TWI811836B - 多層膠原結構、其製備方法、包含彼之外科支架及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種多層膠原結構，其具有至少兩個具有不同密度之層。本發明係進一步關於一種用於製備此多層結構之方法，其中該方法包括在至少一個間隔元件之存在下壓縮原纖維化膠原。

Description

多層膠原結構、其製備方法、包含彼之外科支架及其用途
本發明係關於一種多層膠原結構，其具有至少兩個具有不同密度之層。本發明係進一步關於一種用於製備此多層結構之方法，其中該方法包括在至少一個間隔元件之存在下壓縮原纖維化膠原。
牙科引導骨再生(GBR)及引導組織再生(GTR)係用於骨及組織增強之已知手術。GBR及GTR兩者均需將非所需組織排除在外以免佔據其中待生長再生骨或組織之空間。隱蔽空間應容許來自骨來源之細胞、間質幹細胞、牙齦細胞、纖維母細胞及類似物增殖、遷移並可分化為成骨細胞。應維持此隱蔽空間用於新骨成熟並在最小再吸收之情況下變得穩定。已顯示GBR手術之最高成功率係由骨移植物及屏障膜之組合達成，該等屏障膜防止非所需組織佔據其中再生骨之空間。
在許多情況下，牙科植入體周圍之骨膜不理想且不支持長期保護。許多時候，可發展植入體周圍感染，其類似於天然牙齒周圍之牙周病。在其他情況下，由於植入體通過骨及/或軟組織之反射或由於曝露該植入體之金屬組件之軟組織退縮，該移植手術之美學結果將因此受損。
當必要時(例如，為美觀)可能增加口腔軟組織，例如，藉由自上顎或粗隆獲得自體緻密結締組織。亦廣泛使用同種異體移植物但結 果有限。然而，此等手術可需另外外科手術且可引起疼痛、感染或受身體排斥。因此，此項技術中需用於增強天然牙齒及牙科植入體周圍軟組織及硬組織之生物可相容且可能至少生物可降解之裝置。此裝置應由生物可相容且可能生物可降解材料製成。
一種類型之已知生物可相容及生物可降解材料係膠原。膠原蛋白構成活體中約30%之蛋白質且作為骨及細胞黏附之支持發揮作用。因此，已知膠原係一種有用之生物材料，例如用於細胞培養受質，及用於再生醫學之支架材料中，包括軟骨、骨、韌帶、角膜基質層及皮膚之組織工程化。膠原亦用作植入材料，例如用作傷口敷料材料、骨移植材料、止血材料或抗黏附材料。
因此，需製備生物可相容且進一步可增強軟組織及硬組織兩者之膠原結構，其中各類型之組織均保留於所需區域中。
本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層。
在一些實施例中，本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層，其中該等至少兩個膠原層包含至少一個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(低密度層)具有高達該第一膠原層(高密度層)之約90%之密度。
在一些實施例中，本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層，其中該等至少兩個膠原層包含至少兩個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(內層)係位於該等至少兩個第一膠原層(外層)中之各者之間。
在一些實施例中，本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層，其中該等至少兩個膠原層包含至少兩個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(內層)係位於該等至少兩個第一膠原層(外層)中之各者之間，且其中該至少一個第二膠原層(低密度層)各獨立地具有高達該等至少兩個第一膠原層(高密度層)之約90%之密度。
在一些實施例中，本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層，其中該等至少兩個膠原層包含至少兩個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(內層)係位於該等至少兩個第一膠原層(外層)中之各者之間，且其中該等至少兩個第一膠原層(低密度層)各獨立地具有高達該至少一個第二膠原層(高密度層)之約90%之密度。
1:多層膜之較緻密之外層
2:多層膜之內部低密度層
3:多層膜之內部低密度層
4:多層膜之內部低密度層
5:多層膜之較緻密之外層
