CN110430838A - 一种具有完整胶原蛋白外壳的骨移植塞及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种骨移植塞，用于在拔牙窝内再生骨，并具有契合拔牙窝的形状。所述骨移植塞包括骨移植胶原蛋白核心和可选的包括骨移植材料的胶原蛋白外壳。所述胶原蛋白外壳覆盖骨移植胶原蛋白核心表面的一部分。本发明还提供了制备这种骨移植塞的各种方法。

Description

一种具有完整胶原蛋白外壳的骨移植塞及其制备方法

相关申请的交叉引用

本申请明确要求《巴黎公约》及相关优先权的所有权利，该优先权来自于申请号为62/431,481的美国临时申请，该临时申请的申请日为2016年12月8日。该临时申请被参考全文引入本申请中。

技术领域

本发明涉及一种具有完整胶原蛋白外壳的骨移植塞及其制备方法。虽然本发明将骨移植塞进行插图说明、解释和举例，但本发明还可以应用于其他领域。

技术背景

当牙医拔除一颗牙齿时，牙槽骨上就会留下一个拔牙窝。如果这个拔牙窝没有使用任何保护技术或骨再生技术，那么牙槽骨就会收缩并变薄。很可能会导致骨缺损的出现并为患者带来安全隐患。当医生想在拔除的位点进行种植体植入时，可能会使植体的植入变得困难，且对植体和后期的修复造成负面影响。因此，许多医生试图通过各种可行的骨移植方法来保护拔牙窝。在许多情况下，拔牙窝周围的牙槽骨有洞或者缺陷，使拔牙窝暴露于软组织或直接暴露在口腔内。

为了保护拔牙窝，牙医会在拔牙窝内放入骨移植材料使骨再生，防止骨丢失。骨移植可以有多种形式，可以将颗粒骨移植材料与病人的血液混合，一个单独的膜用于在愈合过程中将骨移植材料固定在适当的位置。当骨移植材料放入拔牙窝内后，牙医必须将植骨膜固定在牙槽嵴顶周围的组织上，以覆盖骨移植材料，防止骨移植材料从牙槽嵴顶流失。植骨膜可以是可吸收的或不可吸收的。植骨膜也可以用来覆盖骨缺损的区域使骨移植材料不会从骨缺损区域流失。骨移植材料可以为骨水泥，以凝胶状的形式提供，以便牙医将其从容器中取出并直接放入拔牙窝内，但是仍然需要使用植骨膜来覆盖骨移植材料，并且需要将其缝合到组织上。

目前的骨移植塞是骨移植颗粒或其他骨移植材料在胶原框架、其他框架或无框架内的混合物。这种方法的优点是不需要将植骨膜缝合到周围的组织上，与上文所述的骨移植颗粒的骨移植凝胶相比，可以减少椅旁的时间。这种方法不需要缝合到周围组织的步骤，减少了手术的创伤。然而，在一些情况下，必须使用植骨膜并需要将其缝合到周围组织上。在这种情况下，植骨膜也可以用来覆盖骨缺损的区域，以保证骨移植材料不会流失，且植骨膜本身也会被吸收。

因此，为了解决上述问题，本发明提供了一种保护拔牙窝的改进方法，特别是当存在骨缺损时保护拔牙窝的方法。

发明内容

一方面，本发明提供了一种骨移植塞，用于在拔牙窝内再生骨，并具有契合拔牙窝的形状。所述骨移植塞包括骨移植胶原蛋白核心和可选的包括骨移植材料的胶原蛋白外壳。胶原蛋白外壳可与骨移植材料配合，且覆盖骨移植胶原蛋白核心表面的一部分。“配合”的一个实例是胶原蛋白外壳与骨移植胶原蛋白核心中的胶原蛋白组分化学交联。

另一方面，本发明提供了制备上述骨移植塞的方法，包括提供骨移植胶原蛋白核心，并将胶原蛋白外壳与骨移植胶原蛋白核心相配合，其中胶原蛋白外壳覆盖骨移植胶原蛋白核心的一部分。

本发明的上述特征和优点以及其他特征和优点将从以下结合附图和本发明的详细表述中展现。

附图说明

附图说明通过实例而非限制的方式在附图中示出了本发明，而且其中相同的附图标记表示相似的部件。所有附图都是示意性的，而且通常仅示出了阐明本发明所必需的部分。为了说明的简单和清楚，附图中示出的和下面讨论的部件不一定按照比例绘制。已知的结构和装置以简化形式示出或省略，以避免不必要的模糊本发明。

