TW201726109A - 具有目標生物機械特性之生物相容基質的製造方法 - Google Patents

Abstract

以生物高分子為基底之基質係許多化妝產品或醫療裝置之重要基體，如移植體、傷口敷料或面膜。因此基質性質必須對於預期用途具有適配性特性。本發明係關於一種製造具有適配性特性的生物相容基質的方法，所述方法包含： a)     提供包含至少一生物高分子的組成物； b)    透過狹縫擠製組成物至表面上以形成層體，其中狹縫在表面上方移動； c)     在擠製後冷凍組成物； d)    可選地重複上述步驟，以進一步增加一或多層層體； e)     凍乾被冷凍的組成物； f)      可選地對組成物施予機械力；以及 g)     交聯所述之至少一生物高分子， 其中較佳地該表面係可被冷卻的。 本發明係進一步關於由本發明之方法製得的生物相容基質以及由本發明之方法製得的基質用於醫藥或化妝品目的的用途。

Description

具有目標生物機械特性之生物相容基質的製造方法

本發明係屬生物高分子領域，具體而言係以生物高分子為基底之基質的領域。再者，本發明係關於以生物高分子為基底之基質的製造以及以生物高分子為基底之基質的用途，具體而言係以生物高分子為基底之基質於醫療及化妝品方面的用途。

以生物高分子為基底之基質係多種醫療及化妝產品的必要基體。在醫療領域，所述基質構成包含傷口敷料、生物相容的移植體、用於組織再生的可植入性支架及/或其他醫療裝置產品的基體。在化妝品用途上，所述基質構成包含化妝品面膜、凝膠及/或漿液或乳霜中的增稠劑之產品的基體。

這些以生物高分子為基底之基質多以生物高分子膠原蛋白為基底。 可替代的生物高分子包括透明質酸(hyaluronic acid)、彈性蛋白(elastin)、纖維接合素(fibronectin)、珍珠素(perlecan)、蛋白聚糖(aggrecan)或層連結蛋白(laminin)。上述基質的特性及用途係隨著用作為基底的生物高分子而變化。

相較於以人工材料，如矽氧樹脂(silicone)、聚酯(polyesters)或聚(甲基)丙烯酸聚合物(poly(meth)acrylic polymers) 為基底之基質，以生物高分子為基底之基質具有多種優點，其提供結構上及/或機械上的功能且不引發異物反應(foreign body response)，並不提供生物體任何生物刺激以與支架作用(例如：細胞定殖(cell colonization))。

以人工高分子，如矽氧樹脂為基底之基質，基於所述人工高分子的組成物可對高分子特性有更佳的控制。可控制基質的多種特性。

生物高分子於基質的用途由於生物系統的複雜性而備受挑戰。因此，本發明的一課題係藉運用天然的固有結構優勢提供具有改良特性的以生物高分子為基底之基質的製造方法。

本發明係關於一種具有適配性特性(adaptable properties)的生物相容基質(biocompatible matrix)的製造方法，所述之方法包含： a)     提供包含至少一生物高分子的組成物； b)    透過狹縫擠製組成物至表面上以形成層體，其中狹縫在表面上方移動； c)     在擠製後冷凍組成物； d)    可選地重複上述步驟，以進一步增加一或多層後續層體； e)     將被冷凍的組成物凍乾； f)      可選地使組成物受機械力作用；以及 g)     交聯至少一生物高分子； 其中較佳地該表面係可被冷卻的。

本發明進一步關於可藉由上述方法獲得的生物相容基質，以及藉由上述方法獲得的生物相容基質用於醫藥或化妝產品的用途。

以生物高分子為基底之基質係許多化妝品或醫藥產品的重要基體，如移植體、傷口敷料或臉部面膜。因此基質性質必須對於預期用途具有適配性。發明人開發出一種方法，其能使以生物高分子為基底之基質性質輕易地適用於許多不同的應用。

據上述，本發明係關於一種具有適配性及/或改良特性的生物相容基質的製造方法，該方法包含： a)     提供包含至少一生物高分子的組成物； b)    透過狹縫擠製組成物至表面上以形成層體，其中狹縫在表面上方移動； c)     在擠製後將組成物冷凍； d)    可選地重複上述步驟，以進一步增加一或多層層體； e)     將被冷凍的組成物凍乾； f)      可選地對組成物施予機械力；以及 g)     交聯該至少一生物高分子； 其中較佳地該表面係可被冷卻的。

發明人訝異地發現，依循所述方法製造的以生物高分子為基底之基質的性質可藉由適當地選擇製程參數來調整。使用上述方法，可能能夠方向性地調整以生物高分子為基底之基質的抗拉強度(tensile strength)、基質的生物可降解性、塑性形變(plastic deformation)或彈性係數(elastic modulus)。

