CN108367101A - 用于生产具有靶向结构设计的生物相容性基质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产生物相容性基质的方法，所述方法包括：a)提供包含至少一种生物聚合物的组合物；b)通过狭缝将所述组合物挤出成层到表面上，其中，所述狭缝在所述表面上移动；c)可选地，冷冻所述层；d)可选地，重复所述过程以添加一个或多个其他层；e)挤出后，冷冻所述组合物；f)可选地，干燥经冷冻的组合物，其中，优选地，可以冷却所述表面。本发明进一步涉及通过所述方法获得的生物相容性基质，以及通过所述方法能够获得的基质用于医学或化妆目的的用途。此外，本发明还涉及一种用于生产生物相容性基质的装置，所述装置包括：a)温度受控制的表面；b)具有位于所述表面上方的狭缝的挤出装置；c)用于通过狭缝挤出组合物的装置；d)用于移动狭缝和/或表面的装置。

Description

用于生产具有靶向结构设计的生物相容性基质的方法
技术领域
本发明属于生物聚合物领域，特别是属于基于生物聚合物的基质的领域。此外，本发明涉及基于生物聚合物的基质的生产以及基于生物聚合物的基质的用途，特别是基于生物聚合物的基质的医学和化妆用途。
背景技术
基于生物聚合物的基质是若干医疗和化妆品产品的必要基础，例如，一方面是伤口敷料，用于组织再生的植入式支架，另一方面是化妆品面膜、凝胶、精华液或面霜中的增稠剂。
许多这些基于生物聚合物的基质是基于生物聚合物胶原蛋白的。可选的生物聚合物包括透明质酸、弹性蛋白、纤连蛋白、基底膜蛋白聚糖(perlecan)、聚集蛋白聚糖(aggrecan)或层粘连蛋白。所述基质的性质和用途根据用作基础的生物聚合物而变化。
与诸如硅酮、聚酯或聚(甲基)丙烯酸聚合物等基于人造材料的基质相比，基于生物聚合物的基质具有许多优点，所述基质提供结构和/或机械功能而不引起异物反应，且不产生生物体与支架相互作用的任何生物刺激(例如，细胞定殖)。
诸如硅酮等基于人造聚合物的基质允许基于人造聚合物的组合物更好地控制聚合物性质。可以控制基质的数个性质。
由于生物系统的复杂性，在基质中使用生物聚合物具有挑战性。因此，本发明的一个任务是提供一种通过利用天然固有的结构优点来产生具有改善性质的基于生物聚合物的基质的方法。
发明内容
本发明涉及一种用于生产生物相容性基质的方法，所述方法包括：
a)提供包含至少一种生物聚合物的组合物；
b)通过狭缝将所述组合物挤出成层到表面上，其中，所述狭缝在所述表面上移动；
c)可选地，冷冻所述层；
d)可选地，重复所述过程以添加一个或更多其他层；
e)挤出后，冷冻所述组合物或多种组合物；
f)可选地，干燥经冷冻的组合物
其中，优选地，可以冷却所述表面。
本发明进一步涉及通过所述方法能够获得的生物相容性基质，以及通过所述方法能够获得的基质用于医学或化妆目的的用途。
具体实施方式
基于生物聚合物的基质是许多化妆品或医疗产品的重要基础，如植入物、伤口敷料或面膜。因此，基质的性质适应于预期用途是至关重要的。本发明的发明人已经开发了一种方法，该方法允许基于生物聚合物的基质的性质易适应于许多不同应用。
因此，本发明涉及一种用于生产具有适应性和/或改善性质的生物相容性基质的方法，所述方法包括：
a)提供包含至少一种生物聚合物的组合物；
b)通过狭缝将所述组合物挤出成层到表面上，其中，所述狭缝在所述表面上移动；
c)可选地，冷冻所述层；
d)可选地，重复所述过程以添加一个或更多其他层；
e)挤出后，冷冻所述组合物或多种组合物；
f)可选地，干燥经冷冻的组合物
其中，优选地，可以冷却所述表面。
