CN111759544B - 一种口腔骨再生修复系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种口腔骨再生修复系统及其制备方法,属于口腔种植技术领域。其中,制备方法包括:获取待修复口腔的骨缺损区的三维形态数据;根据骨缺损区的三维形态数据,分别建立屏障膜三维模型和骨支架三维模型;根据屏障膜三维模型,打印形成载药屏障膜,载药屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应;根据骨支架三维模型,在载药屏障膜的第一弧形表面上打印形成载药多孔骨支架,以获得口腔骨再生修复系统。本发明采用3D打印技术可实现载药屏障膜和载药多孔骨支架分次成形,两步成形法有效避免了载药屏障膜内具有促进软组织愈合及抗菌功能的药物在制备过程中发生热分解。
Description
技术领域
本发明属于口腔种植技术领域,具体涉及一种口腔骨再生修复系统的制备方法与一种口腔骨再生修复系统。
背景技术
颅颌面骨是口腔骨组织的重要组成部分,不仅起骨性支持作用,还是咀嚼、吞咽和语言等功能的结构基础。各种致病因素如肿瘤、外伤、放射性骨坏死、骨髓炎、牙周炎或先天性疾病均可导致骨缺损及缺失,其发病率占口腔疾病首位。严重的颅颌面骨缺损会进一步引起面部畸形和功能障碍,同时也增加了后继口腔修复治疗的难度,给患者生理和心理上带来巨大痛苦。颅颌面骨缺损修复重建手术难度大,如何实现真正意义上的功能重建,长期以来一直是一个世界性难题。
目前,引导组织再生术(Guided tissue regeneration,GTR)、植骨术、结合各种生长因子的口腔颅颌面骨再生术是获得健康骨组织再生最主要的手术方法。在患口腔骨缺损疾病时,不同患者缺损的部位和形态各异,存在不同形式和不同程度的骨吸收破坏。传统口腔颅颌面骨修复手术是在牙龈翻瓣后在骨缺损区域直接植入骨粉,再覆盖上一层软组织生长屏障膜以防止软组织生长过快从而占据骨组织生长空间,造成成骨量不足的缺陷,这就要求屏障膜需要满足:(1)选择性过滤能力,只需体液与养分穿入,避免牙龈组织的穿透;(2)生物安全性,无毒性、细胞/组织相容性好;(3)具有一定强度。而传统的可吸收胶原膜或钛膜,缺乏一定的抗感染能力和促进组织愈合的功能,在进行骨增量手术后常出现缺损区软组织不足和细菌感染的现象。
因此,针对上述屏障膜存在的问题,以及,口腔骨吸收破坏形式各异,存在植入骨粉手术时间长,不易堆积,操作复杂,易引起感染等缺点,有必要开发一种新的口腔骨再生修复系统,其包括的屏障膜可满足上述需求条件,以及能够实现个性化定制、抵抗口腔局部细菌滋生、快速拉拢软组织愈合及促进骨缺损区骨组织原位再生。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一,提供一种口腔骨再生修复系统的制备方法与一种口腔骨再生修复系统。
本发明的一方面,提供一种口腔骨再生修复系统的制备方法,具体步骤包括:
获取待修复口腔的骨缺损区的三维形态数据;
根据所述骨缺损区的三维形态数据,分别建立屏障膜三维模型和骨支架三维模型;
根据所述屏障膜三维模型,打印形成载药屏障膜,所述载药屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,所述第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应;
根据所述骨支架三维模型,在所述载药屏障膜的所述第一弧形表面上打印形成载药多孔骨支架,以获得所述口腔骨再生修复系统。
可选的,所述根据所述骨缺损区的三维形态数据,分别建立屏障膜三维模型和骨支架三维模型,包括:
根据所述骨缺损区的三维形态数据,建立与所述骨缺损区大小、深度、轮廓相匹配的屏障膜三维模型,以及,建立与所述骨缺损区形状相匹配的骨支架三维模型。
可选的,所述根据所述屏障膜三维模型,打印形成载药屏障膜,包括:
将所述屏障膜三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式;