在本發明的內文中，生物高分子係藉由活的生物體及/或其擬似物所製造的高分子。在本發明中，「生物高分子 (biopolymer)」乙詞係包含所有生物高分子自然發生的修飾，例如：醣苷化(glycosylation)、部分水解或脂質與多肽的結合，但不僅限於此。

根據本發明的生物高分子的非限定示例包含：膠原蛋白(collagen)、澱粉(starch)、纖維素衍生物(cellulose derivatives)、醣胺聚醣(glycosaminoglycan)、藻酸鹽(alginates)、多醣(polysaccarides)或褐藻醣膠(fucoidanes)。

基質可以任何生物高分子為基底。然而方法中所用的至少一生物高分子較佳地包含特徵超結構組織的成分(characteristic suprastructural organisation of component)，例如：(微)原纖維、纖維或網絡。在本發明的較佳實施例中，特徵超結構組織係纖維/原纖維構造。

生物高分子係提供於組成物中。所述組成物可包含純化過的及/或修飾過的生物高分子。然而，組成物亦可包含天然的生物高分子。組成物可包含進一步的成分。在一實施例中，組成物包含蛋白質、醣蛋白(glycoproteins)、蛋白多醣(proteoglycans)及醣胺聚醣(glucosaminoglycans)，如透明質酸。在一較佳實施例中，組成物係天然存在的組成物或由天然存在的組成物所衍生的組成物。

在本發明的一實施例中，所述組成物係或包含含該生物高分子的生物衍生組織及/或組織成分。在一較佳實施例中，包含至少一生物高分子的組成物係或包含選自包含牛(bovine)、馬(equine)、豬(porcine)、囓齒動物(rodent)、魚類(piscine)組織的群組之生物衍生組織或組織成分，較佳地係皮膚、肌腱或軟骨組織，最佳地係牛的裂皮(split skin)組織。

在本發明的一實施例中，生物衍生組織或組織成分在使用前係未經修飾或處理。在一較佳實施例中，於方法中，生物衍生組織係已於使用前進行處理。在一實施例中，對生物衍生組織或組織成分進行最低限度的處理如：加水、清洗、稀釋及/或化學處理。在一替代實施例中，進行實質上的處理如：將原始材料進行機械性粉碎(mechanical breakup)；分離(isolation) ；純化；加水；清洗；稀釋；以鹽酸(HCl)、氫氧化鈉(NaOH)或氧化劑進行化學處理；pH值調整；機械性處理及/或機械性粉碎(例如：藉混合、切碎(mincing)、研磨(milling)、切割、模切(die-cutting))、冷凍及/或解凍。

在本發明的一實施例中，步驟b)涉及將生物衍生組織的用作為組成物，並藉由沉積(depositing)所述生物衍生組織之手段進行擠製。

在一較佳實施例中，所述沉積之執行涉及層疊所述生物衍生組織。在一更佳實施例中，所述沉積係透過將所述生物衍生組織組裝為多層三維結構之手段執行。

在最佳實施例中，所述沉積係涉及透過平面化(planarisation)、切割、模切(die-cutting)、壓紋(embossing)、切片(slitting)、製造孔洞之手段之生物衍生組織的機械處理。

在一替代的較佳實施例中，所述沉積係涉及透過一維或二維塑形，例如：在基質的平面或透過3D-模板(template)之手段的生物衍生組織的機械處理。

在一替代的實施例中，使用純化過的生物高分子，且組成物為人工組成物。在一實施例中，組成物仿製生物組成物。

在本發明的一較佳實施例中，生物高分子係生物衍生組織中自然發生的生物高分子。在一較佳實施例中，生物高分子係選自包含膠原蛋白、彈性蛋白、纖維接合素、珍珠素、蛋白聚糖、層連結蛋白及透明質酸的群組。

在本發明的最佳實施例中，至少一生物高分子係膠原蛋白，更佳地係牛膠原蛋白。

在本發明的一實施例中，生物高分子係藉人工或生物技術所生產的生物高分子擬似物(analog)。

生物高分子可經本領域具通常知識者所習知之方法處理，以萃取、純化或最佳化生物高分子。可能的處理方式包含但不限於： •         加入水； •         搭配或不搭配機械力(例如：旋轉)之例如酸處理、鹼或氧化劑處理之化學處理； •         清洗； •         pH值的調整； •         機械處理及/或機械性粉碎(例如：藉由混合、切碎、研磨及(模)切)； •         冷凍； •         解凍； •          (模)切成所需的片段或形狀。

