JP4920177B2

JP4920177B2 - 止血デバイス

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Publication number: JP4920177B2
Application number: JP2004186693A
Authority: JP
Inventors: ドウェイン・リー・ルーネイ; ケネス・トロガー; ブルース・ラム; ベンジャミン・ワイサル
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2004-06-24
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2024-06-24
Also published as: ATE481115T1; CN1575821A; US20060233869A1; JP2005015484A; EP1493451A1; CN100384489C; US20040265371A1; ES2349775T3; EP1493451B1; DE602004029118D1; US8709463B2

Description

（発明の分野）
本発明は、止血デバイス(hemostatic devices)に使用するのに適した組成物と、該組成物を利用する止血デバイスと、該組成物及び該止血デバイスの製法とに関する。

（発明の背景）
出血を制御することは、失血を最小限に抑え、外科手術後の合併症を減少させ、また、手術室における手術時間を短縮するために、外科手術処置において不可欠であり且つ重大である。酸化されてカルボン酸を含有するようになっているセルロース［以下、カルボン酸・酸化済みセルロース(carboxylic-oxidized cellulose)という］は、それの生分解性及びそれの殺菌性及び止血特性の理由から、種々の外科手術処置において、長い間、局所的止血用創傷被覆材として使用されてきた。それら外科手術処置には、脳神経外科、腹部手術、心血管手術、胸部手術、頭頚部手術、骨盤手術、並びに、皮膚及び皮下組織の処置が包含される。

現在利用されている止血用創傷被覆材には、カルボン酸・酸化済みセルロースを含有する、ニットの織物又は不織布が包含される。現在利用されている酸化済みセルロースは、反応性カルボン酸を含有しているカルボン酸・酸化済み再生セルロース(carboxylic-oxidized regenerated cellulose)であり、それは、セルロース繊維の均質性を増大させるように処理されてきた。市販のそのような止血用創傷被覆材には、サージセル(Surgicel)（登録商標）吸収性止血剤；サージセル・ヌー−ニット(Surgicel Nu-Knit)（登録商標）吸収性止血剤；及びサージセル(Surgicel)（登録商標）細繊維吸収性止血剤が包含され、全て、ニュージャーシー州サマービル、エチソン社(Ethison Inc.)の一部門であるジョンソン・アンド・ジョンソン・ウーンド・マネジメント・ワールドワイド(Johnson & Johnson Wound Management Worldwide)、ジョンソン・アンド・ジョンソン社(Johnson & Johnson Company)から入手することができる。カルボン酸・酸化済みセルロースを含有する市販の吸収性止血剤の他の諸例には、ニュージャーシー州モリスプレーンズ、ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー(Becton Dickinson and Company)からのオキシセル(Oxycel)（登録商標）吸収性セルロース外科的包帯；及び、オランダ、キュラスポン・ヘルスケア(Curaspon Healthcare)からのキュラセル(Curacel)（登録商標）酸化済み再生セルロース粉末；が包含される。

カルボン酸・酸化済みセルロースを利用する止血デバイスは、それのｐＨが酸性であるため、酸感受性の止血タンパク質（トロンビン又はフィブリノゲンを包含する）を、接触すると直ちに変性することが知られている。従って、酸感受性種（例えば、トロンビン及びフィブリノゲンだけでなく、他の酸感受性生物製剤及び化学薬品）のためのキャリヤとしてカルボン酸・酸化済みセルロースを使用することは問題をはらんでいる。

従来のカルボン酸・酸化済みセルロースの「酸感受性」種（例えば、タンパク質、薬物、等）との適合性(compatibility；親和性)に関する諸問題に加えて、そのような現在入手可能なカルボン酸・酸化済みセルロース止血剤の止血作用及び体液吸収性は、軽い出血ないしそれほどひどくない出血に直面している用途に対しては十分であるものの、比較的多くの量の血液が比較的速い速度で失われている激しい出血の場合、それらカルボン酸・酸化済みセルロース止血剤が、止血を与えて維持するのに有効であることは知られていない。そのような場合［例えば、動脈穿刺；肝臓切除術；肝臓鈍的外傷(blunt liver trauma)；脾臓鈍的外傷；大動脈瘤；過抗凝固を持つ患者、又は凝固障害（例えば、血友病、等）を持つ患者からの出血］、程度のいっそう高い止血剤が直ちに必要である。
本発明によって、従来の止血デバイスと同等か又はそれより優れている止血特性及び抗菌特性を提供し；しかも、「酸感受性」種と適合する(compatible)こともできる；装置と、そのような装置の製法とが提供される。

（発明の概要）
本発明は、止血デバイス中で使用するのに適している組成物、及び該組成物を利用する止血デバイスであって、該組成物が、約０．０３５〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性(biocompatible；生体親和性)酸化済みセルロースの粒子と、生体適合性の水溶性又は水膨張性の多糖類の多孔質結合剤成分とを含有している、上記の組成物及び止血デバイスに向けられている。本発明はまた、前記組成物の製法及び該組成物を利用する医療装置にも向けられている。
（発明の詳細な記述）
我々は、生体適合性の酸化済みセルロースの粒子と、生体適合性の多孔質多糖類の結合剤成分とを利用する幾つかの組成物であって、止血デバイスにおいて使用するのに適した諸特性を有している該組成物を見出だした。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「粒子(particles)」は、ポリマー結合剤成分と組み合わせて、構造を有する組成物を形成することのできる、種々の形態の固体粒子材料を包含するように意図されており、とりわけ、規則正しい形状と不揃いな形状の両方の、繊維及び粉末のような形状を包含する。それら組成物は、多孔質ポリマーの結合剤成分を含有し、そうすることによって、酸化済みセルロースの粒子が該結合剤成分によって結合されて、止血デバイスにおいて使用するのに適した物理的及び化学的特性を有する組成物が提供される。それら組成物の物理的構造は、フォーム(foam)又は凝集物(agglomerate)の形態である場合があり、それぞれ以下にいっそう詳しく記述する。

そのような組成物を利用している、本発明の止血デバイスは、止血を必要とする創傷に適用したとき、有効な止血を与えて維持する。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「有効な止血(effective hemostasis)」とは、止血に関わる当業者によって認識されているように、毛細血管出血、静脈出血、又は細動脈出血を、有効時間内に制御する能力及び／又は減少させる能力である。「有効な止血」に関する更なる指摘は、政府による規制基準等によって与えられるかも知れない。
幾つかの具体例において、本発明の止血デバイスは、激しい出血の場合、止血を与えて維持するのに有効であることがある。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「激しい出血(severe bleeding)」は、比較的多量の血液が比較的速い速度で失われる出血の場合を包含するように意図されている。激しい出血の諸例には、動脈穿刺、肝臓切除術、肝臓鈍的外傷、脾臓鈍的外傷、大動脈瘤による出血；過抗凝固を持つ患者からの出血；又は、凝固障害（例えば、血友病）を持つ患者からの出血；が包含されるが、それらに限定されない。前記の装置によれば、例えば、診断処置、又は血管内介入処置(interventional endovascular procedure)に引き続く、現行のケア(care；看護)基準に比べて、患者はいっそう早く歩き回ることができる。