在3D打印机中,以载药凝胶为原料,采用常温喷头在温度范围为40℃~60℃的条件下,打印形成所述载药屏障膜。
可选的,所述载药凝胶包括水凝胶基体和第一预设药物;其中,
所述水凝胶基体包括海藻硅酸钠或明胶中的至少一者;
所述第一预设药物包括烟碱、甲硝唑、环丙沙星、金属镁及其合金微粒、环孢素、溶菌酶、地喹氯氨、西地碘、葡萄糖酸氯己定、2%氯亚明、氧化锌丁香油糊剂、氢氧化钙糊剂、地塞米松、全反式维甲酸类药物中至少一者。
可选的,所述载药凝胶采用下述步骤制作形成:
将所述明胶和/或所述海藻酸钠溶解在去离子水中,以形成所述水凝胶基体;
按照所述第一预设药物质量为所述水凝胶基体质量的0.01%~10%的比例进行混合,获得混合药物溶液;
在所述混合药物溶液中逐滴滴加0.05mol/L~0.15mol/L的CaCl2水溶液直至溶液完全交联,以形成所述载药凝胶。
可选的,所述根据所述骨支架三维模型,在所述载药屏障膜的所述第一弧形表面上打印形成载药多孔骨支架,包括:
将所述骨支架三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式;
在3D打印机中,以第二预设药物与高聚物基体为原料,采用高温喷头在温度范围为150℃~200℃的条件下,在所述载药屏障膜的所述第一弧形表面上打印形成所述载药多孔骨支架。
可选的,所述第二预设药物与所述高聚物基体采用下述步骤制作形成3D打印的原料,包括:
按照第二预设药物质量为高聚物基体质量的0.1%~30%的比例进行搅拌共混,并经熔融挤出后形成3D打印的原料。
本发明的另一方面,提供一种口腔骨再生修复系统,采用前文记载的所述方法制得。
可选的,所述载药多孔骨支架自所述第一弧形表面向所述骨缺损区方向层叠设置,其中,
相邻的两层所述载药多孔骨支架沿所述第一弧形表面的长度方向和宽度方向依次交错排列。
可选的,所述载药多孔骨支架的孔隙率范围为60%~90%。
本发明提供一种口腔骨再生修复系统的制备方法,具体步骤包括:获取待修复口腔的骨缺损区的三维形态数据,根据骨缺损区的三维形态数据,分别建立屏障膜三维模型和骨支架三维模型,根据屏障膜三维模型,打印形成载药屏障膜,载药屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应,根据骨支架三维模型,在载药屏障膜的第一弧形表面上打印形成载药多孔骨支架,以获得口腔骨再生修复系统。本发明提出的制备方法是基于3D打印技术形成口腔骨再生修复系统,利用3D打印技术,可实现载药屏障膜和载药多孔骨支架分次成形,两步成形法有效避免了载药屏障膜内具有促进软组织愈合及抗菌功能的药物在制备过程中发生热分解。并且,采用本发明的制备方法形成的口腔骨再生修复系统不仅满足了不同患者人群对于口腔骨缺损形状特异性的需求,同时具有抵抗口腔局部细菌滋生、快速拉拢软组织愈合及促进骨缺损区骨组织原位再生的功能。
附图说明
图1为本发明一实施例的一种口腔骨再生修复系统的制备方法的流程框图;
图2为本发明另一实施例的口腔骨再生修复系统的制备方法的流程示意图;
图3为本发明另一实施例的一种口腔骨再生修复系统的立体图;
图4为本发明另一实施例的一种口腔骨再生修复系统的正视图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护范围。
如图1所示,本发明的一方面,提供一种口腔骨再生修复系统的制备方法S100,具体包括以下步骤S110~S140:
S110、获取待修复口腔的骨缺损区的三维形态数据。
具体地,一并结合图2所示,拍摄患者待修复口腔颅颌面骨锥形射束电脑断层扫描(CBCT)和口内光学扫描,以获得缺损区软硬组织信息和所需的病灶区影像数据(如图2a-2c),之后,利用图像分割算法分离出硬组织的三维影像数据,并通过医学图像处理软件重建该患者口腔骨缺损的三维图像,定量测量后获得该缺损区的三维形态数据,例如,骨缺损区的深度、宽度、长度以及轮廓等参数(如图2d)。
S120、根据骨缺损区的三维形态数据,分别建立屏障膜三维模型和骨支架三维模型。
