CN116392646A - 一种引导骨再生屏障膜 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种引导骨再生屏障膜，其包括引导层和屏障层，其中，引导层具有适于朝向骨缺损部位的第一表面和与其相对的第二表面，所述引导层由胶原蛋白形成的脱细胞基质制成；屏障层具有适于朝向软组织的第一表面和与其相对的第二表面，所述屏障层由弹性蛋白含量不低于30％重量的脱细胞基质制成；所述引导层的第二表面与所述屏障层的第二表面相贴合。本发明的引导骨再生屏障膜柔韧性能好，手术中缝合难度低，并且还具有增强的网络结构，降解时间得到延长，能够给骨组织提供更持久的生长环境。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物材料领域，具体而言，其涉及一种引导骨再生屏障膜。
背景技术
引导骨再生术(guided bone regeneration，GBR)是解决骨组织缺损问题的重要技术，通常使用引导骨再生屏障膜在牙龈软组织与骨缺损之间人为建立生物屏障，阻止成纤维细胞和上皮细胞向骨缺损区生长，确保骨缺损区的成骨过程不受上皮组织的干扰。引导骨再生屏障膜在GBR中发挥着不可替代的作用，理想的GBR膜不仅要求具有防止成纤维细胞进入骨缺损部位的屏障作用，同时要求能够促进成骨细胞的黏附、增殖和骨组织的再生，以及良好的生物相容性、生物可降解性、适合的理化和机械性能。
目前临床上应用最多的引导骨再生屏障膜为胶原膜，一般取材于动物的结缔组织，如猪、牛的真皮组织，经过脱细胞处理去除组织中的免疫原，再经过干燥和灭菌处理，最终得到干态的引导骨再生屏障膜产品。
由于现有的引导骨再生屏障膜的主要成分为胶原蛋白，胶原蛋白是由三条多肽链构成三股螺旋结构，再相互缠绕组成的线型纤维结构，这种结构经过脱细胞等一系列处理后，在结构上会遭受一定程度的破坏，造成制得的引导骨再生屏障膜存在结构不够致密、其中的间隙孔径过大等问题，不利于骨细胞的黏附生长和增殖；这样的屏障膜的柔韧性和力学性能不佳，在使用缝合过程中，屏障膜水化速度过快而变软，会增加手术中膜的缝合难度；这样的屏障膜的降解时间太短，不能给骨组织提供更持久的生长环境；并且，这样的引导骨再生屏障膜抗菌性能也不够理想。
发明内容
鉴于现有技术中的引导骨再生屏障膜所存在的上述问题，本发明目的在于提供一种改良的引导骨再生屏障膜。
一方面，本发明提供了一种引导骨再生屏障膜，其包括：引导层，，具有适于朝向骨缺损部位的第一表面和与其相对的第二表面，所述引导层由胶原蛋白形成的脱细胞基质制成；屏障层，具有适于朝向软组织的第一表面和与其相对的第二表面，所述屏障层由弹性蛋白含量不低于30％重量的脱细胞基质制成；所述引导层的第二表面与所述屏障层的第二表面相贴合。
弹性蛋白是指肽链和肽链之间通过化学共价键交联形成的大分子网状结构，具有弹性和抗张能力，其主要存在于动物的颈韧带、血管、肺、皮肤等有弹性的结缔组织中，不同部位的弹性蛋白含量有很大区别，例如韧带中弹性蛋白约含70％，动脉中约含50％，肺中约含5％，真皮组织中约含2％～5％。
因此，在一些实施方式中，所述屏障层由猪或者牛的皮下筋膜或动脉血管内膜经脱细胞处理制成，引导层可由猪或者牛的皮肤组织或动脉血管或其他组织经脱细胞处理制成。
在一些实施方式中，所述屏障层中填充有生物大分子，所述生物大分子选自：明胶、壳聚糖、纤维素中的一种或多于一种。例如，填充生物大分子后的屏障层所含的孔隙的孔径可缩小至0.1～5μm，例如0.5μm。
在一些实施方式中，所述引导层中填充有含钙化合物，所述含钙化合物选自：磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石中的一种或多于一种。