图1示意性的示出了根据本发明的实施例设计的用于植入拔牙窝的骨移植塞。

图2描述了根据本发明实施例设计的圆柱形的骨移植塞。

图3描述了根据本发明实施例设计的具有不同顶壳和侧壳构造的骨移植塞。

图4描述了根据本发明实施例设计的将骨移植材料注射进骨移植胶原蛋白核心中。

图5描述了根据本发明实施例设计的骨移植材料注射装置。

图6示意性的示出了根据本发明实施例设计的用于骨移植塞的胶原蛋白材料的不同微观结构。

图7展示了根据本发明实施例设计的制备骨移植塞的不同方法。

具体实施方式

为了便于解释，在下面的描述中列出了许多具体细节以便于对本发明有一个全面的了解。然而，对于本领域技术人员来说，本发明可以在没有这些具体细节或具有同等配置的情况下进行。

在本文中公开数值范围的情况下，除非另有说明，否则该范围是连续的，包括该范围的最小值和最大值以及这些最小值和最大值之间的每个值。此外，在范围指整数的情况下，仅包括从最小值到包括该范围的最大值的整数。另外，在提供多个范围来描述特征或特征的情况下，可以组合这样的范围。

一般来说，本发明提供了一种改进一般外科手术中骨愈合和软组织愈合的方法和设计，其中骨形成开口并且软组织覆盖骨，作为愈合过程中的一部分。如图1所示，拔除牙齿时，牙槽骨上会产生一个拔牙窝102。本发明可以用于在牙医拔除牙齿并通过外科手术修复骨和拔牙窝102周围软组织时改善骨和软组织愈合情况。所述的拔牙窝102通常会暴露于牙槽嵴与牙齿交界处的软组织。在一些情况下，软组织可以通过拔牙窝102内壁的骨缺损102d长入拔牙窝内，影响骨再生。

骨移植塞101被设计用于在拔牙窝102内再生骨。骨移植塞101包括骨移植胶原蛋白核心103和与之匹配的胶原蛋白外壳104，骨移植塞101可以具有任何形状和大小，以保证骨移植塞101可以插入拔牙窝102中。胶原蛋白外壳104可以包含或不包含骨移植材料。通常来说，骨移植胶原蛋白核心103包括骨移植成分和胶原蛋白成分。“空白骨移植胶原蛋白核心”一词指的是骨移植胶原蛋白核心103上未注入骨移植材料或未与骨移植材料混合。当胶原蛋白外壳104与骨移植胶原蛋白核心103配合时，通常与骨移植胶原蛋白核心103中的胶原蛋白成分配合。本发明通过将胶原蛋白外壳104如胶原蛋白壁104W配合到包含常用骨再生材料和成分的骨移植胶原蛋白核心103中，改进骨和软组织的愈合过程。在愈合过程中，骨再生材料和成分会留在拔牙窝102内，不仅能改善愈合过程，又能减少牙医在骨移植和软组织缝合过程中所花费的时间。

本发明的一个实施例可以批量生产骨移植胶原蛋白核心103中的骨移植材料和胶原蛋白外壳104以制造骨移植塞101产品，使牙医更容易保护拔牙窝。牙医可以将骨移植塞101从包装中取出并将其放置在拔牙窝102中，同时将预制作的胶原蛋白外壳104w放置在骨缺损102d或其他合适的位置。在另一种实施例中，骨移植胶原蛋白核心103的顶部也可以放置胶原蛋白外壳104，可以使医生不再需要将植骨膜缝合到软组织上。

在一些实施例中，不同尺寸的胶原蛋白外壳104可以配合在骨移植胶原蛋白核心103的不同位置，让牙医可以选择不同的骨移植塞101产品以适应不同的牙槽嵴情况。胶原蛋白外壳104至少覆盖骨移植胶原蛋白核心103的一部分，可以为骨移植胶原蛋白核心103的10％-90％。胶原蛋白外壳104的密度至少比骨移植胶原蛋白核心103的密度高5％(可以为10％、20％、35％、50％、100％或200％)。在其他实施例中，胶原蛋白外壳104的拉伸强度至少比骨移植胶原蛋白核心103的拉伸强度高5％(可以为10％、20％、35％、50％、100％或200％)。

