ES2349775T3

ES2349775T3 - Dispositivos hemostáticos y composiciones que comprenden partículas de celulosa oxidada y un aglutinante polisacarido.

Info

Publication number: ES2349775T3
Application number: ES04253808T
Authority: ES
Inventors: Kenneth Troger; Dwayne Lee Looney; Bruce Lamb; Benjamin Walthall
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2011-01-11
Anticipated expiration: 2024-06-25
Also published as: CN100384489C; CN1575821A; US8709463B2; US20060233869A1; JP4920177B2; EP1493451B1; ATE481115T1; JP2005015484A; EP1493451A1; US20040265371A1; DE602004029118D1

Abstract

Una composición hemostática, que consiste en: partículas de celulosa oxidada biocompatibles que tienen un tamaño de partícula nominal designado medio de 0,035 a 4,35 mm; un componente aglutinante de polisacárido soluble en agua poroso biocompatible distinto de quitosano; y, opcionalmente, un agente hemostático seleccionado de trombina, fibrinógeno o fibrina, en la que la relación en peso de dicho polisacárido soluble en agua respecto a dichas partículas de celulosa oxidada es de 3:97 a 15:85, y en la que dicha composición es una esponja de espuma porosa que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de: proporcionar una solución de polímero que tiene dicho componente aglutinante de polisacárido disuelto en un disolvente adecuado, proporcionar dichas partículas de celulosa oxidada biocompatibles, poner en contacto dicha solución de polímero con dichas partículas de celulosa oxidada en condiciones eficaces para dispersar dichas partículas de celulosa oxidada de forma sustancialmente homogénea por toda dicha solución de polímero para formar una dispersión sustancialmente homogénea, someter dicha solución de polímero que tiene dichas partículas dispersas por toda la misma a condiciones eficaces para solidificar dicha dispersión sustancialmente homogénea; y eliminar dicho disolvente de la dispersión solidificada, formando de este modo dicha composición hemostática.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones adecuadas para su uso en dispositivos hemostáticos, dispositivos hemostáticos que utilizan dichas composiciones y procedimientos de preparación de dichas composiciones y dispositivos hemostáticos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El control del sangrado es esencial y crítico en procedimientos quirúrgicos para minimizar la pérdida de sangre, reducir las complicaciones post-quirúrgicas y acortar la duración de la cirugía en el quirófano. Debido a su biodegradabilidad y a sus propiedades bactericidas y hemostáticas, la celulosa que se ha oxidado para contener restos de ácido carboxílico, denominada en lo sucesivo en el presente documento como celulosa oxidada con carboxílico, se ha usado durante mucho tiempo como vendaje de heridas tópico hemostático en una diversidad de procedimientos quirúrgicos, incluyendo neurocirugía, cirugía abdominal, cirugía cardiovascular, cirugía torácica, cirugía de cabeza y cuello, cirugía pélvica y procedimientos de piel y tejido subcutáneo.

Los vendajes de heridas hemostáticos utilizados en la actualidad incluyen telas tricotadas o no tejidas que comprenden celulosa oxidada con carboxílico. La celulosa oxidada utilizada actualmente es celulosa regenerada oxidada con carboxílico que comprende grupos de ácido carboxílico reactivos y que se ha tratado para aumentar la homogeneidad de la fibra de celulosa. Los ejemplos de dichos vendajes de heridas hemostáticos disponibles en el mercado incluyen hemostásico absorbible Surgicel®; hemostásico absorbible Surgicel Nu-Knit®; y hemostásico absorbible fibrilar Surgicel®; todos disponibles de Johnson & Johnson Company Wound Management Worldwide, una división de Ethicon, Inc., Somerville, Nueva Jersey, una compañía de Johnson & Johnson. Otros ejemplos de hemostásicos absorbibles comerciales que contienen celulosa oxidada con carboxílico incluyen vendaje quirúrgico de celulosa absorbible Oxycel® de Beoton Dickinson and Company, Morris Plains, Nueva Jersey, y polvo de celulosa regenerada oxidada Curacel® de Curaspon Healthcare, Países Bajos.

Se sabe que los dispositivos hemostáticos que utilizan celulosa oxidada con carboxílico, debido a su pH ácido, desnaturalizan rápidamente las proteínas hemostáticas sensibles a ácido, incluyendo trombina o fibrinógeno, al entrar en contacto. Por tanto, es problemático usar la celulosa oxidada con carboxílico como un vehículo para especies sensibles a ácido, tales como trombina y fibrinógeno, así como otros agentes biológicos y farmacéuticos sensibles a ácido.

Además de problemas que conciernen a la compatibilidad de la celulosa oxidada con carboxílico convencional con especies “sensibles a ácido”, por ejemplo proteínas, fármacos, etc., aunque la absorbencia de fluido corporal y la acción hemostática de dichos hemostásicos de celulosa oxidada con carboxílico disponibles en la actualidad son adecuadas para las aplicaciones en las que se encuentra un sangrado de leve a moderado, no se conoce que sean eficaces para proporcionar y mantener la hemostasia en casos de hemorragia grave en los que se pierde un volumen de sangre relativamente alto a una velocidad relativamente alta. En dichos casos, por ejemplo punción arterial, resección hepática, traumatismo cerrado de hígado, traumatismo cerrado de bazo, aneurisma aórtico, hemorragia de pacientes con sobreanticoagulación o pacientes con coagulopatías, tales como hemofilia, etc., se requiere rápidamente un alto grado de hemostasia.

La presente invención proporciona dispositivos que proporcionan propiedades hemostáticas equivalentes a o mejores que los dispositivos hemostáticos convencionales o que también pueden ser compatibles con especies “sensibles a ácido” y procedimientos para preparar dichos dispositivos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones adecuadas para su uso en un dispositivo hemostático y a dispositivos hemostáticos que utilizan dichas composiciones, consistiendo las composiciones en partículas de celulosa oxidada biocompatibles que tienen un tamaño de partícula nominal designado medio de aproximadamente 0,035-4,35 mm; y un componente aglutinante poroso de polisacárido hinchable en agua o soluble en agua biocompatible. La invención también se refiere a procedimientos de preparación de las composiciones y los dispositivos médicos que utilizan dichas composiciones. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de una sección transversal de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1c La Figura 2a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de la primera superficie de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1c. La Figura 2b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de la primera superficie de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1c. La Figura 3a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de la segunda superficie opuesta de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1c. La Figura 3b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de la segunda superficie opuesta de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1c. La Figura 4 es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de una sección transversal de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1b La Figura 5a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de la primera