視為本發明之標的在說明書之結論部分中特別指出並明確主張。然而，當與附圖一起閱讀時，藉由參考下列實施方式可最好地瞭解本發明之組織及操作方法，連同其目的、特徵及優點一起。本發明之實施例藉助於實例而非限制闡述於附圖之圖式中，其中相似參考數字指示相應、類似或相似元件，且其中：
圖1呈現根據本發明實施例之三層膠原結構之照片影像。
圖2呈現根據本發明實施例之三層膠原結構之2X放大。
圖3呈現狗中本發明之層狀結構之植入體在植入後四週的顯微照片，該植入體經植入用於修復L形骨缺陷(L-shaped body defect)，其中膠原結構係並標記為「M」，顯示多層膠原結構骨化之開始。
圖4呈現狗中植入體在植入後24週之顯微照片，該植入體經植入用於修復L形骨缺陷。
圖5呈現狗中植入體在植入後四週之顯微照片，該植入體經植入用於修復L形骨缺陷，呈現多層膠原植入結構之兩個外層及一個內層。
圖6A及6B呈現不使用間隔物(圖6A)及使用間隔物(圖6B)之本發明結構之製備。
圖7A及7B顯示具有5個不同密度層之本發明之層狀結構。圖7A顯示電子顯微影像(較低解析度)：多層膜#1、#5：該多層膜之較緻密之外層；#2、#3、#4：該多層膜之內部低密度層之橫截面。圖7B顯示電子顯微影像(較高解析度)：該多層膜之較低與較高密度層(膠原纖維之密度更高及密度更低之外觀)之間的比較。
本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層。
應瞭解術語「層狀結構」包含至少兩層膠原(一層置於另一層之頂部上)之組裝。本發明之層狀結構包含至少兩個膠原層，其中此等兩層中之各者具有與另一層不同之密度。此術語可與術語「膠原層狀結構」及「膠原層狀膜」互換使用。該層狀結構可為裝置、基質或支架之部分。
膠原係體內各種結締組織中之細胞外基質中之主要結構蛋白，由胺基酸結合在一起以形成細長原纖維之三螺旋(稱為膠原螺旋)構成。其主要存在於結締組織及膜諸如軟骨、骨、肌腱、韌帶及皮膚中。
取決於礦化程度，膠原層可具有不同之密度。在一些實施例中，膠原層可為剛性(諸如於骨中)、柔順(諸如於肌腱中)或具有自剛性至柔順之梯度(諸如於軟骨中)。
在一些實施例中，該層狀結構係膜。在其他實施例中，該層狀結構係可植入膜。
由於各膠原層之密度不同，因此軟組織及/或硬組織可由本發明層狀結構之膠原層中之各者不同地增強。根據一些實施例，再生組織可維持超過6個月。
根據一些實施例，本發明之層狀結構可用作用於軟組織生長/增強(例如，背部增強)之外科支架。根據其他實施例，當必要時例如在疝氣修復期間，本發明之層狀結構可用於增強軟組織。根據其他實施例，本發明之層狀結構可用於包括骨生長/增強，例如，引導骨再生(GBR)及引導組織再生(GTR)之治療，諸如用於牙周缺損之治療中。本發明之層狀結構可進一步用於軟組織生長/增強，諸如牙齦增強、面部提升/修復、軟組織及軟骨(例如，鼻或耳的軟組織及軟骨)之提升/增強。根據一些實施例，取決於放置該膜之區域，本發明之層狀結構可用於任何軟組織及硬組織之組合生長/增強。
根據一些實施例，本發明之層狀結構可用以防止組織及器官中之黏附。可藉由使用本發明之層狀結構防止黏附，該層狀結構包含相對低密度之內部膠原層，該層可以比外部較緻密膠原層更高之速率降解，使得當該內層降解時，本發明之層狀結構基本上分成兩個單獨之膜，藉此防止本發明之層狀結構上方與下方之組織之間的黏附。
根據一些實施例，本發明之層狀結構為牙齒及牙科植入體 及其他增強位點提供長期保護及美觀。如本文詳細描述，本發明之植入層狀結構可經周圍組織部分或完全填充、降解及替代。
根據一些實施例，本發明之層狀結構之一或多層為各種細胞類型之生長提供促進。根據一些實施例，針對各種細胞類型之促進係取決於該層之密度。因此，本發明之層狀結構之特定區域促進特定類型之組織(包括牙齦組織及骨組織)之生長。
根據一些實施例，在相對緻密之膠原層中促進骨組織之生長，而在相對較不緻密之膠原層中促進軟組織之生長。
根據一些實施例，本發明之層狀結構包含相對較不緻密之膠原層夾在相對高度緻密之膠原層之間，使得高密度膠原層曝露於周圍組織。根據一些實施例，該等高密度膠原層促進骨組織之生長，而低密度膠原層促進軟組織之生長。根據一些實施例，纖維母細胞可滲入內部膠原層內，例如，通過至少一個高密度膠原層及/或在本發明之層狀結構下/上/周圍，使得軟組織於內部低密度膠原層中生長。