具体的,根据步骤S110中获得的骨缺损区的三维形态数据,示例性的,根据骨缺损区的形状尺寸数据,建立与骨缺损区形状相匹配的骨支架三维模型(硬组织三维模型)。进一步的,再根据缺损区三维形态数据中软组织的形貌特征构造大小、深度、轮廓等,建立建立与骨缺损区大小、深度、轮廓相匹配的屏障膜三维模型。
S130、根据屏障膜三维模型,打印形成载药屏障膜,载药屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应。也就是说,该第一弧形表面朝向骨缺损区并与其相贴合。
需要说明的是,针对口腔骨吸收破坏形式各异,目前的技术方案存在植入骨粉手术时间长,不易堆积,操作复杂,易引起感染等缺点。而3D打印技术与再生医学、生物材料、计算机技术等新技术的结合,可以满足患者特定部位的解剖结构、生理功能和治疗需求,在三维数字模型驱动下,定位装配生物材料,制造一款能够个性化定制、材质可吸收的口腔骨种植体是目前口腔修复研究前沿。因此,本实施例中采用3D打印技术将上述步骤形成的屏障膜三维模型和骨支架三维模型打印形成修复系统。应当理解的是,本实施例的系统广义上可由任意与增材制造相关的技术获得,不仅仅局限于熔融沉积型3D打印技术,对于本领域技术人员来说,可以根据实际需要进行选择。
进一步需要说明的是,本实施例可根据不同患者待修复口腔的不同尺寸,通过调节3D打印的参数来调整载药屏障膜的深度、轮廓、大小等尺寸,以精确匹配患者口腔软组织缺损轮廓,实现针对患者不同情况的个性化设计。
具体的,一并结合图2e和图2f,步骤S130包括:将屏障膜三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式(.STL文件格式),之后,采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中。进一步的,再根据待修复骨缺损区的尺寸和三维模型的尺寸计算3D打印原料的用量,将3D打印原料置于打印机中打印,以形成载药屏障膜210。
值得注意的是,为了促进软组织愈合以及具有抗菌的功能,本实施例采用载药凝胶为原料,并采用常温喷头在温度范围为40℃~60℃,打印速率范围为1mm/s~3mm/s,打印压强范围为5kPa~15kPa,打印速率范围为5mm/s~15mm/s,打印层厚度范围为300μm~500μm的条件下,在3D打印机中,打印形成致密度100%的载药屏障膜。
进一步的,本实施例的载药凝胶包括水凝胶基体和第一预设药物。其中,水凝胶基体包括海藻硅酸钠或明胶中的至少一者,而第一预设药物包括烟碱、甲硝唑、环丙沙星、金属镁及其合金微粒、环孢素、溶菌酶、地喹氯氨、西地碘、葡萄糖酸氯己定、2%氯亚明、氧化锌丁香油糊剂、氢氧化钙糊剂、地塞米松、全反式维甲酸类药物中至少一者。当然,对于本领域技术人员来说,可以根据实际情况选择其他药物,对此不作具体限定。
需要说明的是,本实施例的载药凝胶可采用下述步骤制作形成:将明胶和/或海藻酸钠溶解在去离子水中,以形成水凝胶基体,之后,按照第一预设药物质量为水凝胶基体质量的0.01%~10%的比例进行混合,获得混合药物溶液。之后,在混合药物溶液中逐滴滴加0.05mol/L~0.15mol/L的CaCl2水溶液直至溶液完全交联,以形成载药凝胶。这样,载药屏障膜内的药物大分子被水凝胶包覆,可在2~4周内释放完毕,匹配了软组织愈合周期,以促进软组织生长。
进一步需要说明的是,本实施例可以单独将明胶或海藻硅酸钠溶解在去离子水中,形成水凝胶基体,也可以将明胶溶解在去离子水中形成第一溶液,再将海藻硅酸钠溶解在去离子水中,形成第二溶液,之后,将上述形成的第一溶液与第二溶液按任意比例共混形成混合溶液,即形成了水凝胶基体。例如,将明胶溶解在去离子水中,在50℃~70℃的水浴中制成6%~10%(w:w)的透明第一溶液;将海藻酸钠粉溶解在去离子水中,常温下制成4%~6%(w:w)的乳白色第二溶液;将第一溶液和第二溶液按任意比例共混得到混合溶液,按计算所得抗菌/促进软组织愈合药物与混合溶液混合获得混合药物溶液,再向混合药物溶液中逐滴滴加0.05mol/L~0.15mol/L的CaCl2水溶液直至溶液完全交联形成载药凝胶即可用于3D打印。