superficie de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1b. La Figura 5b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de la primera superficie de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1b. La Figura 6a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de la segunda superficie opuesta de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1b. La Figura 6b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de la segunda superficie opuesta de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1b. La Figura 7 es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de una sección transversal de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1a. La Figura 8a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de la primera superficie de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1a. La Figura 8b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de la primera superficie de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1a. La Figura 9a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de la segunda superficie opuesta de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1a. La Figura 9b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de la segunda superficie opuesta de un vendaje de heridas descrito en el Ejemplo 1a. La Figura 10a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de una sección transversal de un dispositivo hemostático descrito en el Ejemplo 3. La Figura 10b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de una sección transversal de un dispositivo hemostático descrito en el Ejemplo 3. La Figura 11a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de la morfología de superficie de un dispositivo hemostático descrito en el Ejemplo 3. La Figura 11b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de la morfología de superficie de un dispositivo hemostático descrito en el Ejemplo 3. La Figura 12a es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de un aglomerado descrito en el Ejemplo 4. La Figura 12b es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X250) de un aglomerado descrito en el Ejemplo 4. La Figura 13 es una imagen de microscopía electrónica de barrido (X50) de la morfología de superficie de las microfibras descritas en el Ejemplo 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los presentes inventores han descubierto ciertas composiciones que utilizan partículas de celulosa oxidada biocompatibles y un componente aglutinante de polisacárido poroso biocompatible y que posee propiedades adecuadas para su uso en dispositivos hemostáticos.

El término partículas, como se usa en el presente documento, se pretende que incluya diversas formas de material particulado sólido que pueden combinarse con un componente aglutinante polimérico para formar una composición que tenga una estructura y, específicamente, incluye formas tales como fibras y polvos de forma regular e irregular. Las composiciones comprenden un componente aglutinante polimérico poroso, por lo que las partículas de celulosa oxidada se unen por el componente aglutinante para proporcionar a la composición propiedades químicas y físicas adecuadas para su uso en dispositivos hemostáticos. La estructura física de las composiciones está en forma de una espuma, como se describe en más detalle posteriormente en el presente documento.

Los dispositivos hemostáticos de la presente invención que utilizan dichas composiciones proporcionan y mantienen una hemostasia eficaz cuando se aplican a una herida que requiere hemostasia. La hemostasia eficaz, como se usa en el presente documento, es la capacidad para controlar y/o disminuir la hemorragia capilar, venosa o arteriolar en un tiempo eficaz, según se reconoce por los expertos en materia de hemostasia. Pueden proporcionarse indicaciones adicionales de hemostasia eficaz mediante normativas reguladoras gubernamentales y similares.

En ciertos aspectos, los dispositivos hemostáticos de la presente invención pueden ser eficaces para proporcionar y mantener la hemostasia en casos de hemorragia grave. Como se usa en el presente documento, la hemorragia grave pretende incluir aquellos casos de hemorragia en los que se pierde un volumen de sangre relativamente alto a una velocidad relativamente alta. Los ejemplos de hemorragia grave incluyen, sin limitación, hemorragia debido a una punción arterial, resección hepática, traumatismo cerrado del hígado, traumatismo cerrado del bazo, aneurisma aórtico, hemorragia de pacientes con sobreanticoagulación o hemorragia de pacientes con coagulopatías, tales como hemofilia. Dichos dispositivos permiten dar el alta al paciente más rápido que la normativa de cuidados actual tras, por ejemplo, un procedimiento endovascular intervencionista o de diagnóstico.

El polímero usado para preparar el componente aglutinante poroso en las composiciones y dispositivos de la presente invención es un polímero hinchable en agua o soluble en agua biocompatible. Para proporcionar a la composición propiedades químicas adecuadas para su uso en dispositivos hemostáticos, el polímero hinchable en agua o soluble en agua debe absorber rápidamente sangre u otros fluidos corporales y formar un gel adhesivo

o pegajoso adherido al tejido cuando se pone en contacto con el mismo. El polímero absorbente de fluido, cuando está en un estado seco o concentrado, interacciona con el fluido corporal a través de un proceso de hidratación. Una vez aplicado a un sitio de hemorragia, el polímero interacciona con el componente acuoso en la sangre mediante el procedimiento de hidratación. La fuerza de hidratación no sólo proporciona una interacción adhesiva que ayuda a que el dispositivo hemostático se adhiera al sitio de hemorragia, sino que también sirve como sellador en el sitio de hemorragia para detener el flujo sanguíneo y contribuir así a la hemostasia proporcionada por las fibras de celulosa oxidada.

Los polímeros preferidos usados como componente aglutinante incluyen polisacáridos. Dichos polisacáridos incluyen, sin limitación, celulosa, alquil celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, alquihidroxialquil celulosa, hidroxialquil celulosa, sulfato de celulosa, sales de carboximetil celulosa, carboximetil celulosa, carboxietil celulosa, quitina, carboximetil quitina, ácido hialurónico, sales de ácido hialurónico, alginato, ácido algínico, alginato de propilenglicol, glucógeno, dextrano, sulfato de dextrano, curdlan, pectina, pululano, xantano, condroitina, sulfatos de condroitina, carboximetil dextrano, carboximetil quitosano, heparina, sulfato de heparina, heparán, heparán sulfato, dermatán sulfato, queratán sulfato, carrageninas, quitosano, almidón, amilosa, amilopectina, poli-N-glucosamina, ácido polimanurónico, ácido poliglucorónico y derivados de cualquiera de los anteriores.

Preferentemente, las partículas de celulosa oxidada se usan para preparar las composiciones y dispositivos hemostáticos de la presente invención. La celulosa oxidada puede ser amorfa, cristalina o una combinación de las mismas. La celulosa oxidada puede ser celulosa oxidada con carboxílico o celulosa oxidada con aldehído, cada una como se define y describe en el presente documento. La celulosa oxidada puede ser celulosa regenerada oxidada, que tiene un mayor grado de uniformidad frente a la celulosa que no se ha regenerado. La celulosa regenerada, y una descripción detallada de cómo preparar celulosa regenerada oxidada, se expone en la Patente de Estados Unidos 3.364.200, que desvela la preparación de celulosa oxidada con carboxílico con un agente oxidante tal como tetróxido de dinitrógeno en un medio de freón y la Patente de Estados Unidos 5.180.398, que desvela la preparación de celulosa oxidada con carboxílico con un agente oxidante tal como dióxido de nitrógeno en un disolvente de perfluorocarbono. Después de la oxidación por cualquier procedimiento, la celulosa oxidada con carboxílico se lava minuciosamente con un disolvente tal como tetracloruro de carbono, seguido de una solución acuosa de alcohol isopropílico al 50 por ciento (IPA) y finalmente con IPA al 99%. Como tal, los contenidos que conciernen a la celulosa regenerada oxidada y los procedimientos para prepararla están bien dentro del conocimiento de un experto en materia de dispositivos hemostáticos.