在一些實施例中，術語「高度緻密之膠原層」、「相對高度緻密之膠原層」及類似物定義具有約1.41g/cm3之平均密度之層。此外，術語「較不緻密之膠原層」、「低密度膠原層」、「相對低密度膠原層」及類似物定義具有約1.17g/cm3之平均密度之層。此外，術語「約」包括揭示值之±10%之範圍。根據一些實施例，該相對高度緻密之膠原層之密度係於約1.0至1.7g/cm3之範圍內。根據一些實施例，該相對高度緻密之膠原層之密度係於約1.0至2g/cm3之範圍內。根據一些實施例，該相對低密度膠原層之密度係於約0.4至1.0g/cm3之範圍內。
在一些實施例中，密度係藉由壓汞式孔隙儀法(Hg porosimetry)測定。
根據一些實施例，本發明之層狀結構包含至少兩個膠原層，其中至少一個膠原層具有相對低密度，及至少一個具有相對較高密度之膠原層，且其中該相對低密度膠原層具有高達該高密度層之約90%之密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有高達該高密度層之約85%之密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有高達該高密度膠原層之約80%之密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有高達該高密度膠原層之約75%之密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有高達該高密度層之約70%之密度。
根據一些實施例，相對低密度膠原層具有介於該高密度膠原層之10%至90%之間的密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有介於該高密度膠原層之20%至90%之間的密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有介於該高密度膠原層之30%至90%之間的密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有介於該高密度膠原層之40%至90%之間的密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有介於該高密度膠原層之50%至90%之間的密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有介於該高密度膠原層之60%至90%之間的密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有介於該高密度膠原層之70%至90%之間的密度。根據一些實施例，該相對低密度膠原層具有介於該高密度膠原層之80%至90%之間的密度。
在一些實施例中，本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層，其中該等至少兩個膠原層包含至少一個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(低密度層) 具有高達該第一膠原層(高密度層)之約90%之密度。
在一些實施例中，本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層，其中該等至少兩個膠原層包含至少兩個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(內層)係位於該等至少兩個第一膠原層(外層)中之各者之間。
在一些實施例中，本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層，其中該等至少兩個膠原層包含至少兩個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(內層)係位於該等至少兩個第一膠原層(外層)中之各者之間，且其中該至少一個第二膠原層(低密度層)各獨立地具有高達該等至少兩個第一膠原層(高密度層)之約90%之密度。
在一些實施例中，本發明提供一種層狀結構，其包含至少兩個各具有不同密度之膠原層，其中該等至少兩個膠原層包含至少兩個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(內層)係位於該等至少兩個第一膠原層(外層)中之各者之間，且其中該等至少兩個第一膠原層(低密度層)各獨立地具有高達該至少一個第二膠原層(高密度層)之約90%之密度。