骨移植塞101可以有任何形状和尺寸以方便将其插入拔牙窝102中。例如，它可以是如图2所示的圆柱形，总高度H的范围从5mm到30mm，直径D的范围为2mm到10mm。所述的骨移植胶原蛋白核心包括用于放置在拔牙窝口102m附近的顶部平台，以及从所述顶部平台延伸出来的骨移植胶原蛋白核心103。所述的骨移植胶原蛋白核心103放置在拔牙窝102中。所述的胶原蛋白外壳104包括顶部外壳104T，侧壁或侧壳104W，或其他任意组合。所述的顶部外壳104T覆盖至少一部分(最好是整个)顶部平台，所述的侧壳104W覆盖骨移植胶原蛋核心103的一部分。所述的顶部外壳104T的厚度TT范围为0.5mm到3mm，所述的侧壳104W的厚度TW范围为0.5mm到3mm，或者为直径D的5％到20％。所述侧壳104W的高度HW范围为1mm到25mm。HW可以等于(H-TT)，或者小于(H-TT)，如(H-TT)的20％到50％。侧壳104W环绕骨移植胶原蛋白核心103，角度θ范围为30°到360°。

在优选实施例中，胶原蛋白外壳104覆盖整个顶部平台和骨移植胶原蛋白核心103侧表面的一部分，例如1-50％，5-50％和10-50％。在其他实施例中，胶原蛋白外壳104不覆盖顶部平台，但是至少覆盖骨移植胶原蛋白核心103侧壁的一部分。

如图3所示，图3a展示了一个骨移植塞101，其中顶部外壳104T覆盖了整个顶部平台，但是骨移植胶原蛋白核心103侧壁没有覆盖侧壳104W。图3b展示了一个骨移植塞101，其中顶部外壳104T覆盖了整个顶部平台，侧壳104W覆盖了骨移植胶原蛋白核心103侧壁的一部分。图3c展示了一个骨移植塞101，其中侧壳104W覆盖了骨移植胶原蛋白核心103侧壁的一部分，但是顶部平台没有覆盖顶部外壳104T。图3d展示了一个骨移植塞101，其中侧壳104W覆盖了整个骨移植胶原蛋白核心103的侧壁，但是顶部平台没有覆盖顶部外壳104T。

本发明可使用任何合适的骨移植材料。例如，骨移植胶原蛋白核心可以包括从异种移植、自体移植、同种异体移植和人工移植物中选择的植骨材料，如磷酸钙、羟基磷灰石、基质胶原蛋白、基质骨、血液或其他任意组合，以半液化形式、凝胶形式或颗粒形式存在。可选的，基质胶原蛋白可与病人血液混合，以半液化形式形成再生材料。骨移植胶原蛋白核心103可以由任何已知的骨移植材料或者其他材料混合而成，不论是凝胶、颗粒或者其他形式，以及是否有胶原基质机构支持所述的植骨材料。骨移植胶原蛋白核心103可以由任何胶原蛋白和骨移植材料混合而成。在一些实施例中，骨移植胶原蛋白核心可以包含任何合适重量比(例如1:1)的两种组分。第一种组分可以为钙磷酸盐基陶瓷，例如含有85％生物陶瓷的美利敦大师骨粉；或者B-TCP(羟基磷灰石和生物活性玻璃)，如含有15％生物陶瓷的美利敦大师骨粉。第二种组分可以是磨碎的胶原蛋白。胶原蛋白外壳104可以位于骨移植胶原蛋白核心的任何合适的位置、包括任何合适的形状和厚度(如2mm厚)。

空白骨移植胶原蛋白核心103可以在大规模生产中预先加载或注入骨移植材料。牙医可以将具有相同机械结构和化学/生化成分的大量生产的成批骨移植塞应用于多个具有不同症状的患者。或者，牙医可以在临床现场将骨移植材料注射到骨移植胶原蛋白核心103中。例如，当拔牙窝102中不存在骨壁，可以将胶原蛋白外壳104放置在患者的拔牙窝102中后，通过胶原蛋白外壳104注入骨移植材料。如图4所示，胶原蛋白外壳104覆盖骨移植胶原蛋白核心103的整个表面；或者胶原蛋白外壳104覆盖骨移植胶原蛋白核心103除底部以外的整个表面。牙医可以使用针管201将骨移植材料注射到骨移植胶原蛋白核心103中。如图5所示，胶原蛋白外壳104可以覆盖骨移植胶原蛋白核心103的整个表面；或者覆盖骨移植胶原蛋白核心103除底部以外的整个表面。牙医可以使用骨移植注射装置300将骨移植材料401注射到骨移植胶原蛋白核心103中。注射装置300包括一个弯曲的管道301和从管道301延伸到骨移植塞101的多针管201。在压力作用下，将骨移植材料401泵入管道301，通过多针管将植骨材料401注入到骨移植塞101中.