本発明の組成物及び装置における多孔質結合剤成分を調製するのに使用されるポリマーは、生体適合性の水溶性又は水膨張性のポリマーである。止血デバイスにおいて使用するのに適した化学的性質を有する組成物を与えるために、水溶性又は水膨張性のポリマーは、血液及び他の体液を迅速に吸収して；組織と接触している時、該組織に付着する、べとべとするか又は粘着性のゲルを形成しなければならない。該流体吸収性ポリマーは、乾燥状態又は濃縮された状態にあるとき、水和プロセスによって、体液と相互に作用する。該ポリマーは、一旦出血部位に当てると直ちに、水和プロセスによって、血液中の水分と相互に作用する。その水和力は、出血部位に付着している止血デバイスにおいて助けとなる付着性相互作用を与えるだけでなく；出血部位におけるシーリング材(sealant；密封材)としても役立ち、血流を停止させ；このようにして、酸化済みセルロース繊維によって与えられる止血を助ける。

結合剤成分として使用する好ましいポリマーには、多糖類が包含される。それら多糖類は、セルロース、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース）、アルキルヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キチン、カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カードラン(curdlan)、ペクチン、プルラン(pullulan)、キサン、コンドロイチン、硫酸コンドロイチン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルキトサン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、ヘパラン、硫酸ヘパラン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、カラゲナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−Ｎ−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸、及び上記のいずれかの誘導体を包含するが、それらに限定されない。

本発明の組成物及び止血デバイスを製造するためには、酸化済みセルロースの粒子を使用するのが好ましい。該酸化済みセルロースは、非晶質、結晶質又はそれらの組み合せであってもよい。該酸化済みセルロースは、カルボン酸・酸化済みセルロース、又はアルデヒド・酸化済みセルロースである場合があり、それぞれ本明細書に定義され記述されている。該酸化済みセルロースは、酸化済み再生セルロースであって、再生されなかったセルロースに対する均一性の程度がいっそう大きい該酸化済み再生セルロースである場合がある。再生セルロースと、酸化済み再生セルロースを製造する方法の詳細な記述とは、米国特許第３,３６４,２００号及び米国特許第５,１８０,３９８号明細書に開示されている。米国特許第３,３６４,２００号は、フロン(Freon)媒体中、二酸化窒素等の酸化剤を用いてカルボン酸・酸化済みセルロースを調製する方法を開示しており、また、米国特許第５,１８０,３９８号明細書は、ペルフルオロカーボン中、二酸化窒素等の酸化剤を用いてカルボン酸・酸化済みセルロースを調製する方法を開示している。それら米国特許明細書の各々の内容は、言及することによって、そっくりそのまま開示するかのように、本明細書に組み入れる。いずれかの方法によって酸化を行なった後、カルボン酸・酸化済みセルロースは、四塩化炭素等の溶媒で完全に洗浄し、次いで、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）５０％水溶液で洗浄し、最終的にＩＰＡ９９％水溶液で洗浄する。従って、酸化済み再生セルロースと、それの製法とに関する教示は、止血デバイスに関わる当業者が十分に知り得る範囲のものである。

酸化済みセルロースの粒子は、酸化済みセルロースの織物又は不織布から得ることができる。典型的な繊維は、米国特許第４,６２６,２５３号明細書に記述されている。その米国特許明細書の内容は、言及することによって、そっくりそのまま開示するかのように、本明細書に組み入れる。酸化済みセルロース粒子は、従来の止血用創傷被覆材［例えば、サージセル(Surgicel)（登録商標）吸収性止血剤；サージセル・ヌー−ニット(Surgicel Nu-Knit)（登録商標）吸収性止血剤；及びサージセル(Surgicel)（登録商標）細繊維吸収性止血剤；（全て、ニュージャーシー州サマービル、エチソン社(Ethison Inc.)の一部門であるジョンソン・アンド・ジョンソン・ウーンド・マネジメント・ワールドワイド(Johnson & Johnson Wound Management Worldwide)、ジョンソン・アンド・ジョンソン社(Johnson & Johnson Company)から入手可能）だけでなく、ニュージャーシー州モリスプレーンズ、ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー(Becton Dickinson and Company)からのオキシセル(Oxycel)（登録商標）吸収性セルロース外科的包帯も］に利用されている繊維から入手してもよい。酸化済みセルロース粉末［例えば、オランダ、キュラスポン・ヘルスケア(Curaspon Healthcare)からのキュラセル(Curacel)（登録商標）酸化済み再生セルロース粉末］もまた、本発明の組成物及び止血デバイスで使用することができる。

本発明の諸具体例には、ブライトレーヨン(bright rayon)のヤーンであって、その後酸化されて、生分解性及び抗菌力を有する繊維を与えるのに有効な量でカルボン酸部分又はアルデヒド部分を含有する該ヤーンで構成されている縦編みトリコット(tricot)生地である吸収性止血繊維から導かれる酸化済みセルロース粉末を使用することが包含される。それら繊維は、一つ撚りの厚さが少なくとも約０．５ｍｍであり；密度が約０．０３ｇ／ｃｍ^２であり；空気空隙率(air porosity)が約１５０ｃｍ^３／秒／ｃｍ^２未満であり；しかも、液体吸収能力が該繊維の乾燥重量の少なくとも約３倍であり、繊維１ｃｍ^２当り少なくとも約０．１ｇの水である；ことによって特徴付けられる。

酸化済みセルロース粒子を導くことのできるトリコット繊維は、全体が約４０〜８０デニールのブライトレーヨンで構成することができる。各々のヤーンは、個々のフィラメント１０〜２５本を有することがある。とは言え、個々のフィラメントは、吸収時間が延びるのを避けるために、５デニール未満であるのが好ましい。バルク(bulk；嵩)及び繊維密度の大きいものは、２８ゲージ又は更に細く、好ましくは３２ゲージで編むことによって得られ、繊維品質は約１０又は１２（１インチ当り４０〜４８コース(courses)）となる。長い案内棒(guide bar；ガイドバー)の、少なくとも６本の針間隔(needle spaces)、好ましくは８〜１２本の間隔の揺れ変動(shog movement)によって、繊維の厚さ及び密度は更に増大する。

酸化済みセルロースがカルボン酸・酸化済みセルロースである場合、該酸化済みセルロースは、使用前にコンディショニングを行うことができる。コンディショニング(conditioning；状態調節)は、該酸化済みセルロースを、周囲条件下、室温に少なくとも６ヶ月間貯蔵することによって達成することができる。或いは、コンディショニングは加速することができる。もう一つの方法として、該酸化済みセルロースは、約５％〜約９０％の相対湿度で、約１〜４８ヶ月間、約４℃〜約９０℃の条件；約３０％〜約９０％の相対湿度で、約７２時間〜４８ヶ月間、約４℃〜約６０℃の条件；約６０％〜約８０％の相対湿度で、約７２時間〜３６６時間の間、約１８℃〜約５０℃の条件；又は、約７０％の相対湿度で、約１６８時間、約５０℃の条件；にさらす。

コンディショニングの結果として、該カルボン酸・酸化済みセルロースの粒子は、水溶性分子を少なくとも約３重量％、好ましくは約３〜約３０重量％、いっそう好ましくは約８〜約２０重量％、更にいっそう好ましくは約９〜約１２重量％、また、最も好ましくは約１０重量％含有する。該水溶性分子は通常、約５個以下の糖環を含有する酸置換オリゴ糖である。そのようなカルボン酸・酸化済みセルロースから導かれる創傷被覆材の止血効果であって、止血が当初達成されていた創傷の再出血が生じることを包含する該止血効果は、該カルボン酸・酸化済みセルロースの重量に基づき水溶性分子含有量が約８％、好ましくは約１０％に達したとき、改善されることが見出だされた。

