶对热稳定，即使在100℃下重复加热，其凝胶强度变化不大，甚至在加热到200℃以上时，也仍然保持稳定。因此，这种凝胶称为热稳定或热不可逆凝胶。目前以葡甘聚糖为基载体已有广泛的应用，而且以葡甘聚糖为基的细胞播植支架材料已经取得了一些进展。刘学旭、王碧等进行了胶原/葡甘聚糖/硫酸软骨素复合膜对全层皮肤损伤修复的研究，结果表明这种复合物生物相容性良好、有促进皮肤结构再生的能力且无明显的免疫排斥反应。所以利用魔芋葡甘聚糖良好的成型性能、胶原与羟基磷灰石良好的骨传导性能制备复合骨支架材料，有望成为一种新型的性能良好的骨修复材料。
发明内容
本发明的目的是以可降解的生物材料魔芋葡甘聚糖、羟基磷灰石/胶原蛋白或磷酸钙/胶原蛋白复合粉或是羟基磷灰石或磷酸钙为主要原料，将魔芋葡甘聚糖粉与羟基磷灰石/胶原蛋白或磷酸钙/胶原蛋白复合粉或是羟基磷灰石或磷酸钙加入碱性凝胶剂水溶液中，经充分加热后形成凝胶，然后经冷冻干燥制备出可降解多孔支架材料。该材料含有以下成分：
魔芋葡甘聚糖(KGM)，羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙粉末，或羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙与胶原蛋白的复合粉，支架的各组分所占比例为：[KGM]∶[CalHm(PO4)n(OH)o]∶[Col]＝(0.1wt％～25wt％)∶(2.5wt％～20wt％)∶(0wt％～5wt％)，CalHm(PO4)n(OH)o代表羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸二氢钙粉末，其中l＝1～9，m＝0～4，n＝1～6，o＝0～1。所述的胶原蛋白为I型胶原蛋白(Col)，其肽链由甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、酸性氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺)、碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸、组氨酸)及其他氨基酸组成，然后每三条肽链螺旋形成螺旋结构。
魔芋葡甘聚糖的分子式为：
分子量为1万到300万道尔顿；CalHm(PO4)n(OH)o代表羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸二氢钙粉末，其中l＝1～9，m＝0～4，n＝1～6，o＝0～1。而本专利所采用的胶原蛋白为I型胶原蛋白(Col)，其肽链由甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、酸性氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺)、碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸、组氨酸)及其他氨基酸组成，然后每三条肽链螺旋形成螺旋结构。
本发明的引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料不仅制备工艺简单，成本低，而且所制备的生物材料生物相容性好。经细胞实验表明：该材料可在骨科手术中普遍使用，是一种促进并诱导骨组织修复的、抗菌的、在体内降解速率可调的多功能材料，且使用方便，便于推广和应用。
本发明的材料按下述步骤制备得到：
(1)将羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙与胶原蛋白的复合粉或是羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙粉末加入碱性溶液中，制成1wt％～50wt％的悬浮液，其最佳范围为2.5wt％～20wt％。
(2)将质量比为悬浊液0.1wt％～25wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入悬浊液中均匀混合，其最佳范围为1.25wt％～10wt％，制得冻胶状混合物。
(3)将上述冻胶状混合物在40℃～100℃水浴中恒温12小时～72小时，得到凝胶体。将凝胶体置于蒸馏水中浸泡至pH值到7。然后将凝胶体放入低温冰箱中冷冻，冷冻温度为-1℃～-40℃。最后采用冷冻干燥法干燥。
本发明中所述的碱性溶液采用氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种，浓度在0.01wt％～10wt％。
本发明先采用魔芋葡甘聚糖高分子网络凝胶法制备出复合凝胶体，再采用冷冻干燥法制备出可降解多孔支架材料。
本发明所制备的多孔支架材料抗压强度在0.1MP～10MP，开孔率在30％～99％，孔径大小在50μm-999μm，其中100μm-700μm孔径比例可以达到1％-99％。
本专利中所有的质量分数(wt％)都为所用材料与水量的比。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和突出性效果：本发明采用组织相容性好的可降解生物材料魔芋葡甘聚糖、磷酸钙(或羟基磷灰石)或是磷酸钙/胶原蛋白(或羟基磷灰石/胶原蛋白)为基本原料。制备工艺简单，成本低。所制备的骨组织修复材料拥有较高的开孔率，而且拥有较高的抗压强度。经细胞实验表明：该材料可在骨科手术中普遍使用，是一种促进并诱导骨组织修复的、抗菌的、在体内降解速度可调的多功能材料，在外科手术中具有广泛的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的说明，但发明并不限于此。本专利中所有的质量分数(wt％)都为所用材料与水量的比。
本发明中所使用的羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙与胶原蛋白的复合粉或是羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙粉末其粒径是由纳米到微米级。
实施例1将1wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入0.01wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将0.1wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入40℃水浴中熟化72小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-10℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例2将1wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入0.1wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将5wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入40℃水浴中熟化72小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-10℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例3：将1wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入1wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将25wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入40℃水浴中熟化72小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-20℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例4：将10wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入10wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将0.1wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入60℃水浴中熟化36小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-20℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例5：将10wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入0.01wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将5wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入60℃水浴中熟化36小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-30℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例6：将10wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入0.1wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将25wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入60℃水浴中熟化36小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-30℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例7：将50wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入1wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将0.1wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入80℃水浴中熟化24小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-40℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例8：将50wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入10wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将5wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入80℃水浴中熟化24小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-40℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例9：将50wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入0.01wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将25wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入70℃水浴中熟化24小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-20℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例10：将10wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入0.2wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将6wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入70℃水浴中熟化24小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-20℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例11：将1wt％的羟基磷灰石粉加入0.01wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将0.1wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入40℃水浴中熟化72小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-10℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例12：将10wt％的磷酸钙粉加入0.1wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将1wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入40℃水浴中熟化72小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-10℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例13：将20wt％的磷酸氢钙粉加入1wt％的氨水溶液中搅拌均匀，将5wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入60℃水浴中熟化36小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-10℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例14：将30wt％的磷酸二氢钙粉加入2wt％的碳酸钠中搅拌均匀，将10wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入60℃水浴中熟化36小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-20℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例15：将40wt％的缺钙羟基磷灰石粉加入6wt％的碳酸氢钠中搅拌均匀，将15wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入70℃水浴中熟化24小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-20℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例16：将50wt％的羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入8wt％的碳酸铵中搅拌均匀，将20wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入70℃水浴中熟化24小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-20℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例17：将40wt％的磷酸钙胶原蛋白复合粉加入10wt％的碳酸氢铵中搅拌均匀，将25wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入80℃水浴中熟化24小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-30℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例18：将30wt％的磷酸氢钙胶原蛋白复合粉加入8wt％的氢氧化钾中搅拌均匀，将20wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入80℃水浴中熟化24小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-30℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例19：将20wt％的磷酸二氢钙胶原蛋白复合粉加入6wt％的氢氧化钠中搅拌均匀，将15wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入90℃水浴中熟化12小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-30℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
实施例20：将10wt％的缺钙羟基磷灰石胶原蛋白复合粉加入4wt％的氢氧化钙中搅拌均匀，将10wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入搅拌均匀直至形成冻胶。将冻胶放入100℃水浴中熟化12小时，然后用蒸馏水洗至中性。在-40℃中冷冻，最后采用冷冻干燥制得所需支架。
Claims (10)
1、一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料，其特征在于该材料含有以下成分：
魔芋葡甘聚糖(KGM)、羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙粉末，或羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙与胶原蛋白(COL)的复合粉，支架的各组分所占比例质量百分比为：[KGM]∶[CalHm(PO4)n(OH)o]∶[Col]＝(0.1wt％～25wt％)∶(2.5wt％～20wt％)∶(0wt％～5wt％)，所述质量百分比为所用材料与水量的比例，其中CalHm(PO4)n(OH)o代表羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙粉末，其中l＝1～9，m＝0～4，n＝1～6，o＝0～1。
2、按照权利要求1所述的一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料，其特征在于：所述的胶原蛋白为I型胶原蛋白(COL)，其肽链由甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、酸性氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺)、碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸、组氨酸)及其他氨基酸组成，然后每三条肽链螺旋形成螺旋结构。
3、按照权利要求1所述的一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料，其特征在于：所述的羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙粉末或其与胶原蛋白的复合粉的粒径是由纳米到微米级。
4、按照权利要求1所述的一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料，其特征在于所述多孔支架材料抗压强度在0.1MP～10MP，开孔率在30％～99％，孔径大小在50μm-999μm，其中100μm-700μm孔径比例可以达到1％-99％。
5、按照权利要求1所述的一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料，其特征在于：所述的魔芋葡甘聚糖粉的质量比是1.25wt％～10wt％。
6、一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料的制备方法，其特征在于按下述步骤进行：
(1)将羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二氢钙与胶原蛋白的复合粉或是羟基磷灰石、缺钙羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙粉末加入碱性凝胶剂水溶液中，制成1wt％～50wt％的悬浮液，其最佳范围为2.5wt％～20wt％；
(2)将质量比为悬浊液0.1wt％～25wt％的魔芋葡甘聚糖粉加入悬浊液中均匀混合，其最佳范围为1.25wt％～10wt％，制得冻胶状混合物；
(3)将上述冻胶状混合物在40℃～100℃水浴中恒温12小时～72小时，得到凝胶体；将凝胶体置于蒸馏水中浸泡至pH值到7，然后将凝胶体放入低温冰箱中冷冻，冷冻温度为-1℃～-40℃，最后采用冷冻干燥法干燥。
7、按照权利要求6所述的引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料的制备方法，其特征在于：所述的悬浮液范围为1wt％～50wt％。
8、按照权利要求6所述的一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料的制备方法，其特征在于：所述的悬浮液范围2.5wt％～20wt％。
9、按照权利要求6所述的一种引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料的制备方法，其特征在于：所述的碱性凝胶剂水溶液采用氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种，浓度在0.01wt％～10wt％。
10、按照权利要求7、8或9所述引导骨组织再生修复的可降解多孔支架材料的制备方法，其特征在于：先采用魔芋葡甘聚糖高分子网络凝胶法制备出复合凝胶体，再采用冷冻干燥法制备出可降解多孔支架材料。
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