如图6所示，用于骨移植塞101(特别是骨移植胶原蛋白核心103)的胶原蛋白材料最好是多孔材料，具有接受骨移植材料401的空隙。该空隙可占骨移植塞101或者骨移植胶原蛋白核心103的20％到80％的体积，并且在将骨移植材料401泵入或注入之前充满了空气。该空隙可以采用任何已知的微观结构，如气泡结构，层状结构，随机结构或不规则结构，如图6所示。

在一个实施例中，羟基磷灰石和磷酸钙的组合物与破碎的胶原蛋白混合以产生骨移植胶原蛋白核心103，其具有覆盖全部或部分骨移植胶原蛋白核心103的胶原蛋白外壳104，从而形成具有胶原蛋白外壳104的骨移植塞101。胶原蛋白外壳104可暴露于在拔牙时形成的拔牙窝102外部的软组织中。当胶原蛋白外壳104位于骨移植胶原蛋白核心103和拔牙窝102外部的软组织之间时，可能会减少骨移植胶原蛋白核心103的液化和骨移植材料的流失等不利于愈合的情况的发生。骨移植胶原蛋白核心103可以由羟基磷灰石和磷酸钙组成，或者其他常见的已经被证实具有骨再生能力的骨移植材料组成。

将骨移植塞101放置在拔牙窝102内之后，牙医将不需要在骨缺损102d上缝合软组织；不需要将骨移植膜裁剪为拔牙窝的形状，也不需要将软组织缝合在牙槽嵴顶部。在愈合过程中，固化的胶原蛋白外壳104防止组织骨移植胶原蛋白核心103中的半液化(或者糊状、凝胶状)骨移植材料流失。本发明不再需要牙医在骨缺损和牙槽嵴顶部覆盖植骨膜。

在一个实施例中，如图1中的胶原蛋白外壳104是一个平面，使得骨移植塞101不会在骨缺陷102d处被挤出；因此，骨缺陷102d在修复后可以更接近其原始形状。

本发明提供了一种制备骨移植塞混合物的方法，包括碳酸钙和羟基磷灰石等，可以改善骨愈合过程。例如，如图5所示，创建具有骨移植形状的胶原蛋白支架，并将碳酸钙和羟基磷灰石的混合物注入孔中。在图7a中所示的另一个实施例中，可以将一个较长的胶原蛋白膜卷成骨移植塞101或骨移植胶原蛋白核心103的形状，然后注入碳酸钙和羟基磷灰石的混合物，用胶原蛋白外壳104覆盖整个骨移植胶原蛋白核心103，从而覆盖所有在拔牙后可能产生的暴露的组织。在图7b所示的另一个实施例中，一片或多片胶原膜形成了骨移植塞101和骨移植胶原蛋白核心103的形状。可以将胶原蛋白膜粉碎并于碳酸钙和羟基磷灰石混合形成骨移植塞101或骨移植胶原蛋白核心103。在图7c所示的另一个实施例中，可以制造胶原蛋白管道601，并将碳酸钙和羟基磷灰石的混合物充入管道601中心，然后堆积管道形成骨移植塞101或骨移植胶原蛋白核心103。

在一些实施例中，制造骨移植塞101的工艺包括：(1)制造不锈钢模具，例如，模具的底部是圆形的；(2)将胶原蛋白膜放置在模具的一侧，例如，胶原蛋白膜可以被浸湿，可使其暂时粘在模具的圆柱形壁上；(3)对模具中的骨移植材料进行钻孔；(4)将胶原蛋白膜放置在骨移植材料的表面上；(5)在模具内加热或化学固化骨移植材料。模具可以盖上盖子。

在一些实施例中，可以将磨碎的胶原蛋白喷涂在骨移植胶原蛋白核心103的外部，使其附着在外表面形成胶原蛋白外壳104.