該酸化済みセルロースはまた、使用前、水分を約３〜約２０重量％、好ましくは約７〜約１３重量％、また、いっそう好ましくは約９〜約１２重量％含有する。該カルボン酸・酸化済みセルロース中の類似レベルの水分及び水溶性分子はまた、他の手段によって獲得することができる。例えば、既知の諸技術（例えば、γ線又は電子ビームの照射）による殺菌は、類似レベルの水分及び／又は水溶性分子を与えることができる。更に、酸化済みセルロース粒子には、使用前、オリゴ糖等の水溶性分子を添加することができるのかも知れない。当業者は、この開示の恩恵を受けるや否や、そのような酸化済みセルロースに水分及び／又は水溶性分子を与える他の諸方法を容易に確かめるであろう。

本発明の幾つかの具体例において、止血剤；又は、他の生物学的若しくは治療用の化合物、部分若しくは種（例えば、薬物及び医薬品）；を使用することができる。上記に解説したように、そのような作用薬又は化合物は、「酸感受性(acid-sensitive)」であることがある。「酸感受性」とは、それら作用薬又は化合物が、酸性ｐＨによって劣化するか若しくは変性されるか；又は、さもなければ、酸性ｐＨによって悪影響を受ける。酸性ｐＨは、例えば、従来のカルボン酸・酸化済みの止血用創傷被覆材によって与えられる。酸感受性種と適合性である本発明の止血デバイスは、生体適合性のアルデヒド・酸化済み多糖類から得られる酸化済みセルロースを有している。そのような装置における多糖類は、変性された多糖類を生分解性にするのに有効な、アルデヒド部分の量を含有するのが好ましい。このことは、該多糖類が、体によって分解可能であり、体によって再吸収される成分；又は、体によって容易に通過することのできる成分；になることを意味している。いっそう詳しく言えば、生分解された諸成分が体によって吸収されるとき、該成分の永久的な痕跡も残渣も埋め込み部位に全く保持されないようなやり方で、それら成分は永久的な慢性異物反応を引き出さない。

本発明で使用するアルデヒド・酸化済み多糖類は、セルロース、セルロース誘導体［例えば、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース］、キチン、カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カードラン、ペクチン、プルラン、キサン、コンドロイチン、硫酸コンドロイチン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルキトサン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、ヘパラン、硫酸ヘパラン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、カラゲナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−Ｎ−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸、及び上記のいずれかの誘導体であって、それらの各々が、抗菌に有効な量のアルデヒド部分を含有するように酸化されているものを包含することがあるが、それらに限定されない。

アルデヒド・酸化済み多糖類を利用する好ましい諸具体例において、該多糖類は、アルデヒド・酸化済み多糖類が確実に生分解性になるように、本明細書に記述するように酸化する。そのような、生分解性のアルデヒド・酸化済み多糖類は、以下の構造Ｉ：
（式中、ｘ及びｙはモル％を表わし、ｘ＋ｙは１００％に等しく、ｘは約９５〜約５であり、ｙは約５〜約９５であり；また、ＲはＣＨ_２ＯＲ_３、ＣＯＯＲ_４、スルホン酸、又はホスホン酸であることがあり；Ｒ_３及びＲ_４は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシであることがあり；また、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニル又はホスホリルであることがある）によって表すことができる。

本発明の幾つかの具体例において、生体適合性生分解性の止血デバイスは、生体適合性生分解性のアルデヒド・酸化済み再生セルロースを有する。とりわけ、好ましいアルデヒド・酸化済み再生セルロースは、構造II：
（式中、ｘ及びｙはモル％を表わし、ｘ＋ｙは１００％に等しく、ｘは約９５〜約５であり、ｙは約５〜約９５であり；また、ＲはＣＨ_２ＯＨであり；Ｒ_１及びＲ_２はＨである）の繰返し単位を有するものである。

本発明の好ましい諸具体例において、アルデヒド・酸化済み再生の多糖類（例えば、セルロース）は、アルデヒド部分以外、官能性又は反応性の部分を実質的に含有していない。「実質的に含有していない(essentially free)」とは、該多糖類が、アルデヒド・酸化済み多糖類の特性を変えるのに有効な量では；又は、約４．５未満のｐＨ、いっそう好ましくは約５未満のｐＨ、又は約９より大きく、好ましくは約９．５のｐＨを該多糖類に与えるのに有効な量では；前記の官能性又は反応性の部分を含有していないことを意味する。前記の部分は、カルボン酸・酸化済みセルロースから造られる創傷被覆材の中に典型的に存在するカルボン酸部分を包含するが、それらに限定されない。過剰濃度のカルボン酸部分は、該被覆材のｐＨを低下させるので、それら部分は、そのような低いｐＨによって劣化するか又は変性するかも知れないそれら酸感受性種（例えば、トロンビン）と一緒に使用するのに適合しない。実質的に排除される他の部分は、スルホニル部分又はホスホニル部分を包含するが、それらに限定されない。

本発明の酸化済みセルロース粒子は通常、約０．０３５ｍｍ（タイラー(Tyler)メッシュサイズ４００）〜約４．３５ｍｍ（タイラーメッシュサイズ５）の間の平均指定公称粒径を有する。該酸化済みセルロースは、約０．６８ｍｍ〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有するのがいっそう好ましい。該酸化済みセルロース粒子は、約０．８０ｍｍ〜約２．２０ｍｍ（１０〜２０の範囲のタイラーメッシュサイズ）の平均指定公称粒径を有するのが最も好ましい。「平均指定公称粒径(designated nominal particle size)」は、「ＡＳＴＭＥ１１−８７」に規定される、ある粒径の、許容バラツキ範囲を伴なう平均分布を意味する。

本発明で使用する酸化済みセルロース粒子は、約０．６８ｍｍ〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有するのが好ましい。本発明で使用する酸化済みセルロース粒子は、上述の止血性繊維又はいずれかの酸化済みセルロース繊維を、電動ミルの切り刃を用いて所望の繊維長さに細断し、トーマス・ウィリー(Thomas-Wiley)（登録商標）実験室用ミルの中間モード切り刃を用いることによって造ることができる。該電動ミルは、２枚の固定刃と、高速で回転して剪断作用を生じる４個のカッティングエッジを有するモータとを備えており、繊維試料を高速で回転するのに好都合である。該酸化済みセルロースの粒子は、例えば、酸化済みセルロースの繊維［例えば、サージセル(Surgicel)（登録商標）吸収性止血剤；サージセル・ヌー−ニット(Surgicel Nu-Knit)（登録商標）吸収性止血剤；若しくはサージセル(Surgicel)（登録商標）細繊維吸収性止血剤］、又は酸化済みセルロースを、液体窒素で充填されたステンレス鋼ホイル(foil)の袋に入れ、次いで、該ホイルの袋を液体窒素の中に沈めることによって造ることができる。該ホイルの袋は、次いで、例えば６インチ／分で、二重ホイールローラ(dual wheel roller)を通過させて、０．０３５〜４．３５ｍｍの平均粒径を有する酸化済みセルロースを生じる。

