TW201729800A - 用於製造具有目標結構設計的生物相容基質之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於生物相容基質的製造方法，該方法包含：a)提供包含至少一生物高分子的組成物；b)透過狹縫擠製該組成物至表面上以形成層體，其中狹縫在表面上方移動；c)可選地將層體冷凍；d)可選地重複上述步驟，以增加一或多個後續層體；e)在擠製後將一或多種組成物冷凍；以及f)可選地乾燥冷凍的組成物，其中較佳地該表面可被冷卻。本發明係進一步關於由該方法所得的生物相容基質以及由該方法所得的基質用於醫藥或化妝品目的的用途。再者，本發明亦關於用於製造生物相容基質的裝置，其包含：a)溫度控制面；b)具有位於該表面上的狹縫之擠製手段；c)用於透過狹縫擠製組成物的手段；以及d)用於移動狹縫及/或表面的手段。

Description

用於製造具有目標結構設計的生物相容基質之方法
本發明係屬生物高分子領域，具體而言係以生物高分子為基底之基質的領域。再者，本發明係關於以生物高分子為基底之基質的製造以及以生物高分子為基底之基質的用途，具體而言係以生物高分子為基底之基質於醫療及化妝品方面的用途。
以生物高分子為基底之基質係為多種醫藥及化妝產品的必要基體，如一方面用於傷口敷料、用於組織再生的可植入性支架(implantable scaffolds)、以及另一方面用於化妝品面膜、凝膠或漿液或霜劑中的增稠劑。
這些以生物高分子為基底之基質係多以生物高分子膠原蛋白為基底。可替代的，生物高分子包括透明質酸(hyaluronic acid)、彈性蛋白(elastin)、纖維接合素(fibronectin)、珍珠素(perlecan)、蛋白聚糖(aggrecan)或層連結蛋白(laminin)。上述基質的特性及用途係隨著用作為基底用的生物高分子而變化。
相較於以人工材料，如矽氧樹脂(silicone)、聚酯(polyesters)或聚(甲基)丙烯酸聚合物(poly(meth)acrylic polymers)為基底之基質，以生物高分子為基底之基質具有多種優點，其提供結構上及/或機械上的功能且不引發異物反應(foreign body response)，並不提供生物體任何生物刺激以與支架作用(例如：細胞定殖(cell colonization))。
以人工高分子如矽氧樹脂為基底之基質，基於所述人工高分子的組成物可對高分子特性有更佳的控制。可控制基質的多種特性。
生物高分子於基質的用途由於生物系統的複雜性而備受挑戰。因此，本發明的一課題係藉運用天然的固有結構優勢提供具有改良特性的以生物高分子為基底之基質的製造方法。
本發明係關於一種生物相容基質的製造方法，該方法包含： a)     提供包含至少一生物高分子的組成物； b)    透過狹縫擠製組成物至表面上以形成層體，其中狹縫在表面上方移動； c)     可選地將層體冷凍； d)    可選地重複上述步驟，以進一步增加一或多層層體； e)     在擠製後將一或多個組成物冷凍；以及 f)      可選地乾燥被冷凍的組成物， 其中較佳地該表面可被冷卻。
本發明係進一步關於可藉由上述方法獲得的生物相容基質，以及藉由上述方法獲得的基質用於醫藥或化妝產品的用途。
以生物高分子為基底之基質係許多化妝品或醫藥產品的重要基體，如移植體、傷口敷料或臉部面膜。因此基質性質必須對於預期用途具有適配性。發明人開發出一種方法，其能使以生物高分子為基底之基質性質輕易地適用於許多不同的應用。
據上述，本發明係關於一種具有適配性及/或改良特性的生物相容基質的製造方法，該方法包含： a)     提供包含至少一生物高分子的組成物； b)    透過狹縫擠製該組成物至表面上以形成層體，其中狹縫在表面上方移動； c)     可選地將層體冷凍； d)    可選地重複上述步驟，以進一步增加一或多層層體； e)     在擠製後將一或多個組成物冷凍；以及 f)      可選地乾燥被冷凍的組成物， 其中較佳地該表面可被冷卻。
發明人訝異地發現，依循上述方法製造的以生物高分子為基底之基質的特性可藉由適當地選擇製程參數來調整。使用上述方法，可能能夠方向性地調整以生物高分子為基底之基質的抗拉強度(tensile strength)、基質的生物可降解性、塑性形變(plastic deformation)或彈性係數(elastic modulus)。
在本發明的內文中，生物高分子係藉由活的生物體及/或其擬似物所製造的高分子。在本發明中，「生物高分子 (biopolymer)」用語包含所有生物高分子自然發生的修飾，例如：醣苷化(glycosylation)、部分水解或脂質與多肽的結合，但不僅限於此。
根據本發明的生物高分子的非限定例包含：膠原蛋白(collagen)、澱粉(starch)、纖維素衍生物(cellulose derivatives)、葡萄胺聚醣(glucosaminoglycans)、藻酸鹽(alginates)、多醣(polysaccarides)或褐藻醣膠(fucoidanes)。
基質可以任何生物高分子為基底。然而方法中所用的至少一生物高分子較佳地包含特徵超結構組織的成分(characteristic suprastructural organisation of component)，例如：(微)原纖維、纖維或網絡。在本發明的一較佳實施例中，特徵超結構組織係為纖維/原纖維構造。
生物高分子係提供於組成物中。所述組成物可包含純化過的及/或修飾過的生物高分子。然而，組成物亦可包含天然的生物高分子。組成物可包含進一步的成分。在一實施例中，組成物額外的包含蛋白質、醣蛋白(glycoproteins)、蛋白多醣(proteoglycans)、多醣(polysaccharides)及/或葡萄胺聚醣，如透明質酸(hyaluronic acid)。在一較佳實施例中，組成物係天然存在的組成物或由天然存在的組成物所衍生的組成物。
在本發明的一實施例中，所述組成物係為或包含含該生物高分子的生物衍生組織及/或組織成分。在一較佳實施例中，包含至少一生物高分子的組成物係為或包含選自包含牛(bovine)、馬(equine)、豬(porcine)、囓齒動物(rodent)、魚類(piscine)組織的群組之生物衍生組織或組織成分，較佳地係為皮膚、肌腱或軟骨組織，最佳地係為牛的裂皮(split skin)組織。
在本發明的一實施例中，生物衍生組織或組織成分在使用前不經修飾或處理。在一較佳實施例中，於方法中，生物衍生組織係已於使用前進行處理。在一實施例中，對生物衍生組織或組織成分進行最低限度的處理如：加水、清洗、稀釋及/或化學處理。在一替代實施例中，進行實質上的處理如：將原始材料進行機械性粉碎(mechanical breakup) ；分離(isolation) ；純化；加水；清洗；稀釋；以酸、鹼或氧化劑進行化學處理；pH值調整；機械性處理及/或機械性粉碎(例如，藉由混合、切碎(mincing)、研磨(milling)、切削、模切(die-cutting))、冷凍及/或解凍。
在本發明的一實施例中，步驟b)包含將生物衍生組織的用作為組成物，並藉由沉積(depositing)一或多個所述生物衍生組織之手段進行擠製。
在一較佳實施例中，所述沉積之執行包含摺疊所述生物衍生組織。在一更佳實施例中，所述沉積係藉由將一或多個所述生物衍生組織組裝為多層三維結構之手段執行。
在最佳實施例中，所述沉積係包含透過平面化(planarisation)、切削、模切(die-cutting)、壓紋(embossing)、切片(slitting)、製造孔洞之手段之生物衍生組織的機械處理。
在一替代的較佳實施例中，所述沉積包含透過一維或二維塑形，例如：在基質的平面或透過3D-模板(template) 之手段的生物衍生組織的機械處理。
在一替代的實施例中，使用純化過的生物高分子，且組成物為人工組成物。在一實施例中，組成物仿製生物組成物。
在本發明的一較佳實施例中，生物高分子係生物衍生組織中自然發生的生物高分子。在一較佳實施例中，生物高分子係選自包含膠原蛋白、彈性蛋白、纖維接合素、珍珠素、蛋白聚糖、層連結蛋白及透明質酸的群組。
在本發明的最佳實施例中，至少一生物高分子係為膠原蛋白，更佳地係為牛膠原蛋白。
在本發明的一實施例中，生物高分子係藉人工或生物技術所製造的生物高分子擬似物(analog)。
生物高分子可經本領域具通常知識者所習知之方法處理，以萃取或最佳化生物高分子。可能的處理方式包含但不限於： ·            加入水； ·            搭配或不搭配機械力(例如：旋轉)之以酸、鹼或氧化劑的化學處理； ·            清洗； ·            pH值的調整； ·            機械處理及/或機械性粉碎(例如：藉由混合、切碎、研磨及(模)切)； ·            冷凍； ·            解凍； ·             (模)切成所需的片段或形狀。
生物高分子可結合兩種或更多種處理方式進行處理。
最佳地，生物高分子如下述步驟製備： ·            藉由以酸、鹼及/或氧化劑的化學處理將膠原蛋白由牛的真皮(dermis)中分離及純化； ·            切碎經化學處理的材料； ·            研磨以產生膠原蛋白分散體(collagen dispersion)。
在另一實施例中，組成物包含藉由下述步驟所製備的生物衍生組織： ·            藉由以酸、鹼及/或氧化劑的溫和化學處理將組織純化； ·            選擇性地(模)切成所需的片段或形狀； ·            選擇性地以機械力塑形(平面或3D模板)並隨後在該機械力的作用下冷凍； ·            選擇性地在冷凍狀態下以機械力塑形，例如：(冷凍)切片、CNC研磨、磨碎(grinding)。
較佳地，組成物應為高黏度的組成物。然而組成物包含自然的高黏度亦或是組成物包含使黏度增加的額外化合物如：透明質酸、纖維素聚合物及/或合成的親水性聚合物並不是重點。
在另一實施例中，黏度係以稀釋調整至適當。在另一實施例中，藉由例如：研磨，改變粒子大小，從而造成黏度的改變而不加入額外的成分。
包含至少一生物高分子的組成物可包含額外的成分，該成分影響基質的特性或對於期望用途有所幫助。適合的額外成分的非限定實例係為：醫藥上及/或化妝品上可接受的染料及著色劑、提升產品性能或特性，例如：生物相容性、生物可降解性、機械性質、感受性質(sensorial properties)、促進傷口癒合及組織再生、抗氧化性質及/或與水結合的能力之化合物。
適合添加至組成物的醫藥活性化合物，包括但不限於：麻醉劑(anesthetics)如：利多卡因(lidocaine)及預防神經衝動傳導的其他試劑；柳酸鹽(salicylate)；雙氯芬酸(Diclofenac)；止痛藥(analgesics)；抗生素(antibiotic)或抗生素的化合物；抗菌劑(antimicrobial)或抗菌化合物，如銀及銀鹽類；維生素及抗氧化劑；增進或促進自我癒合的化合物，如泛醇(panthenol)以及生物活性化合物，如生長因子。
發明人發現擠製組成物的方法會直接地影響基質的物化性質。發明人訝異地發現透過狹縫(較佳為0.5至5 mm寬)及各種長度擠製，允許生物高分子的特徵結構的有序沉積(ordered deposition)，其將影響基質的性質。
較佳地，狹縫具有0.5至5 mm的寬度。在一較佳實施例中，狹縫具有介於1及3 mm之間的寬度。狹縫的長度亦為可變，較佳係在1至100 cm的範圍間。最佳地，狹縫的長度係在20至60 cm的範圍。
在一實施例中，表面為模具。在一較佳實施例中，表面或模具具有特殊的表面構型(topography)。在一較佳實施例中，所述特殊的表面構型包含一個或一個以上的下述表面構型結構(topological structures)：平坦表面、平面結構、非平面結構、連續性結構、非連續性結構、內圓角(fillet)、溝槽(channel)、平台、孔洞、插銷(pin)、蜂巢狀(honeycomb)及網絡狀或其組合。
在本發明的較佳實施例中，可使模具水平的旋轉以適配擠製方向。
為擠製組成物至表面上或至模具中，應移動狹縫。狹縫較佳地應沿直線移動。自組成物衍生之層體的厚度及在此之後基質的部分性質可藉由狹縫的移動速率及擠製的壓力所控制。
在一較佳實施例中，擠製係在縱向(longitudinal)方位執行於決定製得的生物相容基質的後續形狀以及方位的模具。在一替代的較佳實施例中，擠製係在正交(orthogonal)方位執行於決定製得的生物相容基質的後續形狀以及方向的模具(見第2圖)，因而建立平坦，且較佳地為矩形的層體或層體的組成物。
通常而言，在提供定壓及定流速的情況下，快速移動的狹縫將建立出較薄的層體，而慢速移動的狹縫將建立較厚的層體。
狹縫的移動速度、狹縫的大小及形狀以及組成物的流速皆可改變以建立不同厚度的基質，例如：包含預定斷點(breaking point)的基質。
組成物係藉由施予能使組成物的擠製具有適合的流速之壓力來擠製。在本發明的一實施例中，組成物係僅藉重力壓力擠製，即未施予外在壓力。在一較佳實施例中，組成物係利用機械力擠製，例如：藉由提供幫浦。在一更佳實施例中，所述幫浦額外提供了組成物的穩定供給。
施予壓力的任何方法適於擠製組成物，較佳地壓力係為可控制的。
在本發明的一實施例中，組成物係使用定壓擠製。在本發明的一替代的實施例中，組成物係使用可變的壓力擠製。
在最佳實施例中，組成物的層體厚度係藉由狹縫速度、狹縫寬度以及擠製壓力的參數組合所控制。
在一實施例中，組成物的擠製層體係具有均勻的厚度。在一替代的實施例中，擠製層體具有可變厚度。在一實施例中，擠製層體具有介於3 mm到5 cm的厚度。在一較佳實施例中，層體具有介於3 mm到40 mm之間的厚度。更佳地，層體具有介於5 mm至25 mm之間的厚度，且最佳地，層體具有介於7.5 mm至15 mm之間的厚度。
在本發明的一實施例中，組成物係擠製於一表面上。在一較佳實施例中，可冷卻該表面。在一更佳實施例中，表面可將組成物冷卻至冰點以下。
擠製可在任何適於生物高分子的溫度下進行。在本發明的一實施例中，擠製係在室溫下進行。在一較佳實施例中，擠製係在0~+40°C下進行。在一實施例中，表面或模具具有介於-80~+40°C之間的溫度。
在一實施例中，其上擠製組成物的表面係為一模具。模具可具有任何形狀，但矩形較佳。在一較佳實施例中，擠製所用的狹縫的長度係適配於模具。
擠製成層體可與冷卻或冷凍新擠製的層體同時進行，亦或是擠製的層體可在所述層體擠製完成後再進行冷卻或冷凍。後續的層體可在相應的先前層體冷凍完成之前或之後進行添加。
在本發明的一實施例中，生物相容基質係基於單層。在一替代的實施例中，該基質係基於多層。在本發明一特定實施例中，該方法包含重複擠製步驟，以增加一或多層後續的層體。
後續的層體可與第一層同樣的方式添加，較佳地係透過狹縫擠製。所述層體可與第一層體相同的組成物所組成，亦或以不同的組成物組成。在本發明的一實施例中，所有層體包含相同的生物高分子。在一替代的實施例中，至少一層體包含不同的生物高分子。不同層體的擠製可藉使用具有分離的狹縫的擠製裝置或分離的擠製裝置達成。
即便層體內的生物高分子為相同，層體的組成物可為不同，以使基質的性質適配於基質的未來用途。據此，不同的層體可基於相同的基本生物高分子，例如，一個層體包含具有抗菌活性之化合物，而第二層體可僅包含著色劑。
基質的厚度係取決於層體的厚度。在一實施例中，基質具有介於3 mm至40 mm的總厚度。在一較佳實施例中，基質具有介於5 mm至25 mm的總厚度。在一較佳實施例中，基質在任何乾燥步驟前具有介於7.5 mm至15 mm的厚度。
根據組成物及基質的預期用途，可添加與第一層體不同方向之後續的層體(見第2圖)。
第2圖呈現： 1 擠製裝置； 1.1 組成物進入口； 1.2 可變大小及形狀的狹縫； 1.3 擠製裝置的移動； 2 可變大小及形狀的模具； 2.1 可變表面構型之模具的底部表面，可選地冷卻； 3 允許模具進行可變移動的裝置，例如：馬達； 3.1 可旋轉移動的馬達； 3.2 可選的表面，例如：用於模具的檯面。表面係藉由3而可移動，且可選地冷卻； 3.3 用於相對於初始模具方向，使模具旋轉移動90°的3的裝置； 4 透過狹縫藉由擠製組成物而製備的第一層體； 4.1 藉由相對於初始模具方向的縱向方向擠製而獲得的第一層體； 5 透過狹縫藉由擠製組成物沉積於第一層體頂部的第二層體； 5.1 藉由相對於初始模具方向的正交/橫向方向擠製而得的第二層體。
在本發明的一實施例中，所有層體係以相對於第一層體的相同方向擠製。在一替代的實施例中，正交於第一層體的層體擠製一或多層層體。
該方法允許產生改善的一維抗拉強度。藉由調整後續層體的方向，可增加多個方向的抗拉強度。較佳地，該複數層體中，層體的組成物及各層體內的生物高分子係為相同。在一實施例中，所有層體中包含至少一種生物高分子的組成物為相同。
發明人發現，需要在進行可選的乾燥步驟前，冷凍層體中擠製的組成物。重要的是，例如若使用凍乾進行乾燥，組成物將被預先冷凍而非同時冷凍。
若組成物包含多個層體，則可能擠製且沉積所有層體並冷凍整個基底基質或擠製並冷凍單一層體。在本發明的一實施例中，每個層體係於擠製後但在新的層體擠製前進行冷凍。在一替代的實施例中，擠製多個層體，且組成物在至少兩個層體被擠製後才冷凍。在第一層體被冷凍後，接著層體可以任意順序被添加及冷凍。在本文中，「冷凍 (freezing)」的表現亦包含部分冷凍，即液體材料仍留存於部分冷凍的層體，以確保適當地貼附至其他層體。
發明人發現冷凍過程會影響基質的性質。在一實施例中，組成物在擠製後被迅速冷凍(shock-frozen)。在一替代的實施例中，組成物在擠製後被緩慢的冷凍。
冷卻或冷凍可以低或高的冷卻速率進行。冷卻或冷凍的動力(kinetics)的改變可使晶體大小被調至適當。越高的冷卻速率產生越小的晶體。晶體大小係決定生物相容基質後來的孔隙。
冷凍過程可以任何適合的方式進行。在一較佳實施例中，組成物係擠製至冷卻的表面上或冷卻的模具中。在一替代的實施例中，組成物係擠製至模具內，並接著在供應基質/空氣介面的冷凍器、或液態氮中冷凍。
在冷凍後，需乾燥被擠製的組成物。只要與用於組成物中的生物高分子相容，可適用任何乾燥製程。在一較佳實施例中，乾燥係以凍乾進行。
在本發明的一實施例中，基質係在乾燥前進行處理。在一實施例中，該處理包含冷凍整個基底基質的機械力塑形。在一具體的實施例中，機械力塑形係藉由鋪平(plaining)、切片、切削、冷凍切削、模切、CNC研磨、磨碎以及孔洞的製造的手段進行。
組成物的凍乾提供額外的優點，其使組成物保持基本的形狀及生物高分子之特徵結構排列以及其確實的(authentic)結構性質。
為決定生物相容基質的後期特性，有目標的調整凍乾過程的參數至適當為必要的。例如：凍乾的溫度會影響熱脫水(dehydrothermal)交聯密度而造成不同的機械性質(例如：抗拉強度、彈性係數)以及生物性質(例如：細胞移徙(migration)、生物可降解性)。
在一替代的實施例中，生物相容基質係藉熱乾燥進行乾燥。
本發明進一步關於由上述方法取得的生物相容基質。
所述生物相容基質可包含由含有如上所述之生物高分子的組成物所組成的一或多個層體。
發明人發現相較於習知技術的基質，根據本發明的方法得到的生物相容基質顯示改善的特性。例如，根據本發明的方法所製造的以膠原蛋白為基底的基質相較於習知的基質顯示出改善的抗拉強度、伸長率(elongation)性質、彈性係數、以及根據擠製的方向減少可塑性變形(plastic deformation)。
發明人發現特別是以纖維及/或原纖維形成的生物高分子為基底的基質顯示改善的特性，由於透過狹縫的直接擠製生成較佳的結構排列，因而改善如抗拉強度(tear strength)、彈性係數及伸長率(elongation)、抗刺穿性(puncture resistance)以及可塑性變形的性質。
根據選擇的生物高分子及一或多種組成物(若基質係以多於一個層體為基底)中的其他化合物，亦可加強基質的其他性質。發明人發現藉由本發明的方法可改良生物相容性、生物可降解性的增加或降低、修飾細胞移徙性質以及異物反應的適應性。
根據本發明的生物相容基質可直接使用或可進一步修飾。進一步修飾的一範例係為所述的生物高分子的交聯。本領域具通常知識者將理解進一步的物理及化學修飾的可能性。
乾燥產物的可能物理修飾包含但不限於：切削、切碎、施以壓力、壓紋及/或三維塑形。
所述基質即使不經過進一步處理亦可使用。本領域具通常知識者應可立即理解根據本發明的基質適用於多種應用。較佳地，將基質用於化妝品產品或醫療裝置。
因此，本發明進一步關於根據本發明之基質作為醫療裝置或化妝品產品的用途。
較佳地，根據本發明的基質用於選自包含腹(abdomen)、胸、肌腱、肩迴旋肌(rotator cuff)、韌帶(ligament)、眼(ocular)、心包(pericard)、硬腦膜(dura mater)、動脈(artery)、牙(dental)、臉(facial)、創傷手術(trauma surgery)以及微創手術(minimally invasive surgery)之群組的臨床應用領域。
根據本發明的基質係適用於選自包含機械支撐、機械加固(mechanical reinforcement)、增強(augmentation)、修復(repair)、重建(reconstruction)、再生(regeneration)、缺陷閉合(defect closure)以及癒合的提升之群組的臨床治療目標。
在一較佳實施例中，基質使用作為醫療移植物。在一更佳實施例中，根據本發明的基質使用作為生物可降解的移植物(biodegradable implant)。
本發明係關於適用於製造根據本發明的生物相容基質的裝置。據此，本發明係關於製造生物相容基質的裝置，其包含 a)     模具或表面； b)    位於該模具或表面上之具有狹縫的擠製手段； c)     透過狹縫擠製組成物的手段； d)    用於移動狹縫及/或模具或表面的手段。
在一較佳實施例中，該裝置包含模具。在一更佳實施例中，模具或表面可被冷卻或被冷藏。在一更佳實施例中，模具可冷凍組成物。在一較佳實施例中，模具能以高冷卻速率冷凍組成物。在一替代的較佳實施例中，模具能以低冷卻速率冷凍組成物。在最佳實施例中，模具能提供隨時間可變的冷卻速率(variable time-dependent cooling rates)。
本發明中表示的可變冷卻速率係指在40~300°C/h的冷卻速率。在一較佳實施例中，冷卻速率係為60~250°C/h，更佳地係為100~200°C/h。
該裝置應可透過狹縫擠製組成物。對本領域具通常知識者而言，適當的手段應為顯而易見的。在一較佳實施例中，該裝置包含在狹縫上方的儲藏槽(reservoir)且擠製手段係為重力。在本發明的一替代實施例中，組成物係通過狹縫注入(pumped)。在此實施例中，該裝置額外的包含幫浦。
在一實施例中，其中根據本發明的裝置包含幫浦，較佳地該幫浦允許組成物穩定地擠製。在一較佳實施例中，擠製手段可使組成物以定壓擠製。在一替代的實施例中，擠製手段允許組成物以可變壓力擠製。
如上述，生物相容基質可具有均勻或可變厚度。根據本發明的裝置允許改變擠製層體的厚度。一種方法係用於改變擠製壓力(見上述)。
在本發明的一實施例中，該裝置允許狹縫寬度的改變。較佳地，狹縫寬度係可在擠製期間改變。在一實施例中，狹縫寬度可在0.5~5 mm之間，較佳地在1~3 mm之間調整。
為提供根據本發明的生物相容基質，需要使狹縫及層體的擠製在模具上移動。此可藉由移動狹縫、模具或兩者達成。
根據本發明中的較佳裝置包含可移動的狹縫。在一更佳實施例中，狹縫的移動速率為可變的。在一替代地變動中，模具係可移動的。在一較佳的實施例中，模具係可沿一或一個以上的方向移動，且可隨時轉彎(turned in place)。在最佳實施例中，狹縫及模具為可移動的。
根據本發明裝置的一較佳實施例的示意圖可呈現於第1圖。圖中顯示： 1 擠製裝置； 1.1   組成物的進入口； 1.2   可變大小及形狀的狹縫； 1.3    擠製裝置的移動； 2 可變大小及形狀的模具；  2.1   可變表面構型的模具的底部表面，可選地冷卻； 3 允許模具進行可變移動的裝置，例如：馬達； 3.1   可旋轉移動的馬達； 3.2  可選的表面，例如：用於模具的檯面。表面係藉由(3)而為可移動的，且可選地冷卻。
實例
藉由酸、鹼及氧化處理的手段將膠原蛋白從牛的真皮中萃取並純化。切碎並研磨純化的膠原蛋白成中等黏度之勻相的膠原蛋白分散體。根據本發明，將膠原蛋白分散體作為在室溫下以固定流速及固定狹縫移動速度幾製以生成膠原蛋白層體的組成物。將定義後期基質形狀及方向的模具縱向或正交於狹縫移動的方向放置。層體冷凍於 -45 °C並凍乾。由凍乾的層體切出用於機械性測試的樣品。
第3圖係顯示根據本發明之基質的不同性質。基質由兩層層體組成。基質係藉由擠製用於與定義後期基質維度及方向相關的模具方向之縱向(深灰色)或正交(淺灰色)兩層體之組成物所獲得。
明顯地，該方法導致與方向依賴性的抗拉強度、彈性係數及伸長率。關於生物機械性能參數：抗拉強度、伸長率及彈性係數，基質間顯示了顯著差異。比起由正交擠製生成的基質，由縱向擠製所得的基質顯示出較高的抗拉強度。藉由縱向擠製所生成的基質亦較硬且因而具有較高的彈性係數。這些基質在最大外力(Fmax )下的伸長率係較低。
數據顯示根據本發明的生物相容基質的性質可依所需的材料特徵及使用目的進行特定的改變。
1‧‧‧擠製裝置
1.1‧‧‧進入口
1.2‧‧‧狹縫
1.3‧‧‧擠製裝置的移動
2‧‧‧模具
2.1‧‧‧底部表面
3、3.3‧‧‧裝置
3.1‧‧‧馬達
3.2‧‧‧表面
4、4.1‧‧‧第一層體
5、5.1‧‧‧第二層體
第1圖：根據本發明的裝置的示意圖。
第2圖：根據本發明的擠製兩層正交取向層體之裝置的示意圖。
第3圖：根據本發明藉縱向地(深灰色)或正交地(淺灰色)擠製組成物所製得的基質之物理特性比較。
1‧‧‧擠製裝置
1.1‧‧‧進入口
1.2‧‧‧狹縫
1.3‧‧‧擠製裝置的移動
2‧‧‧模具
2.1‧‧‧底部表面
3‧‧‧裝置
3.1‧‧‧馬達
3.2‧‧‧表面

Claims (15)

  1. 一種生物相容基質的製造方法，其包含： a)     提供包含至少一生物高分子的一組成物； b)    透過一狹縫擠製該組成物至一表面上以形成一層體，其中該狹縫係在該表面上移動； c)     可選地將該層體冷凍； d)   可選地重複所述步驟，以增加一或複數個後續層體； e)     在擠製後，將一或複數個該組成物冷凍；以及 f)      可選地乾燥被冷凍的該組成物， 其中較佳地該表面係被冷卻。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中包含一生物高分子的該組成物進一步地包含蛋白質、醣蛋白、蛋白多醣、多醣以及/或葡萄胺聚醣。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中包含至少一生物高分子的該組成物係為生物上的或源自生物技術的一生物衍生組織或一組織成分。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之方法，其中包含至少一生物高分子的該組成物係選自包含牛、馬、豬、囓齒動物、魚類組織、較佳地係為其皮膚、其肌腱或其軟骨組織、最佳地係為牛的裂皮組織的來源群組之一生物衍生組織。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之方法，其中該至少一生物高分子係為膠原蛋白。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之方法，其中該組成物進一步包含化妝品上或醫藥上可接受的一或多種添加物，較佳地係為抗生素化合物，更佳地係為銀或銀鹽類。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之方法，其中重複步驟a)至步驟c)至少一次，其中該後續層體係以相較於各自的先前層體相同方向或不同方向進行擠製。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之方法，其中重複步驟a)至步驟c)至少一次，其中該層體的一第二層體係以相較於該層體的一第一層體不同方向進行擠製。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之方法，其中步驟e)包含藉由凍乾進行乾燥。
  10. 一種生物相容基質，其係藉如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之方法所獲得。
  11. 一種用於製造生物相容基質的裝置，其包含： a)     一溫度控制面； b)    一擠製手段，係具有位於該溫度控制面上的一狹縫； c)     透過該狹縫擠製一組成物的手段；以及 d)    用於移動該狹縫及/或該溫度控制面的手段。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之裝置，其進一步包含用以擠製該組成物之一幫浦。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之裝置，其中該溫度控制面能以可變冷卻速率冷凍該組成物。
  14. 一種如申請專利範圍第10項所述之生物相容基質作為化妝產品的用途。
  15. 一種如申請專利範圍第10項所述之生物相容基質作為醫療裝置的用途。
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