CN107847635B - 羧甲基壳聚糖海绵制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种基于壳聚糖的止血制剂，所述止血制剂包含羧甲基壳聚糖和甲基纤维素。更具体地，提供了一种基于壳聚糖的止血制剂，所述止血制剂包含羧甲基壳聚糖、甲基纤维素、羟乙基纤维素和藻酸钙。本发明还提供了一种基于壳聚糖的止血海绵，所述止血海绵包含羧甲基壳聚糖和甲基纤维素。更具体地，提供了一种基于壳聚糖的止血海绵，所述止血海绵包含羧甲基壳聚糖、甲基纤维素、羟乙基纤维素和藻酸钙。还提供了一种制备和使用所述基于壳聚糖的止血海绵的方法。

Description

羧甲基壳聚糖海绵制剂

相关专利的交叉引用

本申请要求2015年5月6日提交的美国临时专利申请62/157,656的优先权权益。上述专利申请的整个教导内容以引用方式并入本文。

技术领域

本公开的实施方案整体涉及伤口敷料。具体地，本公开的实施方案涉及止血制剂和止血海绵。甚至更具体地，本公开的实施方案涉及基于壳聚糖的止血制剂和基于壳聚糖的止血海绵以及制备和使用基于壳聚糖的止血海绵的方法。

背景技术

美国专利8,709,463公开了适合在止血装置中使用的组合物。该专利还公开了制备这种组合物和止血装置的方法，其中该组合物包含平均指定标称粒径为约0.035-4.35mm的生物相容性氧化纤维素颗粒以及生物相容的水溶性或水溶胀性多糖多孔粘结剂组分。

美国专利8,414,925公开了一种包含N-酰基壳聚糖的制品，所述N-酰基壳聚糖通过包括下列步骤的工艺制造：提供包含壳聚糖和/或N-酰基壳聚糖的混合物，并挤出该混合物以形成N-酰基壳聚糖水凝胶。该专利还公开了一种包括下列步骤的另选工艺：提供壳聚糖和/或N-酰基壳聚糖水凝胶，并挤出该水凝胶。该专利另外还公开了一种通过下列方式形成的具有记忆形状的制品：将N-酰基壳聚糖水凝胶固定为所需形状，并至少部分地干燥所固定的水凝胶。此外，该专利还公开了通过注射N-酰基壳聚糖水凝胶治疗患者。

美国专利7,279,177公开了一种止血伤口敷料，该敷料利用由羧基氧化纤维素制成的纤维织物基材。所公开的伤口敷料包含第一表面和与第一表面相对的第二表面，并且具有基本上均匀地分布在第一表面和第二表面上以及织物基材中的多孔聚合物基体，而该多孔聚合物基体由生物相容的水溶性或水溶胀性纤维素聚合物制成。该专利还公开了在将聚合物基体分布在织物基材上和织物基材中之前，织物基材包含约3重量％或更多的水溶性低聚糖。

美国专利7,019,191公开了制备伤口敷料的方法。所公开的方法包括下列步骤：在有效地使水溶性或水溶胀性生物相容性聚合物溶液基本上均匀地分布在织物基材上和织物基材中的条件下，用所述聚合物溶液接触织物基材，该织物基材具有能有效用作止血剂的特性并含有由生物相容性聚合物制成的纤维；在有效地保持在织物基材上和织物基材中的均匀分布的条件下，将织物基材转移至冻干单元；并且将其上或其中分布有所述聚合物溶液的织物基材冻干。

美国专利6,060,461公开了一种用于增强具有血管外血流的伤口(尤其组织表面已破损处)的凝聚的组合物、系统、制品和方法。所公开的系统由施加至其上具有血液的伤口表面的生物可耐受性多孔颗粒组成，其中颗粒物质(自由流动或者被封装或限制在表面上或表面中)的多孔本质增强了凝聚。该专利还公开了化学制剂或生化制剂(诸如，另外的凝血剂、治疗剂、抗生素、凝结强化剂等)可任选地包括在多孔制品上、与多孔制品一起或包括在多孔制品内。