生物高分子可結合兩種或更多種處理方式進行處理。

在本發明之一較佳實施例中，生物高分子係膠原蛋白。在一更佳實施例中，生物高分子係由牛真皮萃取的膠原蛋白。最佳地，生物高分子藉以下步驟製備： •         以酸、鹼及/或氧化劑藉由化學處理將膠原蛋白由牛的真皮(dermis)中分離及純化； •         切碎經化學處理過的材料； •         研磨以產生膠原蛋白分散體(collagen dispersion)。 在另一較佳實施例中，組成物包含藉以下步驟製備的生物衍生組織； •         以酸、鹼及/或氧化劑藉由溫和的化學處理將組織純化； •         選擇性地(模)切成所需的片段或形狀； •         選擇性地以機械力塑形(平面或3D模板)並隨後在該機械力的作用下冷凍； •         選擇性地在冷凍狀態下以機械力塑形，例如：(冷凍)切割、CNC研磨、磨碎(grinding)。

較佳地，組成物應為高黏度的組成物。而組成物包含自然的高黏度亦或是組成物包含了使黏度增加的進一步的化合物如：透明質酸、纖維素聚合物及合成的親水性聚合物並不是重點。

在另一實施例中，黏度係以稀釋調整至適當。在另一實施例中，藉由例如：研磨，改變粒子大小，從而造成黏度的改變而無加入進一步的成分。

包含至少一生物高分子的組成物可包含進一步的成分，該成分影響基質的特性或對於期望用途有所幫助。適合的進一步的成分的非限定實例係：醫藥上及/或化妝品上可接受的染料及著色劑、醫藥活性原料以及提升產品性能，例如：生物相容性、生物可降解性、機械性質、感受(sensorial)或抗氧化性質、傷口癒合及組織再生的性能提升以及與水結合的能力的化合物。

適合添加至組成物的醫藥活性化合物，包括但不限於：麻醉劑(anesthetics)如：利多卡因(lidocaine)及其他預防神經衝動傳導的物質；柳酸鹽(salicylate)； 雙氯芬酸(diclofenac)；止痛藥(analgesics)；抗生素(antibiotic)或抗生素的化合物；抗菌劑(antimicrobial)或抗菌劑的化合物，如銀及銀離子；維生素及抗氧化劑；提升自我癒合的化合物，如泛醇(panthenol)以及生物活性化合物，如生長因子。

發明人發現沉積組成物的方法會直接地影響基質的物化性質。發明人訝異地發現透過狹縫(較佳地為0.5至5 mm寬)擠製，允許生物高分子的特徵結構的有序沉積(ordered deposition)，其將影響基質的性質。

較佳地，狹縫具有0.5至5 mm的寬度。在一較佳實施例中，狹縫具有介於1及3 mm之間的寬度。狹縫的長度可有所不同，較佳地係在1至100 cm的範圍間。

在本發明的一實施例中，表面為模具。在一較佳地實施例中，表面或模具具有特殊的表面構型(topography)。在一較佳實施例中，所述的特殊的表面構型包含一個或多於一個的下述表面構型結構(topological structures)：平坦表面、平面結構、非平面結構、連續性結構、非連續性結構、內圓角(fillet)、溝槽(channel)、平台、孔洞、插銷(pin)、蜂巢狀(honeycomb)及網絡狀。

在本發明的一較佳實施例中，可進一步地使模具水平的旋轉以適配擠製方向。

為沉積組成物至表面上或至模具中，應移動狹縫。狹縫較佳地應沿直線移動。自組成物衍生之層體的厚度及在此之後基質的部分性質係可藉狹縫的移動速率及擠製的壓力來控制。

在一較佳實施例中，擠製係沿縱向(longitudinal)方向執行於決定製得的生物相容基質的後續形狀以及方向的模具。 在一替代的較佳實施例中，擠製係沿正交(orthogonal)方向執行於決定製得的生物相容基質的後續形狀以及方向的模具(見第2圖)，因此建立平坦，且較佳地為矩形的層體或層體的組成物。

通常而言，在提供定壓及定流速的情況下，快速移動的狹縫將建立出較薄的層體，而慢速移動的狹縫將建立較厚的層體。

狹縫的移動速度、大小、形狀以及組成物的流速皆係可被調整以建立不同厚度的基質，例如：包含預定斷點(breaking point)的基質。

組成物係藉給予能使組成物的擠製具有適合的流速之壓力來擠製。在本發明的一實施例中，組成物係僅藉重力壓力擠製，即未給予外在壓力。在一較佳實施例中，組成物係利用機械力擠製，例如：藉由提供幫浦。在一更佳實施例中，所述幫浦更提供了組成物的穩定供給。

給予壓力的任何方法適於擠製組成物，較佳地壓力係為可控制的。

在本發明的一實施例中，組成物係使用定壓擠製。在本發明的替代的實施例中，組成物係使用可變的壓力擠製。

在最佳實施例中，組成物的層體厚度係藉由狹縫速度、狹縫寬度以及擠製壓力的參數組合所控制。

在一實施例中，組成物的擠製層體具有均勻的厚度。 在替代的實施例中，擠製的層體具有可變的厚度。較佳地，層體的整體厚度係3到5 mm，更佳地係15到25 mm。單一層體較佳地具有7.5到12.5 mm的厚度。