在一些實施例中，該等至少兩個膠原層包含至少一個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第一膠原層具有比該至少一個第二膠原層之密度高至少90%之密度。
在一些其他實施例中，該等至少兩個第一膠原層獨立地具有比該至少一個第二膠原層之密度高至少90%之密度。
在一些其他實施例中，該至少一個第二膠原層具有比該等 至少兩個第一膠原層中之各者之密度高至少90%之密度。
根據一些實施例，本發明之層狀結構包含二、三、四或五個膠原層。根據一些實施例，本發明之層狀結構可包括各具有不同密度之多個層。根據一些實施例，本發明之層狀結構不包括定義之單獨層；相反，其包括密度梯度，使得裝置之至少一個部分具有與該裝置之另一部分不同且可能變化之密度。根據一些實施例，各種部分之密度在0.4至2g/cm3之範圍內。根據一些實施例，相對高度緻密之膠原層之密度係於約1.0至1.7g/cm3之範圍內。
根據一些實施例，本發明之層狀結構包含三個膠原層，其中外層係高度緻密的，而內層具有相對低之密度。在一些實施例中，該內層可為凝膠狀層。根據一些實施例，該等較緻密之外層具有與該內層不同之厚度。在一些實施例中，該內層之厚度高於該等外層之厚度。
根據一些實施例，內層具有介於約0.5至5.0mm之間的厚度。根據一些實施例，該內層具有介於約0.5至1.0mm之間的厚度。根據一些實施例，該內層具有介於約1.0至2.0mm之間的厚度。根據一些實施例，該內層具有介於約2.0至3.0mm之間的厚度。根據一些實施例，該內層具有介於約3.0至4.0mm之間的厚度。根據一些實施例，該內層具有介於約4.0至5.0mm之間的厚度。
根據一些實施例，外層具有介於約0.05至0.4mm之間的厚度。根據一些實施例，該外層具有介於約0.05至0.1mm之間的厚度。根據一些實施例，該外層具有介於約0.1至0.2mm之間的厚度。根據一些實施例，該外層具有介於約0.2至0.3mm之間的厚度。根據一些實施例，該外層具有介於約0.3至0.4mm之間的厚度。
本發明之層狀結構之一實施例顯示(例如)於圖1(未放大之照片影像)及2(2X放大之裝置橫截面)中。根據一些實施例，外層之平均密度係約1.41g/cm3。根據一些實施例，內層之平均密度係約1.17g/cm3。根據一些實施例，該外層之密度係於約1.0至1.7g/cm3之範圍內。根據一些實施例，該內層之密度係於約0.4至1.0g/cm3之範圍內。
本發明之實施例係關於一種用於製備本發明之層狀結構之方法，該方法包括：將膠原引入容器內；將該膠原原纖維化以提供包含膠原原纖維之膠原凝膠；在間隔元件之存在下壓縮該膠原凝膠，以便於提供至少兩個具有不同密度之層；使該膠原凝膠交聯；將該經交聯之膠原乾燥。
根據一些實施例，膠原係使用原纖維化劑加以原纖維化。該膠原可藉由此項技術中已知的任何方法原纖維化。根據一些實施例，該膠原係藉由中和其pH，例如，藉助於將其與具有中性或鹼性pH之緩衝溶液混合加以原纖維化。根據一些實施例，該等原纖維化劑可包括一或多種鹼及/或鹽，諸如磷酸鈉、Tris HCl、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
膠原一經原纖維化，則其可在間隔元件之存在下經至少部分壓縮，以便於提供至少兩個具有不同密度之層。根據一些實施例，進行該膠原之壓縮使得形成層。例如，當壓縮該膠原時，將其外層壓縮超過內層，其中由於間隔元件之存在，因此該膠原及尤其內層未經完全壓縮。因此，該壓縮可在任何適當之狀態下停止，例如，當於裝置外部上形成相對緻密之層，而於內部上形成相對較不緻密之層時。
根據一些實施例，將外層中之至少一者壓縮超過內層。根據一些實施例，將兩個外層壓縮超過一個內層，藉此提供三層膠原實體， 其具有兩個相對較高密度之外層及一個相對低密度之內層。根據一些實施例，將該等兩個外層壓縮超過一個內層，藉此提供一個三層膠原實體，其具有一個具有相對較高密度之第一外層，具有比該第一外層更低之密度之第二外層及一個相對低密度之內層。根據一些實施例，該壓縮提供密度梯度，其介於自本發明之層狀結構之外層中之高密度至其更多內層中之較低密度之範圍內。該等兩個外層可具有相似密度(約10%差異)或具有不同密度，然而兩者均具有比該內層更高之密度。
如上文提及，在至少一個間隔元件之存在下壓縮膠原，該間隔元件防止壓縮元件(例如，重物)完全壓縮原纖維化膠原。參考圖6A及6B，呈現在不存在間隔元件(圖6A)及在存在間隔元件(圖6B)之情況下原纖維化膠原之壓縮。如顯示，該等間隔元件防止該壓縮元件完全壓縮該原纖維化膠原，因為該等間隔元件在該壓縮元件與反應容器之底部之間形成一定間隔。因此，如呈現，當在間隔元件之存在下壓縮時，製得之本發明之多層層狀結構比不使用間隔元件製得之本發明之層狀結構更厚。應注意本發明之多層層狀結構之最終厚度至少部分依賴於該等間隔元件之高度。