美国专利申请公布2007/0,087,061公开了微孔颗粒的组合物、方法和用途，所述微孔颗粒诸如活化富血小板血浆(PRP)或其他含血小板物质的多糖止血剂颗粒凝胶。所公开的组合物可包含与富血小板血浆、贫血小板血浆、血液等混合在一起的微孔多糖止血剂(MPH)，并且所公开的方法可包含在装置中手动地将MPH与富血小板血浆或其他含血小板物质进行混合，或者通过在施加含血小板物质之前或之后，将MPH直接施加至伤口上来进行混合。该专利公布还公开了使用血液作为血小板来源，MPH可直接施加至流血伤口。

发明内容

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖以及量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素以及量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素、量为约10重量％或更少的藻酸钙以及量为约10重量％或更少的聚丙烯酸盐。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素、量为约10重量％或更少的藻酸钙以及量为约10重量％或更少的聚丙烯酸盐组成。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约76重量％的羧甲基壳聚糖、量为约10重量％的甲基纤维素、量为约12重量％的羟乙基纤维素以及量为约5重量％的藻酸钙组成。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖以及量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素以及量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素、量为约10重量％或更少的藻酸钙以及量为约10重量％或更少的聚丙烯酸盐。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素、量为约10重量％或更少的藻酸钙以及量为约10重量％或更少的聚丙烯酸盐组成。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约76重量％的羧甲基壳聚糖、量为约10重量％的甲基纤维素、量为约12重量％的羟乙基纤维素以及量为约5重量％的藻酸钙组成。

在某些实施方案中，本公开提供了垂直膨胀比为2或更大的止血海绵。在某些实施方案中，本公开提供了实验台降解速率小于20天的止血海绵。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。

在某些实施方案中，本公开提供了柔韧度超过70度的止血海绵。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一些实施方案中，止血制剂或海绵还可包含粘结剂、促凝剂、治疗剂、或它们的组合、或它们的混合物。

本公开的基于壳聚糖的止血海绵很柔软，可适形于出血部位，并保持良好的拉伸和压缩强度以承受施用期间的抓握。本公开的基于壳聚糖的止血海绵可切割成不同的尺寸和形状以满足手术需要。它可卷起或装填在不规则的解剖区域中。

在一些实施方案中，本公开的基于壳聚糖的海绵可包括附接到壳聚糖海绵的至少一个表面上的背衬。背衬可使得海绵以无菌且安全的方式被包装、抓握和/或施加至伤口。背衬可由布、塑料、纸张、膜和/或任何合适的材料制成。背衬可通过粘合剂、缝合、钉和/或任何合适的紧固件附接到海绵的至少一个表面上。

在另一个实施方案中，本公开还提供了一种制备基于壳聚糖的伤口敷料的方法，该方法包括将各个组分溶解在溶剂中以形成溶液，并冷冻干燥该溶液以形成止血海绵。

在一个实施方案中，制备基于壳聚糖的止血海绵的方法包括提供包含各个组分的干粉末制剂；将该干制剂与纯化水混合；冻干(冷冻干燥)该混合物；然后进行湿化和压缩、包装和最终灭菌。在一个实施方案中，将干粉末止血制剂与量为约3.5重量％至约4重量％的纯化水混合，随后冻干该混合物，然后进行湿化和压缩、包装和最终灭菌。

在一些更具体的实施方案中，制备基于壳聚糖的海绵的方法包括：a)称取每种组分并在搅拌下将其添加至蒸馏水中以形成混合物，并将该混合物搅拌至完全均匀；b)将均质混合物转移至超低温冰箱以进行完全冷冻；c)将冷冻混合物转移至冻干机进行冷冻干燥，直至完全干燥；以及d)从冻干机中取出干燥材料(材料应当处于其最干燥状态并且可由剃刀刀片切割成合适尺寸)。在一些实施方案中，制备基于壳聚糖的海绵的方法还包括或任选地包括：使干燥材料吸收空气中的水分直至其平衡；使用平坦表面诸如pyrex玻璃或PTFE片材压缩润湿的材料(海绵)；并且将海绵密封并灭菌，制成不同形状和尺寸。