本发明的发明人惊奇地发现，使用所述方法生产的基于生物聚合物的基质的性质可以通过适当选择工艺参数来调节。利用上述方法，可以定向地调整拉伸强度，基质的生物降解性，基于生物聚合物的基质的塑性变形或弹性模量。
在本发明的上下文中，生物聚合物是由活生物体产生的聚合物和/或模仿其的聚合物。在本发明中，术语“生物聚合物”包括生物聚合物的所有天然发生的改性，例如，糖基化、部分水解或脂质与多肽的连接，但不限于这些。
本发明的生物聚合物的非限制性实例包括：胶原蛋白、淀粉、纤维素衍生物、葡糖胺聚糖、藻酸盐、多糖或岩藻多糖。
基质可能基于任何生物聚合物。然而，优选地，在所述方法中使用的至少一种生物聚合物包含组分的特征性超结构组织，例如，(微)原纤、纤维或网。在本发明优选的实施方式中，特征性超结构组织是纤维/原纤结构。
生物聚合物以组合物的形式提供。所述组合物可以包括纯化和/或改性的生物聚合物。然而，所述组合物可以包括天然生物聚合物。所述组合物可以包括其他组分。在一个实施方式中，组合物另外包括蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖、多糖和/或葡糖胺聚糖(例如，透明质酸)。在优选的实施方式中，组合物是天然存在的组合物或源自天然存在的组合物。
在本发明的一个实施方式中，包含所述生物聚合物的所述组合物是或包含生物衍生组织(biologically derived tissue)和/或组织组分。在优选的实施方式中，包含至少一种生物聚合物的组合物是或包含生物衍生组织或组织组分，该生物衍生组织或组织组分选自包含以下的组：牛、马、猪、啮齿动物、鱼组织，优选皮肤、肌腱或软骨组织，最优选牛分层皮肤组织(bovine split skin tissue)。
在本发明的一个实施方式中，生物衍生组织或组织组分在使用前未经改性或处理。在优选的实施方式中，生物衍生组织在其用于该方法之前已经被处理。在一个实施方式中，已经对生物衍生组织或组织组分进行了轻微的处理，例如加水、洗涤、稀释和/或化学处理。在替代实施方式中，已经进行了实质处理，例如，原料的机械分解、分离、纯化、加水、洗涤、稀释、用酸、碱或氧化剂进行化学处理、pH调节、机械处理和/或机械分解(例如，通过混合、切碎、研磨、切割、模切)、冷冻和/或解冻。
在本发明的一个实施方式中，步骤b)涉及使用生物衍生组织作为组合物，并且挤出通过沉积所述生物衍生组织来进行。
在一个优选的实施方式中，进行涉及所述生物衍生组织的折叠的所述沉积。在更优选的实施方式中，通过将所述生物衍生组织组装到多层三维结构来进行沉积。
在最优选的实施方式中，所述沉积涉及对生物衍生组织进行的机械处理，其通过平面化、切割、模切、压花(embossing)、裂缝、产生孔的方法进行。
在替代性的优选实施方式中，所述沉积涉及通过一维或二维成型(例如在基质平面中或在3D模板上)对生物衍生组织进行的机械处理。
在替代性实施方式中，使用纯化的生物聚合物并且该组合物是人造组合物。在一个实施方式中，该组合物模仿生物组合物。
在本发明的优选实施方式中，生物聚合物是天然存在于生物衍生组织中的生物聚合物。在更优选的实施方式中，生物聚合物选自包含以下的组：胶原蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、基底膜蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖、层粘连蛋白、透明质酸。
在本发明的最优选的实施方式中，至少一种生物聚合物是胶原蛋白，更优选是牛胶原蛋白。
在本发明的一个实施方式中，生物聚合物是生物聚合物的人造或生物技术生成的类似物。