Las partículas de celulosa oxidada pueden proceder de una tela de celulosa oxidada que está tejida o no tejida. Se describen telas ejemplares en la Patente de Estados Unidos Número 4.626.253. Las partículas de celulosa oxidada pueden obtenerse a partir de telas utilizadas en vendajes de heridas hemostáticos convencionales, tal como hemostásico absorbible Surgicel®; hemostásico absorbible Surgicel Nu-Knit®, y hemostásico absorbible fibrilar Surgicel®; todos disponibles de Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, una división de Ethicon, Inc., Somerville, Nueva Jersey, una compañía de Johnson & Johnson, así como vendaje quirúrgico de celulosa absorbible Oxycel® de Becton Dickinson and Company, Morris Plains, Nueva Jersey. También puede usarse polvo de celulosa oxidada tal como polvo de celulosa regenerada oxidada Curacel® de Curaspon Healthcare, Países Bajos, en composiciones y dispositivos hemostáticos de la presente invención.

Preferentemente, la presente invención incluye el uso de celulosa oxidada. Las realizaciones de la presente invención incluyen el uso de partículas de celulosa oxidada que proceden de telas hemostáticas absorbibles que son telas de punto tricotadas por urdimbre hechas de hilo de rayón brillante que se oxida posteriormente para incluir restos carboxilo o aldehído en cantidades eficaces para proporcionar a las telas biodegradabilidad y actividad antimicrobiana. Las telas se caracterizan por tener un espesor de capa única de al menos aproximadamente 0,5 mm, una densidad de al menos aproximadamente 0,03 g/cm2, una porosidad aérea de menos de aproximadamente 150 cm3/s/cm2 y capacidad de absorción de líquido de al menos aproximadamente 3 veces el peso seco de la tela y al menos aproximadamente 0,1 g de agua por cm2 de la tela.

Las telas de punto de las que pueden proceder las partículas de celulosa oxidada pueden estar hechas de hilos de rayón brillante de aproximadamente 40 a 80 denier totales. Cada hilo puede contener de 10 a 25 filamentos individuales, aunque cada filamento individual preferentemente es de menos de 5 denier para evitar tiempos de absorción prolongados. El alto volumen y densidad de la tela se obtienen por tricotado a calibre 28 o más fino, preferentemente a calibre 32, con una calidad de tela de aproximadamente 10 ó 12 (40 ó 48 hiladas por pulgada). Un movimiento transversal largo del guiahilos de al menos 6 espacios de aguja y, preferentemente, de 8 a 12 espacios, aumenta adicionalmente el espesor y la densidad de la tela.

Cuando la celulosa oxidada es una celulosa oxidada con carboxílico, la celulosa oxidada puede acondicionarse antes de su uso. El acondicionamiento puede conseguirse mediante el almacenamiento de la celulosa oxidada a temperatura ambiente en condiciones ambientales durante al menos seis meses, o puede acelerarse el condicionamiento. Como alternativa, la celulosa oxidada se expone a condiciones de aproximadamente 4ºC a aproximadamente 90ºC, a una humedad relativa de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 90%, durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a 48 meses; condiciones de aproximadamente 4ºC a aproximadamente 60ºC, a una humedad relativa de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 90%, durante un tiempo de aproximadamente 72 horas a 48 meses; condiciones de aproximadamente 18ºC a aproximadamente 50ºC, a una humedad relativa de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 80%, durante un tiempo de aproximadamente 72 horas a 366 horas; o condiciones de aproximadamente 50ºC, a una humedad relativa de aproximadamente el 70%, durante un tiempo de aproximadamente 168 horas.

Como resultado del acondicionamiento, las partículas de celulosa oxidada con carboxílico comprenderán al menos aproximadamente el 3 por ciento en peso de moléculas solubles en agua, preferentemente de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 30 por ciento en peso, más preferentemente de aproximadamente el 8 a aproximadamente el 20 por ciento en peso, incluso más preferentemente de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 12 por ciento en peso y, más preferentemente, aproximadamente el 10 por ciento en peso. En general, las moléculas solubles en agua son oligosacáridos sustituidos con ácido que contienen aproximadamente 5 o menos anillos de sacáridos. Se ha descubierto que la eficacia hemostática de un vendaje de heridas obtenido a partir de dicha celulosa oxidada con carboxílico, incluyendo la aparición de nuevas hemorragias de una herida para la que se ha conseguido inicialmente la hemostasia, se mejora cuando el contenido de las moléculas solubles en agua alcanza aproximadamente el 8%, preferentemente aproximadamente el 10%, basándose en el peso de la celulosa oxidada con carboxílico.

Las partículas de celulosa oxidada también comprenderán de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 20 por ciento en peso de agua, preferentemente de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 13 por ciento en peso y, más preferentemente, de aproximadamente el 9 a aproximadamente el 12 por ciento en peso de agua antes de su uso. También pueden conseguirse niveles similares de humedad y moléculas solubles en agua en la celulosa oxidada con carboxílico por otros medios. Por ejemplo, la esterilización por técnicas conocidas, tales como irradiación gamma o con un haz de electrones, puede proporcionar un contenido similar de agua y/o moléculas solubles en agua. Además, las moléculas solubles en agua tales como oligosacáridos pueden añadirse a las partículas de celulosa oxidada antes de su uso. Una vez que se tenga el beneficio de la presente divulgación, los expertos en la materia pueden determinar fácilmente otros procedimientos para proporcionar dichas celulosas oxidadas con humedad y/o moléculas solubles en agua.