本発明の止血デバイスを造るのに使用する組成物は、先ず、水溶性又は水膨張性のポリマーを水に溶解して、ポリマー溶液を造ることによって製造することができる。前記の酸化済みのセルロース（例えば、繊維）と、該ポリマー溶液とは、次いで、Ｕｌｔｒａ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）Ｔ１８ＤＩＸＩ中型の撹拌器／ホモジナイザー(Homogenizers)を用いて均質化して、該溶液全体に粒子が分散するのを助ける。ホモジナイザーは、機械的作用を有しており、異なる諸材料を混合して均質な分布を得るのに用いるように知られている。該酸化済みセルロース粒子を該ポリマー溶液の中に分散させた後、その分散液は、溶解した水溶性又は水膨張性のポリマーが固化して、該酸化済みセルロース粒子のための多孔質結合剤成分を与える条件にさらす。その溶媒（即ち、水）は次いで、該組成物から抜き取って、所望粒径の酸化済みセルロース粒子と、多孔質結合剤成分とを含有する多孔質組成物を生じる。

均質な分散液がさらされる条件によって決まるが、それら組成物は種々の形態をしている。例えば、該組成物は、多孔質フォームの形態である場合があり、それによって、該酸化済みセルロース粒子は、多孔質フォーム結合剤成分の中に分散して、図１〜図９ｂに描かれ且つ実施例１ａ〜実施例１ｃに記述されるような多孔質フォームのスポンジ(sponge)を形成するか；又は、図１０ａ〜図１１ｂに描かれ且つ実施例３に記述されるような多孔質フォームのビーズ(beads)を形成し；これは、該組成物を調製するのに使用する方法によって決まる。そのような場合、それら粒子は、多孔質フォーム結合剤成分の構造の内部に結合されることがあり、この場合、該粒子は該組成物に止血特性を与えることができる。同時に、ポリマー結合剤成分の多孔質特質のために、該多孔質は、体内の水分にいっそう多くさらされる。該組成物はまた、図１２ａ〜図１２ｂに描かれ且つ実施例４に記述されるような、諸粒子の多孔質凝集物とポリマー結合剤とから成る形態を取ることもできる。そのような場合、多孔質ポリマー結合剤成分は、スポンジ又はビードのフォーム構造とは対照的に、酸化済みセルロース粒子と絡み合ういっそう繊維性の構造を取ることがある。更に、部分的には結合剤成分の繊維性構造に起因している、凝集物の多孔質特質によって、該ポリマー結合剤は体内の水分にいっそう強くさらされる。いずれにしても、結合剤の表面積は、最大限にして、体内の水分によるいっそう速く且ついっそう大きい水和を与え、続いて、いっそう速く且ついっそう大きい密封特性を導いて、酸化済みセルロース粒子の止血特性を助ける。そのような組成物は、更に加工処理して、種々の止血デバイスにすることができる。

本発明の止血デバイスを製造するのに使用される多孔質フォームスポンジ組成物を造る１つの方法は、水溶性又は水膨張性のポリマーを、該ポリマーのための適切な溶媒に溶解して、均質なポリマー溶液を調製し；酸化済みセルロース粒子を、均質化したポリマー溶液の中に分散させるようなやり方で、該酸化済みセルロース粒子を、適切な量の該ポリマー溶液と接触させ；次いで、それら粒子を含有している該ポリマー溶液を急速凍結し(flash-freeze)；次いで、例えば、凍結乾燥を、好ましくは０〜２５０ミリトル（いっそう好ましくは、０〜２００ミリトル）の範囲の圧力、０℃〜−５０℃の範囲の温度で１０〜１４時間の範囲の時間の間行うことによって、その凍結した構造体からの溶媒を乾燥／除去する；ことである。凍結乾燥は、昇華によって該溶媒を除去して、多孔質フォーム結合剤成分の全体に渡って酸化済みセルロース粒子が分散している多孔質フォームスポンジを残す。

凍結乾燥プロセスの間、止血デバイスで使用するのに適する機械的性質を有する組成物を製造するためには、幾つかのパラメータと手順とが重要である。凍結乾燥の間に創り出される細孔形態のタイプは、幾つかの因子（例えば、溶液の熱力学；凍結速度；凍結する温度；及び、該溶液の濃度）の関数である。本発明の多孔質フォームビーズの表面積を最大にするために、均質化したポリマー溶液／粒子は、先ず、０℃より低い温度で（好ましくは、約−５０℃で）急速に凍結させる：即ち、液体窒素の中に浸漬し；次いで、好ましくは０〜２５０ミリトル（いっそう好ましくは、０〜２００ミリトル）の範囲の圧力、０℃〜−５０℃の範囲の温度で１０〜１４時間の範囲の時間の間、溶媒の除去を行い；多孔質フォーム結合剤成分の全体に渡って酸化済みセルロース粒子が分散している多孔質フォームビーズを置き去りにする；ことによって凍結させる。

本発明の止血デバイスを製造するのに使用することのできる多孔質繊維性凝集物を製造する１つの方法は、水溶性又は水膨張性のポリマーを、該ポリマーのための適切な溶媒に溶解して、均質なポリマー溶液を調製し；酸化済みセルロース粒子を、均質にしたポリマー溶液の中に分散させるようなやり方で、該酸化済みセルロース粒子を、適切な量の該ポリマー溶液と接触させ；均質化した分散液をイソプロパノールに滴下して、水溶性又は水膨張性のポリマーを沈降して、繊維性凝集物であってその中に酸化済みセルロースが分散している該繊維性凝集物を形成し；次いで、例えば、凍結乾燥を、好ましくは０〜２５０ミリトル（いっそう好ましくは、０〜２００ミリトル）の範囲の圧力、０℃〜−５０℃の範囲の温度で１０〜１４時間の範囲の時間の間行うことによって、急速凍結して、該繊維性凝集物から溶媒を乾燥／除去し；多孔質ポリマー結合剤成分の繊維質構造の全体に渡って該酸化済みセルロース粒子が分散している多孔質凝集物を残す。

［水溶性又は水膨張性のポリマー］対［酸化済みセルロース粒子］の比が小さ過ぎる場合、出血を物理的に遮断するのに有効な密封が、該ポリマーによって与えられない。その比が大き過ぎる場合、止血デバイスは、あまりにも硬くなるか、又はあまりにも脆くなって、外科的用途における創傷組織に適合せず、従って、該止血デバイスを配置して取り扱う医師による操作に必要な機械的特性に悪影響を及ぼす。［ポリマー］対［酸化済みセルロース］の好ましい重量比は、約１：９９〜約１５：８５である。［ポリマー］対［酸化済みセルロース］のいっそう好ましい重量比は、約３：９７〜約１０：９０である。

上記で解説したように、そのようにして造った組成物を利用する止血デバイスは、種々の形態である場合がある。該組成物が、多孔質フォームスポンジである場合、それの厚さは２．０ｍｍより厚いのが好ましい。該スポンジの厚さは、２．０〜１０ｍｍの範囲であるのがいっそう好ましい。該スポンジの厚さは、２．５〜５．５ｍｍの範囲であるのが最も好ましく、該酸化済みセルロース粒子の平均指定公称粒径は、約０．８０ｍｍ〜約２．２ｍｍである。この組成物を利用する止血デバイスは、非常に可とう性となり、出血している部位に適合し、優れた引張り・圧縮強度を保持して適用の間の操作に耐える。この止血デバイスは、外科医の要求に適合するように種々の大きさ及び形状に切断することができるか；又は、解剖組織上の不規則な部分に巻くか若しくは詰め込むことができるか、若しくは内視鏡的／非侵襲性(less invasive)処置で使用するのを容易にするために巻くか若しくは詰め込むことができる。