如上所述，胶原蛋白外壳104的密度和抗拉强度均高于骨移植胶原蛋白核心103。胶原蛋白外壳与骨移植胶原蛋白核心结合的步骤包括胶原蛋白外壳与骨移植胶原蛋白核心内的胶原蛋白组分的化学交联，其中胶原蛋白外壳与骨移植胶原蛋白核心内的胶原蛋白组分在不同的反应条件下形成。胶原蛋白通常是从天然来源中分离出来的，如牛皮、软骨或骨头。骨头通常需要干燥、脱脂、粉碎、脱钙以提取胶原蛋白。而牛皮和软骨通常需要粉碎和用蛋白酶(胶原酶除外)水解。天然胶原蛋白使一种典型的刚性棒状分子，长约300nm，直径1.5nm，有三种在那个胶原蛋白多肽组成，形成一个紧密的三重螺旋结构。胶原蛋白多肽的特点是具有重复序列的长中段-Gly-X-Y-，其中X和Y通常是脯氨酸或羟脯氨酸，两端都有“端肽”区域，占分子的5％以下。胶原蛋白链的端肽区通常负责链间的交联和蛋白质的免疫原性。

在一个实施例中，溶液中的胶原蛋白(CIS)可沉淀以产生类似于天然胶原蛋白纤维的胶原蛋白纤维。沉淀的重组纤维还可以用化学试剂(例如甲醛和戊二醛)交联，也可以用热或辐射交联。胶原蛋白外壳104和骨移植胶原蛋白核心103中的胶原蛋白可以相互交联以实现“整合”，而胶原蛋白外壳104和骨移植胶原蛋白核心103中的胶原蛋白本身在不同的条件下可以内部交联，以达到不同的密度和抗拉强度。合适的交联剂包括由二元酸酐(例如戊二酸酐或琥珀酸酐)与分子量约为400至10000道尔顿的二醇或聚丙二醇反应而制备的双功能聚合物，最好从大约500至5000道尔顿，形成聚合物衍生物(例如琥珀酸酯)，然后通过酯化活化，形成方便的离去基团，例如，N-羟基琥珀酰亚胺、N，N’-反丁香酰草酸酯、N’-二辛酰碳酸酯等。用于形成交联组合物的优选二元酸酐包括戊二酸酐、己二酸酐、琥珀酸酐、1，8-萘二元酸酐等。其他合适的交联剂包括更传统的材料，如醛。适宜的醛类有甲醛、戊二醛、酸醛、乙二醛和醛淀粉。

例如，例如，一种工艺可以包括形成磷酸钙矿粉和重组的纤维集肽胶原蛋白的混合物，在35-45℃干燥空气中将混合物干燥至含水率小于1％，再使干燥结构水份达到1-6％，并使再水化结构辐射消毒。胶原蛋白外壳104和骨移植胶原蛋白核心103中的胶原蛋白可以控制为不同的水分含量。

在前面的说明书中，已经参考许多具体细节描述了本发明的实施例，这些细节可以根据实现方式而变化。因此，说明书和附图应被视为说明性的而非限制性的。本发明范围的唯一和排他性指标，以及申请人意图作为本发明范围的内容，是本申请发布的权利要求的字面和等同范围，其具体形式如下：此类权利要求，包括任何后续更正。

Claims (22)

1.一种骨移植塞，其特征在于：用于在拔牙窝内再生骨，具有与拔牙窝相配合的形状，包括骨移植胶原蛋白核心和与骨移植胶原蛋白核心配合的胶原蛋白外壳，所述胶原蛋白外壳至少覆盖骨移植胶原蛋白核心的一部分。

2.根据权利要求1所述的骨移植塞，其特征在于：胶原蛋白外壳与骨移植胶原蛋白核心中的胶原蛋白成分发生化学交联，所述胶原蛋白外壳不包含骨移植材料。

3.根据权利要求1所述的骨移植塞，其特征在于：所述胶原蛋白外壳的密度至少比骨移植胶原蛋白核心的密度高5％，胶原蛋白外壳的抗拉强度也至少比骨移植胶原蛋白核心高5％。

4.根据权利要求1所述的骨移植塞，其特征在于：骨移植胶原蛋白核心的形状为圆柱形，其顶部为扁平的平台，放置在拔牙窝口部，从顶部延伸出芯体，放置在拔牙窝内。

5.根据权利要求4所述的骨移植塞，其特征在于：胶原蛋白外壳包括顶部外壳、侧壳或者顶部外壳和侧壳的任意组合；所述顶部外壳至少覆盖骨移植胶原蛋白核心顶部平台的一部分，所述侧壳至少覆盖骨移植胶原蛋白核心侧壁的一部分。