En algunos aspectos de la invención, pueden usarse agentes hemostáticos u otros compuestos, restos o especies biológicas o terapéuticas, por ejemplo, fármacos y agentes farmacéuticos. Como se ha analizado anteriormente, dichos agentes o compuestos pueden ser “sensibles a ácido”, lo que quiere decir que pueden degradarse o desnaturalizarse por, o verse afectados negativamente de otro modo por pH ácido, tal como se proporciona mediante

vendajes de heridas hemostáticos oxidados con carboxílico convencionales. Los dispositivos hemostáticos de la presente invención que son compatibles con especies sensibles a ácido comprenden celulosa oxidada derivada de un polisacárido oxidado con aldehído biocompatible. En dichos dispositivos, el polisacárido contendrá preferentemente una cantidad de restos 5 aldehído eficaz para hacer que el polisacárido modificado sea biodegradable, lo que quiere decir que el polisacárido es degradable por el cuerpo en componentes que son reabsorbibles por el cuerpo o que pueden pasar fácilmente por el cuerpo. Más particularmente, los componentes biodegradados no inducen una reacción a cuerpo extraño crónica permanente cuando el cuerpo los absorbe, de modo que no se retiene ninguna traza permanente o residuo

10 del componente en el sitio de implantación. Los polisacáridos oxidados con aldehído usados en la presente invención pueden incluir, sin limitación, celulosa, derivados de celulosa, por ejemplo, alquil celulosa, por ejemplo, metil celulosa, hidroxialquil celulosa, alquilhidroxialquil celulosa, sulfato de celulosa, sales de carboximetil celulosa, carboximetil celulosa y carboxietil celulosa, quitina, carboximetil quitina,

15 ácido hialurónico, sales de ácido hialurónico, alginato, ácido algínico, alginato de propilenglicol, glucógeno, dextrano, sulfato de dextrano, curdlan, pectina, pululano, xantano, condroitina, sulfatos de condroitina, carboximetil dextrano, carboximetil quitasano, heparina, sulfato de heparina, heparán, heparán sulfato, dermatán sulfato, sulfato de queratina, carrageninas, almidón, amilosa, amilopectina, poli-N-glucosamina, ácido polimanurónico, ácido

20 poliglucurónico, ácido poligulurónico y derivados de los anteriores, cada uno de los cuales se ha oxidado para incluir cantidades antimicrobianas eficaces de restos aldehído. En aspectos preferidos que utilizan polisacáridos oxidados con aldehído, el polisacárido se oxida como se describe en el presente documento para asegurar que el polisacárido oxidado con aldehído sea biodegradable. Dichos polisacáridos oxidados con aldehído

25 biodegradables pueden estar representados por la Estructura I a continuación.

imagen1

x + y = 100%, donde x e y representan porcentaje en moles, x más y equivale al 100 por cien, x es de aproximadamente 95 a aproximadamente 5, y es de aproximadamente 5 a aproximadamente 95; y R puede ser CH2O3, COOR4, ácido sulfónico o ácido fosfónico; R3 y R4 pueden ser H, alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi y R1 y R2 pueden ser H, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfonilo o fosforilo.

En ciertos aspectos de la presente invención, los dispositivos hemostáticos biocompatibles biodegradables comprenden celulosa regenerada oxidada con aldehído 5 biocompatible, biodegradable. En particular, la celulosa regenerada oxidada con aldehído

preferida es una que comprende unidades repetidas de la Estructura II:

imagen1

x + y = 100%, donde x e y representan porcentaje en moles, x más y equivale al 100 por cien, x es de aproximadamente 95 a aproximadamente 5, y es de aproximadamente 5 a

10 aproximadamente 95; y R es CH2OH, R1 y R2 son H. Preferentemente, el polisacárido regenerado oxidado con aldehído, por ejemplo, celulosa, está esencialmente libre de restos funcionales o reactivos distintos de restos aldehído. Por esencialmente libre, se entiende que el polisacárido no contiene tales restos funcionales o reactivos en cantidades eficaces para alterar las propiedades del polisacárido

15 oxidado con aldehído o para proporcionar al polisacárido un pH menor de aproximadamente 4,5, más preferentemente menor de aproximadamente 5 o mayor de aproximadamente 9, preferentemente de aproximadamente 9,5. Dichos restos incluyen, sin limitación, restos de ácido carboxílico típicamente presentes en vendajes de heridas hechos de celulosa oxidada con carboxílico. Los niveles excesivos de restos de ácido carboxílico disminuirán el pH de los

20 vendajes de modo que no sean compatibles para su uso con las especies sensibles a ácido que puedan degradarse o desnaturalizarse por dicho pH reducido, por ejemplo, trombina. Otros restos esencialmente excluidos incluyen, sin limitación, restos sulfonilo o fosfonilo.

Las partículas de celulosa oxidada de la presente invención tienen un tamaño de partícula nominal designado medio de entre 0,035 mm (tamaño de malla Tyler 400) a 4,35 mm 25 (tamaño de malla Tyler 5). Más preferentemente, la celulosa oxidada tiene un tamaño de partícula nominal designado medio de aproximadamente 0,68 mm a aproximadamente 4,35 mm. Más preferentemente, las partículas de celulosa oxidada tienen un tamaño de partícula nominal designado medio de aproximadamente 0,80 a aproximadamente 2,20 mm (tamaño de

malla Tyler que varía de 10 a 20). Por tamaño de partícula nominal designado, los presentes inventores se refieren a una distribución media de un tamaño de partícula determinado con un intervalo de variación permisible, como se define en la norma ASTM E11-87.

Las partículas de celulosa oxidada usadas en la presente invención tienen un tamaño de partícula nominal designado medio que varía de 0,68 mm a 4,35 mm. Las partículas de celulosa oxidada usadas en la presente invención pueden prepararse cortando las telas hemostáticas descritas anteriormente o cualquier tela de celulosa oxidada con una cuchilla de corte de un molino accionado por motor a la longitud de fibra deseada usando un Molino de Laboratorio Thomas-Wiley®, cuchilla de corte de modelo intermedio. El molino accionado por motor, con dos cuchillas estacionarias y un motor con cuatro filos cortantes que giran a alta velocidad para producir una acción de cizallamiento, es ideal para la molienda rápida de muestras de tela. Por ejemplo, las partículas de celulosa oxidada pueden prepararse poniendo una tela de celulosa oxidada, tal como hemostásico absorbible Surgicel®; hemostásico absorbible Surgicel Nu-Knit®; o hemostásico absorbible fibrilar Surgicel®, o una celulosa oxidada, en una bolsa de papel de acero inoxidable rellena con nitrógeno líquido y sumergiendo la bolsa de papel metalizado en nitrógeno líquido. La bolsa de papel metalizado se pasa después a través de un rodillo de doble rueda a, por ejemplo, 15,24 cm/min (6 pulgadas/min), produciendo celulosa oxidada que tiene un tamaño medio de partícula de 0,035-4,35 mm.

Las composiciones usadas para generar los dispositivos hemostáticos de la presente invención pueden prepararse disolviendo primero en agua el polímero hinchable en agua o soluble en agua para preparar una solución de polímero. Las partículas de celulosa oxidada, por ejemplo, fibras, y la solución de polímero puede homogeneizarse después usando dispersadores/homogeneizadores T18 DIXI midi Ultra-TURRAX® para ayudar a la dispersión de las partículas por toda la solución. El homogeneizador, con su acción mecánica, se conoce por su uso en la mezcla de materiales distintos para preparar una distribución homogénea. Después de que las partículas de celulosa oxidada se dispersen en la solución de polímero, la dispersión se somete a condiciones en las que el polímero hinchable en agua o soluble en agua disuelto se solidifica para proporcionar un componente aglutinante poroso para las partículas de celulosa oxidada. El disolvente, es decir, agua, se extrae después de la composición para producir una composición porosa que comprende las partículas de celulosa oxidada de tamaño deseado y el componente aglutinante polimérico poroso.