根據一些實施例，間隔元件之高度係約0.1至10mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約0.1至1.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約1.0至2.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約2.0至3.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約3.0至4.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約4.0至5.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約5.0至6.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約6.0至7.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約7.0至8.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係 約8.0至9.0mm。根據一些實施例，該等間隔元件之高度係約9.0至10mm。
根據一些實施例，間隔元件係由可提供所需間隔，而不干擾用於製備膠原之過程之任何適當材料(諸如TeflonTM、不銹鋼、聚矽氧、聚丙烯、聚乙烯，或其任何組合)製備。根據一些實施例，將該等間隔元件錨定至反應容器內。根據一些實施例，將該等間隔元件垂直放置於該反應容器中。根據一些實施例，間隔元件可於壓縮前之任何階段添加至反應容器。根據一些實施例，間隔元件可於壓縮期間之任何階段添加至該反應容器，限制條件為在添加該等間隔元件前未過度壓縮原纖維化膠原。根據其他實施例，可將該原纖維化膠原轉移至含有間隔元件之反應容器，然後壓縮。該壓縮一經結束，即可藉由自該反應容器移除該等間隔元件或藉由自該反應容器移除本發明之多層層狀結構而自製得之本發明之多層層狀結構分離該等間隔元件。
一經至少部分壓縮，膠原即可根據此項技術中任何已知的方法交聯。根據一些實施例，使該經壓縮之膠原凝膠與交聯劑接觸。
根據一些實施例，膠原係藉由酵素介導之過程、藉由物理處理(例如，熱、UV輻射)或藉助於化學交聯劑交聯，其中該交聯劑可包含還原劑(諸如，還原糖或還原糖衍生物，或其任何組合)。
根據一些實施例，交聯劑包含醛或酮單醣或單醣衍生物，其中α-碳於水溶液中呈醛或酮狀態。根據一些實施例，該交聯劑包括化合物及試劑，如US 6,346,515中詳細描述，該案係以引用之方式併入本文中。如其中詳細描述，還原糖可與膠原分子之胺基酸之α或ε胺基形成希夫鹼(Schiff base)。然後該希夫鹼可經受阿馬多裡(Amadori)重排以形成酮胺 產物。然後兩個相鄰之酮胺基團可縮合以形成穩定之分子間或分子內交聯。
還原劑可包括(例如)甘油糖、異赤藻糖、赤藻糖、來蘇糖、木糖、阿拉伯糖、核糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、太洛糖，或任何其他二糖、丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖、壬糖或癸糖，或其任何組合。例如，當該交聯劑包含核糖時，可形成經由戊糖素基團之穩定交聯。
根據一些實施例，本發明之層狀結構之降解速率可由膠原原纖維之間的交聯程度控制。交聯程度可(例如)由交聯劑之濃度、該等膠原原纖維曝露於該交聯劑期間之溫度及時間控制。根據一些實施例，交聯可在約0.01%至5%之交聯劑濃度範圍內進行。根據一些實施例，該交聯可在約20至40℃之溫度範圍內進行。根據一些實施例，該交聯可進行約6至360小時之持續時間範圍。
根據一些實施例，本發明之層狀結構周圍之組織經時再生(至少部分)，使得其替代本發明之層狀結構。因此，本發明之層狀結構可為周圍組織提供生長之空間。根據一些實施例，在用於製備本發明之層狀結構之方法中使用之間隔元件提供在膠原分子之間具有空隙之本發明之層狀結構，因為該膠原在製備裝置期間未完全壓縮。形成之空隙容許周圍組織滲入形成之空間內，以於其中產生並經時替代降解之膠原。根據一些實施例，本發明之層狀結構鈣化及後續骨化，為骨細胞群體提供基礎。