在另一个实施方案中，本公开还提供了一种治疗受试者伤口/手术/流血病症的方法，该方法包括将基于壳聚糖的止血海绵施用于受试者的伤口/手术/流血部位。在一个实施方案中，本公开提供了基于壳聚糖的海绵在治疗受试者的伤口/手术/流血病症中的用途。在某些实施方案中，基于壳聚糖的止血海绵在严重出血的情况下有效地提供和保持止血。

附图说明

图1示出了一种原型与

X的水合比和垂直膨胀比的对比图。

图2示出了若干种原型与

X的盐水水合比的对比图。

图3示出了若干种原型与

的溶胀比的对比图。

图4示出了若干种原型与

的垂直膨胀比的对比图。

图5示出了若干种原型与

X的降解图。单位是任意，其中10用于无降解，并且0表示完全降解。

图6示出了另外原型的降解图。单位是任意的，其中10用于无降解，并且0表示完全降解。

图7示出了另外原型的降解图。单位是任意的，其中10用于无降解，并且0表示完全降解。

图8示出了原型(左)和

X(右)之间的柔韧度对比。

图9示出了测量止血海绵弯曲角度的方法。

具体实施方式

定义

除非另外指明，否则以下术语和短语具有如下所述的含义：

术语“一个实施方案”、“另一个实施方案”、“一些实施方案”、“其他实施方案”和类似表达表示所述一个或多个实施方案可包括特定特征、结构或特性，但每个实施方案并非必须包括特定特征、结构或特性。此外，这类短语不一定是指相同实施方案。此外，当结合实施方案描述特定特征、结构或特性时，无论是否明确描述，本领域技术人员应了解，这类特征、结构或特性可包括在其他实施方案中，除非明确作出相反的说明。也就是说，下述各种单个元件即使未明确以特定组合示出，但也认为是可彼此组合的，以形成其他另外的实施方案或补充和/或丰富所述一个或多个实施方案，如本领域普通技术人员所理解的那样。

本文所用冠词“一个”、“一种”和“所述”是指一个或不止一个(即，至少一个)所述冠词的语法对象，除非另外明确作出相反的说明。举例来说，“一个元件”意指一个或不止一个元件。

本文所用术语“包括”意指短语“包括但不限于”，并且可与其互换使用。本文所用术语“或”意指术语“和/或”，并且可与其互换使用，除非上下文另有明确指示。

本文所用术语“例如”意指短语“例如但不限于”，并且可与其互换使用。除非特别说明或从上下文中可明显看出，否则如本文所用，术语“约”被理解为在本领域的正常可接受范围内，例如在平均值的标准偏差内。

无论是否明确指出，所有数值在本文中均假设用术语“约”修饰。在数值的上下文中，术语“约”通常是指本领域技术人员视为等同于所述值的一系列数字(即，具有相同功能或结果)。在许多情况下，术语“约”可包括被四舍五入至最接近的有效数字的数值。除非另外指明，术语“约”的其他用途(即，在除数值之外的语境中)可假设具有其普通或常用的定义，如从本说明书的上下文中所理解并且与本说明书的上下文一致。甚至更具体地，“约”可理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。

本文所提供的范围被理解为在所述范围内所有数值的缩写。例如，1至10的范围被理解为包括任何数值、数值组合或子范围，诸如1、1.5、2.0、2.8、3.90、4、5、6、7、8、9和10。

制剂或海绵或组合物的组分的重量％是指组分相对于制剂或海绵或组合物的整体重量的百分比。例如，包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖的止血制剂是指相对于制剂的整体重量包含约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖的制剂。或换句话说，止血制剂具有含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖，并且其他组分构成制剂剩下的约15％至约35％。

如本文所用，“垂直膨胀比”是指当海绵相对于其纯干燥状态完全水饱和时，沿海绵垂直方向的厚度比。

如本文所用，“实验台降解速率”是指磷酸盐缓冲盐水(PBS)中海绵从无降解到完全降解的降解时间范围。本公开使用任意单位，10用于无降解，并且0表示完全降解。

如本文所用，海绵的“柔韧度”被定义为干燥状态下海绵的弯曲角度，而弯曲角度被定义为超过其海绵就会断裂的角度。当固定海绵的一部分并推动另一部分弯曲/旋转时形成弯曲角度，如图9所示。最小弯曲角度应为0度，并且最大弯曲角度应为180度。90度或更大的弯曲角度被认为对于海绵而言是非常柔韧的。