更に、不織布の止血デバイスは、不織布フェルト繊維を製造するときに実施することができるように、多孔質フォームのビーズ又は繊維性凝集物を圧縮することによって製造することができる。フォームのビーズ又は繊維性凝集物は、ビーズ又は凝集物を含有するペースト又はスラリーの形成が可能となるような大きさに造ることができ、そうすることによって、それらペースト又はスラリーは、止血を必要としている領域に使用することができる。そのようなペースト又はスラリーは、当該技術では報告されており、当業者は、この開示の恩恵を受けるや否や、そのようなデバイスを容易に製造することができるであろう。本発明の意図している、止血デバイスの他の諸具体例には、止血粉末、止血パッチ、止血栓(hemostatic plug)が包含され、そのために、ビーズ又は凝集物は、賦形剤と一緒に圧縮して固めるか、又は賦形剤と一緒に配合する。

上述のように、本発明の幾つかの具体例において、止血剤、生物的化合物若しくは治療用化合物（例えば、薬物若しくは医薬）、又はそれらの組み合わせは、従来のカルボン酸・酸化済みセルロースを含有する創傷被覆材の中に組み込む前にｐＨを調整する必要もなく、アルデヒド・酸化済みセルロースを利用する本発明の止血デバイスの中に組み込むことができる；さもなければ、それら止血剤、生物的化合物若しくは治療用化合物又はそれらの組み合わせは、従来のカルボン酸・酸化済みセルロースを含有する創傷被覆材の低ｐＨに反応し易くなるかも知れない。更に、タンパク質ベースの止血剤（例えば、トロンビン、フィブリン又フィブリノゲン）は、止血デバイスに結合されるとき、アルデヒド・酸化済みセルロース止血デバイスの止血特性を高めることができ；しかも、血流の中に移動した遊離の止血剤によって引き起こされる血栓症の危険性を減少させることができる。止血剤は、化学的又は物理的手段によって、止血デバイスに結合することができる。止血剤は、ある場合においては、多糖類からのアルデヒド側基と共有結合によって結合することがあり；このように、止血剤は、止血デバイスに対して化学的に結合する。止血剤は、止血デバイスに対して、該ポリマーの中への取り込みにより物理的に結合されて、固定される（即ち、凍結乾燥によって結合される）のが好ましい。

アルデヒド・酸化済みセルロースから造られる止血デバイスは、激しい出血の場合に迅速な止血を与え且つ有効な止血を維持するのに有効な量の諸止血剤を有することがある。これら止血剤は、トロンビン、フィブリノゲン又はフィブリンを包含するが、それらに限定されない。創傷被覆材中の止血剤の濃度が低過ぎると、該止血剤は、血液又は血漿と接触する時に血餅が迅速に形成されるのを促進するのに有効なプロアギュラント活性(proagulant activity)を与えない。止血デバイス中のトロンビンの好ましい濃度範囲は、約０．００１〜約１重量％である。止血デバイス中のトロンビンのいっそう好ましい濃度は、約０．０１〜約０．１重量％である。止血デバイス中のフィブリノゲンの好ましい濃度範囲は、約０．１〜約５０重量％である。止血デバイス中のフィブリノゲンのいっそう好ましい濃度は、約２．５〜約１０重量％である。止血デバイス中のフィブリンの好ましい濃度範囲は、約０．１〜約５０重量％である。止血デバイス中のフィブリンのいっそう好ましい濃度は、約２．５〜約１０重量％である。

幾つかの具体例において、アルデヒド・酸化済みセルロースは、アルデヒド反応部分を有する止血剤であって、該セルロースと共有結合によって結合している該止血剤を含有することがある。そのような具体例において、アルデヒド・酸化済み再生セルロースのアルデヒド部分は、トロンビン、フィブリノゲン又はフィブリンのアミノ酸側鎖又はＮ−末端残基に存在するアミン基と容易に反応することができ；可逆的イミン結合によって共有結合により連結されているアルデヒド・酸化済み再生セルロースと止血剤との結合を形成する結果になる。そのイミン結合済みアルデヒド・酸化済み再生セルロース／止血剤の結合は、次いで、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化シアノホウ素ナトリウム）と更に反応して、不可逆的な第二アミン結合を形成することがある。本発明のそのような具体例において、止血剤は、少なくとも止血デバイスの表面上に（好ましくは、止血デバイスの全体に渡り少なくとも部分的に）分散しており、可逆的に又は不可逆的に、アルデヒド・酸化済みセルロースに結合している。

本発明の好ましい諸具体例において、止血剤（トロンビン、フィブリノゲン又はフィブリン）は、本明細書で上述したように、水溶性又は水膨張性の非酸性ポリマーの水溶液の中で形成される。該ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、水溶性キトサン、カルボキシメチルカルボキシエチルセルロースの塩、キチン、ヒアルロン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、グリコーゲン、デキストラン、カラゲナン、キトサン、デンプン、アミロース、ポリ−Ｎ−グルコサミン、及びそれらのアルデヒド・酸化済み誘導体を包含することがあるが、それらに限定されない。アルデヒド・酸化済みセルロースと、止血剤の水溶液と、水溶性又は水膨張性ポリマーとの均質化済み懸濁液は、治療活性を保持する既知の方法を用いて、急速に凍結乾燥を行うことができる。止血剤は、このように構成されているとき、凍結乾燥の間に形成されるポリマー基体の全体に渡って均質に分散される。

当業者は、この開示の恩恵を受けるや否や、特定の止血デバイスの、要求される特性と特定の環境とによって決まる、適切な止血剤、水溶性又は水膨張性ポリマー、及びそれのための溶媒；並びに、該ポリマーと止血剤の両方の使用濃度；を選択することができるであろう。
本発明の諸止血デバイスは、走査電子顕微鏡によって作成される諸図に最もよく例示される。諸試料は、かみそりを用いてそれら被覆材の１ｃｍ^２区画を切断することによって作った。第１の表面と反対側の第２の表面の両方及び断面の顕微鏡写真を作成し、炭素塗料を用いて炭素スタブ(carbon stubs)の上に載せた。それら試料は、金・スパッタリングを行ない、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって、高真空下、４ＫＶで試験を行った。
次の諸実施例は、本発明の幾つかの具体例を例示するが、それら実施例は、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでなく、本発明の完全な記述の一助となるものと解釈すべきである。

（実施例１ａ）
細断したＣＯＲＣ繊維／Ｎａ−ＣＭＣ多孔質パッチ（１０／４０）の製造
ＣＭＣのナトリウム塩［アクアロン(Aqualon)（登録商標）７Ｍ８ＳＦからの、Ｎａ−ＣＭＣ］１ｇを、脱イオン水９９ｇに溶解した。該ポリマーが完全に溶解した後、そのＮａ−ＣＭＣ溶液１５ｇを、直径１０ｃｍの結晶皿に移した。直径９．８ｃｍのサージセル・ヌー−ニット(Surgicel Nu-Knit)（登録商標）繊維の断片（約１．３ｇ）は、トーマス・ウィリー(Thomas-Wiley)（登録商標）実験室用ミルの中間モード切り刃を用いて細断し、次いで、米国基準試験用篩（メッシュ＝１０、ＡＳＴＭＥ−１１仕様）を通過させて、１．７ｍｍの平均指定公称粒径を有する繊維を作った。細断済み繊維は、結晶皿に入れたＣＭＣ−Ｎａ溶液に入れた。ＣＭＣ−Ｎａ溶液に入っている細断済み繊維の懸濁液は、Ｕｌｔｒａ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）Ｔ１８ＤＩＸＩ中型の撹拌器／ホモジナイザーのホモジナイザーに入れて、バラバラになった細断済み繊維が該溶液に一様に分配されるまで、５分未満の間均質化した。その均質な溶液は、次いで、該結晶皿中で一晩中、凍結乾燥を行った。非常に可とう性のパッチが形成された（坪量＝４０、厚さ＝５ｍｍ）。そのパッチは、真空下、室温で更に乾燥した。