根據一些實施例，本發明之層狀結構係經生物可降解。根據一些實施例，本發明之層狀結構係於約3至24個月內經生物降解。根據一些實施例，本發明之層狀結構係於約4至8個月內經生物降解。根據一些 實施例，本發明之層狀結構係於約5至7個月內經生物降解。根據一些實施例，本發明之層狀結構係於約3至10個月內經生物降解。根據一些實施例，本發明之層狀結構係於約10至17個月內經生物降解。根據一些實施例，本發明之層狀結構係於約17至24個月內經生物降解。根據一些實施例，本發明之層狀結構係於約六個月內經生物降解。應注意當超過約70、80、90或95%降解時，認為本發明之層狀結構係經生物降解。
根據一些實施例，本發明之層狀結構之不同層取決於其等密度可以不同速率降解。根據一些實施例，較緻密之層以比較不緻密之層更慢之速率降解。
根據一些實施例，膠原一經交聯，即清洗製得之本發明之層狀結構以移除反應物(諸如原纖維化劑、交聯劑、非交聯之膠原及類似物)之殘餘物。根據其他實施例，然後藉由任何適當方式(諸如空氣乾燥、冷凍乾燥、臨界點乾燥，或其任何組合)使膠原膜至少部分脫水。乾燥程序可進一步消毒本發明之多層層狀結構並使其等乾燥，有效延長其等儲存壽命。根據一些實施例，本發明經脫水之多層層狀結構中之層可較不明顯；然而，根據一些實施例，用任何適當之水栓(諸如水、鹽溶液、血液、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液，及類似物)再水化可恢復本發明之多層層狀結構之三維結構。根據一些實施例，本發明之多層層狀結構係經活體外再水化。根據其他實施例，本發明之多層層狀結構係經活體內再水化。
根據一些實施例，本發明之層狀結構可包含具有多種治療效應之活性劑。根據一些實施例，該等活性劑由交聯劑(例如，還原糖)，或由其結合至膠原之天然趨勢固定於本發明之層狀結構內。在本發明之層狀結構之逐漸生物降解過程中，此等活性劑可逐漸釋放至體內，藉此提供 控釋系統。此等活性劑可包括抗微生物劑、抗發炎劑、具有組織再生誘導性質之生長因子及類似物，及其任何組合。
抗微生物劑可包括青黴素、頭孢菌素、四環素、鏈黴素、慶大黴素、磺胺類及咪可納唑。抗發炎劑可包括可體松、其合成衍生物，及類似物。組織再生誘導因子可包括分化因子、骨形態發生蛋白、結合因子及生長因子(諸如，纖維母細胞生長因子)、血小板衍生之生長因子、轉化生長因子、齒堊質生長因子、似胰島素生長因子，及類似物。
根據一些實施例，可添加另外生物可降解材料，諸如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、幾丁聚醣、玻尿酸及其混合物。根據其他實施例，可添加任何類型之礦物質，諸如磷酸三鈣、氧化矽、羥基磷灰石。
根據一些實施例，可將細胞(諸如人類細胞、骨細胞、細胞培養物、纖維母細胞、軟骨細胞、(間質)幹細胞、骨細胞、脂肪細胞、內皮細胞)接種於層(例如，待以骨方向放置之外部緻密層)中之至少一者上或內。此層可充當保護性半滲透層，以提供營養之可能性，例如，含有礦物質之流體及類似物，供應至裝置之內層及/或供應至該裝置下發現之組織，同時保護該裝置之內層及/或該裝置下之組織免於與其他細胞類型直接相互作用。根據一些實施例，由於本發明之多層層狀結構中至少一層之孔徑，因此防止該裝置下之內層及/或組織之相互作用，其中該孔徑小於某些細胞類型穿透所需之孔徑。
根據一些實施例，本發明之多層層狀結構可結合空間維持材料(「空間保持物」或「間隔物」)一起使用。術語「結合」旨在涵蓋空間保持物與本發明之多層層狀結構相鄰、藉由任何適當方式貼附至本發明之層狀結構，或併入本發明之層狀結構內之用途。
在一些手術中可使用空間保持物以維持再生細胞可遷移並重新填充之空間。在一些情況下，此空間自然出現，例如，當自骨切除腫瘤時。在其他情況下，此空間不可得，例如，在各種類型之牙周或骨病變中。在此等情況下，可需在膠原膜與再生組織之間插入填充材料。空間保持物之實例係(i)醣醛酸(玻尿酸)，(ii)礦化凍乾骨，(iii)脫蛋白骨，(iv)合成羥基磷灰石，(v)除彼等(ii)至(iv)下提及者外之結晶材料，富含骨鈣化素或玻連蛋白，及(vi)經熱處理之脫礦骨，其中骨衍生之物質可為人類起源。亦可能係上文空間保持物中任一者之組合，諸如醣醛酸及與其他空間保持物中之一或多者之組合。