如本文所用，术语“受试者”是指人和非人动物，包括兽类受试者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类、鼠、兔、羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖类和爬行类动物。在一个优选的实施方案中，受试者为人，并且可称为患者。

如本文所用，术语“治疗”优选地指获得有益或所需临床效果的动作，包括但不限于，疾病或病症的一种或多种体征或症状减轻或改善、患病程度减轻、疾病稳定(即，不恶化)状态、疾病状况改善或缓解、病情发展速率降低或时间缩短以及可察觉或不可察觉的缓解(无论局部还是总体)。“治疗”也可意指相比于不进行治疗时所预期的存活期而延长存活期。治疗不需要是有可治愈的。

如本文所用，“止血”在广义上是指具有或表现出在使用所述词语时所提及或显而易见的条件下明显限制或阻止血流的能力。当在本文中用作名词时，或用作名词衍生词“止血剂”时，该名词意指具有或表现出明显限制或阻止血流能力的任何物质或组合物。如本文所用的名词衍生词“止血”意指使血流处于流动明显受限或停止的状态。本文的定义旨在作为广义上的描述，并不限于任何特定血液凝固机制或其他限制或阻止血流的方式。

如本文所用，术语“治疗剂”是指任何可用于治疗、控制或改善疾病或病症或其一种或多种症状的试剂。优选地，治疗剂是已知可用于或已经用于或目前正用于治疗、控制、预防或改善疾病或病症或其一种或多种症状的试剂。

壳聚糖(CAS登录号9012-76-4)是由β-(1-4)-连接的D-葡糖胺和N-乙酰基-D-葡糖胺组成的直链多糖。壳聚糖来源于广泛存在于节肢动物外骨骼、甲壳类动物外壳和昆虫表皮中的甲壳质。甲壳质和壳聚糖都是在多种应用中具有前景的聚合物。由于其生物相容性、生物降解能力以及与糖胺聚糖的结构相似性，甲壳质和壳聚糖及其衍生物的生物医学应用特别受到关注。其医学和生物医学应用及潜在应用包括伤口愈合敷料、组织工程应用、人造肾膜、药物递送体系、吸收性缝线、止血剂、抗菌应用以及牙医学、矫形术、眼科学和整形外科应用。

壳聚糖在商业上是通过甲壳质的脱乙酰化反应制备的。脱乙酰程度可通过NMR光谱法确定，并且市售壳聚糖的脱乙酰化百分比在60％至100％的范围内。平均来说，商业生产的壳聚糖的分子量在3800和20,000道尔顿之间。合成壳聚糖的常用方法是使用过量氢氧化钠作为试剂，水作为溶剂，使甲壳质发生脱乙酰化反应。当完全反应(完全脱乙酰化)时，这一反应途径得到高达98％产物。壳聚糖可商购获得。

羧甲基壳聚糖(CAS登录号83512-85-0)是由壳聚糖的羧甲基化反应得到的壳聚糖衍生物。壳聚糖羧甲基化反应的反应位点是其链中存在的氨基和羟基。选择合适的反应条件和试剂能够制备N-羧甲基壳聚糖、O-羧甲基壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖或N,N-羧甲基壳聚糖。因此，当反应在室温下、在异丙醇/水悬浮液中并且在一氯乙酸和氢氧化钠的存在下进行时，主要得到O-羧甲基壳聚糖，而如果反应在更高温度下进行，则这种反应得到N-羧甲基壳聚糖和N,O-羧甲基壳聚糖。在另一方面，N-羧甲基壳聚糖可通过将壳聚糖与水合乙醛酸反应，然后用氰基硼氢化钠还原来制备，通过反应化学计量比和亲本壳聚糖的特性确定衍生物的取代度。羧甲基壳聚糖的性质和应用很大程度上取决于其结构特性，主要是羧甲基化的平均取代度和反应位点、氨基或羟基。一般来讲，羧甲基壳聚糖可商购获得。