生物聚合物可以用本领域技术人员已知的方法处理，以提取或优化生物聚合物。潜在的处理方法包括但不限于：
·加水
·用酸、碱和氧化剂进行化学处理，有或无机械力(例如，旋转)
·洗涤
·pH调节
·机械处理和/或机械分解(例如，通过混合、切碎、研磨、(模切)切割)
·冷冻
·解冻
·(模切)切割成所需的段或形状
生物聚合物可以用两种以上处理的组合来处理。
最优选的生物聚合物按照如下进行制备：
·通过用酸、碱和/或氧化剂进行化学处理以从牛真皮中分离和纯化胶原蛋白
·切碎经化学处理的材料
·研磨以使胶原蛋白分散
在另一实施方式中，组合物包含如下制备的生物衍生组织：
·通过用酸、碱和/或氧化剂进行温和的化学处理以纯化组织
·可选地，(模切)切割成所需的部分或形状
·可选地，通过机械力(平面或3D模板)进行成型，随后在外力下进行冷冻
·可选地，在冷冻状态下机械成形，其例如通过(冷冻)切割、CNC研磨、磨削(grinding)进行
该组合物应该优选是具有高粘度的组合物。组合物是否具有天然高粘度或组合物是否包含诸如透明质酸、纤维素聚合物和/或合成的亲水性聚合物等提高粘度的其他化合物都并不重要。
在另一实施方式中，通过稀释调整粘度。在另一实施方式中，不添加其他组分，例如通过研磨而改变粒径，进而改变粘度，。
包含至少一种生物聚合物的组合物可以包含影响基质性质或有助于预期用途的其他组分。合适的其他组分的非限制性实例是：药学上和/或化妆品上可接受的染料和着色剂、医学活性成分、改善产品性能或性质的化合物，所述性能或性质例如生物相容性、生物降解性、机械性质、感官性质、促进伤口愈合和组织再生、抗氧化性质和/或水结合能力。
适合于添加到组合物中的医学活性化合物包括但不限于麻醉剂，例如利多卡因；和阻止神经脉冲传递的其他试剂，水杨酸盐、双氯芬酸、止痛剂、抗生素或抗生素化合物、抗微生物剂或抗微生物化合物，如银和银盐、维生素和抗氧化剂、改善或促进自愈的化合物，如泛醇、生物活性化合物，如生长因子。
本发明的发明人发现组合物的挤出方法直接影响基质的物理化学性质。本发明的发明人惊奇地发现，通过优选0.5mm至5mm宽度且长度可变的狭缝挤出，允许生物聚合物的特征性结构的有序沉积，其影响基质的性质。
优选地，狭缝具有0.5mm至5mm的宽度。在优选的实施方式中，狭缝的宽度在1mm和3mm之间。狭缝的长度也是可变的，优选在1cm至100cm的范围内。最优选地，狭缝长度在20cm至60cm的范围内。
在一个实施方式中，表面是模具。在优选的实施方式中，表面或模具具有特定的形貌。在更优选的实施方式中，所述特定形貌包括以下一个或多于一个的形貌结构：平坦表面、平面结构、非平面结构、连续结构、非连续结构、片(fillet)、通道、平台、孔、销(pin)、蜂窝、网或它们的组合。
在本发明的优选的实施方式中，模具允许水平旋转以适应挤出方向。
为了将组合物挤出到表面上或模具中，应该移动狭缝。狭缝应该优选沿直线移动。可以通过狭缝移动的速度和挤出压力来控制由组合物形成的层的厚度，从而可以控制基质的一些性质。
在优选的实施方式中，在相对于模具为纵向的取向上进行挤出，从而确定了生产的生物相容性基质的后期形状和取向。在替代的优选实施方式中，在与模具正交的取向上进行挤出，从而确定了生产的生物相容性基质(见图2)的后期形状和取向，因此创建一个平面，优选矩形层，或层的组合。
一般来说，在恒定压力和流速下，更快移动的狭缝会产生更薄的层，而慢速移动的狭缝会产生更厚的层。
可以改变狭缝的移动速度、狭缝的尺寸和形状以及组合物的流速，以便产生具有不同厚度的基质，例如，包含预定断裂点的基质。