在一些实施方式中，引导层的第一表面覆盖有高分子纳米纤维膜。所述纤维膜具有高分子纳米纤维丝堆叠形成的疏松结构，该疏松结构的间隙孔径为0.5-1.5μm，例如0.5μm。例如，所述高分子纳米纤维膜通过静电纺丝技术制成，所述高分子纳米纤维膜的材料选自：PCL、明胶、胶原蛋白中的一种或多于一种。
在一些实施方式中，所述引导层和屏障层中填充有贵金属的纳米粒子或纳米线。所述贵金属的纳米粒子或纳米线为经过氨基酸或者含氨基或羧基的C1～C20的有机物修饰的金、银或铜的纳米粒子或纳米线。
另一方面，本发明提供一种制备引导骨再生屏障膜的方法，包括如下步骤：A.提供动物组织，所述动物组织具有第一层和第二层，并且第二层的弹性蛋白含量不低于30％重量；B.对步骤A所提供的所述动物组织进行脱细胞处理，以得到包括引导层和屏障层的引导骨再生屏障膜，其中，所述引导层具有适于朝向骨缺损部位的第一表面和与其相对的第二表面，由胶原蛋白形成的脱细胞基质制成；所述屏障层具有适于朝向软组织的第一表面和与其相对的第二表面，由弹性蛋白含量不低于30％重量的脱细胞基质制成；所述引导层的第二表面与所述屏障层的第二表面相贴合。
在一些实施方式中，该方法还包括对步骤B所制得的所述引导骨再生屏障膜进行改性处理，所述改性处理是：在所述屏障层中填充生物大分子，至屏障层的孔隙孔径缩小到0.1～5μm；和/或在所述引导层填充含钙化合物；和/或在所述引导层的表面覆盖高分子纳米纤维膜；和/或在所述引导层和屏障层中填充贵金属纳米粒子或纳米线。
本发明相对于现有技术具有如下有益技术效果：
本发明的引导骨再生屏障膜为具有引导层和屏障层的双层结构，并且屏障层中弹性蛋白含量不低于30％重量。由于弹性蛋白为三维交联结构，相比于没有弹性蛋白的屏障膜，本发明的这样具有弹性蛋白的屏障膜的柔韧性能和抗拉强度均得到增强，并且，当弹性蛋白含量至少为30％重量时屏障膜的抗拉强度能够满足临床使用需求；这样的屏障膜在缝合过程中水化速度减慢，手术中膜的缝合难度降低；并且，这样的屏障膜还具有增强的网络结构，降解时间得到延长，能够给骨组织提供更持久的生长环境。
在屏障层填充生物大分子，可以减小屏障膜面向软组织的屏障层的间隙孔径，延缓屏障层面的软组织的生长。
在引导层填充含钙化合物和/或覆盖高分子纳米纤维膜，可以增强骨细胞诱导性，加快引导层面的骨细胞生长；由此，使软组织生长和骨组织的生长相匹配，以提供优良的治疗效果。
在引导骨再生屏障膜中填充贵金属纳米粒子或纳米线，还可以增强引导骨再生屏障膜的抗菌性能和导电性能。
附图说明
图1是根据本发明实施例1的引导骨再生屏障膜的示意图。
图2是图1所示的引导骨再生屏障膜的屏障层的扫描电子显微镜图。
图3是图1所示的引导骨再生屏障膜的引导层的扫描电子显微镜图。
图4是无弹性蛋白的引导骨再生屏障膜皮下植入2个月后的组织HE染色图。
图5是根据本发明实施例1的引导骨再生屏障膜皮下植入2个月后的组织HE染色图。
图6是根据本发明实施例1的引导骨再生屏障膜皮下植入4个月后的组织HE染色图。
图7是根据本发明实施例6的引导骨再生屏障膜的示意图。
图8是图7所示的引导骨再生屏障膜的屏障层的扫描电子显微镜图。
图9是根据本发明实施例7的引导骨再生屏障膜的示意图。
图10是图9所示的引导骨再生屏障膜的引导层的扫描电子显微镜图。
图11是根据本发明实施例8的引导骨再生屏障膜的示意图。
图12是图11所示的引导骨再生屏障膜的引导层的扫描电子显微镜图。
图13是根据本发明实施例9的引导骨再生屏障膜的示意图。
图14是根据本发明实施例10的引导骨再生屏障膜的示意图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明的各个方面进行详细阐述。其中，附图中的结构并非完全按比例进行绘制，其目的在于对本发明的构思进行举例说明。
本领域技术人员应当理解，下述的各种实施方式只用于举例说明，而非用于限制本发明的保护范围。还应当理解，本发明所述和附图所示的各实施方式中的结构可以具有多种变型。
【实施例1】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜1，适用于牙种植手术，该屏障膜1置于软组织和骨缺损位置之间。
如图1所示，本实施例中的引导骨再生屏障膜为双层结构，包括引导层11和屏障层12。其中，引导层11具有适于朝向骨缺损部位的第一表面和与其相对的第二表面；屏障层12具有适于朝向软组织的第一表面和与其相对的第二表面，能够作为骨缺损部位的有效的屏障；引导层11的第二表面与屏障层12的第二表面相贴合。,
本实施例中的引导层11和屏障层12均由脱细胞基质制成。其中，引导层的主要成分是传统的胶原蛋白，具有良好的引导骨再生作用。屏障层由弹性蛋白含量为50％重量的脱细胞基质制成。可选地，屏障层也可以由其他弹性蛋白含量的脱细胞基质制成，弹性蛋白含量不低于30％重量即可，例如30％、35％、40％、45％、55％、60％、70％或更多。
在本实施例中，选择猪的含动脉血管内膜的动脉血管作为原材料进行剥离及提取，然后对剥离出的原材料进行脱细胞处理，以制备出具有双层结构的引导骨再生屏障膜。具体而言，引导层11由猪的动脉血管经脱细胞处理制成，屏障层12由猪的动脉血管内膜经脱细胞处理制成，弹性蛋白含量为50％重量。
可选地，也可以选择其他动物的其他部位的组织作为原材料，例如可以选择猪或者牛的皮肤组织(含皮下筋膜)或动脉血管(含动脉血管内膜)作为原材料，引导层11由猪或者牛的皮肤组织或动脉血管经脱细胞处理制成，屏障层12由猪或者牛的皮下筋膜或动脉血管内膜经脱细胞处理制成，只要保证屏障层的弹性蛋白含量不低于30％即可。
在本实施例中，制得的引导骨再生屏障膜的引导层11所含的孔隙的孔径为30-50μm，屏障层12所含的孔隙的孔径为10-20μm。
经过试验发现，相比于只具有单层胶原蛋白层的屏障膜，本实施例中的引导骨再生屏障膜的柔韧性和力学性能得到有效增加，屏障膜的降解时间得到延长，屏障膜的结构致密性得到增强，软组织和骨组织的生长速度相匹配。
本实施例中的引导骨再生屏障膜的屏障层、引导层的微观结构分别如图2、图3所示，其中，引导层具备更接近于成骨细胞大小的孔径和更适应成骨细胞、血液及血管渗入的环境，能够促进成骨细胞的黏附和沉积，起到引导骨再生的作用；屏障层的脱细胞基质的弹性蛋白含量为50％，根据微观结构可以看出该屏障层中的弹性蛋白为三维交联结构，因此稳定性和柔韧性得到提高，能够阻止迁移速度较快的结缔组织细胞和上皮细胞进入骨缺损区，延缓软组织在此面的生长，防止软组织对骨修复材料的吸收和对骨修复过程的干扰。
在可选的实施方式中，也可以分开制备引导层11和符合弹性蛋白含量要求的屏障层12，然后将引导层11和屏障层12粘合在一起制得本发明的引导骨再生屏障膜。
【实施例2】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜1’，该引导骨再生屏障膜1’也包括引导层和屏障层，与实施例1的区别在于屏障层的弹性蛋白含量为30％重量。具体而言，引导层由猪的皮肤组织经脱细胞处理制成，屏障层由猪的皮下筋膜经脱细胞处理制成，弹性蛋白含量为30％重量。
【实施例3】
本实施例是对引导骨再生屏障膜的抗拉强度测试。
实验组：实施例1的引导骨再生屏障膜1和实施例2的引导骨再生屏障膜1’。
对照组：无弹性蛋白的引导骨再生屏障膜，屏障层弹性蛋白含量为10％重量的引导骨再生屏障膜，屏障层弹性蛋白含量为20％重量的引导骨再生屏障膜。
将实验组和对照组的样品分别放入万能材料试验机中，进行测试。每个样品平行检测3次，结果取平均值。
采用上述方法，测定了实施例1的引导骨再生屏障膜1(屏障层的弹性蛋白含量50％)、实施例2的引导骨再生屏障膜1’(屏障层的弹性蛋白含量30％)、屏障层无弹性蛋白的屏障膜、屏障层弹性蛋白含量为10％的屏障膜、屏障层弹性蛋白为20％的屏障膜的抗拉强度，如下表1所示：
表1引导骨再生屏障膜的抗拉强度测试
从上述测试结果可以看出，具有弹性蛋白的屏障膜的抗拉强度显著提高，并且，随着弹性蛋白含量的增加，抗拉强度也随之增强，当弹性蛋白含量为至少30％时，抗拉强度能够满足临床使用需求。
【实施例4】
本实施例是对引导骨再生屏障膜的水化时间测试。
实验组：实施例1的引导骨再生屏障膜1。
对照组：屏障层无弹性蛋白的引导骨再生屏障膜。
将实验组和对照组的屏障膜分别裁切成1cm×1cm×1cm立方体的样品，将样品放入盛有生理盐水的培养皿中，置于37℃(口腔温度为36℃～37℃)培养箱中，开始计时，待样品完全吸水饱和，停止计时，即得每个样品的水化时间。每个样品平行检测3次，结果取平均值。
采用上述方法，测定了实施例1的引导骨再生屏障膜和无弹性蛋白的屏障膜的水化时间，如下表2所示：
表2引导骨再生屏障膜的水化时间测试
从上述测试结果可以看出，具有弹性蛋白的屏障膜的水化速度明显减慢，水化时间明显增加，这使得手术中膜的缝合难度降低。
【实施例5】
本实施例是对引导骨再生屏障膜的降解时间测试。
实验组：实施例1的引导骨再生屏障膜。
对照组：屏障层无弹性蛋白的引导骨再生屏障膜。
将实验组和对照组的屏障膜分别裁切成1cm×1cm×1cm立方体的样品，通过皮下植入的方式植入小鼠体内，定期对注入点做组织切片，HE染色观察其降解情况。
图4是无弹性蛋白的引导骨再生屏障膜植入2个月后的组织HE染色图，图5是引导骨再生屏障膜植入2个月后的组织HE染色图，图6是引导骨再生屏障膜皮下植入4个月后的组织HE染色图。
如图4至图6所示，无弹性蛋白的引导骨再生屏障膜在植入小鼠体内2个月时基本降解完全，实施例1的引导骨再生屏障膜在植入后2个月开始降解，4个月时仍未完全降解。
由此可见，本发明的屏障膜降解时间得到延长，能够给骨组织提供更持久的生长环境。
【实施例6】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜2，该引导骨再生屏障膜2也包括引导层21和屏障层22，与实施例1的区别在于对引导骨再生屏障膜进行了额外的改性处理，使得屏障层22中填充有生物大分子23，以使填充后的屏障层22所含的孔隙的孔径缩小。
具体而言，如图7所示，本实施例的引导骨再生屏障膜2在屏障层22中填充的生物大分子23为明胶，这些生物大分子23可以通过共价键与屏障层的脱细胞基质的蛋白分子结合，也可以与脱细胞基质的蛋白分子相互缠绕，从而减小屏障层所含的孔隙的孔径。
例如，填充生物大分子的屏障层所含的孔隙的孔径可以减小至0.1μm。在可选的实施方式中，生物大分子可以选自：明胶、壳聚糖、纤维素中的一种或多于一种，孔径可以缩小至0.1～5μm。
在本实施例中，先经过物理填充将这些生物大分子23填充至屏障层22，再通过化学交联使生物大分子23和屏障层22中的氨基、羧基或羟基结合，可以通过调节交联剂浓度、交联反应时间以及交联温度控制反应程度，来控制填充的生物大分子在屏障层22中的存留时间(例如，交联度越大，分解时间越长，相对应的留存时间越长)，从而使得屏障膜在手术后一定时间内也能保证稳定性，所使用的交联剂选自戊二醛、EDC-NHS交联体系、京尼平等，交联温度一般为10-40℃，温度过低会导致交联度大幅降低，温度过高会破坏生物大分子及蛋白结构。
填充生物大分子的步骤包括：将引导骨再生屏障膜置入5％重量的生物大分子水溶液中震荡24h，过程重复2次；将引导骨再生屏障膜取出，置入交联剂的乙醇溶液中，摇床37℃震荡16h以上，通过化学交联使生物大分子和屏障层中的氨基、羧基或羟基结合；将引导骨再生屏障膜取出，清洗表面未反应杂质后冷冻干燥。
本实施例中的引导骨再生屏障膜的屏障层的微观结构如图8所示，屏障层可以延缓软组织在骨缺损区的生长，减少骨细胞在引导层生长的干扰因素，防止软组织对骨修复过程的干扰，使软组织生长和骨组织的生长相匹配。并且，经过试验验证可以发现，相比于只具有单层胶原蛋白层、无弹性蛋白的屏障膜，本实施例中的引导骨再生屏障膜的热降解温度可以达到70℃以上，而单层胶原蛋白层的屏障膜在57-63℃时即会出现破损现象。
【实施例7】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜3，该引导骨再生屏障膜3也包括引导层31和屏障层32，与实施例1的区别在于对引导骨再生屏障膜进行了额外的改性处理，使得引导层31中填充有含钙化合物34，如图9所示。该含钙化合物34为碳酸钙。含钙化合物也可以选自：磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石中的一种或多于一种，能够促进骨细胞生长。
填充含钙化合物的步骤包括：将引导骨再生屏障膜浸入0.5％重量的含钙化合物水溶液中，室温下搅拌24h后取出冷冻干燥。
本实施例中的引导骨再生屏障膜的引导层的微观结构如图10所示。经过试验验证可以发现，相比于只具有单层胶原蛋白层、无弹性蛋白的屏障膜，本实施例中的引导骨再生屏障膜由于填充有含钙化合物34，可以增加引导层对骨细胞的诱导性能。
【实施例8】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜4，该引导骨再生屏障膜4也包括引导层41和屏障层42，与实施例1的区别在于对引导骨再生屏障膜进行了额外的改性处理，使得引导层41的第一表面覆盖有高分子纳米纤维膜45，如图11所示。该纤维膜45通过静电纺丝工艺制成，材料为明胶。可选的，纤维膜的材料可以选自：明胶、PCL、胶原蛋白中的一种或多于一种。通过控制静电纺丝的条件，该纤维膜具有高分子纳米纤维丝堆叠形成的疏松结构，该疏松结构中的间隙孔径为1μm，纤维丝直径为在200-500nm的范围之间。可选地，该疏松结构的间隙孔径可以是0.5-1.5μm，纤维丝直径可以稳定在300nm或400nm，或在200-500nm的范围内逐渐增大。
本实施例中的引导骨再生屏障膜的引导层的微观结构如图12所示。经过试验验证可以发现，相比于只具有单层胶原蛋白层、无弹性蛋白的屏障膜，本实施例中的引导骨再生屏障膜更利于骨细胞攀爬和黏附，能够增加引导层对骨细胞的诱导性能。
【实施例9】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜5，该引导骨再生屏障膜5也包括引导层51和屏障层52，与实施例1的区别在于对引导骨再生屏障膜进行了额外的改性处理，使得引导骨再生屏障膜中填充有贵金属的纳米粒子或纳米线56，如图13所示，以提高屏障膜的抗菌性和导电性。
在本实施例中，纳米粒子或纳米线56为经过氨基酸或者含氨基或羧基的C1～C20的有机物修饰的金、银或铜的纳米粒子或纳米线。具体而言，金、银或铜粒子经过不同的氨基酸修饰(将氨基酸接枝至纳米粒子表面)或者通过含氨基或羧基的C1～C20的有机物进行表面配位，生长成纳米粒子或纳米线，并控制其生长尺寸，例如，纳米粒子的直径50nm，纳米线的直径50nm，长度100μm。
这样的纳米粒子或纳米线的表面富含氨基和羧基，引导层51和屏障层52的脱细胞基质中也含有一定的氨基、羟基和羧基，可以利用氨基和羧基的反应，添加化学交联剂，例如戊二醛、EDC-NHS交联体系、京尼平等，将纳米粒子或纳米线通过共价键和脱细胞基质结合，这种结合方式使贵金属纳米粒子或纳米线不易脱落，能够长时间保证屏障膜的抗菌性。
具体操作如下：将引导骨再生屏障膜浸入0.5-2％重量的贵金属纳米粒子或纳米线的二氯甲烷溶液中，在其中加入除水剂DCC与催化剂DMAP，室温搅拌24h后取出，二氯甲烷冲洗后冷冻干燥。
经过试验验证可以发现，相比于只具有单层胶原蛋白层、无弹性蛋白的屏障膜，本实施例中的引导骨再生屏障膜的抗菌性和导电性均得到提高。
【实施例10】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜6，该引导骨再生屏障膜6也包括引导层61和屏障层62，与实施例1的区别在于对引导骨再生屏障膜进行了额外的改性处理，使得屏障层62中填充有实施例6中所述的生物大分子63，引导层61中填充有实施例7中所述的含钙化合物64，引导层61的第一表面覆盖有实施例8中所述的高分子纳米纤维膜65，引导骨再生屏障膜中填充有实施例9中所述的贵金属的纳米粒子或纳米线66，如图14所示。
在可选的实施方式中，引导骨再生屏障膜可以进行实施例6-9中任意一种或多于一种的改性处理，以获得具有不同性能的引导骨再生屏障膜。
【实施例11】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜的制备方法，包括如下步骤：
1.提供动物组织
该动物组织为具有第一层和第二层结构的动物组织，并且第二层的弹性蛋白含量不低于30％重量。具体而言，选取猪的含动脉血管内膜的动脉血管，用手术刀将含动脉血管内膜的动脉血管完整地剥离和提取出来，使获得的组织的第一层为含有丰富的弹性蛋白(含量约50％)的动脉血管内膜，第二层为血管。
将剥离下来的含有动脉血管内膜的动脉血管由人工进行微处理，剥离残留的脂肪、肌肉等。
由此得到具有双层结构的动物组织(即含有动脉血管内膜的动脉血管)。
在可选的实施方式中，也可以选取猪或者牛的皮肤组织(含皮下筋膜)或者牛的动脉血管(含动脉血管内膜)等，用取皮机或手术刀对组织进行处理，使获得的组织的一面为含有丰富的弹性蛋白(含量大于30％即可)的皮下筋膜或动脉血管内膜，另一面为皮肤组织或血管。
2.脱细胞处理
将上一步处理好的动物组织进行脱细胞处理。
脱细胞处理可以是如下四种处理方式中的一种或几种的混合：
(1)将组织浸入碱溶液中静置或摇晃处理，其中碱可以为NaOH、KOH、氨水中的一种或多种的混合物，碱溶液的pH值为10～13，处理时间为10min～4h，处理温度为25℃～37℃，摇晃速度为100rpm～200rpm；碱溶液可以有效破坏细胞膜，溶解细胞质成分以及去除核酸；
(2)将组织浸入蛋白酶溶液中静置或摇晃处理，其中蛋白酶可以为胰蛋白酶、中性蛋白酶中的一种或多种的混合物，蛋白酶的浓度为0.10％～0.50％，处理时间为12h～48h，处理温度为0℃～4℃或37℃，摇晃速度为100rpm～200rpm；蛋白酶可以特异性去除细胞残余物，达到脱细胞作用；
(3)将组织浸入高浓度的盐溶液中静置或摇晃处理，其中盐可以为NaCl、KCl的一种或多种的混合物，盐的浓度为1M～2M，处理时间为12h～36h，处理温度为15℃～37℃，摇晃速度为100rpm～200rpm；高渗溶液能增加DNA的溶解度，以清除洗脱残留的核酸成分；
(4)将组织浸入除垢剂中静置或摇晃处理，其中除垢剂可以为曲拉通、十二烷基磺酸钠中的一种或多种的混合物，除垢剂的浓度为0.5％～1.50％，处理时间为12h～48h，处理温度为20℃～37℃，摇晃速度为100rpm～200rpm；除垢剂在去除细胞及细胞残留物的同时，还能去除残留在组织基质中的其他脱细胞处理物质。
经过脱细胞处理后即可得到的本发明要求保护的引导骨再生屏障膜。本实施例制得的引导骨再生屏障膜便于手术操作、降解时间长、力学性能优异，其具有双层结构，一层延缓软组织细胞生长、另一层诱导骨细胞生长，使软组织生长和骨组织的生长相匹配。
对该引导骨再生屏障膜进行HE染色测试，可知细胞去除完全，较好的保存了细胞外的胶原蛋白支架和弹性蛋白，脱除的细胞位置存在一定的孔隙，给骨细胞的生长提供良好的环境。
通常，还会将上述制得的引导骨再生屏障膜再进行冻干处理，然后进行辐照灭菌或EO灭菌。
【实施例12】
本实施例提供一种引导骨再生屏障膜的制备方法，该方法还包括对【实施例11】中所制得的引导骨再生屏障膜进行进一步的改性处理以获得更好的效果。该改性处理可以是如下四种处理方式中的一种或几种的混合：
(1)在引导骨再生屏障膜的屏障层(即弹性蛋白含量不低于30％的一层)中填充生物大分子，至屏障层的孔隙的孔径缩小到约0.1-5μm，使屏障层在短时间内不利于细胞的黏附及生长。生物大分子可以选自：明胶、壳聚糖、纤维素中的一种或多于一种。
具体步骤包括：将引导骨再生屏障膜置入5％重量的生物大分子水溶液中震荡24h，过程重复2次；将引导骨再生屏障膜取出，置入交联剂的乙醇溶液中，摇床37℃震荡16h以上，通过化学交联使生物大分子和屏障层中的氨基、羧基或羟基结合；将引导骨再生屏障膜取出，清洗表面未反应杂质后等待干燥。
可以通过控制交联时间、交联剂浓度或者改变交联温度可以控制反应程度，来控制填充的生物大分子在屏障层中的存留时间，从而使得屏障膜在手术后一定时间内也能保证稳定性，所使用的交联剂选自戊二醛、EDC-NHS交联体系、京尼平等，交联温度一般为10-40℃，温度过低会导致交联度大幅降低，温度过高会破坏生物大分子及蛋白结构。例如在使用EDC-NHS交联体系中，EDC可促发胶原发生交联，通过与胶原结构中冬氨酸和谷氨酸残基上的羧基进行反应形成一种促发剂——不稳定的脲衍生物，NHS通过形成更稳定的酯而增强碳二亚胺交联产物的稳定性。
(2)在引导骨再生屏障膜的引导层填充能促进骨细胞生长的含钙化合物，使引导层更有利于骨细胞的黏附和生长。该含钙化合物可以选自：磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石中的一种或多于一种。
填充方式可以是物理掺杂，例如，包括如下步骤：将引导骨再生屏障膜浸入0.5％重量的含钙化合物水溶液中搅拌24h后取出等待干燥。
(3)通过静电纺丝技术，在引导骨再生屏障膜的引导层的第一表面覆盖一层高分子纳米纤维膜。该纤维膜可以促进骨细胞的黏附和攀爬。纤维膜的材料可以选自：PCL、明胶、胶原蛋白中的一种或多于一种。通过控制静电纺丝的条件，该纤维膜具有高分子纳米纤维丝堆叠形成的疏松结构，该疏松结构的间隙孔径为0.5-1.5μm，纤维丝直径为200-500nm，这样的结构更利于骨细胞攀爬和黏附，能够增加引导层对骨细胞的诱导性能。
(4)用贵金属纳米粒子或纳米线处理引导骨再生屏障膜，以提高屏障膜的抗菌性和导电性。例如，金、银或铜粒子经过不同的氨基酸或者含氨基或羧基的C1～C20的有机物进行表面配位，生长成纳米粒子或纳米线，并控制其生长尺寸，例如，纳米粒子的直径50nm，纳米线的直径50nm，长度100μm。经过氨基酸或者含氨基或羧基的C1～C20的有机物修饰的金、银或铜的纳米粒子或纳米线的表面富含氨基和羧基，屏障膜的脱细胞基质中也含有一定的氨基、羟基和羧基，可以利用氨基和羧基的反应，添加或不添加化学交联剂，将纳米粒子或纳米线通过共价键和脱细胞基质结合。
具体包括如下步骤：将引导骨再生屏障膜浸入0.5-2％重量的贵金属纳米粒子或纳米线的二氯甲烷溶液中，在其中加入除水剂DCC与催化剂DMAP，室温搅拌24h后取出，二氯甲烷冲洗后等待干燥。
最终制得一种便于手术操作、降解时间更长、力学性能优异的引导骨再生屏障膜。
通常，还会将上述改性处理后的引导骨再生屏障膜进行冻干处理，然后进行辐照灭菌或EO灭菌。
本发明说明书中使用的术语和措辞仅仅为了举例说明，并不意味构成限定。本领域技术人员应当理解，在不脱离所公开的实施方式的基本原理的前提下，对上述实施方式中的各细节可进行各种变化。因此，本发明的保护范围只由权利要求确定，在权利要求中，除非另有说明，所有的术语应按最宽泛合理的意思进行理解。
Claims (12)
1.一种引导骨再生屏障膜，其特征在于，其包括：
引导层，具有适于朝向骨缺损部位的第一表面和与其相对的第二表面，所述引导层由胶原蛋白形成的脱细胞基质制成；
屏障层，具有适于朝向软组织的第一表面和与其相对的第二表面，所述屏障层由弹性蛋白含量不低于30％重量的脱细胞基质制成；
所述引导层的第二表面与所述屏障层的第二表面相贴合。
2.如权利要求1所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，所述屏障层由猪或者牛的皮下筋膜或动脉血管内膜经脱细胞处理制成。
3.如权利要求1所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，所述屏障层中填充有生物大分子，所述生物大分子选自：明胶、壳聚糖、纤维素中的一种或多于一种。
4.如权利要求3所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，填充有生物大分子的屏障层所含的孔隙的孔径为0.1～5μm。
5.如权利要求1所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，所述引导层中填充有含钙化合物，所述含钙化合物选自：磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石中的一种或多于一种。
6.如权利要求1所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，所述引导层的第一表面覆盖有高分子纳米纤维膜。
7.如权利要求6所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，所述纤维膜具有高分子纳米纤维丝堆叠形成的疏松结构，该疏松结构的间隙孔径为0.5-1.5μm，纤维丝直径为200-500nm。
8.如权利要求7所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，所述高分子纳米纤维膜通过静电纺丝技术制成，所述高分子纳米纤维膜的材料选自：PCL、明胶、胶原蛋白中的一种或多于一种。
9.如权利要求1所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，所述引导层和屏障层中填充有贵金属的纳米粒子或纳米线。
10.如权利要求9所述的引导骨再生屏障膜，其特征在于，所述贵金属的纳米粒子或纳米线为经过氨基酸或者含氨基或羧基的C1～C20的有机物修饰的金、银或铜的纳米粒子或纳米线。
11.制备引导骨再生屏障膜的方法，包括如下步骤：
A.提供动物组织，所述动物组织具有第一层和第二层，并且第二层的弹性蛋白含量不低于30％重量；
B.对步骤A所提供的所述动物组织进行脱细胞处理，以得到包括引导层和屏障层的引导骨再生屏障膜，其中，所述引导层具有适于朝向骨缺损部位的第一表面和与其相对的第二表面，由胶原蛋白形成的脱细胞基质制成；所述屏障层具有适于朝向软组织的第一表面和与其相对的第二表面，由弹性蛋白含量不低于30％重量的脱细胞基质制成；所述引导层的第二表面与所述屏障层的第二表面相贴合。
12.如权利要求11所述的方法，还包括对步骤B所制得的所述引导骨再生屏障膜进行改性处理，所述改性处理是：在所述屏障层中填充生物大分子，至屏障层的孔隙孔径缩小到0.1～5μm；和/或在所述引导层填充含钙化合物；和/或在所述引导层的表面覆盖高分子纳米纤维膜；和/或在所述引导层和屏障层中填充贵金属纳米粒子或纳米线。
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