甲基纤维素(CAS登录号9004-67-5)是衍生自纤维素的化合物。它是纯形式的亲水白色粉末，并溶于冷水(但不溶于热水)中，形成澄清粘稠溶液或凝胶。像纤维素一样，它不可消化、无毒且不是过敏原。甲基纤维素不是天然存在的，并且是通过加热纤维素与苛性碱溶液(例如，氢氧化钠的溶液)并用氯甲烷处理而合成制备的。在随后的取代反应中，羟基残基(-OH官能团)被甲氧基(-OCH3基团)取代。

根据所取代的羟基数的不同，可制备不同类型的甲基纤维素。纤维素是由多个连接的葡萄糖分子组成的聚合物，其中每个分子暴露三个羟基。给定形式的甲基纤维素的取代度(DS)被定义为每个葡萄糖分子中取代羟基的平均数目。DS的理论最大值因此为3.0。然而更典型的值为1.3-2.6。

甲基纤维素的临界溶液温度(LCST)较低，介于40℃和50℃之间。在低于LCST的温度下，甲基纤维素易溶于水中；在高于LCST的温度下，甲基纤维素不溶解，从而产生这样的矛盾效应，即加热甲基纤维素饱和溶液将使其变成固体，因为甲基纤维素将析出。这种现象发生的温度取决于DS值，其中DS值越大，溶解度越低且沉淀温度越低，因为掩盖了极性羟基。

用冷水制备甲基纤维素溶液很难，因为当粉末接触水时，在其周围会形成凝胶层，这显著减慢了水在粉末中的扩散，因此其内部始终是干燥的。一种更好的方式是首先将粉末与热水混合，使得甲基纤维素颗粒充分分散(并因此具有大得多的有效表面积)在水中，并一边搅拌一边冷却该分散体，使这些颗粒更快速递溶解。甲基纤维素可商购获得。

羟乙基纤维素(CAS登录号9004-62-0)是衍生自纤维素的胶凝剂和增稠剂。它广泛用于化妆品、洗涤液和其他日用品中。羟乙基纤维素可商购获得。

藻酸钙(CAS登录号9005-35-0)是可通过将氯化钙水溶液加入藻酸钠水溶液中得到的水溶性凝胶状乳白色物质。术语“藻酸盐”通常用于指藻酸的盐，但它也可指所有藻酸衍生物和藻酸本身；在一些公布中，使用术语“藻酸盐(aligin)”而非藻酸盐(alginate)。藻酸盐以藻酸的钙盐、镁盐和钠盐形式存在于褐藻的细胞壁中。为提取藻酸盐，将海藻破碎成小块，并与碱(通常为碳酸钠)的热溶液一起搅拌。在约两小时的时间段内，藻酸盐溶解成藻酸钠，以得到非常粘稠的浆液。该浆液还包含海藻不溶解的那部分，主要为纤维素。这种不溶解的残余物必须从溶液中去除。溶液过于粘稠而不能过滤，并且必须用大量水稀释。在稀释之后，迫使溶液通过压滤机中的过滤布。但是，不溶解残余物块非常精细，并且可快速堵塞过滤布。因此，在开始过滤之前，必须加入助滤剂，诸如硅藻土；这使得大部分精细颗粒远离过滤布的表面，从而利于过滤。但是，助滤剂非常昂贵，并且会显著提高生产成本。为减少所需助滤剂的量，当用水稀释提取物时，一些处理器迫使空气进入提取物(提取物和稀释水在内嵌混合器中混合，空气被迫进入该混合器中)。细小的气泡自身附着在残余物颗粒上。将稀释过的提取物静置若干小时，其中空气将带着残余物颗粒一起上升至顶部。从顶部去除空气和残余物的这种泡沫状混合物，从底部抽出溶液并泵入过滤器中。提取过程的目的是得到干燥的粉末状藻酸钠。