通过施加压力挤出组合物，使得能够以适合的流速挤出组合物。在本发明的一个实施方式中，仅使用重力压力挤出组合物，即不施加外部压力。在优选的实施方式中，使用机械压力(例如，通过提供的泵)挤出组合物。在更优选的实施方式中，所述泵另外提供组合物的稳定供给。
施加压力的任何方法都适合挤出组合物，优选地，压力是可控的。
在本发明的一个实施方式中，组合物使用恒定压力挤出。在本发明的替代性实施方式中，组合物使用可变压力挤出。
在最优选的实施方式中，组合物层的厚度通过狭缝速度、狭缝宽度和挤出压力的参数组合来控制。
在一个实施方式中，组合物的挤出层具有均匀的厚度。在替代性实施方式中，挤出层具有可变的厚度。在一个实施方式中，挤出层的厚度在3mm至5cm之间。在优选的实施方式中，该层的厚度在3mm至40mm之间。更优选地，该层的厚度在5mm至25mm之间，并且最优选地，该层的厚度在7.5mm至15mm之间。
在本发明的一个实施方式中，在表面上挤出组合物。在优选的实施方式中，表面可以被冷却。在更优选的实施方式中，表面可以将组合物冷却至低于冷冻温度。
挤出可以发生在适合生物聚合物的任何温度下。在本发明的一个实施方式中，在室温下进行挤出。在优选的实施方式中，在0℃至+40℃下进行挤出。在一个实施方式中，表面或模具具有-80℃和+40℃之间的温度。
在一个实施方式中，在其上挤出组合物的表面是模具。模具可以具有任何形状，但优选矩形形状。在优选的实施方式中，用于挤出的狭缝的长度适合于模具。
挤出成层可以与冷却或冷冻初生层同时进行，或者可以在完成所述层的挤出之后冷却或冷冻挤出层。可以在完成各之前层的冷冻之前或之后添加其他层。
在本发明的一个实施方式中，生物相容性基质基于单层。在替代性实施方式中，基质基于多层。在本发明的特定实施方式中，该方法涉及重复挤出步骤以添加一个或多个其他层。
其他层可以以与第一层相同的方式添加，优选通过狭缝挤出。所述层可以由与第一层相同的组合物组成或由不同的组合物组成。在本发明的一个实施方式中，所有层都包含相同的生物聚合物。在替代性实施方式中，至少一个层包含不同的生物聚合物。通过使用具有分开的狭缝的挤出装置或单独的挤出装置可以实现不同层的挤出。
即使层中的生物聚合物是相同的，但层的组合物可能不同，以便使基质性质适应基质未来的用途。由此，不同层可以基于相同的基础生物聚合物，但是例如，一个层包含具有抗微生物活性的化合物，且第二层可以仅包含着色剂。
基质的厚度取决于层的厚度。在一个实施方式中，基质的总厚度在3mm至40mm之间。在优选的实施方式中，基质的总厚度在5mm至25mm之间。在优选的实施方式中，在任何干燥步骤之前，基质的厚度在7.5mm至15mm之间。
根据基质的组合物和预期用途，可能以与第一层不同的取向添加其他层(参见图2)。
如图2所示：
1挤出装置
1.1组合物的入口
1.2大小和形状上可变的狭缝
1.3挤出装置的移动
2大小和形状上可变的模具
2.1形貌上可变的模具的底部表面，可选地，被冷却
3允许模具可变移动的装置，例如，发动机
3.1具有旋转移动的发动机
3.2可选表面，例如，用于模具的桌子。表面可以通过3移动，可选地，被冷却
3.3用于模具相对于初始模具取向可90°旋转移动的3装置。
4通过狭缝挤出组合物而制备的第一层
4.1通过相对于初始模具取向的纵向方向挤出而获得的第一层
5通过狭缝挤出组合物而沉积在第一层的顶部的第二层
5.1通过相对于初始模具取向的正交/横向方向挤出而获得的第二层
在本发明的一个实施方式中，将所有层都以相对于第一层相同取向挤出。在另一实施方式中，将一个或多个层正交于第一层挤出。