針對取決於再生位點之尺寸、形式及位置之各種應用，空間保持物可富含上文提及之抗菌、抗發炎及組織誘導因子中之一或多者；及/或是富含旨在有助於維持空間保持物基質之形狀之物質，例如選自包含以下之群之一或多種基質蛋白：膠原、纖維蛋白、纖網蛋白、骨結合素、骨橋蛋白、生腱蛋白(tenascin)、血小板反應蛋白(thrombospondin)；及/或糖胺聚醣，包括硫酸肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、硫酸角質素，及類似物。
根據一些實施例，本發明之層狀結構係經設計使得其填充待再生組織之空間。因此，空間保持物之使用可非必需的，因為該組織可再生並替代本發明之生物降解之層狀結構。根據一些實施例，如本文詳細描述，本發明之層狀結構可經製備以具有任何尺寸或形狀。
現參考圖3至5，呈現狗L形骨缺陷(L-shape bony defect)中4週植入之顯微照片。注意初始骨化在裝置之中間層(箭頭)中推進。該裝置之原始膠原基質係經標記(M)(圖3)。
圖4係狗L形骨缺陷中24週植入之顯微照片。注意該裝置之中間層之晚期骨化(箭頭)。
圖5係狗L形骨缺陷中4週植入之顯微照片。具有顯著3層結構之膜由軟組織包圍(*低密度；箭頭：高密度)
根據一些實施例，本發明之多層層狀結構包含內部支架，如US 62/317,569中詳細呈現，該案係以引用之方式併入本文中。
為更好地瞭解可進行本發明之方式，提供下列實例，展現根據本發明之方法。
實例
實例1
將一等份320ml膠原與30ml由200mM磷酸鈉pH 11.2構成之原纖維化緩衝液混合。在與該原纖維化緩衝液混合後，將該膠原倒入含有3mm高之基於Teflon之間隔元件之11 x 16cm造模板內，以維持膜所需之最終厚度。容許原纖維化在37℃下進行18小時。使用1Kg重物將所得凝膠在37℃下壓縮20小時，其中該等間隔元件確保在整個壓縮期間，在該重物與該造模板底部之間維持至少3mm之間隔。使膠原片於10g核糖、158g乙醇及790g PBS之0.2微米過濾之培養基中在37℃下交聯11天。然後所得膜用水清洗，用乙醇脫水並藉由凍乾乾燥。圖1呈現製得之濕膠原膜之低倍放大及圖2呈現製得之濕膠原膜之橫截面之高倍放大。
儘管本文已闡述並描述本發明之某些特徵，但熟習此項技術者可瞭解許多修飾、替換、變化及等同物。因此，應瞭解隨附申請專利範圍旨在涵蓋如落於本發明之真正精神內之所有此等修飾及變化。
1:多層膜之較緻密之外層
2:多層膜之內部低密度層
3:多層膜之內部低密度層
4:多層膜之內部低密度層
5:多層膜之較緻密之外層

Claims (8)

  1. 一種層狀結構，其包含至少兩個膠原層，其中該層狀結構包括密度梯度；且該層狀結構係藉由包含以下之方法製備：將膠原引入容器內；將該膠原原纖維化以提供包含膠原原纖維之膠原凝膠；在至少一個間隔元件之存在下壓縮該膠原凝膠，以提供具有密度梯度的複數個膠原層；使該膠原凝膠交聯；及將經交聯之該膠原乾燥。
  2. 如請求項1之層狀結構，其中該等至少兩個膠原層包含至少一個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層(低密度層)具有高達該第一膠原層(高密度層)之約90%之密度。
  3. 如請求項1之層狀結構，其中該等至少兩個膠原層包含至少兩個第一膠原層及至少一個第二膠原層；其中該至少一個第二膠原層係位於該等至少兩個第一膠原層中之各者之間。
  4. 如請求項3之層狀結構，其中該至少一個第二膠原層(低密度層)各獨立地具有高達該等至少兩個第一膠原層之約90%之密度。
  5. 一種製備層狀結構之方法，該層狀結構包含至少兩個膠原層，該方 法包括：將膠原引入容器內；將該膠原原纖維化以提供包含膠原原纖維之膠原凝膠；在至少一個間隔元件之存在下壓縮該膠原凝膠，以提供具有密度梯度的複數個膠原層；使該膠原凝膠交聯；及將經交聯之該膠原乾燥。
  6. 一種用於軟組織生長/增強之外科支架，其包含如請求項1至4中任一項之層狀結構。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之層狀結構之用途，其用以製造用於增強軟組織之醫療裝置。
  8. 一種如請求項1至4中任一項之層狀結構之用途，其用以製造用於治療骨生長/增強之醫療裝置，其中該骨生長/增強包含引導骨再生(GBR)及引導組織再生(GTR)。
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