Las composiciones están en forma de una espuma porosa, por lo que las partículas de celulosa oxidada se dispersan en un componente aglutinante de espuma porosa para formar una esponja de espuma porosa, como se representa en las Figuras 1 a 9b y como se describe en los Ejemplos 1a-1c; o para formar perlas de espuma porosa como se representa en las Figuras 10a a 11b y como se describe en el Ejemplo 3, dependiendo de los procedimientos usados para preparar la composición. En tales casos, las partículas pueden unirse dentro de la estructura del componente aglutinante de espuma porosa, donde pueden proporcionar propiedades hemostáticas a la composición. Al mismo tiempo, la naturaleza porosa del componente aglutinante polimérico permite una mayor exposición del aglutinante al agua dentro del cuerpo. La presente divulgación también proporciona composiciones en forma de un aglomerado poroso de partículas y aglutinante polimérico, como se representa en las Figuras 12a y 12b y como se describe en el Ejemplo 4. En tal caso, el componente aglutinante polimérico poroso puede adoptar una estructura más fibrosa que está entrelazada con las partículas de celulosa oxidada, a diferencia de una estructura de espuma de la esponja o perlas. De nuevo, la naturaleza porosa de los aglomerados, debida en parte a la estructura fibrosa del componente aglutinante, permite una mayor exposición del aglutinante polimérico al agua en el cuerpo. En ambos casos, el área de superficie del aglutinante se maximiza para proporcionar una hidratación más rápida y más amplia por el agua del cuerpo, lo que a su vez conduce a propiedades de sellado más rápidas y más amplias para contribuir a las propiedades hemostáticas de las partículas de celulosa oxidada. Dichas composiciones pueden procesarse adicionalmente en diversos dispositivos hemostáticos.

Un procedimiento de preparación de la composición de esponja de espuma porosa usada para preparar dispositivos hemostáticos de la presente invención es disolver el polímero hinchable en agua o soluble en agua en un disolvente apropiado para el polímero para preparar una solución de polímero homogénea; poner en contacto las partículas de celulosa oxidada con una cantidad apropiada de la solución de polímero mediante homogeneización, de modo que las partículas de celulosa oxidada se dispersen en la solución de polímero; y después realizar una congelación ultrarrápida de la solución de polímero que tiene las partículas y secar/eliminar el disolvente de la estructura congelada mediante, por ejemplo, liofilización a una presión que varía preferentemente de 0 a 33,25 Pa (0-250 mtorr), más preferentemente de 0 a 26,6 Pa (0-200 mtorr), a una temperatura que varía de 0ºC a -50ºC, por una duración de tiempo que varía de 10 a 14 horas. La liofilización elimina el disolvente por sublimación, dejando una esponja de espuma porosa que tiene las partículas de celulosa oxidada dispersas por todo el componente aglutinante de espuma porosa.

Durante el procedimiento de liofilización, son importantes varios parámetros y procedimientos para producir composiciones que tienen propiedades mecánicas adecuadas para su uso en dispositivos hemostáticos. El tipo de morfología microporosa desarrollado durante la liofilización está en función de varios factores, tales como la termodinámica de la solución, la velocidad de congelación, la temperatura a la que se congela y la concentración de la solución. Para maximizar el área de superficie de las perlas de espuma porosa de la presente invención, la solución de polímero homogeneizada/partículas pueden congelarse primero rápidamente a menos de 0ºC, preferentemente a aproximadamente -50ºC, es decir, por goteo en nitrógeno líquido, seguido de eliminación del disolvente a una presión que varía preferentemente de 0 a 33,25 Pa (0-250 mtorr), más preferentemente de 0 a 26,6 Pa (0-200 mtorr), a una temperatura que varía de 0ºC a -50ºC, por una duración de tiempo que varía de 10 a 14 horas; dejando perlas de espuma porosa que tienen las partículas de celulosa oxidada dispersas por todo el componente aglutinante de espuma porosa.

Un procedimiento de preparación de los aglomerados fibrosos porosos que puede usarse para preparar dispositivos hemostáticos de la presente invención es disolver el polímero hinchable en agua o soluble en agua en un disolvente apropiado para el polímero para preparar una solución de polímero homogénea; poner en contacto las partículas de celulosa oxidada con una cantidad apropiada de la solución de polímero mediante homogeneización, de modo que las partículas de celulosa oxidada se dispersen en la solución de polímero; añadir por goteo la dispersión homogeneizada a isopropanol para precipitar el polímero hinchable en agua o soluble en agua y formar aglomerados fibrosos que tienen celulosa oxidada dispersa en los mismos, y después realizar una congelación ultrarrápida y secar/eliminar el disolvente de los aglomerados fibrosos mediante, por ejemplo, liofilización a una presión que varía preferentemente de 0 a 33,25 Pa (0-250 mtorr), más preferentemente de 0 a 26,6 Pa (0-200 mtorr), a una temperatura que varía de 0ºC a -50ºC, por una duración de tiempo que varía de 10 a 14 horas, dejando aglomerados porosos que tienen las partículas de celulosa oxidada dispersas por toda una estructura fibrosa de componente aglutinante polimérico poroso.

Si la relación de polímero hinchable en agua o soluble en agua respecto a partículas de celulosa oxidada es demasiado baja, el polímero no proporciona un sellado eficaz para bloquear físicamente la hemorragia, reduciendo de este modo las propiedades hemostáticas. Si la relación es demasiado alta, el dispositivo hemostático será demasiado rígido o demasiado quebradizo para adaptarse al tejido de la herida en aplicaciones quirúrgicas, afectando de este modo perjudicialmente a las propiedades mecánicas necesarias para su manejo por el médico en la colocación y manipulación del dispositivo. Una relación en peso preferida de polímero respecto a celulosa oxidada es de aproximadamente 1:99 a aproximadamente 15:85. Una relación en peso más preferida de polímero respecto a celulosa oxidada es de aproximadamente 3:97 a aproximadamente 10:90.