仍需要说明的是,由于本实施例采用常温喷头,常温打印条件可有效避免载药凝胶内药物大分子在3D打印过程中热分解,以得到紧密贴合骨缺损区外廓的韧性载药屏障膜,阻止了软组织长入成骨空间,且载药凝胶中担载的药物分子可以有效杀死口腔内容易滋生的细菌,并能快速拉拢软组织愈合覆盖创面。
S140、根据骨支架三维模型,在载药屏障膜的第一弧形表面上打印形成载药多孔骨支架,以获得口腔骨再生修复系统。
需要说明的是,本实施例同样可根据不同患者待修复口腔的不同尺寸,通过调节3D打印的参数来调整载药多孔骨支架的尺寸,以精确匹配患者口腔硬组织缺损轮廓,达到为病患量身定制的效果,同时获得优异的支撑性能。
具体的,一并结合图2g,同样将骨支架三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式(.STL文件格式),在3D打印机中,以第二预设药物与高聚物基体为原料,采用高温喷头在温度范围为150℃~200℃,打印速率范围为3mm/s~5mm/s,打印压强范围为15kPa~30kPa,打印速率范围为15mm/s~25mm/s,打印层厚度范围为300μm~500μm的条件下,在载药屏障膜210的第一弧形表面上打印形成载药多孔骨支架220。也就是说,在载药屏障膜朝向骨缺损区的一侧打印形成载药多孔骨支架,该载药多孔骨支架的形状大小与骨缺损区相匹配。
需要说明的是,本实施例形成的载药多孔骨支架具有一定孔隙率,其孔隙率范围为60%~90%,以将药物分子释放至待修复的骨缺损区。
进一步的,在步骤S140中,第二预设药物与高聚物基体采用下述步骤制作形成3D打印的原料,具体包括:按照第二预设药物质量为高聚物基体质量的0.1%~30%的比例进行搅拌共混,并经熔融挤出后形成3D打印的原料。这样,载药多孔骨支架中的第二预设药物被高聚物基体包覆,能够达到2~4月的释放周期,匹配了骨组织愈合的周期。
需要说明的是,对于熔融挤出的方法不作具体限定,例如,在一些实施例中,可采用双螺杆熔融挤出机,也就是说,将第二预设药物与高聚物基体经双螺杆熔融挤出共混后装入打印机注射器中,装配完毕后设定上述打印参数,以在载药屏障膜的基础上打印出载药多孔骨支架,最后得到复合口腔骨再生修复系统。
进一步需要说明的是,本实施例的复合口腔再生修复系统中所有原料均为可吸收材料,其降解产物可完全被吸收并参与人体代谢,患者康复后无需二次手术取出骨支架残渣。基于此,本示例中的载药多孔骨支架以医用级可降解高聚物为基体,其中,高聚物可以采用聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚乙烯醇、胶原、明胶等聚合物的单体聚合物或共聚物及其混合物中的一种或几种。另外,为了匹配骨组织愈合的周期,在高聚物基体中加入了促成骨药物(第二预设药物),其中,促成骨药物可以为磷酸三钙、羟基磷灰石、金属镁及其合金、金属锌及其合金、碳酸镁/锌、氯化镁/锌、硫酸镁/锌等,以及其他在200℃以下具有热稳定性的药物中的任意一种,并且,该药物以微纳米粒子的形式添加。
本实施例在高温打印条件下得到的硬质载药多孔骨支架,可根据骨缺损空间大小灵活调控载药多孔骨支架孔隙率,在发挥维持成骨空间的功能的同时,还可达到原位促进骨细胞增殖和分化的功能。通过本实施例制备形成的载药多孔骨支架可代替传统的骨粉,减少了手术操作中骨粉填充的步骤,避免了人为操作时骨粉添加量不当等医疗事故的发生,同时缩短了手术时间,简化了临床引导骨再生手术填充骨粉的操作步骤,减少术后罹患细菌感染和其他并发症的风险。另外,本实施例采用两步成形法有效避免了载药屏障膜内具有促进软组织愈合及抗菌功能的药物在制备载药多孔骨支架的过程中发生热分解,以及,形成的该修复系统各个部件采用不同的载药基体材料实现不同的释药周期,以匹配软组织和骨组织的愈合周期。再者,本实施例的系统可精确匹配口腔颅颌面软硬组织缺损轮廓,可满足颅颌骨不同程度缺损的修复需求。
下面将结合几个具体实施例进一步说明口腔骨再生修复系统的制备方法:
实施例1
