CN110869065B - 包含硅酸钙的结缔组织例如骨、牙本质或牙髓再生材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及结缔组织(例如骨、牙本质或牙髓)再生领域中的再生材料。更确切地，本发明涉及一种结缔组织再生材料，优选为骨、牙本质或牙髓再生材料，其包含：‑具有相互连接的孔的多孔聚合物基质；和‑非水合硅酸钙颗粒；其中：所述聚合物基质是无水的；所述非水合硅酸钙颗粒的d50粒度优选为0.05μm至小于基质孔的平均直径大小；和所述非水合硅酸钙颗粒覆盖在基质孔的内壁上。本发明还涉及制备所述结缔组织再生材料的方法。本发明还涉及所述再生材料例如在牙科领域的用途；特别是为再生材料提供改善的生物力学和骨诱导特性(即良好的细胞迁移、黏附和增殖；增强的机械特性；以及最佳且可控制的生物降解性)。
Description
发明领域
本发明涉及结缔组织(例如骨、牙本质或牙髓)再生领域中的再生材料。更精确地，本发明涉及一种无水结缔组织再生材料，优选地是骨、牙本质或牙髓再生材料，其包含多孔聚合物基质和硅酸钙颗粒。本发明还涉及制备所述再生材料的方法。本发明还涉及所述再生材料在例如牙科领域的用途；特别是为再生材料提供改善的生物力学和骨诱导特性(即良好的细胞迁移、黏附和增殖；增强的机械特性；以及最佳且可控制的生物降解性)。
背景技术
关键器官的组织损失或衰竭(由病理或外伤引起)是一个巨大的公共卫生问题。特别地，在牙科领域，由严重的牙周疾病、拔牙或肿瘤切除引起的牙齿骨缺损导致在不进行治疗的情况下发生牙槽骨吸收。这种骨吸收一方面导致功能、语音和感觉缺失问题；另一方面，导致骨体积不足以允许进行植入。
大多数时候，组织损失或重要器官衰竭的唯一的治疗方法是移植。
首先，自体骨(即从患者本人获得的骨)的移植由于其具有骨传导性、骨诱导性和成骨性而仍然是选择的材料。然而，获得的小骨再生、移植物再吸收的风险和痛苦的术后护理仍然是该治疗方案的主要缺点。
另一治疗方案涉及移植从供体获得的骨。但是，有限的供体数量、由免疫学原因而导致的移植物排斥风险、病原体传播的风险以及患者不得不接受特定的药物治疗，导致研究界寻求替代解决方案。
多年来，人们普遍接受使用合成修复材料。此类材料用于通过增强组织结构或通过填充物质损失来重建组织。其中，已经开发了几种骨替代材料，例如包含陶瓷颗粒的生物材料。例如，EP 0555807和US 6214048报告了一种通过将动物骨粉与磷灰石混合而制成的骨替代材料。
迄今为止，包括使用骨替换材料在内的修复工艺仅限于用合成材料替代受损组织，且并未提供用于再生这些受损组织的解决方案。这些缺点加上口腔的恶劣且受感染的环境常常导致失败。
在这种情况下，组织工程学成为骨再生医学和牙科领域最有前途的方法之一。该领域旨在通过包含生物元素的组织替代品来替代、维持或改善人体组织的功能。因此，已经开发出可供选择的替代材料来诱导或刺激这些将被植入体内的材料的骨诱导特性。然而，大多数时候，治疗方案要求骨医学植入物包含骨诱导因子(WO00/45871和WO2008/076671)。
鉴于该背景，仍然需要提供改进的修复材料，该材料1)与生物介质例如组织直接相互作用；和2)具有改善的生物力学和骨刺激特性，特别是不需要其他常规的骨诱导因子(例如生物骨诱导因子)。特别是，需要提供可生物相容和可生物吸收的再生材料，其随着诱导的骨生长具有伴随的渐进再吸收，同时在体内保持良好的结构稳定性。牙本质或牙髓等结缔组织替代材料需要克服与现有骨替代材料相同的缺点。因此，仍然需要提供结缔组织(例如骨、牙本质或牙髓)再生材料。
此外，还需要提供一种再生材料，其具有与待更换的组织的再生动力学相容的再吸收动力学。
令人惊讶地，申请人已经表明，包含非水合硅酸钙颗粒的生物聚合物(例如壳聚糖)的三维无水基质可以解决上述缺陷。
有利地，非水合硅酸钙颗粒添加剂改善了结缔组织(例如骨、牙本质或牙髓)再生材料的生物学特性。有利地，结缔组织(例如，骨、牙本质或牙髓)再生材料的孔直径大于细胞直径，使得所述骨、结缔组织例如牙本质或牙髓的再生材料改善了细胞的迁移。有利地，结缔组织再生材料例如骨、牙本质或牙髓再生材料足够粗糙以改善并有利于细胞黏附和增殖。有利地，本发明的材料还具有根据硬组织结构的弹性，使得所述材料在使用时保持其物理完整性。
发明内容
因此，本发明涉及结缔组织再生材料，优选骨、牙本质或牙髓再生材料，其包含：
-具有相互连接的孔的多孔聚合物基质；和
-硅酸钙颗粒；
其中：
所述聚合物基质是无水的；
所述硅酸钙颗粒是非水合的；
非水合硅酸钙颗粒的d50粒度优选为0.05μm至小于基质孔的平均直径；和
非水合硅酸钙颗粒覆盖在基质孔的内壁上。
根据一个实施方案，多孔聚合物基质包含选自生物可降解和/或可生物相容的聚合物的至少一种聚合物或由选自生物可降解和/或可生物相容的聚合物的至少一种聚合物组成；优选地，所述聚合物选自聚酯、多糖、多肽和蛋白质；更优选选自壳聚糖、几丁质、藻酸盐、胶原蛋白、透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、明胶或其任何共聚物。
根据一个实施方案，聚合物是壳聚糖或壳聚糖和藻酸盐的混合物。
根据一个实施方案，结缔组织再生材料还包含至少一种添加剂；优选地，该添加剂选自纤维，例如藻酸纤维；和阻射剂，例如氧化铋、碳酸锶、磷酸锶、硫酸钡、氧化钽、氧化铈、氧化锡、氧化锆化合物；以及颜料，例如黄色氧化铁、红色氧化铁和棕色氧化铁。
根据一个实施方案，基质被构造成片。
根据一个实施方案，片间距离为50μm至150μm。
根据一个实施方案，硅酸钙颗粒选自硅酸二钙颗粒、硅酸三钙颗粒或其任意混合物；优选地，硅酸钙颗粒是硅酸三钙。
根据一个实施方案，平均孔直径为大于50μm；优选地，平均孔直径为75μm至900μm；更优选地，平均孔直径为100μm至300μm。
本发明还涉及用于制造本发明的结缔组织再生材料的方法，该方法包括在无水极性溶剂中使无水多孔聚合物基质与非水合硅酸钙颗粒的悬浮液接触的步骤。
根据一个实施方案，本发明的方法还包括用于制备无水多孔聚合物基质的预备步骤，所述步骤包括：
(i)制备水溶液，该水溶液包含：
-至少一种聚合物，优选可生物降解和/或可生物相容的聚合物；优选选自聚酯、多糖、多肽和蛋白质；更优选选自壳聚糖、几丁质、藻酸盐、胶原蛋白、透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、明胶或其任意共聚物；和
-任选的酸；
(ii)将溶液倒入模具中；
(iii)去除水。
根据一个实施方案，用于去除水的装置选自冻干机、热蒸发器和真空蒸发器。
根据一个实施方案，当聚合物是壳聚糖或几丁质时，水溶液包含酸，优选有机酸，更优选乙酸。
根据一个实施方案，极性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲醇、乙醇异丙醇和乙酸，优选地，极性溶剂为乙腈。
本发明还涉及本发明的结缔组织再生材料，其用于治疗有需要的患者的结缔组织损失。
本发明还涉及包含本发明的结缔组织再生材料的植入物。
定义
在本发明中，以下术语具有以下含义：
-数字前的“约”表示所述数字值的加或减10％；
-“乙腈”：是指具有式CH3CN的化合物；
-“酸”：是指能够接受电子偶极子并传递氢离子(H+)的任何有机或矿物化合物；
-“藻酸盐”：是指藻酸的盐。从海藻中分离出来的藻酸是一种由两种糖醛酸D-甘露糖醛酸和L-古罗糖醛酸组成的聚糖醛酸。藻酸基本上不溶于水。其与碱金属例如钠、钾和锂、镁、铵；以及与衍生自低级胺例如甲胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺的经取代的铵阳离子形成水溶性盐。这些盐可溶于pH高于4的水性介质中，但当pH降至低于4时可转化为藻酸。在适当浓度的凝胶形成离子例如钙、钡、锶、锌、铜、铝及其混合物的存在下形成热不可逆的水不溶性藻酸盐凝胶。可以通过将藻酸盐凝胶浸泡在用于凝胶形成离子的可溶性阳离子或螯合剂例如EDTA、柠檬酸盐等溶液中，来溶解藻酸盐凝胶。
-“无水”或“非水合”：是指不含水的任何化合物或材料。特别地，术语“非水合”还表示所述化合物或材料不与任何水分子接触；
-“可生物相容”：是指在给定生物体中几乎不引起或不引起任何免疫反应、或能够与特定细胞类型或组织整合的任何物质；
-“可生物降解”：是指在生理环境中相互作用形成可代谢或可排泄的成分时可被生物吸收和/或降解和/或通过机械降解分解的材料；
-“生物聚合物”：是指任何生物来源的聚合物；
-“骨”：是指构成脊椎动物内骨一部分的刚性器官。例如，术语“骨”包括骨、下颌骨、海绵状骨和膜状骨。
-“结缔组织损失”：是指涉及结缔组织损失的任何情况，例如骨、牙本质或牙髓的密度损失。例如，密度损失可能是由于吸收、手术、拔牙、感染、创伤、疾病和/或衰老例如关节衰老引起的；
-“结缔组织再生材料”：是指任何可用于可损失的结缔组织(如骨、牙本质或牙髓)从而在体内诱导新的自生组织的形成的材料；
-“硅酸钙颗粒”：是指包含一种或多于一种硅酸钙化合物的集合。术语“硅酸钙颗粒”还包括由一种或多于一种硅酸钙化合物组成的集合；
-“壳聚糖”：是指从几丁质脱乙酰化获得的产物。壳聚糖和几丁质之间的区别在于乙酰化程度：乙酰化程度高于50％的聚合物是几丁质，乙酰化程度低于50％的聚合物是壳聚糖。
-“几丁质”：是指N-乙酰基葡糖胺和葡糖胺的多糖；
-“覆盖物”：是指表面上的物质的任何部分或全部覆盖物；
-“胶原蛋白”：是指包含三个平行的左旋束的蛋白质，该三个平行的左旋束构成右旋的聚脯氨酸II型螺旋；
-“结缔组织”：指支撑并结合其他身体组织和部位的任何组织。结缔组织是致密的，其包含大量细胞和大量细胞间物质。细胞间物质由基质或基底质中的纤维构成，其例如在骨和软骨中可以是液体、凝胶状或矿化的。结缔组织纤维可以是胶原性的或弹性的。纤维和细胞周围的基质或基底质是一种动态物质，易受其自身的特定疾病影响。术语“结缔组织”包括骨组织、软骨组织、致密的结缔组织和纤维组织。术语“结缔组织”包括软结缔组织和/或矿化结缔组织。在一个实施方案中，结缔组织是骨、牙本质和/或牙髓；
-“d50粒度”：在本发明中是指硅酸钙颗粒的d50粒度。值“d50”是指50％的硅酸钙颗粒的直径小于所述值。在本发明中，通过具有SVM模块的设备Beckman-Coulter LS230粒度分析仪测量粒度。根据一个实施方案，通过粒度仪测量粒度；
-“脱乙酰度”：是指化合物中被去除的乙酰基(CH3CO-)官能团的数目与初始乙酰基官能团的数目之间的比。例如，壳聚糖是通过几丁质的脱乙酰作用而制得的，其脱乙酰度可以为50％以上至100％。
-“硅酸二钙”：是指式Ca2SiO4的化合物；
-“冷冻”：是指提供冷冻产品的过程；
-“明胶”：是指衍生自胶原蛋白并从动物原料(例如皮肤、肌腱、韧带、骨)中提取的高分子量蛋白质的异质混合物；
-“透明质酸”：是指具有两个重复单元：β-(1,3)-D古罗糖醛酸和β-(1,4)-N-乙酰基-D-葡糖胺酸的糖胺聚糖家族的多糖。这种多糖主要存在于人体中，特别是在结缔组织、上皮和神经中。
-“植入物”：是指自主引入体内的任何异物；
-“片间距离”：是指两片聚合物基质之间的最短距离；
-“相互连接的孔”或“开放的孔”：是指孔的网络；
-“冻干”：是指通过升华干燥先前冷冻的产品的过程。升华的溶剂可以是水或酒精。
-“基质”：指材料的任何网络。在本发明中，该术语是指任何聚合物网络。
-“模具”：是指用于使材料成形的任何中空容器；
-“单层”：是指由原子或分子组成的任何紧凑的二维组件。特别地，在本发明中，单层优选是指由硅酸钙化合物组成的层。优选地，该层的厚度约为硅酸钙化合物的d50粒度；
-“有机酸”：是指具有至少一个羧基(-COOH)或磺酸基(-SO3H)的任何有机化合物；
-“患者”：是指正在等待或正在接受医疗护理或将成为医疗程序对象的任何温血动物，优选是人类；
-“极性溶剂”：是指电荷不均匀分布而导致分子偶极矩不为零的任何溶剂；
-“聚己内酯”：是指由己内酯聚合得到的聚合物；
-“聚酯”：是指包含具有至少一个酯官能团的重复单元的任何聚合物。在本发明中，术语“聚酯”包括由二元酸化合物和二元醇化合物之间的缩聚反应得到的任何聚合物或由聚酯的酯交换反应得到的任何聚合物；
-“聚乙醇酸”、“聚乙交酯”或“PGA”：是指由乙醇酸或环状酯二酯乙交酯聚合得到的任何聚合物；
-“聚乳酸”、“聚丙交酯”或“PLA”：是指由乳酸或环状二酯丙交酯聚合获得的任何聚合物；
-“聚合物”：指任何具有高分子量并且由重复单元(单体)的多次重复产生的链或物质，所述单体彼此共价连接；
-“多肽”：是指通过肽键连接在一起的至少50个氨基酸的直链聚合物；
-“多糖”：是指由通过糖苷键结合在一起的单糖单元的长链组成的任何聚合碳水化合物分子；其可以是直链或带支链的。实例包括淀粉、糖原、纤维素和几丁质；
-“多孔的”：是指包含大孔(平均孔直径等于或大于50nm)的化合物。在本发明中，“多孔的”优选是指包含孔直径大于50μm的大孔的化合物；优选地，平均孔直径为75μm至900μm；优选为75μm至750μm；更优选为100μm至300μm；更优选为100μm至200μm。在本发明中，通过熟练的技术人员众所周知的技术来测量孔直径，例如，通过吸附比表面测试法(BET)、显微断层照相术、扫描电子显微镜法(SEM)来测量孔直径；
-“牙髓”：指位于牙齿内部结构的结缔组织，其包括细胞、细胞外基质、神经和血管；
-“蛋白质”：指由一种或多于一种肽或多肽形成的功能实体；
-“修复材料”：是指任何旨在通过增强组织结构或填补物质损失来重建组织的用于植入人体的骨传导性材料。
-“再生材料”：指能够在体内诱导新的自生组织形成的材料；
-“片”：指材料中任何大量的扁平元素；
-“悬浮液”：是指分散有固体颗粒的任何液体；
-“治疗”或“处理”：是指其中目标是治愈或减缓(减轻)目标病理状况或病症的治疗性处理。在接受本发明的结缔组织(例如骨、牙本质或牙髓)再生材料后，如果患者表现出可观察和/或可测量的一种或多于一种与特定疾病或病症有关的症状的减少；和生活质量问题的改善，则成功“治疗”了对象或哺乳动物的该疾病或病症。可以通过医师熟悉的常规程序容易地测量上述用于评估疾病或病症的成功治疗和改善的参数。
-“硅酸三钙”：是指式Ca3SiO9的化合物。
具体实施方式
再生材料
如上所述，本发明涉及一种再生材料。在一个实施方案中，本发明的再生材料提供了矿化的组织。在一个实施方案中，该材料是结缔组织再生材料。在一个实施方案中，该材料是骨、牙本质或牙髓再生材料。
根据一个实施方案，本发明涉及一种结缔组织(例如骨、牙本质或牙髓)再生材料，其包含以下物质或由以下物质组成：
-具有相互连接的孔的多孔聚合物基质；和
-非水合硅酸钙颗粒；
其中：
所述聚合物基质是无水的；
所述非水合硅酸钙颗粒的d50粒度为0.05μm至小于基质孔的平均直径尺寸，优选为0.05μm至50μm；和
所述非水合硅酸钙颗粒在基质孔内部形成覆盖物。
根据一个实施方案，结缔组织(例如，骨、牙本质或牙髓)再生材料包含以下物质或由以下物质组成：
-具有相互连接的孔的多孔壳聚糖-藻酸盐基质；和
-非水合硅酸三钙颗粒；
其中：
所述壳聚糖-藻酸盐基质是无水的；
所述颗粒的d50粒度为0.05μm至小于基质孔的平均直径尺寸，优选为0.05μm至50μm；和
所述非水合硅酸钙颗粒在基质孔内部形成覆盖物。
根据一个实施方案，本发明涉及一种结缔组织再生材料，优选为骨、牙本质或牙髓再生材料，其包含：
-具有相互连接的孔的多孔聚合物基质；和
-硅酸钙颗粒；
其中：
所述聚合物基质是无水的并选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物，所述聚合物在pH大于6.5，优选大于7的水溶液中沉淀。
所述硅酸钙颗粒是非水合的；
所述非水合硅酸钙颗粒的d50粒度优选为0.05μm至小于基质孔的平均直径；
所述非水合硅酸钙颗粒覆盖在基质孔的内壁上；和
前提是硅酸钙颗粒不是硅酸一钙(CaSiO3)。
根据一个实施方案，结缔组织再生材料不是包含羟基磷灰石的胶原蛋白基质。根据一个实施方案，基质不包含羟基磷灰石。根据一个实施方案，结缔组织再生材料不是包含硝酸钙的明胶-壳聚糖基质。根据一个实施方案，结缔组织再生材料不包含硅化合物。根据一个实施方案，基质是三维材料。根据一个实施方案，基质不是液体。根据一个实施方案，基质不是黏固剂。根据一个实施方案，基质不是凝胶。在本发明中，术语“凝胶”是指任何分散在液体中的固体的三维网络。在一个实施方案中，基质不是水凝胶(即，包含水分子的凝胶)。根据一个实施方案，基质不是交联的聚合物。根据一个实施方案，基质不包含交联的聚合物。根据一个实施方案，基质不是支架。根据一个实施方案，基质不包含二氧化硅或其衍生物。根据一个实施方案，基质不包含任何生物玻璃。根据一个实施方案，结缔组织再生材料不包含任何金属。根据一个实施方案，结缔组织再生材料不是多层材料。在一个实施方案中，结缔组织再生材料不包含任何细胞生长因子。
根据一个实施方案，基质包含选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物的至少一种聚合物。在一个实施方案中，基质包含至少一种能够被水解或酶促裂解的聚合物；优选地，所述聚合物选自聚酯、多糖、多肽和蛋白质；更优选地选自壳聚糖、几丁质、藻酸盐、胶原蛋白、透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、明胶或其任何共聚物。在一个实施方案中，聚合物基质是壳聚糖或壳聚糖和藻酸盐的混合物。在一个实施方案中，聚合物基质是壳聚糖或壳聚糖和藻酸盐的共聚物。根据一个实施方案，聚合物基质是商业聚合物基质，优选是商业止血海绵，更优选选自
和Gel
根据一个实施方案，基质包含选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物的至少一种聚合物，所述聚合物在pH大于6.5，优选大于7的水溶液中沉淀。根据一个实施方案，基质包含选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物的至少一种聚合物，所述聚合物在pH大于6.5，优选大于7的包含0.5重量％至3重量％的酸如乙酸的水溶液中沉淀。
根据一个实施方案，当植入本发明的材料时，硅酸钙颗粒例如C3S和/或C2S被水合，并且本发明的基质在水合反应期间稳定介质的pH。
在一个实施方案中，基质包含至少一种生物聚合物，即由生物质产生的聚合物；优选地，生物聚合物是多糖；更优选地选自果聚糖，例如菊粉、裸麦果糖胶(graminan)、左聚糖和新菊粉；葡聚糖，例如右旋糖酐、红藻淀粉、糖原、支链淀粉、淀粉、纤维素、金藻昆布多糖、凝胶多糖、昆布多糖、香菇多糖、地衣淀粉、燕麦β-葡聚糖、平菇β-葡聚糖(pleuran)和酵母聚糖；半乳聚糖，例如琼脂和低聚半乳糖；和几丁质。
在一个实施方案中，生物聚合物是糖胺聚糖；优选地选自肝素、硫酸肝素、软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和透明质酸或其任何共聚物。
根据一个实施方案，聚合物是聚乙烯醇(PVA)。在一个实施方案中，聚合物是聚乙烯醇(PVA)的均聚物或共聚物。
根据一个实施方案，聚合物不是基于淀粉的聚合物。根据一个实施方案，聚合物不是基于玉米淀粉的聚合物。根据一个实施方案，聚合物不是包含基于淀粉的聚合物的共混物。根据一个实施方案，聚合物不选自基于淀粉的聚合物与乙烯乙烯醇、乙酸纤维素和/或聚己内酯的共混物。根据一个实施方案，聚合物不选自玉米淀粉与乙烯乙烯醇、乙酸纤维素和/或聚己内酯的共混物。根据一个实施方案，聚合物不是例如聚(乳酸-co-乙醇酸)的共聚物。根据一个实施方案，聚合物不选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、多羟基脂肪酸酯及其共聚物。
根据一个实施方案，聚合物不选自基于淀粉的聚合物例如基于玉米淀粉的聚合物、聚(乳酸-co-乙醇酸)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚羟基脂肪酸酯及其共聚物，或任何包含基于淀粉的聚合物与乙烯乙烯醇、乙酸纤维素和/或聚己内酯的共混物。
根据一个实施方案，聚合物为粉末或纤维形式。根据一个实施方案，纤维，优选聚合物纤维，更优选藻酸盐纤维，增强了基质。根据一个实施方案，基质中纤维的量允许调节本发明材料的机械性能。
根据一个实施方案，纤维是芳香族聚酰胺纤维，优选是来自
Textil-
的芳香族聚酰胺纤维。
根据一个实施方案，纤维是聚乙烯醇(PVA)纤维，优选是来自
Textil-
的PVA纤维。
根据一个实施方案，聚合物是均聚物或共聚物。在一个实施方案中，聚合物选自直链、带支链或交联的聚合物；优选地，聚合物是直链的。在一个实施方案中，聚合物选自常规、嵌段、无规或接枝共聚物。根据一个实施方案，聚合物选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物，其在pH大于6.5，优选大于7的水溶液中沉淀。根据一个实施方案，聚合物选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物，其在pH大于6.5，优选大于7的包含0.5重量％至3重量％的酸如乙酸的水溶液中沉淀。
根据一个实施方案，聚合物的质量平均摩尔质量为5000g/mol至1000000g/mol；优选为7000g/mol至800000g/mol，优选为10000g/mol至700000g/mol，更优选为20000g/mol至600000g/mol，更优选为30000g/mol至500000g/mol，更优选为100000g/mol至500000g/mol，更优选为150000g/mol至300000g/mol。
根据一个实施方案，壳聚糖的脱乙酰度为50％至100％；优选为50％至95％，优选为60％至90％，优选为70％至85％，更优选为75％至85％。在一个实施方案中，壳聚糖的脱乙酰度高于95％。在一个实施方案中，壳聚糖的脱乙酰度为95％至100％，优选为95％、96％、97％、98％、99％或100％。
根据一个实施方案，聚合物是合成的、半合成的或生物来源的聚合物(即生物聚合物)；最优选是生物来源的聚合物。在一个实施方案中，聚合物可生物来源于动物或植物。在一个实施方案中，聚合物是生物来源于真菌、蟹和/或虾的几丁质。在一个优选的实施方案中，生物聚合物是生物来源于真菌的几丁质。
根据一个实施方案，基质是刚性的。
在一个实施方案中，基质具有相互连接的孔；优选相互连接的大孔。
在一个实施方案中，基质的孔的平均直径大于50μm；优选为75μm至900μm；优选为75μm至750μm；更优选为100μm至400μm；更优选为100至300μm；且硅酸钙颗粒的d50粒度为0.1μm至50μm；优选为5μm至40μm；优选为10μm至25μm；更优选为约10μm。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒的d50粒度为1μm至30μm。
根据一个实施方案，基质的孔的平均直径大于50μm；优选为75μm至900μm；优选为75μm至750μm；更优选为100μm至400μm；更优选为100至300μm；且硅酸钙颗粒的d50粒度为0.5μm至25μm；优选为1μm至10μm；更优选为1μm至5.5μm；更优选为2μm至4μm。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒的d50粒度为3μm至4μm。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒是微粉化的颗粒。
根据一个实施方案，基质是有序的基质；优选地，基质被构造成片。在一个实施方案中，基质被构造成平行的片。在一个实施方案中，片间距离为10μm至300μm；优选为50μm到150μm。在一个实施方案中，片的厚度为大于0μm至300μm；优选为0.1μm至150μm，优选为0.1μm至50μm，优选为0.1μm至5μm；更优选地，厚度为约1μm。在一个实施方案中，片间距离受聚合物基质的聚合物选择的影响。
根据一个实施方案，本发明的基质和/或再生材料的压缩模量为大于0kPa至1000kPa，优选为0.1kPa至900kPa，更优选为200kPa至700kPa。根据一个实施方案，本发明的基质和/或再生材料的压缩模量为大于1kPa至1000kPa，优选为100kPa至1000kPa、200kPa至1000kPa、300kPa至1000kPa、400kPa至1000kPa、500kPa至1000kPa、600kPa至1000kPa、700kPa至1000kPa、800kPa至1000kPa。在一个实施方案中，压缩模量约为240kPa、410kPa、520kPa或600kPa。根据一个实施方案，使用C-PP25移动装置通过流变仪Anton Paar MCR102进行压缩测试。
根据一个实施方案，本发明的基质和/或再生材料的抗压强度为大于0MPa至100MPa，优选为0.1MPa至50MPa，更优选为0.5MPa至5MPa。根据一个实施方案，本发明的基质和/或再生材料的抗压强度为0.5MPa至2MPa；0.6MPa至2MPa；0.7MPa至2MPa；0.8MPa至2MPa；0.9MPa至2MPa；1.0MPa至2MPa；1.1MPa至2MPa；1.2MPa至2MPa；1.3MPa至2MPa；1.4MPa至2MPa；1.5MPa至2MPa；1.6MPa至2MPa；1.7MPa至2MPa；1.8MPa至2MPa。根据一个实施方案，在C3S负载之前的抗压强度是0.5MPa；0.8MPa或0.9MPa。根据一个实施方案，C3S负载后的抗压强度为1.3MPa或1.5MPa。
根据一个实施方案，非水合硅酸钙颗粒选自硅酸二钙颗粒、硅酸三钙颗粒(C3S)或其任何混合物；优选地，硅酸钙颗粒是硅酸三钙。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒不包含任何磷酸盐。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒不包含磷酸钙。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒不包含生物玻璃化合物。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒不包含金属。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒不包含羟基磷灰石。根据一个实施方案，非水合硅酸钙颗粒不是硅酸一钙(CaSiO3或硅灰石)。
根据一个实施方案，基质不包含任何硅酸钠。根据一个实施方案，基质不包含氯化钙(CaCl2)。根据一个实施方案，基质不包含任何药物和/或生长因子。根据一个实施方案，基质不包含异烟肼、利福平、庆大霉素、骨形态发生蛋白1(BMP-1)、骨形态发生蛋白2(BMP-2)、骨形态发生蛋白7(BMP-7)、骨形态发生蛋白14(BMP-14)、转化生长因子α(TGF-α)和转化生长因子β(TGF-β)。
在一个实施方案中，粉末混合物提供了本发明的非水合硅酸钙颗粒。例如，粉末混合物是三氧化矿物聚集体(MTA)颗粒或波特兰水泥例如Pro Root 
根管修复材料(由Dentsply制造)。
在一个实施方案中，MTA颗粒包含硅酸三钙、硅酸二钙和任选的氧化铋。在一个实施方案中，MTA颗粒包含占MTA颗粒总重量的约22重量％的氧化铋。
根据一个实施方案，硅酸钙颗粒不是核-壳颗粒。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒不是多孔的。
根据一个实施方案，结缔组织再生材料包含占所述结缔组织再生材料总重量的大于0重量％至小于100重量％；优选1重量％至99重量％，优选5重量％至95重量％，优选5重量％至90重量％，优选10重量％至90重量％，优选20重量％至80重量％，优选30重量％至80重量％，优选为40重量％至80重量％，优选为50重量％至80重量％，更优选为60重量％至70重量％的硅酸钙颗粒。
根据一个实施方案，结缔组织再生材料包含占聚合物基质总重量的大于0重量％至300重量％，优选10重量％至280重量％，更优选20重量％至250重量％的硅酸钙颗粒。
根据一个实施方案，本发明的结缔组织再生材料具有由硅酸钙颗粒覆盖的平行片的结构。在一个实施方案中，基质片上的硅酸钙颗粒覆盖物是均匀分布的。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒覆盖物是单层的。
根据一个实施方案，结缔组织再生材料还包含至少一种添加剂；优选选自阻射剂、矿物添加剂和颜料；更优选地选自阻射剂和颜料。
根据一个实施方案，结缔组织再生材料还包含纤维。
在一个实施方案中，结缔组织再生材料还包含至少一种阻射剂；优选选自氧化铋、碳酸锶、磷酸锶、硫酸钡、氧化钽、氧化铈、氧化锡、氧化锆化合物；更优选地，与钇以及含有钽、钡和锶的不透射线的玻璃组合的氧化锆，及其混合物；优选地，阻射剂是铋衍生物，例如氧化铋或碳酸铋或其混合物，或锆衍生物，特别是单独的氧化锆、或与钇组合的氧化锆；或铋衍生物和锆衍生物的混合物；优选地，阻射剂选自氧化锆和/或氧化铋。阻射剂增加了本发明材料的射线不透性，从而能够随时间推移对修复和/或再生进行放射照相检查。
在一个实施方案中，结缔组织再生材料还包含至少一种颜料；优选氧化铁。在一个实施方案中，所述氧化铁选自黄色、红色和棕色氧化铁。
在一个实施方案中，结缔组织再生材料还包含至少一种矿物添加剂。
不受任何理论的束缚，申请人证明生物聚合物基质内的硅酸钙颗粒既有利于增强修复材料的机械性能，又有利于成骨细胞(即负责骨形成的细胞)的细胞分化，而无需添加任何细胞生长因子。
特别地，在本发明中，结缔组织再生材料在使用之前需要是无水的。
实际上，在制造具有可生物降解的聚合物基质例如壳聚糖的再生材料的方法中，需要将聚合物溶解在pH低于6.5的水溶液中以避免所述聚合物的沉淀。
但是，硅酸三钙(C3S)与水反应生成硅酸钙水合物(CSH)：
2Ca3SiO5+6H2O→3CaO·2SiO2·3H20+3Ca(OH)2
C3S CSH
CSH是通式mCaO.nSiO2.pH2O的产物，其中n和m独立地为1至3，p为3至6。在本发明中，CSH是改善再生材料的机械性能的活性化合物。在本发明中，当置于生物环境中时，CSH和Ca(OH)2还提供了材料的矿化特性。
在C3S水合过程中，介质的pH变得越来越碱性。
因此，需要提供一种能够将硅酸钙颗粒负载至壳聚糖基质中同时避免其在该过程中沉淀的方法。
有利地，本发明的方法克服了该缺点。有利地，当置于物理环境中时，本发明的结缔组织再生材料的水合能够：
-调节材料的吸收动力学；
-有利于其骨诱导特性；和
-通过使植入材料硬化来改善其机械性能。
有利地，本发明的方法允许将C3S颗粒负载至多孔聚合物基质中而不堵塞孔。
用于制造结缔组织再生材料的方法
本发明还涉及一种制造如上所述的结缔组织再生材料的方法，其包括在无水极性溶剂中使无水多孔聚合物基质与非水合硅酸钙颗粒的悬浮液接触的步骤(称为步骤(iv))。
根据一个实施方案，本发明的方法仅包括在无水极性溶剂中使无水多孔聚合物基质与硅酸钙颗粒的悬浮液接触的一个步骤。
根据一个实施方案，该方法还包括用于制备无水多孔聚合物基质的预备步骤，所述步骤包括：
(i)制备水溶液，该水溶液包含：
-至少一种聚合物，优选可生物降解和/或可生物相容的聚合物；和
-任选的酸；
(ii)将溶液倒入模具中；
(iii)从模具中的溶液中去除水。
根据一个实施方案，本发明的方法包括以下步骤：
-制备藻酸盐(2％)、壳聚糖(2％)和乙酸(1％)的水溶液；
-在模具中冷冻和冻干在先前步骤中获得的溶液，以获得无水多孔聚合物基质；和
-在无水极性溶剂例如乙腈中使所述无水多孔聚合物基质与非水合硅酸钙颗粒的悬浮液，优选非水合硅酸三钙颗粒的悬浮液接触。
根据一个实施方案，该方法不包括使用硅化合物。根据一个实施方案，该方法不包括使用3D打印机。
步骤(i)
根据一个实施方案，步骤(i)在15℃至50℃的温度范围内进行；优选在20℃至35℃的温度范围内进行；更优选地，步骤(i)在约20℃的温度下进行。
在一个实施方案中，步骤(i)在大气压下进行。在一个实施方案中，步骤(i)在等于约1巴的压力下进行。
在一个实施方案中，步骤(i)在磁力搅拌下进行。在一个实施方案中，步骤(i)的磁力搅拌为100rpm至500rpm，优选为200rpm至500rpm，优选为300rpm至500rpm，或优选为400rpm至500rpm。在一个实施方案中，步骤(i)的磁力搅拌为100rpm至500rpm，优选为300rpm至400rpm、310rpm至400rpm、320rpm至400rpm、310rpm至400rpm、320rpm至400rpm、330rpm至400rpm、340rpm至400rpm、350rpm至400rpm、360rpm至400rpm、370rpm至400rpm、380rpm至400rpm、或390rpm至400rpm。在一个实施方案中，步骤(i)的磁力搅拌为350rpm。
根据一个实施方案，水溶液包含选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物的至少一种聚合物。在一个实施方案中，基质包含至少一种能够被水解或酶促裂解的聚合物；优选地，所述聚合物选自聚酯、多糖、多肽和蛋白质；更优选选自壳聚糖、几丁质、藻酸盐、胶原蛋白、透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、明胶或其任何共聚物。在一个实施方案中，聚合物基质是壳聚糖或壳聚糖和藻酸盐的混合物。在本发明中，聚合物特别适合植入人或动物体内。根据一个实施方案，水溶液不包含卤代化合物。根据一个实施方案，水溶液不包含二氯甲烷。
在一个实施方案中，水溶液包含至少一种生物聚合物，即由生物质产生的聚合物；优选地，生物聚合物是多糖；更优选地选自果聚糖，例如菊粉、裸麦果糖胶、左聚糖和新菊粉；葡聚糖，例如右旋糖酐、红藻淀粉、糖原、支链淀粉、淀粉、纤维素、金藻昆布多糖、凝胶多糖、昆布多糖、香菇多糖、地衣淀粉、燕麦β-葡聚糖、平菇β-葡聚糖和酵母聚糖；半乳聚糖，例如琼脂和低聚半乳糖；和几丁质。在一个实施方案中，聚合物的选择影响聚合物基质的孔径。
在一个实施方案中，生物聚合物是糖胺聚糖；优选地选自肝素、硫酸肝素、软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和透明质酸或其任何共聚物。
在一个实施方案中，步骤(i)的聚合物是均聚物或共聚物。在一个实施方案中，聚合物选自直链、带支链或交联的聚合物；优选地，聚合物是直链的。在一个实施方案中，聚合物选自常规、嵌段、无规或接枝共聚物。
在一个实施方案中，步骤(i)的聚合物的质量平均摩尔质量为5000g/mol至1000000g/mol；优选为7000g/mol至800000g/mol，优选为10000g/mol至700000g/mol，更优选为20000g/mol至600000g/mol，更优选为30000g/mol至500000g/mol，更优选为100000g/mol至500000g/mol，更优选为150000g/mol至300000g/mol。
在一个实施方案中，步骤(i)的聚合物是合成的、半合成的或生物来源的聚合物(即生物聚合物)；优选为生物来源的聚合物。在一个实施方案中，步骤(i)的聚合物可生物来源于动物或植物。在一个实施方案中，步骤(i)的聚合物是生物来源于蘑菇、蟹和/或虾的几丁质。
在一个实施方案中，水溶液包含占水溶液总重量的0.5重量％至6重量％；优选1重量％至5重量％；更有选2重量％至4重量％的至少一种聚合物。在一个实施方案中，水溶液包含占水溶液总重量的0.5重量％至10重量％；优选1重量％至10重量％、2重量％至10重量％、3重量％至10重量％、4重量％至10重量％、5重量％至10重量％、6重量％至10重量％、7重量％至10重量％、8重量％至10重量％，或9重量％至10重量％的至少一种聚合物。在一个实施方案中，水溶液包含占水溶液总重量的1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的至少一种聚合物。
在一个实施方案中，水溶液还包含酸(无机酸或有机酸)；优选有机酸；更优选乙酸。在一个实施方案中，有机酸包括具有羧基(-COOH)和/或磺酸基(-SO3H)的任何酸。在一个实施方案中，无机酸包括例如盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、硫酸(HSO4)、硼酸(H3BO3)、氢氟酸(HF)、氢溴酸(HBr)、高氯酸(HClO4)和氢碘酸(HI)。在一个实施方案中，酸不是氨基酸。
在一个实施方案中，水溶液包含占水溶液总重量的0.5重量％至2％的酸，优选有机酸。在一个实施方案中，水溶液包含占所述水溶液总重量的0.5％至3％的酸，优选有机酸。在一个实施方案中，水溶液包含占水溶液总重量的0.5重量％至3重量％的酸，优选0.6重量％至3重量％、0.7重量％至3重量％的酸、0.8重量％至3重量％、0.9重量％至3重量％的酸、1重量％至3重量％的酸、1.1重量％至3重量％的酸、1.2重量％至3重量％的酸、1.3重量％至3重量％的酸、1.4重量％至3重量％的酸、1.5重量％至3重量％的酸、1.6重量％至3重量％的酸、1.7重量％至3重量％的酸、1.8重量％至3重量％的酸、1.9重量％至3重量％的酸、2重量％至3重量％的酸、2.1重量％至3重量％的酸、2.2重量％至3重量％的酸、2.3重量％至3重量％的酸、2.4重量％至3重量％的酸、2.5重量％至3重量％的酸、2.6重量％至3重量％的酸、2.7重量％至3重量％的酸、2.8重量％至3重量％的酸或2.9重量％至3重量％的酸。
根据一个实施方案，步骤(i)还包括将添加剂添加至如上所述的水溶液中。在一个实施方案中，添加剂选自阻射剂和颜料。
在一个实施方案中，阻射剂选自氧化铋、碳酸锶、磷酸锶、硫酸钡、氧化钽、氧化铈、氧化锡、氧化锆化合物；更优选地，与钇以及含有钽、钡和锶的不透射线的玻璃组合的氧化锆，及其混合物；优选地，阻射剂是铋衍生物，例如氧化铋或碳酸铋或其混合物，或锆衍生物，特别是单独的氧化锆、或与钇组合的氧化锆；或铋衍生物和锆衍生物的混合物；优选地，阻射剂选自氧化锆和/或氧化铋。阻射剂增加了本发明材料的射线不透性，从而能够随时间推移对修复和/或再生进行放射照相检查。
在一个实施方案中，添加剂是颜料；优选氧化铁。在一个实施方案中，所述氧化铁选自黄色、红色和棕色氧化铁。
根据一个实施方案，步骤(i)包括：
(i-1)在水溶液中混合酸，例如乙酸；
(i-2)将聚合物添加至步骤(i-1)获得的溶液中；
(i-3)任选地，搅拌在步骤(i-2)中获得的混合物。
步骤(ii)
根据一个实施方案，模具是泡罩包装，优选为包括至少一个孔的泡罩包装，更优选为包括至少一个孔的泡罩包装。根据一个实施方案，模具孔的体积为1ml至10ml，优选为2ml至5ml，更优选为3ml。
根据一个实施方案，步骤(ii)还包括使从步骤(i)获得的溶液脱气的步骤。
步骤(iii)
根据一个实施方案，步骤(iii)仅进行一次。
根据一个实施方案，用于去除水的装置选自冻干机、热蒸发器和真空蒸发器。
根据一个实施方案，步骤(iii)通过将步骤(ii)获得的在模具中的溶液冷冻和冻干来进行。
根据一个实施方案，步骤(iii)通过对步骤(ii)获得的在模具中的溶液进行加热或真空蒸发来进行。
根据一个实施方案，步骤(iii)在-80℃至5℃；优选-50℃至1℃；优选-45℃至-10℃的温度下进行；更优选地，步骤(iii)在约-40℃或约-24℃的温度下进行。在一个实施方案中，将从步骤(i)和/或步骤(ii)获得的溶液在约-24℃的温度下冷冻。在一个实施方案中，冻干在约-40℃的温度下进行。在一个实施方案中，冻干在约-54℃的温度下进行。
在一个实施方案中，步骤(iii)在5微巴至500微巴的压力下进行。
在一个实施方案中，本发明的方法仅包括一个冷冻步骤和一个冻干步骤。
在一个实施方案中，模具的形式可以是任何几何形式；优选为矩形、立方形、球形或圆柱形。
步骤(iv)
根据一个实施方案，步骤(iv)在10℃至50℃的温度范围内进行；优选在15℃至35℃的温度范围内进行；更优选地，步骤(iv)在约20℃的温度下进行。
在一个实施方案中，步骤(iv)在大气压下进行。在一个实施方案中，步骤(iv)在约1巴的压力下进行。
在一个实施方案中，悬浮液包含占悬浮液总重量的大于0重量％至300重量％，优选5重量％至200重量％，优选10重量％至150重量％，优选20重量％至140重量％，优选30重量％至130重量％，优选40重量％至120重量％，更优选50重量％至100重量％的硅酸钙颗粒。
在一个实施方案中，非水合硅酸钙颗粒选自硅酸二钙颗粒、硅酸三钙颗粒或其任何混合物；优选地，硅酸钙颗粒是硅酸三钙。
在一个实施方案中，硅酸钙颗粒的d50粒度为0.1μm至50μm；优选为5μm至25μm；优选为10μm至40μm；更优选为约10μm。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒的d50粒度为0.5μm至25μm；优选为1μm至10μm；更优选为1μm至5.5μm；更优选为2μm至4μm。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒的d50粒度为3μm至4μm。在一个实施方案中，硅酸钙颗粒是微粉化的颗粒。在一个实施方案中，d50粒度为约10μm。
在一个实施方案中，悬浮液包含无水极性溶剂；优选选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸。在一个实施方案中，悬浮液中的溶剂是乙腈。根据一个实施方案，悬浮液不包含卤代化合物。根据一个实施方案，悬浮液不包含二氯甲烷。
根据一个实施方案，步骤(iv)还包括冻干步骤。
通过所述方法获得的材料
本发明还涉及一种可以通过如上所述的本发明方法所获得的结缔组织再生材料。
植入物
本发明还涉及一种包含如上所述的结缔组织再生材料的植入物。
根据一个实施方案，结缔组织再生材料可以直接用作植入物。
用途
本发明还涉及一种结缔组织再生材料，其用于在有需要的患者中治疗结缔组织损失，优选用于治疗口面部组织的结缔组织损失。
根据一个实施方案，口面部组织包括结缔组织例如骨和/或牙髓和/或膜，优选牙本质、骨、天然牙骨质和牙釉质。
根据一个实施方案，本发明的材料刺激成骨细胞分化的基因表达。根据一个实施方案，本发明的材料在早期刺激成骨细胞分化的基因表达和/或在更长的时间内维持这种刺激。根据一个实施方案，本发明的材料刺激RunX2、D1x5、Coll1、ALP、BSP和/或SPP1的mRNA表达。
根据一个实施方案，本发明的材料在至少一天之后，优选在至少7天之后，更优选在21天之后，刺激成骨细胞分化的基因表达。根据一个实施方案，本发明的材料在7天、14天或21天后刺激成骨细胞分化的基因表达。
根据一个实施方案，本发明的材料对于人成骨细胞没有细胞毒性。
根据一个实施方案，本发明的材料增强人细胞，优选MSC细胞的ALP活性。
根据一个实施方案，当染色测试剂与本发明的材料接触时，能够证明细胞的骨分化。染色测试是本领域技术人员众所周知的，并且可以是例如茜素染色测试、碱性磷酸酶活性(ALP)染色测试或Von Kossa染色测试。
根据一个实施方案，本发明的材料随时间降解。根据一个实施方案，本发明的材料在至少一周后，优选在至少两周后，更优选在12周后降解。根据一个实施方案，当原位植入时，本发明材料的重量损失为1重量％至100重量％，优选为10重量％至50重量％，更优选为20重量％至33重量％。根据一个实施方案，当原位植入时，在聚合物基质同时包含藻酸盐和壳聚糖的情况下，本发明材料的重量损失得以改善。
附图说明
图1是显示壳聚糖多孔生物聚合物基质的照片。
图2是显示放大倍数为×100(图2A)或×500(图2B)的壳聚糖多孔生物聚合物基质的SEM照片。
图3是显示通过本发明方法获得的放大倍数为×500(图3A)或×1500(图3B)的多孔再生材料的SEM照片。
图4是显示将硅酸钙负载在壳聚糖-藻酸盐基质中后增加的基质重量百分比的一组直方图，所述负载是用0.5g、1g或2g C3S颗粒在3ml乙腈中的悬浮液进行的。
图5是一组直方图，显示了与浓度为1mg/ml或2mg/ml的本发明材料[制剂15/C3S]；和浓度为1mg/ml或2mg/ml的C3S颗粒一起培养24h、48h或72h后的成骨细胞MTS测定。数据表示为相对于对照组的百分比。使用Mann Whitney检验(非参数)进行统计分析。ns：不显著；*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.005。
图6是单独培养14天后的成骨细胞(图6A)、或与2mg/ml的本发明材料[制剂15/C3S](图6C)或1mg/ml的C3S颗粒(图6B)一起培养14天后的成骨细胞的明场显微镜照片。
图7是一组直方图，显示了由制剂2(壳聚糖2％)、制剂15(壳聚糖2％/藻酸盐2％)和制剂19(壳聚糖4％)得到的三种聚合物基质的孔径。
图8是一组直方图，显示了由制剂2(壳聚糖2％)、制剂15(壳聚糖2％/藻酸盐2％)和制剂19(壳聚糖4％)得到的三种聚合物基质在12周内的降解。
图9是单独培养7天、14天或21天后的成骨细胞(图9A)、或与2mg/ml的本发明材料[制剂15/C3S](图9B)或1mg/ml的C3S颗粒(图9C)一起培养7天、14天或21天后的成骨细胞ALP染色的明场显微镜照片。
图10是单独培养7天、14天或21天后的成骨细胞(图10A)、或与2mg/ml的本发明材料[制剂15/C3S](图10B)或1mg/ml的C3S颗粒(图10C)一起培养7天、14天或21天后的成骨细胞Von Kossa染色的明场显微镜照片。
图11是单独培养7天、14天或21天后的成骨细胞(图11A)、或与2mg/ml的本发明材料[制剂15/C3S](图11B)或1mg/ml的C3S颗粒(图11C)一起培养7天、14天或21天后的成骨细胞茜素染色的明场显微镜照片。
图12是一组直方图，显示了21天后(a)单独存在于培养基中的MSC细胞、(b)在培养基中存在本发明材料的情况下的MSC细胞，(c)培养基仅包含C3S颗粒情况下的RunX2、Dlx5、Coll1和ALP的mRNA水平；本发明材料由负载有C3S的制剂15的聚合物基质得到。
图13是一组直方图，显示了7天、14天和21天后(a)单独存在于培养基中的MSC细胞，(b)在培养基中存在本发明材料的情况下的MSC细胞，(c)培养基仅包含C3S颗粒情况下的BSP和SPP1的mRNA水平；本发明材料由负载有C3S的制剂15的聚合物基质得到。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
缩写
C3S：硅酸三钙；
g：克；
h：小时；
ml：毫升；
rpm：每分钟转数；
s：秒；
SEM：扫描电子显微镜；
U：活性单位；
％：百分比。
在实施例中，符号“[制剂X]”是指用于提供本发明的多孔基质的制剂。术语“[制剂X/Y]”是指本发明的多孔再生材料，其包含由制剂X得到的多孔基质；并且其中所述基质已经负载有标注为Y的硅酸钙颗粒。
例如，“[制剂15]”是指用于提供多孔质基质的制剂。在以下实验中，“[制剂15]”是包含2％的壳聚糖、2％的藻酸盐和1％的乙酸的制剂。
再生材料“[制剂15/C3S]”是指由制剂15获得的并随后负载有C3S颗粒的多孔基质。
材料和方法
扫描电子显微镜法(SEM)
将样品预先切成5mm×3mm的块。然后在铂等离子体室中使块金属化。设备为SC7640溅射镀膜机；Quorum Technologies，Guelph，ON，加拿大。
用装备有电子枪场效应的扫描电子显微镜(Zeiss SUPRA 40)观察样品，其限制了电荷对样品表面的影响。
分光光度法
用仪器TriStar LB941(Berthold Technologie)分析样品。测量490nm处的吸光度。
明场显微镜
用设备
FL细胞成像系统观察细胞培养物。
部分1：化学实施例
实施例1：多孔生物聚合物基质
已经制备了用于制造多孔基质的几种制剂(参见表1)。一般方案在下文中描述。
表1用于制造多孔聚合物基质的制剂
一般方案
通过将1重量％至10重量％的聚合物粉末(例如壳聚糖或壳聚糖/藻酸盐)混合到纯水中而得到聚合物溶液，该纯水可以任选地包含0.5重量％至3重量％重量的乙酸。将聚合物溶液分配到容量为约3ml的泡罩包装中，然后在约-24℃或-40℃下冷冻至少24h。最后，将样品在约-54℃的温度下于0.05毫巴下冻干24h。
通过本发明的方法获得的壳聚糖多孔生物聚合物基质的实例示于图1。
表征
通过SEM对多孔材料进行表征。壳聚糖多孔生物聚合物基质的结果(图2A和图2B)显示：
-基质由每片厚度为1μm的平行片构成；
-片间距离是均匀的；
-孔相互连通并且每个孔的平均直径为100μm至300μm，即大于细胞直径。
-孔隙率为约90％。
总之，这些结果证明本发明的多孔基质是组织良好的多孔结构。此外，当植入体内时，所述基质的孔径可以容纳募集的细胞。
实施例2：本发明的再生材料的合成
一般方案
将如实施例1所述获得的多孔生物聚合物基质浸入包含悬浮在极性溶剂中的硅酸钙颗粒的溶液中30秒。
硅酸钙颗粒可以是非水合硅酸三钙颗粒(C3S)、BiodentineTM粉末或三氧化矿物聚集体(MTA)粉末。在实施例中，MTA颗粒是Pro Root 
根管修复材料(由Dentsply制造)，其尺寸为1μm至约30μm。MTA颗粒包括硅酸三钙、硅酸二钙和任选的氧化铋(约22％)。溶剂可以是乙腈、乙醇或丙酮。
然后将经负载的样品在真空中干燥至少1小时。
表征
通过SEM对最终材料进行表征。图3A和图3B给出了包含C3S纳米颗粒的多孔壳聚糖材料。
结果表明：
-浸渍步骤不会改变基质的结构。每片的厚度为约2μm，片间距离为50μm至150μm；
-C3S颗粒通过在多孔基质的内部和外部提供均匀的层来覆盖片；和
-孔仍然存在于材料中。
因此，这些实验证明，本发明的方法提供了均匀负载有硅酸三钙颗粒的多孔材料。
实施例3：多孔基质的C3S负载
3.1.由申请人合成的聚合物基质
该实验的目的是表明硅酸钙纳米颗粒的负载可以调整到多孔聚合物基质中。
为此，用包含0.5g、1g或2g C3S颗粒的溶液来负载多孔基质(表1中的制剂15：壳聚糖2％/藻酸盐2％和乙酸1％)。在实施例2中描述了该方案。在该方案中，溶剂为乙腈。
结果(图4)证明，无论负载溶液中C3S的浓度如何，本发明的多孔基质都能够负载C3S颗粒。结果还突出显示，可以根据C3S负载溶液的浓度调节C3S负载量。
3.2.来自商业止血海绵
通过使C3S溶液(1mg/ml)与三种可商购获得的止血海绵：
和
接触来进行负载测试。在实施例2中描述了该方案。
结果表明，对于每种止血海绵，都可以实现有效的C3S负载。
部分2：物理化学测试
实施例4：抗压测试
4.1.由制剂15产生的材料(壳聚糖和藻酸盐的混合物)
该实验旨在表明本发明的多孔材料具有适合用作植入物的机械性能。
比较由制剂15(壳聚糖2％/藻酸盐2％和乙酸1％)获得的未负载和负载硅酸钙的多孔基质：
表2.具有不同负载物的由制剂15获得的负载有测试硅酸钙的多孔基质的组成。
使用C-PP25移动装置通过流变仪Anton Paar MCR102进行抗压测试。使用了以下参数：
-移动装置的下降速度为约250μm/s。
-与测量开始的距离(间隙)为16约毫米；
-移动装置在下降过程中会挤压海绵，然后设备会测量海绵施加在移动装置上的法向力(Fn)(法向力的安全极限为45N)。
结果列于表3。
| 材料n° | 压缩模量Ec(kPa) |
| [制剂15] | 240 |
| [制剂15/C3S] | 414 |
| [制剂15/Biodentine<sup>TM</sup>] | 584 |
| [制剂15/MTA] | 602 |
表3.负载有不同硅酸钙颗粒的壳聚糖/藻酸盐多孔材料的压缩模量。
结果证明，在多孔基质中添加硅酸钙化合物，特别是包含硅酸三钙颗粒的硅酸钙化合物，可以显著改善压缩模量，即材料的机械性能。根据硅酸钙化合物的选择，可以调节压缩模量。
4.2.比较测试
在负载C3S之前和之后，对由制剂2和19制成的材料的抗压强度进行了研究。对由制剂15制成的材料进行了比较。
结果示于表4。
表4.负载有不同硅酸钙颗粒的壳聚糖和/或藻酸盐多孔材料的抗压强度。
结果表明，无论哪种聚合物基质制剂，C3S的加入都会增加最终材料的机械性能。抗压测试还表明，制剂15，即包含壳聚糖和藻酸盐的混合物的制剂，可获得更好的结果。
实施例5：聚合物基质的孔径
该实验旨在研究以下三种聚合物基质的孔径：
-制剂2：壳聚糖2％和乙酸1％；
-制剂15：壳聚糖2％/藻酸盐2％和乙酸1％；或
-制剂19：壳聚糖4％和乙酸1％。
为此，为每个基质拍摄了SEM图片。
结果(图7)表明：
-在本发明的方法中增加聚合物浓度，导致最终聚合物基质的孔径增加；
-当聚合物浓度为4％时，2％壳聚糖和2％藻酸盐的混合物的孔径要比包含4％壳聚糖的制剂的孔径大。
总之，该实验表明，水溶液中聚合物浓度的增加有利于孔径的增加。
部分3：生物测试
实施例6：细胞相容性测试(MTS)
目的在于评估成骨细胞前体细胞(人骨髓间充质干细胞(MSC))与以下物质接触后所产生的细胞相容性：
■浓度为1mg/ml或2mg/ml的C3S颗粒的悬浮液；
■或上述实施例中定义的再生材料[制剂15/C3S]。
因此，进行了以下测试：
-在没有任何附加材料的情况下培养细胞(阴性对照)；
-在富含本发明材料[制剂15/C3S](浓度约为1mg/ml或2mg/ml)的培养基中培养细胞；和
-在富含C3S颗粒(浓度约为1mg/ml或2mg/ml)的培养基中培养细胞。
方案
测试分三个阶段进行：
(1)接种细胞后，将细胞培养24小时。
(2)将本发明的材料[制剂15/C3S]或C3S颗粒加入到增殖培养基(DMEM，10％胎牛血清，50UI/ml抗生素)中。
根据用富集培养基培养细胞的时间，评估细胞相容性：
-短暂接触(24小时)，以强调推定的即时毒性作用；
-中时长接触(48h)；
-长时长接触(72小时)，以证明材料对增殖具有推定的作用(抑制或激活)。
(3)使用分光光度计在24h、48h或72h于490nm下测量细胞活力。
结果
结果(图5)证明本发明的再生材料对人成骨细胞没有细胞毒性。
值得注意的是，由负载有约2mg/ml C3S的制剂15得到的本发明材料获得了最佳结果。
对于C3S颗粒，观察到细胞活力略有下降。该现象可归因于由于C3S颗粒与生物培养基的水合反应期间形成氢氧化钙而导致的碱度增加。
令人惊讶地，当C3S颗粒负载到本发明的基质中时，观察到更好的细胞活力，这表明本发明的基质可以在C3S颗粒的水合期间稳定培养基的pH。
实施例7：在本发明材料的存在下成骨细胞的分化和矿化
7.1.初步测试
目的在于评估本发明材料[制剂15/C3S]或C3S颗粒(1mg/ml)刺激成骨细胞分化的能力。
该实验针对在富集矿化培养基中培养的人骨髓间充质干细胞(MSC)进行。
在第14天拍摄了明场显微照片。
结果表明，与单独的细胞(图6A)相比，与本发明的再生材料(图6C)或C3S颗粒(图6B)直接接触的细胞出现了生长。在细胞凝缩中观察到骨样矿化结节，这表明本发明的材料有效地刺激人MSC的骨分化。
7.2.染色测试
在本发明的材料(制剂15)存在下，研究了MSC细胞向成骨细胞分化的能力。将单独的细胞(无本发明的材料)用于阳性对照。在7天、14天和21天后对细胞培养物进行染色。在7天、14天和21天拍摄明场显微照片。
7.2.1.ALP染色
碱性磷酸酶活性(ALP)是干细胞分化的标志之一。
为了检测碱性磷酸酶活性，进行了ALP染色。结果如图9所示。
这些结果证明，当细胞与本发明的材料接触时，ALP活性增加。
7.2.2.Von Kossa染色
Von Kossa原位染色可以突出矿化结节，尤其是钙晶体的形成。结果如图10所示。
这些结果证实了根据ALP染色所获得的那些结果。
7.2.3.茜素染色
茜素染色也可以突出矿化结节的形成。结果如图11所示。
根据明场显微图片，红色染色(420nm)谱可以定量分析样品中的矿化产物。
这些结果证实，在本发明的材料存在下，MSC细胞的分化更快。
7.3.一般结论
染色测试证明了，负载有C3S(浓度为1mg/ml)的制剂15的聚合物基质无毒。随着时间的推移未观察到细胞损伤，并且在存在本发明材料的情况下，细胞能够以三维结构进行自组织并合成细胞外基质。此外，ALP活性和骨矿化结节的出现表明，本发明的材料不损害细胞的成骨细胞分化。
实施例8：降解测试
为了评估本发明材料的可吸收性，进行了降解测试。
这项研究在12周内由具有由上述制剂2、制剂15和制剂19得到的聚合物基质的材料进行。
在负载C3S之前，所有材料在溶解几分钟后都会具有100％的结构降解。
在负载C3S之后，降解的演变如图8所示。
结果表明，本发明的所有材料都随着时间的推移而降解：12周后，材料的重量损失为20重量％至33重量％。该组直方图还显示了，对于同时包含藻酸盐和壳聚糖的聚合物基质，降解得到了改善。
因此，这些结果证明本发明的材料与细胞再生的动力学相容。
实施例9：基因表达
为了证实染色试验的结果，在MSC与由负载有C3S的制剂15产生的本发明材料接触后第7、14和/或21天，通过逆转录酶PCR(RT-PCR)分析了一些成骨细胞标志物(成骨细胞转录因子和骨蛋白标志物)的表达水平。在(a)培养基中仅有MSC细胞、(b)培养基中存在本发明材料的情况下的MSC细胞、和(c)培养基仅包含C3S颗粒之间进行比较。
9.1.早期分化因子
21天后，对以下各种分化因子的mRNA水平进行定量：
RunX2：runt相关转录因子2；
Dlx5：无远端同源盒5；
Coll1：胶原蛋白1；
和ALP：碱性磷酸酶。
通过基因RS15(即40S核糖体蛋白S15)和TBP(TATA-盒结合蛋白)的表达对结果进行归一化。
结果(图12)表明21天后，(a)单独存在于培养基中的MSC细胞和(b)存在本发明材料的情况下的细胞之间产生了显著差异。
9.2.后期分化因子
在7天、14天和21天后，对以下各种分化因子的mRNA水平进行定量：
BSP：骨唾液蛋白
SPP1：骨桥蛋白。
通过基因RS15(即40S核糖体蛋白S15)和TBP(即TATA-盒结合蛋白)的表达对结果进行归一化。
结果(图13)表明，最快在第7天就实现了(a)单独存在于培养基中的MSC细胞和(b)存在本发明材料情况下的细胞之间的差异。特别是，对于SPP1，在14天和21天之后观察到显著的差异，对于BSP，在21天之后观察到了显著的差异。
9.3.一般结论
基因表达的分析表明，本发明的材料刺激了成骨细胞分化的基因表达。结果还证明了这种刺激是在早期进行的，并在更长的时间内得以维持。
Claims (15)
1.一种结缔组织再生材料，其包含：
-具有相互连接的孔的多孔聚合物基质；和
-硅酸钙颗粒；
其中：
所述聚合物基质是无水的；
所述硅酸钙颗粒是非水合的；
非水合硅酸钙颗粒的d50粒度为0.05μm至小于基质孔的平均直径；和
非水合硅酸钙颗粒覆盖在基质孔的内壁上。
2.根据权利要求1所述的结缔组织再生材料，其中所述多孔聚合物基质包含选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物的至少一种聚合物或由选自可生物降解和/或可生物相容的聚合物的至少一种聚合物组成。
3.根据权利要求2所述的结缔组织再生材料，其中所述聚合物为壳聚糖或壳聚糖与藻酸盐的混合物。
4.根据权利要求1所述的结缔组织再生材料，其还包含至少一种添加剂。
5.根据权利要求1所述的结缔组织再生材料，其中所述基质被构造成片。
6.根据权利要求5所述的结缔组织再生材料，其中片间距离为50μm至150μm。
7.根据权利要求1所述的结缔组织再生材料，其中所述硅酸钙颗粒选自硅酸二钙颗粒、硅酸三钙颗粒或其任意混合物。
8.根据权利要求1所述的结缔组织再生材料，其中平均孔直径为大于50μm。
9.一种用于制造根据权利要求1所述的结缔组织再生材料的方法，其包括在无水极性溶剂中使无水多孔聚合物基质与非水合硅酸钙颗粒的悬浮液接触的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其还包括制备无水多孔聚合物基质的预备步骤；所述步骤包括：
(i)制备水溶液，所述水溶液包含：
-至少一种聚合物，和
-任选的酸；
(ii)将溶液倒入模具中；
(iii)去除水。
11.根据权利要求10所述的方法，其中用于去除水的装置选自冻干机、热蒸发器和真空蒸发器。
12.根据权利要求9所述的方法，其中当聚合物是壳聚糖或几丁质时，水溶液包含酸。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述极性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸。
14.根据权利要求1所述的结缔组织再生材料，其用于治疗有需要的患者的结缔组织损失。
15.一种植入物，其包含根据权利要求1所述的结缔组织再生材料。
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