Como se ha analizado anteriormente, los dispositivos hemostáticos que utilizan las composiciones producidas de este modo pueden tener diversas formas. Cuando la composición está en forma de una esponja de espuma porosa, su espesor es preferentemente mayor de 2,0 mm. Más preferentemente, el espesor de la esponja varía de 2,0 a 10 mm. Más preferentemente, el espesor de la esponja varía de 2,5 a 5,5 mm y el tamaño de partícula nominal designado medio de las partículas de celulosa oxidada es de aproximadamente 0,80 mm a aproximadamente 2,2 mm. Un dispositivo hemostático que utiliza esta composición sigue siendo muy flexible, se adapta a un sitio de hemorragia y mantiene una buena fuerza de tracción y compresión para resistir el manejo durante su aplicación. El dispositivo hemostático puede cortarse en diferentes tamaños y formas para ajustarse a las necesidades quirúrgicas o puede enrollarse o empaquetarse en áreas anatómicas irregulares, o para facilitar su uso en procedimientos endoscópicos/menos invasivos.

Además, los dispositivos hemostáticos no tejidos pueden prepararse por compactación de las perlas de espuma porosa o aglomerados fibrosos tal como puede realizarse en la producción de telas de fieltro no tejidas. Pueden prepararse perlas de espuma o aglomerados fibrosos de un tamaño tal para permitir la formación de pastas o suspensiones que comprenden las perlas o aglomerados, por lo que las pastas o suspensiones pueden aplicarse a o inyectarse en áreas que requieran hemostasia. Dichas pastas y suspensiones se describen en la técnica y, una vez que se tenga el beneficio de la presente divulgación, los expertos en la materia podrían fácilmente preparar dichos dispositivos. Otras realizaciones de dispositivos hemostáticos contemplados por las invenciones incluyen un polvo hemostático, un parche hemostático o un tapón hemostático por lo que las perlas o aglomerados se comprimen o formulan con excipientes.

Como se ha indicado anteriormente, en ciertos aspectos de la invención, un agente hemostático, un compuesto biológico o terapéutico, tal como fármacos o agentes farmacéuticos, o combinaciones de los mismos, que de otro modo puedan ser sensibles al pH reducido de los vendajes de heridas que contienen celulosa oxidada con carboxilo convencionales, pueden incorporarse en dispositivos hemostáticos de la presente invención utilizando una celulosa oxidada con aldehído, sin tener que ajustar el pH antes de su incorporación en el vendaje de heridas. Además, los agentes hemostáticos basados en proteínas, tales como trombina, fibrina o fibrinógeno, si están unidos al dispositivo hemostático, pueden mejorar las propiedades hemostáticas del dispositivo hemostático de celulosa oxidada con aldehído y reducir el riesgo de trombosis causada por agentes hemostáticos libres que migran hacia el torrente sanguíneo. Los agentes hemostáticos pueden unirse al dispositivo hemostático por medios químicos o físicos. Los agentes pueden conjugarse covalentemente con grupos aldehído colgantes del polisacárido en un caso, uniendo químicamente de este modo el agente al dispositivo hemostático. Preferentemente, los agentes hemostáticos se unen físicamente al dispositivo hemostático por incorporación en el polímero y se inmovilizan, es decir se unen, por liofilización.

Los dispositivos hemostáticos hechos de celulosa oxidada con aldehído pueden comprender agentes hemostáticos, incluyendo, pero sin limitación, trombina, fibrinógeno o fibrina, en una cantidad eficaz para proporcionar una hemostasia rápida y mantener una hemostasia eficaz en casos de hemorragia grave. Si la concentración del agente hemostático en el vendaje de heridas es demasiado baja, el agente hemostático no proporciona una actividad procoagulante eficaz para promover una rápida formación de coágulo tras el contacto con sangre o plasma sanguíneo. Un intervalo de concentración preferida de trombina en el dispositivo hemostático es de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1 por ciento en peso. Una concentración más preferida de trombina en el dispositivo hemostático es de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 0,1 por ciento en peso. Un intervalo de concentración preferida de fibrinógeno en el dispositivo hemostático es de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 por ciento en peso. Una concentración más preferida de fibrinógeno en el dispositivo hemostático es de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 10 por ciento en peso. Un intervalo de concentración preferida de fibrina en el dispositivo hemostático es de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 por ciento en peso. Una concentración más preferida de fibrina en el dispositivo hemostático es de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 10 por ciento en peso.

En ciertos aspectos, la celulosa oxidada con aldehído puede comprender, conjugada covalentemente con la misma, un agente hemostático que lleve un resto reactivo con aldehído. En tales realizaciones, el resto aldehído de la celulosa regenerada oxidada con aldehído puede reaccionar fácilmente con los grupos amina presentes en las cadenas laterales de aminoácidos

o restos N-terminales de trombina, fibrinógeno o fibrina, dando como resultado la formación de un conjugado del agente hemostático con la celulosa regenerada oxidada con aldehído unida covalentemente mediante un enlace imina reversible. El conjugado de celulosa regenerada oxidada con aldehído/agente hemostático mediante un enlace imina puede hacerse reaccionar después además con un agente reductor tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio para formar un enlace amina secundaria irreversible. En tales aspectos de la invención, el agente hemostático se dispersa al menos en la superficie del dispositivo hemostático y, preferentemente, al menos parcialmente por el dispositivo hemostático, unido reversible o irreversiblemente a la celulosa oxidada con aldehído.

En formas preferidas de la presente invención, el agente hemostático, tal como trombina, fibrinógeno o fibrina, se constituye en una solución acuosa de un polímero no ácido hinchable en agua o soluble en agua, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, incluyendo, pero sin limitación, metil celulosa, hidroxialquil celulosa, quitosano soluble en agua, sales de carboximetil carboxietil celulosa, quitina, sales de ácido hialurónico, alginato, alginato de propilenglicol, glucógeno, dextrano, carrageninas, almidón, amilosa, poli-N-glucosamina y los derivados oxidados con aldehído de los mismos. Una suspensión homogeneizada de celulosa oxidada con aldehído y una solución acuosa de un agente hemostático y el polímero hinchable en agua o soluble en agua pueden liofilizarse rápidamente usando procedimientos conocidos que conservan la actividad terapéutica. Cuando se construyen de este modo, el agente hemostático estará disperso de forma sustancialmente homogénea por el sustrato polimérico formado durante la liofilización.

Un experto en la materia, una vez que tenga el beneficio de la presente divulgación, será capaz por tanto de seleccionar el agente hemostático, polímero hinchable en agua o soluble en agua y disolvente apropiados, y los niveles de uso de tanto el polímero como el agente hemostático, dependiendo de las circunstancias particulares y de las propiedades necesarias del dispositivo hemostático particular.