在本發明的一實施例中，組成物係擠製於一表面上。在一較佳實施例中，表面係可冷卻的。在一更佳實施例中，表面可將組成物冷卻至冰點以下。

擠製可在任何適於生物高分子的溫度下進行。在本發明的一實施例中，擠製係在室溫下進行。在一較佳實施例中，擠製係在0~+40°C下進行。在一實施例中，表面或模具係具有介於-80~+40°C之間的溫度。

在一較佳實施例中，具有表面的裝置係一模具。在一更佳實施例中，模具或表面可被冷卻或被冷藏。在一更佳實施例中，表面或模具可冷凍組成物。在一較佳實施例中，表面或模具可以高冷卻速率冷凍組成物。在一替代的較佳實施例中，表面或模具可以低冷卻速率冷凍組成物。在最佳實施例中，表面或模具可提供隨時間可變的冷卻速率。

本發明意義中的可變的冷卻速率係指在40~300°C/h之間的冷卻速率。 在一較佳實施例中，冷卻速率係從60~250°C/h，更佳地係從100~200°C/h。

模具可具任何形狀，但矩形較佳。在一較佳實施例中，擠製用的狹縫的長度係適配於模具。

在本發明的一實施例中，生物相容基質係以單層為基底。在一替代的實施例中，生物相容基質係以多層為基底。在本發明一特定實施例中，方法涉及重複擠製步驟，以增加一層或更多層後續的層體。

後續的層體可以與第一層同樣的方式添加，較佳地係透過狹縫擠製。所述層體可與第一層體相同的組成物所組成，亦或以不同的組成物組成。在本發明的一實施例中，所有層體包含相同的生物高分子。在一替代的實施例中，至少一層體包含不同的生物高分子。不同層體的擠製可藉使用具有分離的狹縫的擠製裝置或分離的擠製裝置達成。

擠製成層體可與冷卻或冷凍新擠製的層體同時進行，亦或是擠製的層體可在所述層體擠製完成後再進行冷卻或冷凍。後續的層體可在相應的先前的層體冷凍完成之前或之後添加上去。

生物相容基質的特性可藉其他層體的組成物調整。因此，後續的層體可以與相應的先前的層體不同的生物高分子為基底。在本發明的一實施例中，所有層體包含相同的生物高分子。在一替代的實施例中，至少一層體包含不同的生物高分子。

即便層體內的生物高分子為相同的，層體的組成物可為相異以使基質的性質適配於基質的未來用途。據此，不同的層體可以相同的基本生物高分子為基底，但是，舉例而言，一層體包含具有抗菌活性之化合物，而第二層體可僅包含著色劑。

根據組成物及基質的預期用途，可添加與第一層體不同的方向之後續的層體(見第2圖)。

第2圖呈現： 1 擠製裝置； 1.1 組成物進入口； 1.2可變大小及形狀的狹縫； 1.3 擠製裝置的移動； 2 可變大小及形狀的模具；   2.1 可變表面構型之模具的底部表面，可選地被冷卻； 3 可使模具進行可變的移動的裝置，例如：馬達； 3.1 可旋轉移動的馬達； 3.2 可選的表面，例如：用於模具的檯面。表面係藉3而為可動的，且可選地被冷卻； 3.3 用於相對於初始的模具方向，進行90°的模具旋轉移動的3的裝置； 4 透過狹縫擠製組成物而製備的第一層體； 4.1 藉由相對於初始模具方向的縱向方向擠製而得的第一層體； 5 透過狹縫擠製組成物而沉積於第一層體頂部的第二層體； 5.1 藉由相對於初始模具方向正交/橫向方向擠製而得的第二層體。

在本發明的一實施例中，所有層體係以相對於第一層體的相同方向擠製。在一替代的實施例中，正交於第一層體擠製一或多層層體。

方法能夠產生改進的一維抗拉強度。藉由調整後續層體為適當方向，可增加複數方向的抗拉強度。較佳地，該複數層體中，層體的組成物及各層體內的生物高分子係相同的。 在一實施例中，所有層體中包含至少一種生物高分子的組成物係相同的。

發明人發現，必須在進行可選的乾燥步驟前，冷凍層體中擠製的組成物。重要的是，例如：若使用凍乾進行乾燥，組成物將在被預先冷凍而非同時冷凍。

若組成物包含複數個層體，則可能擠製且沉積所有層體並冷凍整個基底基質或擠製並冷凍單一層體。在本發明的一實施例中，每個層體於擠製後但在新的層體擠製前被冷凍。在一替代的實施例中，擠製多個層體，且組成物在至少兩個層體被擠製後才冷凍。在第一層體被冷凍後，接著層體可以任意順序被添加及冷凍。特此，「冷凍 (freezing)」乙詞所表現亦包含部分冷凍，即液體材料仍留存於部分冷凍的層體，以確保與其他層體的適當貼附。

發明人發現冷凍過程會影響基質的性質。在一實施例中，組成物在擠製後被迅速冷凍(shock-frozen)。在一替代的實施例中，組成物在擠製後被緩慢的冷凍。

冷卻或冷凍可以低或高的冷卻速率進行。調整冷卻或冷凍的動力(kinetics)可使晶體大小被調至適當。越高的冷卻速率得到越小的晶體。晶體大小係決定了生物相容基質後來的孔隙。

冷凍過程可以任何適合的方式進行。在一較佳實施例中，組成物擠製至冷卻的表面上或冷卻的模具中。在一替代的實施例中，組成物係擠製至模具內，並接著在供應基質/空氣介面的冷凍器或液態氮中冷凍。

在冷凍後，需乾燥被擠製的組成物。任何乾燥處理皆係適合的；然而，發明人發現相對於其他乾燥方法，凍乾可提升基質的特性。在一較佳實施例中，乾燥係以凍乾進行。

本發明的一個實施例中，基質在乾燥前進行處理。在一實施例中，所述之處理包含冷凍層體的機械力塑形。在一個具體實施例中，機械力塑形係以設計(plaining)、切片、切割、(冷凍)切割、模切、CNC研磨、磨碎、製造孔洞之手段執行。

組成物的凍乾提供額外的優點，其使組成物保持基本的形狀及生物高分子之特徵結構排列以及其確實的(authentic)結構性質。

為決定生物相容基質的後期特性，有目標的調整凍乾過程的參數至適當係必要的。例如：凍乾的溫度會影響熱脫水(dehydrothermal)交聯密度而造成不同的機械性質(例如：抗拉強度、彈性係數)以及生物性質(例如：細胞移徙(migration)、生物可降解性)。

在一替代的實施例中，生物相容基質係藉熱乾燥進行乾燥。

在凍乾後，較佳的是使被乾燥的組成物受交聯劑作用。

在凍乾後進行額外的化學交聯步驟的情況下，凍乾期間的熱脫水交聯被定義為熱脫水預交聯(pre-crosslinking)，而接續的額外化學交聯被定義為化學性後交聯(post-crosslinking)。根據所需的生物相容基質的性能參數，可平衡熱脫水預交聯及化學性後交聯以達到協同優化(synergistic optimum)。

在一較佳實施例中，使用醫藥上及/或化妝品上可接受的交聯劑。

較佳地，交聯劑選自包含：雙環氧化合物(diepoxides)或聚環氧化合物(polyepoxides)，較佳地，二縮水甘油 (diglycidyl)或聚縮水甘油(polyglycidyl)結構、二縮水甘油醚(glycol diglycidylether)、甘油二環氧丙酯(glycerol diglycidylether)、丁二醇二縮水甘油醚(butanediol diglycidylether)、間苯二酚二縮水甘油醚(resorcinol diglycidylether)、1,6-己二醇二縮水甘油醚(1,6-hexanediol diglycidylether)、乙二醇二縮水甘油醚(ethylenglycol diglycidylether)、雙乙二醇二縮水甘油醚(di- ethylenglycol diglycidylether)、寡乙二醇二縮水甘油醚(oligo ethylenglycol diglycidylether)或聚乙二醇二縮水甘油醚(poly ethylenglycol diglycidylether)、丙二醇二縮水甘油醚(propylenglycol diglycidylether)、雙丙二醇二縮水甘油醚(dipropylenglycol diglycidylether)、寡丙二醇二縮水甘油醚(oligopropylenglycol diglycidylether)或聚丙二醇二縮水甘油醚(polypropylenglycol diglycidylether)、以及聚丁二醇二縮水甘油醚(polybutadiene diglycidylether)，最佳地為1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-butanediol diglycidylethe，BDDGE)、三官能環氧化合物(trifunctional epoxides)或多官能環氧化合物(polyfunctional epoxides)、甘油聚縮水甘油醚(glycerol polyglycidylether)、季戊四醇聚縮水甘油醚(pentaerythritol polyglycidylether)、雙甘油聚縮水甘油醚(diglycerol polyglycidyl ether)、寡甘油聚縮水甘油醚(oligoglycerol polyglycidyl ether)或聚甘油聚縮水甘油醚 (polyglycerol polyglycidyl ether)以及三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚(trimethylolpropane polyglycidyl ether)的群組。