本实施例提供一种复合口腔再生修复系统的制备方法,具体制备过程包括以下步骤:
S1、对于轻症颌骨骨折患者,对患者进行全口光学扫描,并基于CBCT所得的医学影像数据,采用图像分割算法分离出缺损颌骨的三维影像数据,并利用Mimics Research21.0医学图像处理软件,重建该患者口腔内缺损的颌骨三维图像,并定量测量后获得该颌骨缺损区的三维形态数据。
S2、根据颌骨缺损区的三维形态数据,重建出缺损的颌骨的骨支架三维模型,包括缺损的形状、大小和位置,并且,在颌骨缺损区的骨支架三维模型的基础上,根据软组织形貌构造大小、深度、轮廓构建尺寸合适的屏障膜三维模型。
S3、根据屏障膜三维模型,将所获得的屏障膜三维模型导出成3D打印机可识别的.STL文件格式,采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中。根据计算值确定载药屏障膜的原料为水凝胶:烟碱=99.99:0.01(w:w),将海藻酸钠粉溶解在去离子水中,在常温下制成4%(w:w)的乳白色溶液,将计算所得的0.01%烟碱与海藻酸钠溶液混合获得混合药物溶液,再向混合药物溶液中逐滴滴加0.1mol/L的CaCl2水溶液直至溶液完全交联形成载药凝胶。之后,以该载药凝胶为原料,采用常温打印喷头,设定打印速率为2mm/s,打印压强为10kPa,打印速率为10mm/s,打印层厚为400μm,喷头温度为50℃,获得致密度100%的载药屏障膜。
S4、根据骨支架三维模型,将所获得的骨支架三维模型导出成3D打印机可识别的.STL文件格式,并采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中,将聚己内酯与无水氯化镁颗粒按照97:3的质量百分比经双螺杆熔融挤出共混后装入打印机注射器中,装配完毕设定打印速率为4mm/s,打印压强为20kPa,打印速率为20mm/s,打印层厚设定为为400μm,打印温度为170℃,由于患者的牙槽骨缺损体积较大,本实施例设计载药多孔骨支架的孔隙率为90%,并在载药屏障膜的基础上打印出载药多孔骨支架,最后得到复合口腔骨再生修复系统。
实施例2
本实施例提供一种复合口腔再生修复系统的制备方法,具体制备过程包括以下步骤:
S1、对于轻症牙槽骨坏死患者,对患者进行全口光学扫描,并基于CBCT所得的医学影像数据,采用图像分割算法分离出缺损牙槽骨的三维影像数据,并利用Mimics Research21.0医学图像处理软件,重建该患者口腔内缺损的牙槽骨三维图像,并定量测量后获得该颌骨缺损区的三维形态数据。
S2、根据颌骨缺损区的三维形态数据,重建出缺损骨的骨支架三维模型,包括缺损的形状、大小和位置,并且,在牙槽骨缺损区的骨支架三维模型的基础上,根据软组织形貌构造大小、深度、轮廓构建尺寸合适的屏障膜三维模型。
S3、根据屏障膜三维模型,将所获得的屏障膜三维模型导出成3D打印机可识别的.STL文件格式,采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中。根据计算值确定载药屏障膜的原料为水凝胶:葡萄糖酸氯己定=98:2(w:w),将明胶溶解在去离子水中,在60℃水浴下制成6%(w:w)的透明溶液,将计算所得的2%葡萄糖酸氯己定与明胶溶液混合获得混合药物溶液,再向混合药物溶液中逐滴滴加0.1mol/L的CaCl2水溶液直至溶液完全交联形成载药凝胶。之后,以该载药凝胶为原料,采用常温打印喷头,设定打印速率为2mm/s,打印压强为10kPa,打印速率为10mm/s,打印层厚为400μm,喷头温度为50℃,获得致密度100%的载药屏障膜。
S4、根据骨支架三维模型,将所获得的骨支架三维模型导出成3D打印机可识别的.STL文件格式,并采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中,将聚乳酸与羟基磷灰石(HA,D50=50nm)按照95:5的质量百分比经双螺杆熔融挤出共混后装入打印机注射器中,装配完毕设定打印速率为4mm/s,打印压强为20kPa,打印速率为20mm/s,打印层厚设定为为400μm,打印温度为200℃,由于患者的牙槽骨缺损体积较大,本实施例设计载药多孔骨支架的孔隙率为85%,并在载药屏障膜的基础上打印出载药多孔骨支架,最后得到复合口腔骨再生修复系统。