Los dispositivos hemostáticos de la presente invención se ejemplifican mejor en las figuras preparadas mediante microscopía electrónica de barrido. Las muestras se prepararon cortando secciones de 1 cm2 de los vendajes usando una cuchilla. Las micrografías tanto de la primera superficie como de la segunda superficie opuesta y secciones transversales se prepararon y montaron en adaptadores de carbono usando pintura de carbono. Las muestras se metalizaron por bombardeo con oro y se examinaron mediante microscopía electrónica de barrido (MEB) en alto vacío a 4 KV.

Aunque los siguientes ejemplos demuestran ciertas formas de la invención, no deben interpretarse como limitantes del ámbito de la invención, sino como contribuyentes a una descripción completa de la invención. Ejemplo 1a: Preparación de parche poroso de tela de CORC cortada/Na-CMC (10/40)

Se disolvió un gramo de sal de sodio de CMC (Na-CMC de Aqualon® 7M8SF) en 99 gramos de agua desionizada. Después de la disolución completa del polímero, se transfirieron 15 gramos de la solución de Na-CMC a una placa de cristalización con un diámetro de 10 cm. Se cortó un trozo de tela Surgicel Nu-Knit® con un diámetro de 9,8 cm (aproximadamente 1,3 gramos) con un Molino de Laboratorio Thomas-Wiley®, cuchilla de corte de modelo intermedio, y después se pasó a través de un tamiz de ensayo convencional de Estados Unidos (tamaño de malla = 10, Especificación A.S.T.M.E.-11) para producir fibras con un tamaño de partícula nominal designado medio de 1,7 mm. La tela cortada se colocó en la solución de CMC-Na en la placa de cristalización. La suspensión de la tela cortada en solución de CMC-Na se colocó en un homogeneizador de Dispersadores/Homogeneizadores T18 DIXI midi de Ultra-TURRAX® y se homogeneizó durante menos de 5 min hasta que la tela cortada suelta se distribuyó uniformemente en la solución. La solución homogénea se liofilizó después en la placa durante una noche. Se formó un parche muy flexible (peso básico = 40, espesor = 5 mm). El parche se secó adicionalmente a temperatura ambiente al vacío. Ejemplo 1b: Preparación de parche poroso de tela de CORC cortada/Na-CMC (20/40)

Se disolvió un gramo de sal de sodio de CMC (Na-CMC, de Aqualon® 7M8SF) en 99 gramos de agua desionizada. Después de la disolución completa del polímero, se transfirieron 15 gramos de la solución de Na-CMC a una placa de cristalización con un diámetro de 10 cm. Un trozo de tela Surgicel Nu-Knit® con un diámetro de 9,8 cm (aproximadamente 1,3 gramos) se cortó con un Molino de Laboratorio Thomas-Wiley®, cuchilla de corte de modelo intermedio, y se pasó después a través de un tamiz de ensayo convencional de Estados Unidos (tamaño de malla = 20, Especificación A.S.T.M.E.-11) para producir fibras con un tamaño de partícula nominal designado medio de 0,85 mm. La tela cortada se colocó en la solución de CMC-Na en la placa de cristalización. La suspensión de la tela cortada en solución de CMC-Na se colocó en un homogeneizador de Dispersadores/Homogeneizadores T18 DIXI midi de Ultra-TURRAX® y se homogeneizó durante menos de 5 minutos hasta que la tela cortada suelta se distribuyó uniformemente en la solución. La solución homogénea se liofilizó después en la placa durante una noche. Se formó un parche muy flexible (peso básico = 40, espesor = 5 mm). El parche se secó adicionalmente a temperatura ambiente al vacío. Ejemplo 1c: Preparación de parche poroso de tela de CORC cortada/Na-CMC (40/40)

Se disolvió un gramo de sal de sodio de CMC (Na-CMC de Aqualon® 7M8SF) en 99 gramos de agua desionizada. Después de la disolución completa del polímero, se transfirieron 15 gramos de la solución de Na-CMC a una placa de cristalización con un diámetro de 10 cm. Se cortó un trozo de tela Surgicel Nu-Knit® con un diámetro de 9,8 cm (aproximadamente 1,3 gramos) con un Molino de Laboratorio Thomas-Wiley®, de cuchilla de corte de modelo intermedio, y después se pasó a través de un tamiz de ensayo convencional de Estados Unidos, (tamaño de malla = 40, Especificación A.S.T.M.E.-11) para producir fibras con un tamaño de partícula nominal designado medio de 0,43 mm. La tela cortada se colocó en la solución de CMC en la placa de cristalización. La suspensión de la tela cortada en solución de CMC-Na se colocó en un homogeneizador de Dispersadores/Homogeneizadores T18 DIXI midi de Ultra-TURRAX® y se homogeneizó durante menos de 5 minutos hasta que la tela cortada suelta se distribuyó uniformemente en la solución. La solución homogénea se liofilizó después

en la placa durante una noche. Se formó un parche muy flexible (peso básico = 40, espesor = 5 mm). El parche se secó adicionalmente a temperatura ambiente al vacío. Ejemplo 2: Preparación de parche de microfibras de CORC/Na-CMC

Se sumergió primero CORC fibrilar en nitrógeno líquido en una bolsa de papel de acero inoxidable, después la bolsa que contenía LN2 llena con CORC fibrilar se pasó a través de un rodillo de doble rueda a 15,24 centímetros/min (6 pulgadas/min), produciendo polvos, microfibras o partículas finas de CORC de diversas longitudes/tamaños. Las partículas de los tamaños deseados pueden separarse posteriormente con tamices de ensayo convencionales de Estados Unidos (Especificación A.S.T.M.E.-11) de diferentes tamaños de malla (20-400), produciendo microfibras de una longitud que varía de 0,035 a 0,86 mm. Las partículas/polvos/microfibras de CORC preparadas de este modo se colocaron en la solución de CMC-Na en la placa de cristalización. La suspensión de las partículas/polvos/microfibras de CORC en la solución de CMC-Na se colocó en un homogeneizador de Dispersadores/Homogeneizadores T18 DIXI midi de Ultra-TURRAX® y se homogeneizó hasta que las partículas/polvos/microfibras de CORC sueltas se distribuyeron uniformemente en la solución de CMC-Na (Na-CMC Aqualon® 7M8SF). La solución homogénea se liofilizó después en la placa durante una noche. Se formó un parche muy flexible (peso básico = 40, espesor = 5 mm). El parche se secó adicionalmente a temperatura ambiente al vacío. Ejemplo 3: Preparación de perlas microporosas de CORC/Na-CMC