（実施例１ｂ）
細断したＣＯＲＣ繊維／Ｎａ−ＣＭＣ多孔質パッチ（２０／４０）の製造
ＣＭＣのナトリウム塩［アクアロン(Aqualon)（登録商標）７Ｍ８ＳＦからの、Ｎａ−ＣＭＣ］１ｇを、脱イオン水９９ｇに溶解した。該ポリマーが完全に溶解した後、そのＮａ−ＣＭＣ溶液１５ｇを、直径１０ｃｍの結晶皿に移した。直径９．８ｃｍのサージセル・ヌー−ニット(Surgicel Nu-Knit)（登録商標）繊維の断片（約１．３ｇ）は、トーマス・ウィリー(Thomas-Wiley)（登録商標）実験室用ミルの中間モード切り刃を用いて細断し、次いで、米国基準試験用篩（メッシュ＝２０、ＡＳＴＭＥ−１１仕様）を通過させて、０．８５ｍｍの平均指定公称粒径を有する繊維を作った。細断済み繊維は、結晶皿に入れたＣＭＣ−Ｎａ溶液に入れた。ＣＭＣ−Ｎａ溶液に入っている細断済み繊維の懸濁液は、Ｕｌｔｒａ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）Ｔ１８ＤＩＸＩ中型の撹拌器／ホモジナイザーのホモジナイザーに入れて、バラバラになった細断済み繊維が該溶液に一様に分配されるまで、５分未満の間均質化した。その均質な溶液は、次いで、該結晶皿中で一晩中、凍結乾燥を行った。非常に可とう性のパッチが形成された（坪量＝４０、厚さ＝５ｍｍ）。そのパッチは、真空下、室温で更に乾燥した。

（実施例１ｃ）
細断したＣＯＲＣ繊維／Ｎａ−ＣＭＣ多孔質パッチ（４０／４０）の製造
ＣＭＣのナトリウム塩［アクアロン(Aqualon)（登録商標）７Ｍ８ＳＦからの、Ｎａ−ＣＭＣ］１ｇを、脱イオン水９９ｇに溶解した。該ポリマーが完全に溶解した後、そのＮａ−ＣＭＣ溶液１５ｇを、直径１０ｃｍの結晶皿に移した。直径９．８ｃｍのサージセル・ヌー−ニット(Surgicel Nu-Knit)（登録商標）繊維の断片（約１．３ｇ）は、トーマス・ウィリー(Thomas-Wiley)（登録商標）実験室用ミルの中間モード切り刃を用いて細断し、次いで、米国基準試験用篩（メッシュ＝４０、ＡＳＴＭＥ−１１仕様）を通過させて、０．４３ｍｍの平均指定公称粒径を有する繊維を作った。細断済み繊維は、結晶皿に入れたＣＭＣ−Ｎａ溶液に入れた。ＣＭＣ−Ｎａ溶液に入っている細断済み繊維の懸濁液は、Ｕｌｔｒａ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）Ｔ１８ＤＩＸＩ中型の撹拌器／ホモジナイザーのホモジナイザーに入れて、バラバラになった細断済み繊維が該溶液に一様に分配されるまで、５分未満の間均質化した。その均質な溶液は、次いで、該結晶皿中で一晩中、凍結乾燥を行った。非常に可とう性のパッチが形成された（坪量＝４０、厚さ＝５ｍｍ）。そのパッチは、真空下、室温で更に乾燥した。

（実施例２）
ＣＯＲＣミクロ繊維／Ｎａ−ＣＭＣパッチの製造
ＣＯＲＣ微小繊維を、先ず、ステンレス鋼ホイル(foil)の袋に入れた液体窒素に浸漬し、次いで、ＣＯＲＣ微小繊維で充填された、液体窒素を含有する袋は、６インチ／分で、二重ホイールローラ(dual wheel roller)を通過させて、種々の長さ／寸法の、ＣＯＲＣの粉末、ミクロ繊維又は微粒子を作る。所望の粒径の粒子は、次いで、種々のメッシュ寸法（２０〜４００）の米国基準試験用篩（ＡＳＴＭＥ−１１仕様）を用いて分離して、０．０３５〜０．８６ｍｍの範囲の長さのミクロ繊維を作ることができる。このようにして造ったＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維は、結晶皿に入れたＣＭＣ−Ｎａ溶液に入れた。ＣＭＣ−Ｎａ溶液に入っているＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維の懸濁液は、Ｕｌｔｒａ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）Ｔ１８ＤＩＸＩ中型の撹拌器／ホモジナイザーのホモジナイザーに入れて、バラバラになったＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維が該ＣＭＣ−Ｎａ［アクアロン(Aqualon)（登録商標）７Ｍ８ＳＦ］溶液に一様に分配されるまで、均質化した。その均質な溶液は、次いで、該結晶皿中で一晩中、凍結乾燥を行った。非常に可とう性のパッチが形成された（坪量＝４０、厚さ＝５ｍｍ）。そのパッチは、真空下、室温で更に乾燥した。

（実施例３）
ＣＯＲＣ／Ｎａ−ＣＭＣ細孔ビーズの製造
ＣＯＲＣ微小繊維を、先ず、ステンレス鋼ホイルの袋に入れた液体窒素に浸漬し、次いで、ＣＯＲＣ微小繊維で充填された、液体窒素を含有する袋は、６インチ／分で、二重ホイールローラを通過させて、種々の長さ／寸法の、ＣＯＲＣの粉末、ミクロ繊維又は微粒子を作る。所望の粒径の粒子は、次いで、諸篩を用いて分離することができる。このようにして造ったＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維は、結晶皿に入れたＣＭＣ−Ｎａ［アクアロン(Aqualon)（登録商標）７Ｍ８ＳＦ］溶液に入れた。ＣＭＣ−Ｎａ溶液に入っているＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維の懸濁液は、Ｕｌｔｒａ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）Ｔ１８ＤＩＸＩ中型の撹拌器／ホモジナイザーのホモジナイザーに入れて、バラバラになったＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維が該ＣＭＣ−Ｎａ溶液に一様に分配されるまで、均質化した。該結晶皿中のその均質な溶液は、管を経由して液体窒素浴に移した。ＣＯＲＣ／ＣＭＣ−Ｎａの懸濁液は、直ちに凍結して、０．２〜９ｍｍの範囲の種々の直径の細孔ビーズを生じ、次いで、一晩中、凍結乾燥を行った。これら細孔ビーズは、真空下、室温で更に乾燥した。