6.根据权利要求4所述的骨移植塞，其特征在于：胶原蛋白外壳覆盖骨移植胶原蛋白核心顶部平台的全部和骨移植胶原蛋白核心侧壁的1-50％或10-50％。

7.根据权利要求4所述的骨移植塞，其特征在于：胶原蛋白外壳不覆盖骨移植胶原蛋白核心的顶部平台，但至少覆盖了骨移植胶原蛋白核心侧壁的一部分。

8.根据权利要求5所述的骨移植塞，其特征在于：骨移植塞的高度范围为5-30mm，其顶部外壳的厚度范围为0.5mm到3mm，侧壳厚度范围为0.5mm到3mm。

9.根据权利要求5所述的骨移植塞，其特征在于：侧壳包绕骨移植胶原蛋白核心的角度范围为30°到360°。

10.根据权利要求1所述的骨移植塞，其特征在于：骨移植胶原蛋白核心的材料包括骨移植材料，所述骨移植材料选自异种移植物、自体移植物、同种异体移植物和人工移植物，例如磷酸钙、羟基磷灰石、人或各种动物基质胶原蛋白、基质骨、血液或者它们之间的任意组合，其形态可以为半液化形态、凝胶形态或颗粒状形态。

11.一种制备骨移植塞的方法，其特征在于：包括制备骨移植胶原蛋白核心，将骨移植胶原蛋白核心与胶原蛋白外壳配合，所述胶原蛋白外壳至少覆盖骨移植胶原蛋白核心的一部分。

12.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：使用大规模批量生产的方法进行制备，其中，具有相同机械结构和化学/生化成分的骨移植塞可以应用于多名患者。

13.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：在诊所，用病人的自体骨，或血液制品或其他自身提取物，注入到骨移植塞内。

14.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：制备骨移植胶原蛋白核心的步骤包括将骨移植材料预先置入空白的骨移植胶原蛋白核心中，所述的空白的骨移植胶原蛋白核心为多孔的胶原蛋白材料，所述的多孔胶原蛋白材料包括具有气泡、层状结构、随机的或具有不规则形状的空隙。

15.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：制备骨移植胶原蛋白核心的步骤包括使用针管将骨移植材料注入空白的骨移植胶原蛋白核心中，所述的空白的骨移植胶原蛋白核心为多孔的胶原蛋白材料，所述的多孔胶原蛋白材料包括具有气泡、层状结构、随机的或具有不规则形状的空隙。

16.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：制备骨移植胶原蛋白核心的步骤包括使用注射装置将骨移植材料及活性物质注射到空白骨移植胶原蛋白核心中，所述注射装置包括中央管道和从中央管道延伸的多个针头装置。

17.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：制备骨移植胶原蛋白核心的步骤包括将胶原蛋白膜卷起，直至其形成骨移植胶原蛋白核心的形状，并在其中注入骨移植材料。

18.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：制备骨移植胶原蛋白核心的步骤包括将一片或多片的胶原蛋白膜堆积成骨移植胶原蛋白核心的形状。

19.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：制备骨移植胶原蛋白核心的步骤包括制备胶原蛋白管，将骨移植材料注入胶原蛋白管中，并将胶原蛋白管捆绑成骨移植胶原蛋白核心的形状。

20.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：将骨移植胶原蛋白核心和胶原蛋白外壳配合的步骤包括将碾碎的胶原蛋白喷涂到骨移植胶原蛋白核心的外表面，使其黏附在外表面上，形成胶原蛋白外壳。

21.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：将骨移植胶原蛋白核心和胶原蛋白外壳配合的步骤包括骨移植胶原蛋白核心和胶原蛋白外壳的化学交联，所述骨移植胶原蛋白核心和胶原蛋白外壳在不同的反应条件下形成。

22.根据权利要求11所述的制备骨移植塞的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)制造与骨移植塞匹配的阴极模具；(2)将胶原蛋白外壳放置在模具的一侧；(3)在模具中倒入骨移植材料混合物；(4)可将胶原蛋白膜片置于骨移植材料的顶面；(5)对模具内的骨移植材料进行加热或化学固化。