实施例3
本实施例提供一种复合口腔再生修复系统的制备方法,具体制备过程包括以下步骤:
S1、对于中重症牙槽骨坏死患者,对患者进行全口光学扫描,并基于CBCT所得的医学影像数据,采用图像分割算法分离出缺损牙槽骨的三维影像数据,并利用MimicsResearch 21.0医学图像处理软件,重建该患者口腔内缺损的牙槽骨三维图像,并定量测量后获得该颌骨缺损区的三维形态数据。
S2、根据颌骨缺损区的三维形态数据,重建出缺损骨的骨支架三维模型,包括缺损的形状、大小和位置,并且,在牙槽骨缺损区的骨支架三维模型的基础上根据软组织形貌构造大小、深度、轮廓构建尺寸合适的屏障膜三维模型。
S3、根据屏障膜三维模型,将所获得的屏障膜三维模型导出成3D打印机可识别的.STL文件格式,并采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中。根据计算值确定载药屏障膜的原料为水凝胶:地塞米松=95:5(w:w),将海藻酸钠粉溶解在去离子水中,在常温下制成5%(w:w)的乳白色第一溶液A,将明胶溶解在去离子水中,在60℃水浴下制成8%(w:w)的透明第二溶液B,将第一溶液A和第二溶液B按照3:1(v:v)的比例混合得到混合溶液C。将计算所得的5%地塞米松与混合溶液C混合获得混合药物溶液D,再向混合药物溶液D中逐滴滴加0.1mol/L的CaCl2水溶液直至溶液完全交联形成载药凝胶。之后,以该载药凝胶为原料,采用常温打印喷头,设定打印速率为2mm/s,打印压强为10kPa,打印速率为10mm/s,打印层厚为400μm,喷头温度为50℃,获得致密度100%的载药屏障膜。
S4、根据骨支架三维模型,将所获得的骨支架三维模型导出成3D打印机可识别的.STL文件格式,并采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中,将聚乳酸乙醇酸与磷酸三钙(TCP,D50=100nm)按照94:6的质量百分比经双螺杆熔融挤出共混后装入打印机注射器中,装配完毕设定打印速率为4mm/s,打印压强为20kPa,打印速率为20mm/s,打印层厚设定为为400μm,打印温度为180℃,由于患者的牙槽骨缺损体积较大,本实施例设计载药多孔骨支架的孔隙率为80%,并在载药屏障膜的基础上打印出载药多孔骨支架,最后得到复合口腔骨再生修复系统。
实施例4
本实施例提供一种复合口腔再生修复系统的制备方法,并且,本实施例还结合图2给出了该修复系统的应用(包括术前准备和术后检验)。
具体地,在采用本实施例的制备方法制备得到该修复系统之前,需要先对患者待修复口腔的具体情况做分析,示例性的,如图2所示,对45岁牙槽骨严重缺损且不喜热食的患者进行颅颌面数字化平台将患者的面部扫描数据以及口腔扫描数据录入(图2a、2b),记录口腔骨缺损区的探诊深度、根分叉水平探入深度等,并进行全口CBCT检查和口内光学扫描以获得缺损区软硬组织信息,通过数据分析确定该患者可以进行牙周组织引导再生术并确定植入方案。
根据上述确定的植入方案,下面给出相应的复合口腔再生修复系统的制备方法,这样获得的修复系统尺寸与待修复的骨缺损区的尺寸相匹配,以精确匹配患者口腔软硬组织缺损轮廓,达到为病患量身定制的效果。其中,具体制备过程包括以下步骤:
S1、基于CBCT所得的医学影像数据(如图2c),采用图像分割算法分离出硬组织的三维影像数据,并利用Mimics Research21.0医学图像处理软件,重建该患者口腔内缺损的硬组织(牙槽骨)三维图像,并定量测量后获得该颌骨缺损区的三维形态数据。
S2、根据颌骨缺损区的三维形态数据,并重建出缺损骨的骨支架三维模型,包括缺损的形状、大小和位置(如图2d);并且,在牙槽骨缺损区的骨支架三维模型的基础上根据软组织形貌构造大小、深度、轮廓构建尺寸合适的屏障膜三维模型。