（実施例４）
微小繊維ＣＯＲＣ／Ｎａ−ＣＭＣ凝集物の製造
ＣＯＲＣ微小繊維を、先ず、ステンレス鋼ホイルの袋に入れた液体窒素に浸漬し、次いで、ＣＯＲＣ微小繊維で充填された、液体窒素を含有する袋は、６インチ／分で、二重ホイールローラを通過させて、種々の長さ／寸法の、ＣＯＲＣの粉末、ミクロ繊維又は微粒子を作る。所望の粒径の粒子は、次いで、諸篩を用いて分離することができる。このようにして造ったＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維は、結晶皿に入れたＣＭＣ−Ｎａ［アクアロン(Aqualon)（登録商標）７Ｍ８ＳＦ］溶液に入れた。ＣＭＣ−Ｎａ溶液に入っているＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維の懸濁液は、ホモジナイザーに入れて、バラバラになったＣＯＲＣの粒子／粉末／ミクロ繊維が該ＣＭＣ−Ｎａ溶液に一様に分配されるまで、均質化した。該結晶皿中のその均質な溶液は、管を経由してイソプロパノール（ＩＰＡ）浴に移して、ＣＯＲＣ／ＣＭＣ−Ｎａ複合物の沈降を容易にした。沈降したＣＯＲＣ／ＣＭＣ−Ｎａ複合物から過剰量のＩＰＡ（８０〜９５％）を除去し、次いで、ＣＯＲＣ／ＣＭＣ−Ｎａ複合物は、直ちに凍結して、種々の形態の繊維性凝集物を生じ、次いで、一晩中、凍結乾燥を行った。これら繊維性凝集物は、真空下、室温で更に乾燥した。

（実施例５）
ブタ脾臓切り傷モデルにおける種々の材料の止血性能：
種々の材料の止血評価を行うために、ブタ脾臓切り傷モデルを使用した。上記の諸実施例に記述した方法によって製造したそれら材料は、２．５ｃｍ×１．５ｃｍの矩形に切断するか、又は使用した。ブタ脾臓に、外科用ナイフを用いて、深さ０．３ｃｍで１．５ｃｍの線状切り傷を作った。試験物品を施した後、指状タンポナーデ(digital tamponade)を該切り傷に２分間適用した。次いで、止血を評価した。完全な止血が達成されるまで、毎回３０秒間、指状タンポナーデを追加的に適用した。１２分以内に止血を与えることのできない繊維は、不可(failures)であると見なした。表１に評価の結果を記載する。

本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（Ａ）約０．０３５〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性酸化済みセルロースの粒子と；
生体適合性多孔質の水溶性又は水膨張性の多糖類の結合剤成分と；
を含有している組成物であって、止血デバイス中で使用するのに適している該組成物。
（１）酸化済みセルロースが、カルボン酸・酸化済みセルロース、又はアルデヒド・酸化済みセルロースから成る群から選ばれている、実施態様（Ａ）記載の組成物。
（２）水溶性又は水膨張性の多糖類が、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースから成る群から選ばれている、上記実施態様（１）記載の組成物。
（３）水溶性又は水膨張性の多糖類が、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、上記実施態様（１）記載の組成物。
（４）［水溶性又は水膨張性の多糖類］対［酸化済みセルロース粒子］の重量比が、約１：９９〜約２０：８０である、実施態様（Ａ）記載の組成物。
（５）［カルボキシメチルセルロースナトリウム］対［酸化済みセルロース粒子］の重量比が、約３：９７〜約１０：９０である、上記実施態様（３）記載の組成物。

（６）酸化済みセルロース粒子が繊維を有している、上記実施態様（５）記載の組成物。
（７）繊維が、約０．０６８〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有している、上記実施態様（６）記載の組成物。
（８）酸化済みセルロース粒子が結合剤成分によって分散しているスポンジ(sponge)を含有している、実施態様（Ａ）記載の組成物。
（９）酸化済みセルロース粒子と結合剤成分との凝集物(agglomerate)を含有している、実施態様（Ａ）記載の組成物。
（Ｂ）止血デバイス内で使用するのに適した組成物を有している該止血デバイスであって、該組成物が、
約０．０３５〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性酸化済みセルロース粒子と；
生体適合性多孔質の水溶性又は水膨張性の多糖類の結合剤成分と；
を含有している、上記止血デバイス。
（１０）酸化済みセルロースが、カルボン酸・酸化済みセルロース、又はアルデヒド・酸化済みセルロースから成る群から選ばれている、実施態様（Ｂ）記載の止血デバイス。

（１１）水溶性又は水膨張性の多糖類が、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースから成る群から選ばれている、上記実施態様（１０）記載の止血デバイス。
（１２）水溶性又は水膨張性の多糖類が、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、上記実施態様（１０）記載の止血デバイス。
（１３）［水溶性又は水膨張性の多糖類］対［酸化済みセルロース粒子］の重量比が、約１：９９〜約２０：８０である、実施態様（Ｂ）記載の止血デバイス。
（１４）［カルボキシメチルセルロースナトリウム］対［酸化済みセルロース］の重量比が、約３：９７〜約１０：９０である、上記実施態様（３）記載の止血デバイス。
（１５）酸化済みセルロース粒子が繊維を有している、上記実施態様（１４）記載の止血デバイス。

（１６）繊維が、約０．０６８〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有している、上記実施態様（１５）記載の止血デバイス。
（１７）酸化済みセルロース粒子が結合剤成分によって分散しているスポンジを有している、実施態様（Ｂ）記載の止血デバイス。
（１８）酸化済みセルロース粒子と結合剤成分との凝集物を有している、実施態様（Ｂ）記載の止血デバイス。
（１９）粉末、パッチ(patch)、栓(plug；プラグ)、スラリー及びペーストの形態の組成物を有している、実施態様（Ｂ）記載の止血デバイス。
（Ｃ）止血デバイス内で使用するのに適した組成物において、
水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマー適した溶媒に該ポリマーが溶解しているポリマー溶液を与える工程と、
約０．０３５〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性酸化済みセルロース粒子を与える工程と、
前記酸化済みセルロース粒子を前記ポリマー溶液の全体に渡って実質的に均質に分散させて、実質的に均質な分散系を形成するのに有効な条件下で、該酸化済みセルロース粒子に該ポリマー溶液を接触させる工程と、
前記酸化済みセルロース粒子が全体に渡って分散している前記ポリマー溶液を、前記の実質的に均質な分散系を固化するのに有効な条件にさらす工程と、
固化した分散系から前記溶媒を除去し、そうすることによって、前記酸化済みセルロース粒子と、多孔質の水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマーの結合剤成分とを含有する前記組成物を形成する工程と
によって製造されている上記組成物。
（Ｄ）止血デバイスに有用な組成物を製造する方法において、
水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマー適した溶媒に該ポリマーが溶解しているポリマー溶液を与える工程と、
約０．０３５〜約４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性酸化済みセルロース粒子を与える工程と、
前記酸化済みセルロース粒子を前記ポリマー溶液の全体に渡って実質的に均質に分散させて、実質的に均質な分散系を形成するのに有効な条件下で、該酸化済みセルロース粒子に該ポリマー溶液を接触させる工程と、
前記酸化済みセルロース粒子が全体に渡って分散している前記ポリマー溶液を、前記の実質的に均質な分散系を固化するのに有効な条件にさらす工程と、
固化した分散系から前記溶媒を除去し、そうすることによって、前記酸化済みセルロース粒子と、多孔質の水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマーの結合剤成分とを含有する前記組成物を形成する工程と
を包含する上記製造方法。
（２０）酸化済みセルロースは、カルボン酸・酸化済み再生セルロースを含有する、実施態様（Ｄ）記載の方法。

（２１）水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースから成る群から選ぶ、実施態様（Ｄ）記載の方法。
（２２）多糖類ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、上記実施態様（２１）記載の方法。
（２３）［カルボキシメチルセルロースナトリウム］対［繊維又はビーズ］の重量比が、約１：９９〜約２０：８０である、上記実施態様（２２）記載の方法。
（２４）［カルボキシメチルセルロースナトリウム］対［繊維又はビーズ］の重量比が、約３：９７〜約１０：９０である、上記実施態様（２２）記載の方法。

実施例１ｃに記述される創傷被覆材の断面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ｃに記述される創傷被覆材の第１の表面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ｃに記述される創傷被覆材の第１の表面の走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例１ｃに記述される創傷被覆材の反対側の第２の表面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ｃに記述される創傷被覆材の反対側の第２の表面の走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例１ｂに記述される創傷被覆材の断面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ｂに記述される創傷被覆材の第１の表面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ｂに記述される創傷被覆材の第１の表面の走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例１ｂに記述される創傷被覆材の反対側の第２の表面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ｂに記述される創傷被覆材の反対側の第２の表面の走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例１ａに記述される創傷被覆材の断面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ａに記述される創傷被覆材の第１の表面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ａに記述される創傷被覆材の第１の表面の走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例１ａに記述される創傷被覆材の反対側の第２の表面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例１ａに記述される創傷被覆材の反対側の第２の表面の走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例３に記述される止血デバイスの断面の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例３に記述される止血デバイスの走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例３に記述される止血デバイスの表面形態の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例３に記述される止血デバイスの表面形態の走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例４に記述される凝集物の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。実施例４に記述される凝集物の走査電子顕微鏡画像（２５０倍）である。実施例２に記述されるミクロ繊維の表面形態の走査電子顕微鏡画像（５０倍）である。

Claims

０．０３５〜４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性酸化済みセルロースの粒子と；
生体適合性多孔質の水溶性又は水膨張性の多糖類の結合剤成分と；
を含有している組成物であって、
前記結合剤成分中に前記酸化済みセルロースの粒子が分散している多孔質フォームのスポンジの形態にあり、止血デバイス中で使用するのに適している、組成物。
前記酸化済みセルロースが、カルボン酸・酸化済みセルロース、及びアルデヒド・酸化済みセルロースから成る群から選ばれる、請求項１記載の組成物。
前記水溶性又は水膨張性の多糖類が、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースから成る群から選ばれる、請求項２記載の組成物。
前記水溶性又は水膨張性の多糖類が、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項２記載の組成物。
［前記水溶性又は水膨張性の多糖類］対［前記酸化済みセルロース粒子］の重量比が、１：９９〜２０：８０である、請求項１記載の組成物。
［前記カルボキシメチルセルロースナトリウム］対［前記酸化済みセルロース粒子］の重量比が、３：９７〜１０：９０である、請求項４記載の組成物。
前記酸化済みセルロース粒子が繊維を含んでいる、請求項６記載の組成物。
前記繊維が、０．０６８〜４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有している、請求項７記載の組成物。
止血剤、生物的化合物もしくは治療用化合物、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜８のいずれか記載の組成物。
組成物を含む止血デバイスであって、前記組成物が、
０．０３５〜４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性酸化済みセルロース粒子と；
生体適合性多孔質の水溶性又は水膨張性の多糖類の結合剤成分と；
を含有し、
前記結合剤成分中に前記酸化済みセルロースの粒子が分散している多孔質フォームのスポンジの形態にあり、前記止血デバイス中で使用するのに適している、止血デバイス。
前記酸化済みセルロースが、カルボン酸・酸化済み再生セルロース、及びアルデヒド・酸化済みセルロースから成る群から選ばれる、請求項１０記載の止血デバイス。
前記水溶性又は水膨張性の多糖類が、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースから成る群から選ばれる、請求項１１記載の止血デバイス。
前記水溶性又は水膨張性の多糖類が、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項１１記載の止血デバイス。
［前記水溶性又は水膨張性の多糖類］対［前記酸化済みセルロース粒子］の重量比が、１：９９〜２０：８０である、請求項１０記載の止血デバイス。
［前記カルボキシメチルセルロースナトリウム］対［前記酸化済みセルロース粒子］の重量比が、３：９７〜１０：９０である、請求項１３記載の止血デバイス。
前記酸化済みセルロース粒子が繊維を含んでいる、請求項１５記載の止血デバイス。
前記繊維が、０．０６８〜４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有している、請求項１６記載の止血デバイス。
止血剤、生物的化合物もしくは治療用化合物、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１０〜１７のいずれか記載の止血デバイス。
止血デバイス内で使用するのに適した組成物において、
水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマーがこの多糖類ポリマーに適した溶媒に溶解しているポリマー溶液を与える工程と、
０．０３５〜４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性酸化済みセルロース粒子を与える工程と、
前記酸化済みセルロース粒子を前記ポリマー溶液の全体に渡って実質的に均質に分散させて、実質的に均質な分散系を形成するのに有効な条件下で、該酸化済みセルロース粒子に該ポリマー溶液を接触させる工程と、
前記酸化済みセルロース粒子が全体に渡って分散している前記ポリマー溶液を、前記実質的に均質な分散系を固化するのに有効な条件にさらす工程と、
固化した分散系から前記溶媒を除去し、そうすることによって、多孔質の水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマーの結合剤成分中に前記酸化済みセルロースの粒子が分散している多孔質フォームのスポンジの形態にある前記組成物を形成する工程と
によって製造されている、組成物。
止血剤、生物的化合物もしくは治療用化合物、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１９記載の組成物。
止血デバイスに有用な組成物を製造する方法において、
水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマーがこの多糖類ポリマーに適した溶媒に溶解しているポリマー溶液を与える工程と、
０．０３５〜４．３５ｍｍの平均指定公称粒径を有する生体適合性酸化済みセルロース粒子を与える工程と、
前記酸化済みセルロース粒子を前記ポリマー溶液の全体に渡って実質的に均質に分散させて、実質的に均質な分散系を形成するのに有効な条件下で、該酸化済みセルロース粒子に該ポリマー溶液を接触させる工程と、
前記酸化済みセルロース粒子が全体に渡って分散している前記ポリマー溶液を、前記実質的に均質な分散系を固化するのに有効な条件にさらす工程と、
固化した分散系から前記溶媒を除去し、そうすることによって、多孔質の水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマーの結合剤成分中に前記酸化済みセルロースの粒子が分散している多孔質フォームのスポンジの形態にある前記組成物を形成する工程と
を包含する、方法。
前記酸化済みセルロースは、カルボン酸・酸化済み再生セルロースを含有する、請求項２１記載の方法。
前記水溶性又は水膨張性の多糖類ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースから成る群から選ばれる、請求項２１記載の方法。
前記多糖類ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項２３記載の方法。
［前記カルボキシメチルセルロースナトリウム］対［前記酸化済みセルロース粒子］の重量比が、１：９９〜２０：８０である、請求項２４記載の方法。
［前記カルボキシメチルセルロースナトリウム］対［前記酸化済みセルロース粒子］の重量比が、３：９７〜１０：９０である、請求項２４記載の方法。
前記組成物が、止血剤、生物的化合物もしくは治療用化合物、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項２１〜２６のいずれか記載の方法。