该方法允许产生改善的一维拉伸强度。通过调整其他层的取向，可以增加多个方向的拉伸强度。优选地，各层中层的组合物和生物聚合物对于多层是相同的。在一个实施方案中，包含所述至少一种生物聚合物的组合物对于所有层是相同的。
本发明的发明人发现，在可选的干燥步骤之前将挤出的组合物冷冻在层中是必要的。重要的是，例如，如果使用冻干来干燥，则预先而不是同时冷冻组合物。
如果组合物包含多层，则可以挤出和沉积所有层并冷冻整个基础基质或挤出并冷冻单层。在本发明的一个实施方式中，在挤出新层之前，将各层在挤出之后冷冻。在替代性实施方式中，挤出几个层并在已经挤出至少两层后冷冻组合物。第一层冷冻之后，可以以任何顺序添加和冷冻随后的层。因此，表述“冷冻”也包括部分冷冻，即，液体材料保留在部分冷冻层中，以确保与其他层适当粘合。
本发明的发明人发现冷冻方法影响基质的性质。在一个实施方式中，组合物在挤出后快速冷冻。在另一实施方式中，组合物在挤出后缓慢冷冻。
冷却或冷冻可以以低或高的冷却速率进行。冷却或冷冻动力学的改变能够调整晶体尺寸。较高的冷却速率导致较小的晶体。晶体尺寸决定了生物相容性基质的后期孔隙度。
冷冻方法可以通过任何合适的方法进行。在优选的实施方式中，将组合物挤出到冷却的表面或冷却的模具中。在替代性实施方式中，将组合物挤出在模具中，然后在提供基质/空气界面的冷冻器中或在液氮中进行冷冻。
冷冻后，必须将挤出的组合物干燥。任何干燥方法都是适合的，只要其与组合物中使用的生物聚合物相容即可。在优选的实施方式中，用冻干进行干燥。
在本发明的一个实施方式中，在干燥之前处理基质。在一个实施方式中，所述处理涉及冷冻的整个基础基质的机械成型。在特定的实施方式中，机械成型通过平面化、狭缝、切割、低温切割、模切、CNC研磨、磨削，产生孔的方式进行。
组合物的冻干提供了其他优点，即组合物保持生物聚合物的特征性结构的基本形状和排列以及其真实的结构特性。
冻干工艺参数的靶向适应对于确定生物相容性基质的后期特征是必须的。例如，冻干温度对脱氢热交联密度有影响，导致不同的机械性质(例如，拉伸强度、弹性模量)和生物性质(例如，细胞迁移、生物降解性)。
在替代性实施方式中，生物相容性基质通过热干燥进行干燥。
本发明进一步涉及通过上述方法能够获得的生物相容性基质。
所述生物相容性基质可以包含一个或多个由包含如上所述的生物聚合物的组合物组成的层。
本发明的发明人发现，与现有技术的基质相比，通过本发明方法能够获得的生物相容性基质显示出改善的性质。例如，与已知基质相比，用本发明的方法生产的基于胶原蛋白的基质显示出合适的拉伸强度、伸长率性质和弹性模量，以及取决于挤出取向的减小的塑性变形。
本发明的发明人发现，特别是基于纤维和/或原纤形成的生物聚合物的基质示出改善的性质，这是由于通过狭缝的定向挤出产生优选的结构排列，因此提高撕裂强度、弹性模量和伸长率、抗穿刺性和塑性变形等性质。
取决于组合物中所选的生物聚合物和其他化合物，如果基质基于多于一层，可以增强基质的其他性质。本发明的发明人发现可以用本发明方法改善生物相容性，增加或降低的生物降解性，改进的细胞迁移性质以及异物反应的适应性。
本发明的生物相容性基质可以直接使用或可以进行进一步改进。进一步改进的一个实例是将所述生物聚合物交联。本领域技术人员将认识到进一步的物理和化学改性的可能性。
干燥产品的潜在的物理改性包括但不限于：切割、切碎、经受压力、压花和/或三维成型。
所述基质也可以不经进一步处理而使用。本领域技术人员将立即认识到本发明的基质适用于数种应用。基质优选用于化妆品或医疗装置中。
因此，本发明进一步涉及本发明的基质作为医疗装置或化妆品的用途。
优选地，本发明的基质用于选自包含以下的组的临床应用领域：腹部、乳房、肌腱、肩袖(rotator cuff)、韧带、眼睛、心包(pericard)、硬膜、动脉、牙齿、面部、创伤手术、微创手术。
本发明的基质适用于选自包含以下的组的临床治疗目的：机械支持、机械加固、增强、修复、重建、再生、缺陷闭合、促进愈合。
在优选的实施方式中，将基质用作医学植入物。在更优选的实施方式中，将本发明的基质用作可生物降解的植入物。
本发明涉及一种适用于生产本发明的生物相容性基质的装置。正因如此，本发明涉及一种用于生产生物相容性基质的装置，其包括：
a)模具或表面；
b)具有位于模具或表面上方的狭缝的挤出装置；
c)用于通过狭缝挤出组合物的装置；
d)用于移动狭缝和/或模具或表面的装置。
在优选的实施方式中，该装置包括模具。在更优选的实施方式中，模具或表面可以被冷却或冷藏。在更优选的实施方式中，模具能够冷冻组合物。在一个优选的实施方式中，模具能够以高冷却速率冷冻组合物。在替代性的优选实施方式中，模具能够以低冷却速率冷冻。在最优选的实施方式中，模具能够提供可变的时间依赖性冷却速率。
在本发明意义内的可变的冷却速率是指40℃/h至300℃/h的冷却速率。在一个优选的实施方式中，冷却速率为60℃/h至250℃/h，更优选为100℃/h至200℃/h。
该装置应该能够通过狭缝挤出组合物。合适的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。在优选的实施方式中，该装置包括在狭缝上方的储层(reservoir)，并且挤出方式为重力。在本发明的替代性实施方式中，组合物通过狭缝泵出。在该实施方式中，该装置另外包括泵。
在其中本发明的装置包括泵的实施方式中，优选地，泵允许稳定挤出组合物。在优选的实施方式中，挤出装置允许以恒定压力挤出组合物。在替代性实施方式中，挤出装置允许以可变的压力挤出组合物。
如上所述，生物相容性基质可以具有均匀或可变的厚度。本发明的装置允许改变挤出层的厚度。一种方法是改变挤出压力(参见上文)。
在本发明的一个实施方式中，该装置允许改变狭缝宽度。优选地，狭缝的宽度可以在挤出期间进行改变。在一个实施方式中，狭缝宽度可以在0.5mm至5mm之间进行调节，优选地，在1mm至3mm之间。
为了提供本发明的生物相容性基质，有必要使狭缝和层的挤出在模具上移动。这可以通过移动狭缝、模具或两者来实现。
本发明的优选的装置包括可移动的狭缝。在更优选的实施方式中，狭缝的移动速度是可变的。在另一变体中，模具是可移动的。在一个优选的实施方式中，模具可沿一个或多个方向移动并且可以原地转动。在最优选的实施方式中，狭缝和模具都是可移动的。
在图1中可以找到本发明装置的优选的实施方式的示意图。该图示出：
1挤出装置
1.1组合物的入口
1.2大小和形状上可变的狭缝
1.3挤出装置的移动
2大小和形状上可变的模具
2.1模具的底部表面在形貌上可变，可选地，被冷却
3允许模具可变移动的装置，例如，发动机
3.1具有旋转移动的发动机
3.2可选表面，例如，用于模具的桌子。表面可以通过(3)移动，可选地，被冷却。
实施例
通过酸、碱和氧化处理从牛真皮中提取和纯化胶原蛋白。将纯化的胶原蛋白切碎并研磨成中等粘度的均匀胶原蛋白分散体。胶原蛋白分散体用作用于挤出的组合物，在室温下以恒定的流速和狭缝移动速度来生产本发明的胶原蛋白层。与狭缝移动方向纵向或正交地放置确定后期基质形状和取向的模具。层在-45℃下冷冻并冻干。从冻干层切出用于机械测试的样品。
图3示出了本发明的基质的不同性质。基质由两层组成。基质是通过与模具取向成纵向(深灰色)或正交(浅灰色)的方式挤出两层的组合物而获得的，所述模具取向确定了后期基质尺寸和取向。
很明显，该方法导致了取向依赖性撕裂强度、弹性模量和伸长率。在关于生物机械性能参数拉伸强度、伸长率和弹性模量方面基质显示出显著差异。通过纵向挤出获得的基质与通过正交挤出生产的基质相比显示出更高的拉伸强度。通过纵向挤压生产的基质也更硬，因此具有更高的弹性模量。这些基质在最大力(Fmax)下的伸长率较低。
数据表明可以将本发明的生物相容性基质的性质具体修改为期望的材料特性和预期用途。
附图说明
图1：本发明的装置的示意图。
图2：挤出本发明的两个正交取向层的装置的示意图。
图3：本发明通过纵向(深灰色)或正交(浅灰色)挤出组合物获得的基质的物理性质的比较图。

Claims (15)

1.一种用于生产生物相容性基质的方法，所述方法包括：
a)提供包含至少一种生物聚合物的组合物；
b)通过狭缝将所述组合物挤出成层到表面上，其中，所述狭缝在所述表面上移动；
c)可选地，冷冻所述层；
d)可选地，重复所述过程以添加一个或多个其他层；
e)挤出后，冷冻所述组合物或多种组合物；
f)可选地，干燥经冷冻的组合物
其中，优选地，能够冷却所述表面。
g)
2.如权利要求1所述的方法，其中，包含生物聚合物的组合物还包含蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖、多糖和/或葡糖胺聚糖。
3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中，所述包含至少一种生物聚合物的组合物是生物或生物技术来源、生物衍生组织或组织组分。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述包含至少一种生物聚合物的组合物选自包含以下的来源的组的生物衍生组织：牛、马、猪、啮齿动物、鱼组织，优选皮肤、肌腱或软骨组织，最优选牛分层皮肤。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物聚合物是胶原蛋白。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述组合物另外包含一种或多于一种化妆品上或药学上可接受的添加剂，优选抗生素化合物，更优选银或银盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，将所述步骤a)至c)重复至少一次，其中，其他层以与各之前层相同或不同的取向挤出。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，将所述步骤a)至c)重复至少一次，其中，第二层以与第一层不同的取向挤出。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述步骤e)包括通过冻干进行干燥。
10.通过权利要求1至9中任一项所述的方法能够获得的生物相容性基质。
11.一种用于生产生物相容性基质的装置，所述装置包括：
a)温度受控制的表面；
b)具有位于所述表面上方的狭缝的挤出装置；
c)用于通过所述狭缝挤出组合物的装置；
d)用于移动所述狭缝和/或所述表面的装置。
12.如权利要求11所述的装置，其另外包括用于挤出所述组合物的泵。
13.如权利要求11或12所述的装置，其中，所述温度受控制的表面可以以可变的冷却速率冷冻所述组合物。
14.权利要求10所述的生物相容性基质作为化妆品的用途。
15.权利要求10所述的生物相容性基质作为医疗装置的用途。
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