S3、根据屏障膜三维模型,将所获得的屏障膜三维模型导出成3D打印机可识别的.STL文件格式,并采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中。根据计算值确定载药屏障膜的原料为水凝胶:甲硝唑=90:10(w:w),将海藻酸钠粉溶解在去离子水中,在常温下制成6%(w:w)的乳白色第一溶液A,将明胶溶解在去离子水中,在60℃水浴下制成10%(w:w)的透明第二溶液B,将第一溶液A和第二溶液B按照1:1(v:v)的比例混合得到混合溶液C。将计算所得的10%甲硝唑与混合溶液C混合获得混合药物溶液D,再向混合药物溶液D中逐滴滴加0.1mol/L的CaCl2水溶液直至溶液完全交联形成载药凝胶。之后,以该载药凝胶为原料,采用常温打印喷头,设定打印速率为mm/s,打印压强为10kPa,打印速率为10mm/s,打印层厚为400μm,喷头温度为50℃,获得致密度100%的载药屏障膜(如图2e和图2f)。
S4、根据骨支架三维模型,将所获得的骨支架三维模型导出成3D打印机可识别的.STL文件格式,并采用Simplify 3D切片软件对三维模型进行切片分层处理,并生成对应的打印路径文件,导入3D打印机中,将聚己内酯与纯镁微粒(D50=10μm)按照70:30的质量百分比经双螺杆熔融挤出共混后装入打印机注射器中,装配完毕设定打印速率为4mm/s,打印压强为30kPa,打印速率为20mm/s,打印层厚设定为为400μm,打印温度为170℃,由于患者的牙槽骨缺损体积较大,本实施例设计载药多孔骨支架的孔隙率为70%,并在载药屏障膜的基础上打印出载药多孔骨支架(如图2g),最后得到复合口腔骨再生修复系统。
需要说明的是,在制备形成复合口腔骨再生修复系统之后,拔除患者口内余留松动牙,导板引导下即刻种植,将该修复系统植入到病人口腔中,无需固位钉即可自行贴附。并且,还可以在术后对患者进行咀嚼功能、语音功能以及面部美学评估与修复前进行对比,以对整个种植体治疗有效性进行评估。
如图3和图4所示,本发明的另一方面,提供一种口腔骨再生修复系统200,采用前文记载的方法制得。
应当理解的是,如图3和图4所示,根据前文记载的制备方法得到的口腔骨再生修复系统包括载药屏障膜210和载药多孔骨支架220,其中,该载药屏障膜为水凝胶体系,具有抗菌和促进软组织愈合功能,其次,载药多孔骨支架为硬质可降解高聚物体系,具有促进骨组织愈合的功能。
具体的,本实施例的载药屏障膜210包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面211和第二弧形表面212,第一弧形表面211与待修复口腔的骨缺损区相对应,即该第一弧形表面211朝向骨缺损区并与其贴合,以及,载药多孔骨支架220自第一弧形表面211向骨缺损区方向层叠设置,其中,相邻的两层载药多孔骨支架220沿第一弧形表面211的长度方向和宽度方向依次交错排列,并且,载药多孔骨支架220的孔隙率范围为60%~90%。也就是说,本实施例的载药多孔骨支架交错排列,其具体交错排列的角度可以根据骨缺损区的形状进行设置,例如,每相邻两层的载药多孔骨支架呈90度交错排列,然后,再将交错排列的各层载药多孔支架依次层叠在一起,这样,有利于将药物分子释放出,以促进骨组织愈合,并且,其层叠的高度还可根据骨缺损区的深度进行具体设置,对此不作具体限定。
该系统不仅满足了不同患者人群对于口腔骨缺损形状特异性的需求,同时实现了抵抗口腔局部细菌滋生、快速拉拢软组织愈合及促进骨缺损区骨组织原位再生的功能。实现了将材料学、机械制造学和再生医学有机结合达到临床转化的目的。
本发明提供一种口腔骨再生修复系统及其制备方法,相对于现有技术具有以下技术效果:第一、本发明基于3D打印技术形成的口腔骨再生修复系统,利用3D打印技术,可实现载药屏障膜和载药多孔骨支架分次成形,两步成形法有效避免了载药屏障膜内具有促进软组织愈合及抗菌功能的药物在制备过程中发生热分解。第二、本发明采用对口腔软硬组织医学造影-模型重建的方法精确再现口腔颅颌面骨缺损模型,精确匹配患者口腔软硬组织缺损轮廓,达到为病患量身定制的效果,同时获得优异的支撑性能。第三、本发明用载药多孔骨支架代替骨粉,减少了手术操作中骨粉填充的步骤,避免了人为操作时骨粉添加量不当等医疗事故的发生,同时缩短了手术时间。第四、本发明形成的口腔骨再生修复系统不仅满足了不同患者人群对于口腔骨缺损形状特异性的需求,同时具有抵抗口腔局部细菌滋生、快速拉拢软组织愈合及促进骨缺损区骨组织原位再生的功能。第五、本发明的修复系统各个部件采用不同的载药基体材料实现不同的释药周期,以匹配软组织和骨组织愈合周期,另外,本发明的复合口腔再生修复系统中所有原料均为可吸收材料,其降解产物可完全被吸收并参与人体代谢,患者康复后无需二次手术取出骨支架残渣。
可以理解的是,以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式,然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言,在不脱离本发明的精神和实质的情况下,可以做出各种变型和改进,这些变型和改进也视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种口腔骨再生修复系统的制备方法,其特征在于,具体步骤包括:
获取待修复口腔的骨缺损区的三维形态数据;
根据所述骨缺损区的三维形态数据,建立与所述骨缺损区大小、深度、轮廓相匹配的屏障膜三维模型;
将海藻硅酸钠溶解在去离子水中形成第一溶液;和/或,将明胶溶解在去离子水中形成第二溶液;
第一溶液和/或第二溶液形成水凝胶基体;
按照第一预设药物质量为所述水凝胶基体质量的0.01%~10%的比例进行混合,获得混合药物溶液;
在所述混合药物溶液中逐滴滴加0.05mol/L~0.15mol/L的CaCl2水溶液直至溶液完全交联,以形成载药凝胶;
将所述屏障膜三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式;
在3D打印机中,以所述载药凝胶为原料,采用常温喷头在温度范围为40℃~60℃的条件下,打印形成致密度100%的载药屏障膜;其中,
所述载药屏障膜包括沿其厚度方向相对设置的第一弧形表面和第二弧形表面,所述第一弧形表面与待修复口腔的骨缺损区相对应;
以及,
建立与所述骨缺损区形状相匹配的骨支架三维模型;
将所述骨支架三维模型转化为3D打印机可识别的机器指令文件格式;
以第二预设药物与高聚物基体经熔融挤出后形成3D打印的原料,将原料导入3D打印机注射器中,采用高温喷头在温度范围为150℃~200℃的条件下,在所述载药屏障膜的所述第一弧形表面上打印形成载药多孔骨支架;其中,
载药多孔骨支架中的第二预设药物被高聚物基体包覆,所述载药多孔骨支架具有一定的孔隙率,以获得所述口腔骨再生修复系统。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述载药凝胶包括水凝胶基体和第一预设药物;其中,
所述水凝胶基体包括海藻硅酸钠和明胶中的至少一者;
所述第一预设药物包括烟碱、甲硝唑、环丙沙星、金属镁及其合金微粒、环孢素、溶菌酶、地喹氯氨、西地碘、葡萄糖酸氯己定、2%氯亚明、氧化锌丁香油糊剂、氢氧化钙糊剂、地塞米松、全反式维甲酸类药物中至少一者。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二预设药物质量为所述高聚物基体质量的0.1%~30%。
4.一种口腔骨再生修复系统,采用权利要求1至3任一项所述的方法制得。
5.根据权利要求4所述的系统,其特征在于,所述载药多孔骨支架自所述第一弧形表面向所述骨缺损区方向层叠设置,其中,
相邻的两层所述载药多孔骨支架沿所述第一弧形表面的长度方向和宽度方向依次交错排列。
6.根据权利要求5所述的系统,其特征在于,所述载药多孔骨支架的孔隙率范围为60%~90%。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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