El CORC fibrilar se sumerge primero en nitrógeno líquido en una bolsa de papel de acero inoxidable, después la bolsa que contiene LN2 llena con CORC fibrilar pasará a través de un rodillo de doble rueda a 15,24 centímetros/min (6 pulgadas/min), produciendo polvos, microfibras o partículas finas de CORC de diversas longitudes/tamaños. Las partículas de los tamaños deseados pueden separarse posteriormente con tamices. Las partículas/polvos/microfibras de CORC preparadas de este modo se colocaron en la solución de CMC-Na Aqualon® 7M8SF en la placa de cristalización. La suspensión de las partículas/polvos/microfibras de CORC en solución de CMC-Na se colocó en un homogeneizador de Dispersadores/Homogeneizadores T18 DIXI midi de Ultra-TURRAX® y se homogeneizó hasta que las partículas/polvos/microfibras de CORC sueltas se distribuyeron uniformemente en la solución de CMC-Na. La solución homogénea en la placa se transfirió mediante un tubo a un baño de LN2. La suspensión de CORC/CMC-Na se congeló instantáneamente produciendo perlas microporosas de diversos diámetros, que variaban de 0,2 a 9 mm, y se liofilizaron durante una noche. Las perlas microporosas se secaron

adicionalmente a temperatura ambiente al vacío. Ejemplo 4: Preparación de aglomerados de CORC fibroso/Na-CMC

El CORC fibrilar se sumerge primero en nitrógeno líquido en una bolsa de papel de acero inoxidable, después la bolsa que contiene LN2 llena de CORC fibrilar pasará a través de un rodillo de doble rueda a 15,24 centímetros/min (6 pulgadas/min), produciendo polvos, microfibras o partículas finas de CORC de diversas longitudes/tamaños. Las partículas de los tamaños deseados pueden separarse posteriormente con tamices. Las partículas/polvos/microfibras de CORC preparadas de este modo se colocaron en la solución de CMC-Na (Aqualon® 7M8SF) en la placa de cristalización. La suspensión de las partículas/polvos/microfibras de CORC en solución de CMC-Na se colocó en un homogeneizador y se homogeneizó hasta que las partículas/polvos/microfibras de CORC sueltas se distribuyeron uniformemente en la solución de CMC-Na. La solución homogénea en la placa se transfirió mediante un tubo a un baño de isopropanol (IPA) para facilitar la precipitación de compuesto de CORC/CMC-Na. La cantidad en exceso de (80-95%) de IPA se eliminó del compuesto de CORC/CMC-Na precipitado, después el compuesto de CORC/CMC-Na se congeló instantáneamente produciendo aglomerados fibrosos de diversas formas y se liofilizó durante una noche. Los aglomerados fibrosos se secaron adicionalmente a temperatura ambiente al vacío. Ejemplo 5: Comportamiento hemostático de diferentes materiales en un modelo porcino de incisión esplénica:

Se usó un modelo porcino de incisión esplénica para la evaluación de la hemostasia de diferentes materiales. Los materiales se cortaron en rectángulos de 2,5 cm x 1,5 cm o se usaron como se prepararon por los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores. Se realizó una incisión lineal de 1,5 cm con una profundidad de 0,3 cm con un bisturí en un bazo porcino. Después de la aplicación del artículo de ensayo, se aplicó taponamiento digital a la incisión durante 2 minutos. Después, se evaluó la hemostasia. Se usaron aplicaciones adicionales de taponamiento digital durante 30 segundos cada vez hasta que se consiguió una hemostasia completa. Las telas que no consiguieron proporcionar la hemostasia en un periodo de 12 minutos se consideraron ineficaces. La Tabla 1 enumera los resultados de la evaluación.

Comportamiento hemostático de diferentes materiales

Porcentaje de muestras de ensayo que consiguen la hemostasia dentro del periodo de tiempo

Material: 0-2 (min) 2-3 (min) 3-4 (min) 4-5 (min) <12 (min) Mantenimiento de la hemostasia

Hemostásico absorbible Surgicel Nu-Knit®: 0% 0% 100% Se produjo una nueva hemorragia después de 4 min

Parche del Ejemplo 1a: 100% No se produjo una nueva hemorragia

Parche del Ejemplo 1b: 100% No se produjo una nueva hemorragia

Parche del Ejemplo 1c: 100% Se produjo una nueva hemorragia

Parche del Ejemplo 2: 100% No se produjo una nueva hemorragia

Perlas microporosas de CORC/Na-CMC del Ejemplo 3: 80% 100% No se produjo una nueva hemorragia

Aglomerados fibrosos del Ejemplo 4: 100% No se produjo una nueva hemorragia

Gasa quirúrgica: 0% Se produjo una nueva hemorragia inmediatamente después

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición hemostática, que consiste en:

partículas de celulosa oxidada biocompatibles que tienen un tamaño de partícula nominal designado medio de 0,035 a 4,35 mm; un componente aglutinante de polisacárido soluble en agua poroso biocompatible distinto de quitosano; y, opcionalmente, un agente hemostático seleccionado de trombina, fibrinógeno o fibrina, en la que la relación en peso de dicho polisacárido soluble en agua respecto a dichas partículas de celulosa oxidada es de 3:97 a 15:85, y en la que dicha composición es una esponja de espuma porosa que puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

proporcionar una solución de polímero que tiene dicho componente aglutinante de polisacárido disuelto en un disolvente adecuado, proporcionar dichas partículas de celulosa oxidada biocompatibles, poner en contacto dicha solución de polímero con dichas partículas de celulosa oxidada en condiciones eficaces para dispersar dichas partículas de celulosa oxidada de forma sustancialmente homogénea por toda dicha solución de polímero para formar una dispersión sustancialmente homogénea, someter dicha solución de polímero que tiene dichas partículas dispersas por toda la misma a condiciones eficaces para solidificar dicha dispersión sustancialmente homogénea; y eliminar dicho disolvente de la dispersión solidificada, formando de este modo dicha composición hemostática.
2.

La composición de la reivindicación 1, en la que la celulosa oxidada se selecciona del grupo que consiste en celulosa oxidada con carboxílico o celulosa oxidada con aldehído.
3.

La composición de la reivindicación 2, en la que dicho polisacárido soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxialquil celulosa, sales de carboximetil celulosa, carboximetil celulosa y carboxietil celulosa.
4.

La composición de la reivindicación 3, en la que dicho polisacárido soluble en agua es carboximetil celulosa de sodio.
5.

La composición de cualquier reivindicación precedente, en la que dichas partículas comprenden fibras.
6.

La composición de la reivindicación 5, en la que dichas fibras tienen un tamaño de partícula nominal designado medio de 0,68 a 4,35 mm.
7.

Un dispositivo hemostático que comprende una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente.