CN111904666A - 一种口腔引导骨再生修复系统以及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种口腔引导骨再生修复系统及其制备方法,属于口腔种植技术领域。其中,口腔引导骨再生修复系统包括:骨填充支架、屏障膜以及骨细胞生长引导纤维,其中,屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应,骨填充支架设置在第一弧形表面上,以及,骨细胞生长引导纤维按照预设取向绕设在骨填充支架上,以引导骨缺损区内的骨细胞定向生长。本发明的口腔引导再生修复系统为骨细胞生长提供了足够的空间,同时具备抵抗细菌滋生的能力,以及完全可降解吸收特性,无需二次手术取出,还可加速了骨生长的速度,可缩短口腔骨缺损患者接受治疗的时间并提高植入术后恢复几率。

Description

一种口腔引导骨再生修复系统以及制备方法
技术领域
本发明属于口腔种植技术领域,具体涉及一种口腔引导骨再生修复系统与一种口腔引导骨再生修复系统的制备方法。
背景技术
应不同患者的需求,口腔种植的应用越来越广泛,但在实际应用中常常遇到患者的骨量不足、种植体固位不良等问题。根据骨和软组织生长特点,多采用引导骨再生(GBR)技术进行骨扩增。但在骨组织修复的过程中,成纤维细胞的生长速率远远大于骨细胞。为了防止这层软组织占据了骨组织的生长空间导致成骨量不足,因此有必要植入一层屏障膜阻挡成纤维细胞长入骨缺损区,为骨细胞的生长留有空间,从而使得口腔中骨缺损区得到修复。
而骨组织引导再生技术的关键在于软组织生长屏障膜和骨缺损区填充材料,目前所市场已经获批的及正在处于临床试用阶段的口腔引导骨再生修复系统往往是由一层GBR膜搭配膜固位钉和骨缺损区填充骨粉所构成。在该系统中,由于考虑到采用的原料需要完全生物可降解,目前临床上常用的可吸收膜主要由胶原膜和人工合成聚合物膜构成。这些膜层价格较高,降解速度快,塑形性较差,质地柔软,膜下组织的再生空间难以维持,并且,在患者口腔运动时,该GBR膜层容易在负重的情况下发生坍塌导致软组织进一步长入骨缺损区,从而减少了骨组织的生长空间。另外,还可能出现膜塌陷、移位等并发症。以及,在屏障膜下方通过人工填充骨粉实现促成骨功效,但骨粉的填充存在用量人为计算错误、填充时操作不当再次诱发感染等风险。
其次,口腔属于人体摄入维持生命体征的食物的主要通道,常常容易在牙齿和舌部滋生细菌感染,所有临床上对口腔骨引导再生修复膜的要求除了其需要具备促成骨能力外还需要其具备一定的抗细菌感染的作用。
目前,静电纺丝技术被认为是一种有效制作连续纳米纤维的方法,很多高分子材料可以纺丝出微纳米级的纤维,其所制备的纤维具有极大的表面积和高孔隙率,能够满足细胞黏附以及引导细胞生长取向的需求。因此其在药物的释放、伤口的敷料、组织工程等生物医学领域已广泛应用。其不足之处在于静电纺丝技术制备的微纳纤维虽具有适宜细胞生长的三维仿生细胞外基质结构,但其由于具备极大的比表面积,故化学活性较高,当浸泡在人体体液环境下较快的分解速率会造成酸性产物激发,以致对周围组织造成刺激甚至诱发炎症,这样对于口腔骨组织治疗百害而无一利。
因此,针对目前研究中所出现的问题,很有必要构建具备一定支撑作用且与患者病灶匹配的口腔骨引导再生一体化修复系统,这将具有重大的临床研究意义和价值。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一,提供一种口腔引导骨再生修复系统,以及一种口腔引导骨再生修复系统的制备方法。
本发明的一方面,提供一种口腔引导骨再生修复系统,包括:骨填充支架、屏障膜以及骨细胞生长引导纤维。其中,所述屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,所述第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应,所述骨填充支架设置在所述第一弧形表面上,以及,所述骨细胞生长引导纤维按照预设取向绕设在所述骨填充支架上,以引导所述骨缺损区内的骨细胞定向生长。
可选的,所述骨填充支架包括多个支柱,所述支柱自所述第一弧形表面向所述骨缺损区延伸,其高度与所述骨缺损区的深度相匹配;以及,所述支柱上设置有固定结构,以使得所述骨细胞生长引导纤维取向性紧密绕设固定在所述支柱上。
可选的,所述固定结构包括螺旋形的齿结构或螺纹结构。
可选的,所述多个支柱沿所述第一弧形表面的长度方向间隔排布,并且,所述多个支柱的排布密度占所述骨缺损区的空间体积的5%~50%。
可选的,所述屏障膜在所述骨缺损区的投影面积与所述骨缺损区面积大小相匹配。
可选的,所述屏障膜的边缘区域开设有多个贯穿其厚度的固定孔,用于容置固定钉,以将所述屏障膜固定在所述骨缺损区。
可选的,所述骨填充支架与所述屏障膜为一体成型结构。
本发明的另一方面,提供一种口腔引导骨再生修复系统的制备方法,包括:
获取待修复口腔的骨缺损区的三维形态数据;
根据所述骨缺损区的三维形态数据,建立屏障膜-骨填充支架一体化三维模型;
将所述屏障膜-骨填充支架一体化三维模型打印形成屏障膜-骨填充支架,并在所述骨填充支架上形成具有预设取向的骨细胞生长引导纤维,以获得所述口腔引导骨再生修复系统。
可选的,所述根据所述骨缺损区的三维形态数据,建立屏障膜-骨填充支架一体化三维模型,包括:
根据所述骨缺损区的三维形态数据,建立与所述骨缺损区深度相匹配的骨填充支架模型,并在所述骨填充支架模型上建立与所述骨缺损区面积相匹配的屏障膜模型,以形成屏障膜-骨填充支架一体化三维模型。
可选的,所述将所述屏障膜-骨填充支架一体化三维模型打印形成屏障膜-骨填充支架,并在所述骨填充支架上形成具有预设取向的骨细胞生长引导纤维,以获得所述口腔引导骨再生修复系统,包括:
将所述屏障膜-骨填充支架一体化三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式导出并进行切片操作,以获得分层切片信息;
根据所述分层切片信息,将预设聚合物和预设金属微粒熔融共混后,利用3D打印机打印形成屏障膜-骨填充支架,并利用静电纺丝技术在所述骨填充支架上按预设取向纺制骨细胞生长引导纤维,以获得所述口腔引导骨再生修复系统。
本发明提供一种口腔引导骨再生修复系统,包括:骨填充支架、屏障膜以及骨细胞生长引导纤维,其中,屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应,骨填充支架设置在第一弧形表面上,以及,骨细胞生长引导纤维按照预设取向绕设在骨填充支架上,以引导骨缺损区内的骨细胞定向生长。本发明的口腔引导再生修复系统为骨细胞生长提供了足够的空间,同时具备抵抗细菌滋生的能力,以及完全可降解吸收特性,无需二次手术取出,还可加速了骨生长的速度,可缩短口腔骨缺损患者接受治疗的时间并提高植入术后恢复几率。
附图说明
图1为本发明一实施例的一种口腔引导骨再生修复系统的结构示意图;
图2为本发明另一实施例的一种3D打印后屏障膜和骨填充支架一体化结构正视图及局部结构放大图;
图3为本发明另一实施例的屏障膜的侧视图;
图4为本发明另一实施例的屏障膜的俯视图;
图5为本发明另一实施例的口腔内骨缺损区的修复示意图;
图5A为本发明另一实施例的常见大口径颌骨缺损区示意图;
图5B为本发明另一实施例的口腔骨修复系统种植效果示意图;
图5C为图5B中口腔骨修复系统种植效果局部放大图;
图6为本发明另一实施例的一种口腔引导骨再生修复系统制备方法流程框图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护范围。
如图1至图5所示,本发明的一方面,提供一种口腔引导骨再生修复系统100,包括:骨填充支架110、屏障膜120以及骨细胞生长引导纤维130。其中,屏障膜120包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面121(下表面)和第二弧形表面122(上表面),该第一弧形表面121与待修复口腔的骨缺损区相对应,骨填充支架110设置在第一弧形表面121上,以及,骨细胞生长引导纤维130按照预设取向绕设在骨填充支架110上,以引导骨缺损区内的骨细胞定向生长。
本实施例针对当前口腔骨引导再生修复系统支撑力不足、抗菌性能不佳、成骨强度不足、患者治疗周期长等缺点而设计的一种用于口腔引导性骨组织再生可吸收一体化修复系统。示例性的,如图1所示,本实施例的屏障膜120为弯曲结构,其第一弧形表面121朝向骨缺损区并与其相贴合,并在第一弧形表面121一侧设置有骨填充支架110,以使得屏障膜120与骨填充支架110形成一个整体结构,并通过骨填充支架110上绕设的骨细胞生长引导纤维130为新生骨细胞的定向生长提供便利条件,有利于生成更为强韧的新生骨组织。一并结合图5所示,通过对比图5A和图5B可知,将本实施例的修复系统100置于口腔中的骨缺损区200,屏障膜120表层光滑致密与骨缺损区外廓紧密贴合,骨填充支架110形状与骨缺损区相匹配,可以原位诱导骨缺损区的成骨细胞的增殖和分化,利于骨细胞的黏附、迁移,以实现对骨缺损区的修复,同时被柔软的纤维丝紧密缠绕的支架具备的弹性伸缩空间,增强了植入物系统的稳定性而不致松动。
本实施例的口腔引导骨再生修复系统为骨细胞生长提供了足够的空间,同时具备抵抗细菌滋生的能力,以及完全可降解吸收特性,无需二次手术取出,还可加速骨生长的速度,缩短口腔骨缺损患者接受治疗的时间并提高植入术后恢复几率。该系统可适用于口腔内的颅骨、颌骨、牙槽骨等骨修复中。
需要说明的是,对于骨填充支架、屏障膜以及骨细胞生长引导纤维的制作工艺不作具体限定,可由任意与增材制造、电纺丝相关的技术获得。例如,可以采用3D打印技术将骨填充支架与屏障膜形成一体成型结构,以及利用静电纺丝技术制作形成骨细胞生长引导纤维,即骨细胞生长引导纤维通过静电纺丝技术成形,按照一定方向性将其紧密缠绕在骨填充支架的支柱上,其纤维直径在微纳米级别。
进一步需要说明的是,对于骨填充支架、屏障膜以及骨细胞生长引导纤维的原料可以选择聚合物和金属微粒,应当理解的是,本实施例为了实现可降解的特性,可选择医用级热塑性可降解聚合物,例如,可以选择聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乙烯醇、胶原、明胶等聚合物的单体聚合物或共聚物及其混合物中的一种或几种。进一步的,为了防止屏障膜塌陷以及预防口腔内滋生细菌,本实施例的金属微粒可选择镁或镁合金微粒,其中,合金元素可以为钙,锌等人体有益的金属元素,镁微粒尺寸范围设置为0.1μm~100μm。通过向静电纺丝聚合物基体中添加镁微粒,可以改善纯聚合物纤维的生物惰性,从而提高植入物促成骨效应。当然,对于本领域技术人员来说,还可以根据实际需要加入其它组分的原料。
仍需要说明的是,本实施例对于骨填充支架与屏障膜的尺寸也不作具体限定,可以根据口腔内骨缺损区的尺寸进行具体设定,以形成与患者口腔内骨缺损区匹配度较好的修复系统。
具体的,如图1和图2所示,骨填充支架110包括多个支柱,支柱自第一弧形表面121向骨缺损区延伸,其高度与骨缺损区200的深度相匹配(请参考图5),这样,骨填充支架的整体尺寸大小与患者口腔内骨缺损区契合。并且,在多个支柱上设置有固定结构111,以使得骨细胞生长引导纤维130取向性紧密绕设固定在支柱上。
需要说明的是,由于在纺制骨细胞生长引导纤维时,骨填充支架在旋转,所以骨细胞生长引导纤维可定向缠绕于支柱上,使得骨细胞生长引导纤维不是杂乱无章的分布,而是朝着一个方向排列,有利于细胞的取向生长。并且,通过引入固定结构使得骨细胞生长引导纤维不易剥离,紧密绕设在支柱上。
具体的,该固定结构111包括螺旋形的齿结构或螺纹结构,当然,对于本领域技术人员来说,还可以选择其他的固定结构,通过该固定结构将骨细胞生长引导纤维紧密缠绕固定在支柱上,有利于微纳纤维丝和支柱的紧密缠绕而不致容易被剥离,以提高微纳米纤维和骨填充支架上支柱的结合力。也就是说,骨细胞生长引导纤维沿着螺旋形的齿结构或者螺纹结构绕设在多个支柱上,由于其属于微纳米级别,比表面积较大,形成柔软和蓬松的纳米纤维丝,类似于细胞外基质的结构,利于骨细胞的黏附、迁移,并为新生骨细胞的定向生长提供便利条件,有利于生成更为强韧的新生骨组织。
需要说明的是,本实施例对于支柱的形状不作具体限定,例如,支柱可选择圆柱或棱柱,还可以为任意形状但带有分支的柱体结构。
进一步的,为了使骨填充支架具备一定的弹性伸缩空间,本实施例的多个支柱沿第一弧形表面的长度方向间隔排布,并且,多个支柱的排布密度占骨缺损区的空间体积的5%~50%,即通过调整支柱排布密度从5%到50%,进一步调控系统的微观结构,为微纳米纤维提供填充空间,以及可调控体系的降解速率,取代了水解速率慢的块体支柱。这样,被柔软和蓬松的纳米纤维丝紧密缠绕的支架具备一定的弹性伸缩空间,二者所构成的整体能更好地契合患者的骨缺损区轮廓。整个口腔种植过程无需额外修剪,屏障膜和骨填充支架可实现与患者病灶区形状匹配,从而不致植入物种植后松动。
再者,本实施例的骨细胞生长引导纤维中加入了镁或镁合金,镁微粒经水解后释放的产物能有效促进骨细胞的增殖和分化,可有效增强植入物系统的稳定性而不致松动,以及,镁和聚合物降解后的微环境酸碱中和,避免了聚合物腐蚀后过酸性对骨缺损区造成的刺激作用。
更进一步的,如图1至图5所示,除了前文记载的骨填充支架与骨缺损区的尺寸相匹配外,本示例中的屏障膜120在骨缺损区200的投影面积与骨缺损区200的面积大小相匹配,也就是说,本实施例屏障膜的长度和宽度由缺损骨区暴露面积大小确定,屏障膜的厚度也可根据骨缺损区具体设定,例如,可将其尺寸范围设置为50μm~500μm,以形成与骨缺损区大小相匹配的屏障膜,即该屏障膜与骨缺损区外廓紧密贴合,其光滑致密的结构有效地阻挡软组织长入骨生长区,以及光滑致密的结构有效地阻挡软组织长入骨生长区,同时光滑屏障膜不利于口腔细菌的黏附和攀爬,且体内因镁腐蚀而释放的碱性产物能有效杀死口腔滋生的细菌。
进一步的,为了将修复系统固定在口腔内的骨缺损区,如图1至图5所示,屏障膜120的边缘区域开设有多个贯穿其厚度的固定孔123,用于容置固定钉140,通过固定孔与固定钉配合使用以将屏障膜边缘与牙周骨固定防止滑移,达到稳定该一体化修复系统的作用。当然,本实施例对于固定孔的数量不作具体限定,可以根据实际需要进行设置,例如,在屏障膜的边缘区域设置四个固定孔,通过与固定钉匹配,以将整个修复系统种植体固定在病灶区。
需要说明的是,本示例的修复系统中各部位降解时间可以根据不同的临床使用特点设定,具体通过调节屏障膜厚度、原料中镁和聚合物的比例、骨填充支架中支柱的形状和排布密度来控制,实现针对患者不同情况的个性化设计,以满足不同个体对骨缺损植入物形状特异性的需求,在缩短植入物准备周期的同时简化植入手术的操作步骤,极大提升口腔颅颌面骨缺损再生修复率。
示例性的,如图5所示,示出了本实施例的修复体系种植在口腔颅颌面骨大体积缺损区上所同时达到的基本生理效果,其中,图5A是较微宽和深的骨缺损区,若在骨缺损区填充骨粉后再覆盖屏障膜,由于可吸收屏障膜较微柔软和薄,在降解吸收时,来自患者咀嚼力和成纤维软组织生长的压迫力导致骨生长区空间被挤占。而采用本实施例的软组织生长屏障膜和骨填充支架一体化的修复系统时,如图5B和局部放大图5C所示,示出了屏障膜阻止软组织长入骨生长区以及骨填充支架联合骨组织生长引导纤维填充在骨缺损区,具体地,将屏障膜120的第一弧形表面121(下表面)冠搭在种植体的边缘,或者完全覆盖种植体表面,屏障膜上预留的四个固定孔123与固位钉140匹配,用于将整个种植体固定在缺损的口腔颌骨底座210上(病灶区),阻止口腔软组织220进入骨生长区。相应的,在骨缺损区内,带有齿或螺纹等固定结构111的支柱所构成的骨填充支架110以及支柱上缠绕着骨细胞生长引导纤维130与骨缺损区的空隙相吻合。
本实施例的修复系统中的屏障膜外侧致密且光滑,口腔细菌不易黏附且在该系统埋入口腔后被血液充斥,发生水解和酶解后屏障膜向外所释放的碱性产物能抑制细菌滋生,而骨填充支架进一步支撑屏障膜,提高屏障膜支撑强度,纺丝纤维定向排列引导骨细胞取向生长,支架和纤维中释放的镁离子提高骨细胞活性,刺激骨细胞增殖以及分化。另外,本实施例的修复系统兼具抗菌和促成骨功能,可在原位刺激骨细胞增殖和分化的能力并防止了软组织长入成骨区,且满足了个体对骨缺损植入物形状特异性的需求,在缩短植入物准备周期的同时简化植入手术的操作步骤,极大提升口腔颅颌面骨缺损再生修复率。
如图6所示,本发明的另一方面,提供一种口腔引导骨再生修复系统的制备方法S300,采用该制备方法形成的口腔引导骨再生修复系统的具体结构可参考前文记载,在此不再赘述。具体制备方法S300包括以下步骤S310~S330:
S310、获取待修复口腔的骨缺损区的三维形态数据。
具体地,拍摄患者的全口CBCT和口内光学扫描以获得骨缺损区软硬组织信息和所需的病灶区影像数据,之后,利用图像分割算法分离出硬组织的三维影像数据并通过医学图像处理软件重建该患者口腔骨缺损的三维图像,定量测量后获得该缺损区的三维形态数据(例如,骨缺损区的深度、宽度以及长度等参数)。
S320、根据骨缺损区的三维形态数据,建立屏障膜-骨填充支架一体化三维模型。
具体地,根据步骤S310得到的骨缺损区的三维形态数据,采用Mimics Research21.0软件建立与骨缺损区深度相匹配的骨填充支架三维模型,并在硬组织三维模型的基础上根据软硬组织形貌特征构造大小、弯曲弧度、厚度合适的屏障膜三维模型,相当于屏障膜三维模型的面积与骨缺损区面积相匹配,以形成屏障膜-骨填充支架一体化三维模型。
S330、将屏障膜-骨填充支架一体化三维模型打印形成屏障膜-骨填充支架,并在骨填充支架上形成具有预设取向的骨细胞生长引导纤维,以获得口腔引导骨再生修复系统。
具体地,将步骤S320中形成的屏障膜-骨填充支架一体化三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式导出并进行切片操作,以获得分层切片信息,之后,根据分层切片信息,将预设聚合物和预设金属微粒熔融共混后,利用3D打印机打印形成屏障膜-骨填充支架,并利用静电纺丝技术在骨填充支架上按预设取向纺制骨细胞生长引导纤维,以获得口腔引导骨再生修复系统。也就是说,本实施例将步骤S320中形成的一体化三维模型通过3D打印机一步成形,将其打印形成屏障膜-骨填充支架,实现屏障膜和骨缺陷区填充物的一次性定制化成形,增强了屏障膜的载荷能力。同时,利用静电纺丝技术在骨填充支架上加入了利于骨细胞黏附和定向生长的有序纳米纤维,既原位诱导了成骨细胞的增殖和分化又增加了新生骨组织的强度。
需要说明的是,本实施例中提及的3D打印包括所有与增材制造相关的技术,纺丝技术包括所有能够制造出微纳米级别纤维丝的技术,对于本领域技术人员来说,可以根据实际需要进行选择,对此不作具体限定。
本实施例采用模型重建和3D打印技术实现屏障膜和骨填充支架一步成形,无需额外填充骨粉,一体化结构与患者骨缺损区匹配度好,生产效率高,简化修复植入手术流程,减少口腔感染风险,缩短病患痛苦时间。同时,一体化系统设计中的骨填充支架增加了屏障膜层的承载能力,不致其因受咀嚼力和软组织压迫而坍塌,降低了软组织挤占骨组织生长空间的风险。
需要说明的是,本实施例需要先将预设聚合物和预设的金属微粒原料通过双螺杆挤出机熔融共混后再作为3D打印和静电纺丝的原料使用。当然,对于本领域技术人员来说,还可以采用其他设备将其两种原料进行熔融共混,对其不作具体限定。
进一步需要说明的是,本实施例的预设聚合物可采用医用级热塑性可降解聚合物,包括聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乙烯醇、胶原、明胶等聚合物的单体聚合物或共聚物及其混合物中的一种或几种,金属微粒可采用镁或其合金粉末微粒,其中,合金元素可以为钙,锌等人体有益的金属元素,镁微粒尺寸在0.1μm~100μm。
具体地,可以选择取镁微粒与医用级聚己内酯预先经过双螺杆挤出机熔融共混后再作为3D打印和静电纺丝的原料使用。通过向静电纺丝聚合物基体中添加镁微粒,可以改善纯聚合物纤维的生物惰性,从而提高植入物促成骨效应。当然,对于本领域技术人员来说,可以根据实际需要选择其他原料。
仍需要说明的是,对于金属微粒和聚合物之间的含量比例可以根据具体需要进行设定,对此不作具体限定,例如,用于3D打印和静电纺丝的原料中镁或其合金微粒占聚合物基质量的范围均设置为0.1%~50%,通过调整原料中镁和聚合物的比例,以改善聚合物材料的水解惰性和生物相容性,从而调控体系的降解速率。另外,还可通过调节屏障膜厚度、骨填充支架中支柱的形状和排布密度(5%~50%),从而解决纯高分子支架降解速率过慢和过酸性水解产物造成的炎症刺激等问题。
在整个修复系统中,金属镁的加入不仅能有效抑制由于聚合物水解造成的过酸性环境所导致的炎症反应,另外,其组成中光滑且能释放碱性腐蚀产物的屏障膜(GBR膜)还具备一定抵抗细菌滋生的能力。形成的修复系统为骨组织的生长提供了足够的空间,同时具备完全可降解吸收特性,无需二次手术取出,还可加速了骨生长的速度,可缩短口腔骨缺损患者接受治疗的时间并提高植入术后恢复几率。
本发明提供一种口腔引导骨再生修复系统及其制备方法,相对于现有技术具有以下有益效果:第一、本发明的屏障膜与骨缺损区外廓紧密贴合,其光滑致密的结构有效地阻挡软组织长入骨生长区,同时光滑屏障膜不利于口腔细菌的黏附和攀爬。第二、支柱上的齿结构或螺纹结构利于微纳纤维丝和支柱的紧密缠绕而不致容易被剥离。第三、骨组织生长引导纤维在支架上有序定向缠绕,为新生骨细胞的定向生长提供便利条件,有利于生成更为强韧的新生骨组织,增强了植入物系统的稳定性而不致松动,利于骨细胞的黏附、迁移。第四、含镁骨填充支架和微纳纤维丝还具备原位刺激骨细胞增殖和分化的功能,并且镁和聚合物降解后形成的微环境酸碱中和,避免了聚合物腐蚀后过酸性对骨缺损区造成的刺激作用,且体内因镁腐蚀而释放的碱性产物能有效杀死口腔滋生的细菌。第五、整个修复系统植入物的降解产物可完全被人体吸收和并参与代谢,患者康复后无需二次手术取出支架残渣,大大减轻患者的心理和经济负担。第六、采用模型重建和3D打印技术实现屏障膜和骨填充支架一步成形,无需额外填充骨粉,以及,一体化结构与患者骨缺损区匹配度好,生产效率高,简化修复植入手术流程,减少口腔感染风险,缩短病患痛苦时间,还增加了屏障膜层的承载能力,不致其因受咀嚼力和软组织压迫而坍塌,降低了软组织挤占骨组织生长空间的风险。
可以理解的是,以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式,然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言,在不脱离本发明的精神和实质的情况下,可以做出各种变型和改进,这些变型和改进也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种口腔引导骨再生修复系统,其特征在于,包括:骨填充支架、屏障膜以及骨细胞生长引导纤维;其中,
所述屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,所述第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应;
所述骨填充支架设置在所述第一弧形表面上,以及,所述骨细胞生长引导纤维按照预设取向绕设在所述骨填充支架上,以引导所述骨缺损区内的骨细胞定向生长。
2.根据权利要求1所述的系统,其特征在于,所述骨填充支架包括多个支柱,所述支柱自所述第一弧形表面向所述骨缺损区延伸,其高度与所述骨缺损区的深度相匹配;以及,所述支柱上设置有固定结构,以使得所述骨细胞生长引导纤维取向性紧密绕设固定在所述支柱上。
3.根据权利要求2所述的系统,其特征在于,所述固定结构包括螺旋形的齿结构或螺纹结构。
4.根据权利要求2所述的系统,其特征在于,所述多个支柱沿所述第一弧形表面的长度方向间隔排布,并且,所述多个支柱的排布密度占所述骨缺损区的空间体积的5%~50%。
5.根据权利要求1至4任一项所述的系统,其特征在于,所述屏障膜在所述骨缺损区的投影面积与所述骨缺损区面积大小相匹配。
6.根据权利要求5所述的系统,其特征在于,所述屏障膜的边缘区域开设有多个贯穿其厚度的固定孔,用于容置固定钉,以将所述屏障膜固定在所述骨缺损区。
7.根据权利要求1至4任一项所述的系统,其特征在于,所述骨填充支架与所述屏障膜为一体成型结构。
8.一种口腔引导骨再生修复系统的制备方法,其特征在于,包括:
获取待修复口腔的骨缺损区的三维形态数据;
根据所述骨缺损区的三维形态数据,建立屏障膜-骨填充支架一体化三维模型;
将所述屏障膜-骨填充支架一体化三维模型打印形成屏障膜-骨填充支架,并在所述骨填充支架上形成具有预设取向的骨细胞生长引导纤维,以获得所述口腔引导骨再生修复系统。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述根据所述骨缺损区的三维形态数据,建立屏障膜-骨填充支架一体化三维模型,包括:
根据所述骨缺损区的三维形态数据,建立与所述骨缺损区深度相匹配的骨填充支架模型,并在所述骨填充支架模型上建立与所述骨缺损区面积相匹配的屏障膜模型,以形成屏障膜-骨填充支架一体化三维模型。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述将所述屏障膜-骨填充支架一体化三维模型打印形成屏障膜-骨填充支架,并在所述骨填充支架上形成具有预设取向的骨细胞生长引导纤维,以获得所述口腔引导骨再生修复系统,包括:
将所述屏障膜-骨填充支架一体化三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式导出并进行切片操作,以获得分层切片信息;
根据所述分层切片信息,将预设聚合物和预设金属微粒熔融共混后,利用3D打印机打印形成屏障膜-骨填充支架,并利用静电纺丝技术在所述骨填充支架上按预设取向纺制骨细胞生长引导纤维,以获得所述口腔引导骨再生修复系统。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112386345A (zh) * 2020-11-13 2021-02-23 苏州诺普再生医学有限公司 一种牙槽骨增量支架系统
CN113749826A (zh) * 2021-08-25 2021-12-07 西安交通大学 一种3d打印的可降解胸肋骨植入物
CN115607309A (zh) * 2022-10-21 2023-01-17 华中科技大学 一种3d打印peek材料引导性骨再生膜的方法及其产品
CN116019610A (zh) * 2023-01-09 2023-04-28 北京大学口腔医学院 一种多层帽型垂直增高颌骨缺损修复体及其制备方法
CN116392646A (zh) * 2021-12-28 2023-07-07 诺一迈尔(苏州)医学科技有限公司 一种引导骨再生屏障膜

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020160175A1 (en) * 2001-04-26 2002-10-31 Pirhonen Eija Marjut Bone grafting materials
US20140296996A1 (en) * 2011-10-18 2014-10-02 Postech Academy-Industry Foundation Membrane-type artificial scaffold and method for fabricating same
US20160135955A1 (en) * 2013-06-20 2016-05-19 Syracuse University Shape-memory-actuated materials for accelerated healing of orthopedic injuries
CN107260340A (zh) * 2017-05-31 2017-10-20 司家文 牙槽骨缺损植骨区的保护结构
CN110665069A (zh) * 2019-10-14 2020-01-10 广东工业大学 一种用于骨修复抗感染的熔体电纺复合纤维支架的制备方法
CN210384490U (zh) * 2019-03-13 2020-04-24 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种骨缺损的修复装置

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020160175A1 (en) * 2001-04-26 2002-10-31 Pirhonen Eija Marjut Bone grafting materials
US20140296996A1 (en) * 2011-10-18 2014-10-02 Postech Academy-Industry Foundation Membrane-type artificial scaffold and method for fabricating same
US20160135955A1 (en) * 2013-06-20 2016-05-19 Syracuse University Shape-memory-actuated materials for accelerated healing of orthopedic injuries
CN107260340A (zh) * 2017-05-31 2017-10-20 司家文 牙槽骨缺损植骨区的保护结构
CN210384490U (zh) * 2019-03-13 2020-04-24 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种骨缺损的修复装置
CN110665069A (zh) * 2019-10-14 2020-01-10 广东工业大学 一种用于骨修复抗感染的熔体电纺复合纤维支架的制备方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112386345A (zh) * 2020-11-13 2021-02-23 苏州诺普再生医学有限公司 一种牙槽骨增量支架系统
CN112386345B (zh) * 2020-11-13 2021-07-13 苏州诺普再生医学有限公司 一种牙槽骨增量支架系统
WO2022100574A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 苏州诺普再生医学有限公司 一种牙槽骨增量支架系统
CN113749826A (zh) * 2021-08-25 2021-12-07 西安交通大学 一种3d打印的可降解胸肋骨植入物
CN116392646A (zh) * 2021-12-28 2023-07-07 诺一迈尔(苏州)医学科技有限公司 一种引导骨再生屏障膜
CN115607309A (zh) * 2022-10-21 2023-01-17 华中科技大学 一种3d打印peek材料引导性骨再生膜的方法及其产品
CN116019610A (zh) * 2023-01-09 2023-04-28 北京大学口腔医学院 一种多层帽型垂直增高颌骨缺损修复体及其制备方法

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