在一較佳實施例中，交聯劑係1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDGE)。

在本發明的具體實施例中，使用第二交聯劑，或在化學性後交聯後使基質進行另一交聯步驟。

化學性後交聯基質係已適於多種不同的應用。因此，在本發明的一實施例中，後交聯基質未在交聯後進行修飾。在一=替代的實施例中，後交聯基質係被物理性修飾，即在交聯步驟後切割、削片。

然而，發明人發現若在化學性後交聯期間及/或之前被施以機械力，則基質的特性可再額外增強。

任何類型的機械力皆適合且將改變基質的特性。在一實施例中，機械力係藉壓迫基質而施予。在一較佳實施例中，機械力係藉由在兩板狀物之間擠壓基質而施予。在一更佳實施例中，機械力係藉由於兩板狀物之間擠壓基質而施予，其中基質的位置會與包含特殊三維結構板狀物接觸。

在一替代的較佳實施例中，機械力係藉在框架中拉扯基質而施予。

機械力可在室溫下施予。然而，根據生物高分子的種類，不同溫度亦可為合適的。在一較佳實施例中，機械力係在-20至+65°C間之溫度施予，較佳地在0至40°C施予。

當施予機械力時，基質可被進一步的修飾。一種可能的修飾係進一步的交聯步驟。額外的修飾包括藉由削片、切割、模切、壓紋、切片、製造孔洞之手段的機械處理。

本發明進一步關於由上述方法取得的生物相容基質。

所述生物相容基質可包含由含有如上所述之生物高分子的組成物所組成的一或多個層體。

發明人發現相較於習知技術的基質，根據本發明的方法得到的生物相容基質顯示出改進的特性。例如，根據本發明的方法所生產的以膠原蛋白為基底的基質包含改進的抗拉強度、伸長率(elongation)性質以及減少的可塑性變形(plastic deformation)。

發明人發現特別是以纖維及/或原纖維形成的生物高分子為基底的基質顯示出顯著改進的特性，因為透過狹縫的擠製生成纖維素結構的排列，因而增強如抗拉強度(tear strength)、彈性係數及伸長率(elongation)以及可塑性變形的性質。

根據選擇的生物高分子及一或多種組成物(若基質係以多於一個層體為基底)中的其他化合物，亦可能改進或修飾基質的其他性質。其中可修飾的性質係生物相容性、生物可降解性的提升或降低以及經修飾的細胞移徙性質。

本發明進一步關於本發明之基質的用作醫療裝置或化妝品產品的用途。

較佳地，根據本發明的基質被用於選自包含腹(abdomen)、胸、肌腱、肩迴旋肌(rotator cuff)、韌帶(ligament)、眼(ocular)、心包(pericard)、硬腦膜(dura mater)、動脈(artery)、牙(dental)、臉(facial)、創傷手術(trauma surgery)以及微創手術(minimally invasive surgery)之群組的臨床應用領域。

根據本發明的基質係適用於選自包含機械支撐、機械加固(mechanical reinforcement)、增強(augmentation)、修復(repair)、重建(reconstruction)、再生(regeneration)、缺陷閉合(defect closure)以及癒合的提升之群組的臨床治療目標。

根據本發明的基質之最佳用途係用作醫療裝置，較佳地係移植體。在一更佳實施例中，根據本發明的基質係被用作具生物可降解性的移植物。

實例

以藉由定向擠製、冷凍及凍乾製造具有適配的生物機械特性之生物相容基質為目標。

藉由酸、鹼及氧化劑處理的手段將膠原蛋白從牛的真皮中萃取並純化。切碎並研磨純化的膠原蛋白成中等黏度之勻相的膠原蛋白分散體。根據本發明，將膠原蛋白分散體作為在室溫下以固定流速及固定狹縫移動速度擠製以生成膠原蛋白層體的組成物。將定義後期基質形狀及方向的模具縱向或正交於狹縫移動的方向放置。將層體冷凍於 -45 °C並凍乾。由凍乾的層體切出用於生物機械性測試的樣品。

第3圖係顯示藉縱向(深灰色)或正交(淺灰色)擠製所得之基質與後期基質形狀及方向相關的生物機械性數據。關於生物機械性能參數：抗拉強度、伸長率及彈性係數，基質間顯示了顯著差異。比起由正交擠製生成的基質，由縱向擠製所得的基質顯示出較高的抗拉強度。藉由縱向擠製所生成的基質亦較硬且因而具有較高的彈性係數。這些基質在最大外力(F_max )下的伸長率係較低。

數據明確地顯示，根據本發明生成的基質的性質可適配於期望應用領域的優化性能。

以藉由定向擠製、冷凍及凍乾與搭配機械處理的化學性後交聯製造具有適配的生物機械特性之生物相容基質為目標。

藉由酸、鹼及氧化劑的處理的手段將膠原蛋白從牛的真皮中萃取並純化。切碎並研磨純化的膠原蛋白成中等黏度之勻相的膠原蛋白分散體。根據本發明，將膠原蛋白分散體作為在室溫下以固定流速及固定狹縫移動速度擠製以生成膠原蛋白層體的組成物。將定義後期基質形狀及方向的模具縱向於或正交於狹縫移動的方向放置。將層體冷凍於 -45 °C並凍乾。凍乾的層體被安裝於鋼架之間且暴露於包含BDDGE的水性交聯劑溶液中。於後續以水清洗及於室溫下風之後，由所得的層體切出用於機械性測試的樣本。

第4圖顯示藉由縱向(深灰色)或正交(淺灰色)擠製而得的此種經化學性後交聯之基質與後期基質形狀與方向相關的生物機械性數據。與第3圖之基質類似，此基質就其生物機械性性能參數顯示出顯著的差異。同樣的，與由正交擠製生成的基質相比，由縱向擠製所得的基質顯示出較高的抗拉強度、較高的彈性係數及在最大外力(F_max )下較低的伸長率。有趣的是，比起根據第3圖生成的基質，所有參數的數值可藉搭配機械處理之額外的後交聯者提升。因此，此創新的生產製程不僅能夠生成具有高抗拉強度的生物相容基質，亦可在不同的生產製程階段(即擠製方向、冷凍、凍乾(包括熱脫水前交聯之適配化)、可選的搭配機械性處理的化學性後交聯)作微調以最佳化目標產物的性能。

第5圖係顯示本發明之經化學性後交聯之基質的特性與先前習知之基質的比較。明確可見，相較於先前習知之基質，包括了定向擠製、冷凍、搭配熱脫水預交聯的凍乾及後續搭配機械性處理的化學性後交聯之創新生產製程會大幅提升所得基質的特性。相對於先前習知之基質，本發明之基質的抗拉強度可顯著提升。而根據本發明而製得的基質在施予及移除外力經過1或30次循環後之塑性形變(即不可逆的伸長率，其對於用作為醫療裝置，特別是移植體之大多數的基質而言係不理想的)亦大幅降低。

由數據明確的顯示出，根據本發明之方法生成具有大幅增強特性的新型基質，且其適於廣泛的應用。

1‧‧‧擠製裝置
1.1‧‧‧進入口
1.2‧‧‧狹縫
1.3‧‧‧擠製裝置的移動
2‧‧‧模具
2.1‧‧‧底部表面
3‧‧‧模具移動裝置
3.1‧‧‧馬達
3.2‧‧‧表面
3.3‧‧‧模具旋轉裝置
4‧‧‧第一層體
4.1‧‧‧縱向方向的第一層體
5‧‧‧第二層體
5.1‧‧‧正交/橫向方向的第二層體。

第1圖：根據本發明之擠製方法的示意圖。透過進入口(1.1)提供組成物於擠製裝置(1)。組成物係透過狹縫(1.2)擠製至模具(2)中，其中狹縫係以直線在模具上方移動。模組底部表面為可變的表面構型且可選地被冷卻。裝置使模具(3) 可變地移動，例如：可旋轉移動之馬達(3.1)使組成物在關於由模具所定義之後期基質形狀及方向之可變的方向上擠製。模具可被放置於可選的表面上，例如：用於模具的檯面(3.2)。表面係可藉(3)移動且可選地被冷卻。 1 擠製裝置； 1.1 組成物進入口； 1.2 可變大小及形狀的狹縫； 1.3 擠製裝置的移動； 2 可變大小及形狀的模具； 2.1 可變表面構型之模具的底部表面，可選地被冷卻； 3 可使模具進行可變的移動的裝置，例如：馬達； 3.1 可旋轉移動的馬達； 3.2 可選的表面，例如：用於模具的檯面(table for mold)。表面係藉3而為可動的，且可選地被冷卻。

第2圖：根據本發明之擠製方法的示意圖。透過進入口(1.1)提供組成物於擠製裝置(1)。組成物係透過狹縫(1.2)擠製至模具(2)中，其中狹縫係以直線在模具上方移動。模組底部表面為可變的表面構型且可選地被冷卻。裝置使模具(3) 可變地移動，例如：可旋轉移動之馬達(3.1)使組成物在關於由模具所定義之後期基質形狀及方向之可變的方向上擠製。模具可被放置於可選的表面上，例如：用於模具的檯面(3.2)。表面係可藉(3)移動且可選地被冷卻。根據本發明，個別層體的擠製能夠以不同方向擠製。 (A) 第一層體(4.1)係由相對於初始模具方向的縱向方向擠製而獲得。 (B) 在模具旋轉90°後，第二層體(5.1)係以正交方向擠製於第一層體上。 1 擠製裝置； 1.1 組成物進入口； 1.2 可變大小及形狀的狹縫； 1.3 擠製裝置的移動； 2 可變大小及形狀的模具； 2.1 可變表面構型之模具的底部表面，可選地被冷卻； 3 可使模具進行可變的移動的裝置，例如：馬達； 3.1 可旋轉移動的馬達； 3.2 可選的表面，例如：用於模具的檯面。表面係藉3而為可動的，且可選地被冷卻； 3.3 用於相對於初始的模具方向，進行90°的模具旋轉移動的3的裝置； 4 透過狹縫擠製組成物而製備的第一層體； 4.1 藉由相對於初始模具方向的縱向方向擠製而得的第一層體； 5透過狹縫擠製組成物而沉積於第一層體頂部的第二層體； 5.1 藉由相對於初始模具方向正交/橫向方向擠製而得的第二層體。

第3圖：根據本發明藉縱向地(深灰色)或正交地(淺灰色)擠製組成物並接續冷凍及凍乾而製得之基質的物理特性比較。

第4圖：根據本發明藉縱向地(深灰色)或正交地(淺灰色)擠製組成物並接續冷凍、凍乾及搭配機械性處理的化學性後交聯而製得之基質的物理特性比較。

第5圖：根據本發明藉縱向地(深灰色)擠製組成物並接續冷凍、凍乾及搭配機械性處理的化學性後交聯而製得之基質的物理特性相較於根據先前技術生產的基準(淺灰色)之比較。

1‧‧‧擠製裝置

1.1‧‧‧進入口

1.2‧‧‧狹縫

1.3‧‧‧擠製裝置的移動

2‧‧‧模具

2.1‧‧‧底部表面

3‧‧‧模具移動裝置

3.1‧‧‧馬達

3.2‧‧‧表面

3.3‧‧‧模具旋轉裝置

Claims (15)

1. 一種具有適配性特性的生物相容基質的製造方法，該製造方法包含： a)   提供包含至少一生物高分子的一組成物； b)  透過一狹縫擠製該組成物至一表面上以形成一層體，其中該狹縫於該表面上移動； c)   在擠製後冷凍該組成物； d)  可選地重複所述步驟以增加一或複數個後續層體； e)   凍乾被冷凍的該組成物； f)    可選地施予該組成物一機械力；以及 g)   交聯該至少一生物高分子 ，其中較佳地該表面係可被冷卻的。
2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中包含至少一生物高分子的該組成物進一步地包含蛋白質、醣蛋白、蛋白聚醣多醣(proteoglycans polysaccharides)以及/或醣胺聚醣。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製造方法，其中包含至少一生物高分子的該組成物係生物上的或源自生物技術的生物衍生組織或組織成分。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製造方法，其中包含至少一生物高分子的該組成物係選自包含牛、馬、豬、囓齒動物、魚類組織、較佳地係其皮膚、其肌腱或其軟骨組織、最佳地係牛的裂皮組織的來源群組之生物衍生組織。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之製造方法，其中該至少一生物高分子係膠原蛋白。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之製造方法，其中該層體的厚度係由該狹縫之寬度及/或該狹縫相對於該表面之移動速度所決定。
7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之製造方法，其中重複步驟a)至步驟c) 至少一次，其中重複的過程中，使用包含至少一生物高分子的一第二組成物。
8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之製造方法，其中重複步驟a)至步驟c)至少一次，其中該後續層體可以相對於各先前之該層體不同的方向擠製。
9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之製造方法，其中交聯係使用選自以下群組的一交聯劑進行，包含：雙環氧化合物或聚環氧化合物，較佳地，二縮水甘油或聚縮水甘油結構、二縮水甘油醚、甘油二環氧丙酯、丁二醇二縮水甘油醚、間苯二酚二縮水甘油醚、1,6-己二醇二縮水甘油醚、乙二醇二縮水甘油醚、雙乙二醇二縮水甘油醚、寡乙二醇二縮水甘油醚或聚乙二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、雙丙二醇二縮水甘油醚、寡丙二醇二縮水甘油醚或聚丙二醇二縮水甘油醚以及聚丁二醇二縮水甘油醚，最佳地為1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDGE)、三官能環氧化合物或多官能環氧化合物、甘油聚縮水甘油醚, 季戊四醇聚縮水甘油醚、雙甘油聚縮水甘油醚、寡甘油聚縮水甘油醚或聚甘油聚縮水甘油醚以及三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚。
10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之製造方法，其中交聯係在pH 2至9之間進行。
11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之製造方法，其中在步驟g)中，該機械力係藉由在一框架中拉伸該組成物施予。
12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之製造方法，其中步驟g)更包含一額外交聯步驟。
13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之製造方法，其中步驟g)係於-20 °C至60 °C的溫度下進行，較佳地於0至40 °C下進行。
14. 一種藉如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之製造方法製得之生物相容基質。
15. 一種如申請專利範圍第14項所述之生物相容基質用於化妝產品或醫療裝置之用途。