钙盐和镁盐不溶解于水中，而钠盐溶于水中。从海藻中提取藻酸盐的基本原理是将所有藻酸盐转化成钠盐，将其溶于水中，并通过过滤去除海藻残余物。然后必须从水溶液中回收藻酸盐。该溶液非常稀，并且采用蒸发水的方式并不经济。为从初始提取溶液中得到藻酸钠，加入钙盐。这使得具有纤维质地的藻酸钙形成；藻酸钙在水中不溶解，可使用金属筛网很容易地将其分离。一般来讲，藻酸钙可商购获得。

聚丙烯酸(PAA或Carbomer)是丙烯酸的合成高分子量聚合物的属名。其可以是与季戊四醇烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸均聚物。对于多种应用，PAA以其碱金属盐或铵盐的形式使用。如本文所用，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵、聚丙烯酸单乙醇胺、聚丙烯酸二乙醇胺或聚丙烯酸三乙醇胺。

如本文所用，孔隙度是对材料或海绵中的空隙空间的量度，并且是空隙体积与总体积的分数，介于0和1之间，或作为在0和100％之间的百分比。通过已知制造技术可使许多材料具有孔隙度，这些技术诸如1)与差异可溶材料共分散，并且后续溶解更易溶材料；2)从乳液或分散体中形成颗粒，其中液体组分被蒸发或以其他方式在固体颗粒形成之后从固体颗粒中去除；3)烧结颗粒以便在烧结或熔融颗粒之间形成一定孔隙度；4)用缓慢溶解的粘结剂粘结颗粒并部分去除受控量的粘结剂；5)提供具有双组分、双相体系的颗粒，其中一种组分比另一种固体组分更容易去除(如通过热降解、溶解、分解、化学反应，如化学氧化、空气氧化、化学分解等反应)；以及用于使不同类型或特定类型的组合物和材料产生一定孔隙度的其他已知工艺。存在许多方式来测试物质或部件的孔隙度，诸如工业CT扫描。

现在将具体地参考本发明的优选实施方案。虽然将结合优选实施方案描述本发明，但应当理解这并非意图将本发明限制于那些优选的实施方案中。相反，其旨在涵盖如可包括在所附权利要求书所限定的本发明的实质和范围之内的所有替代形式、修改形式和等同形式。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖以及量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素。在一个实施方案中，该制剂还包含羟乙基纤维素。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约5重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约10重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约12重量％。在一个实施方案中，该制剂还包含藻酸钙。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约10重量％或更少。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约2重量％至约6重量％。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约5重量％。在一个实施方案中，该制剂还包含聚丙烯酸盐。在一个实施方案中，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵、聚丙烯酸单乙醇胺、聚丙烯酸二乙醇胺或聚丙烯酸三乙醇胺。在一个优选的实施方案中，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠。在另一个优选的实施方案中，聚丙烯酸钠的量为10重量％或更少。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖以及量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素。在一个实施方案中，该制剂还包含羟乙基纤维素。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约5重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约10重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约12重量％。在一个实施方案中，该制剂还包含藻酸钙。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约10重量％或更少。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约2重量％至约6重量％。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约5重量％。在一个实施方案中，该制剂还包含聚丙烯酸盐。在一个实施方案中，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵、聚丙烯酸单乙醇胺、聚丙烯酸二乙醇胺或聚丙烯酸三乙醇胺。在一个优选的实施方案中，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠。在另一个优选的实施方案中，聚丙烯酸钠的量为10重量％或更少。

在另一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖以及量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素。在一个实施方案中，该制剂还包含羟乙基纤维素。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约5重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约10重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约12重量％。在一个实施方案中，该制剂还包含藻酸钙。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约10重量％或更少。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约2重量％至约6重量％。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约5重量％。在一个实施方案中，该制剂还包含聚丙烯酸盐。在一个实施方案中，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵、聚丙烯酸单乙醇胺、聚丙烯酸二乙醇胺或聚丙烯酸三乙醇胺。在一个优选的实施方案中，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠。在另一个优选的实施方案中，聚丙烯酸钠的量为10重量％或更少。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约10重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约10重量％至约15重量％的羟乙基纤维素和量为约2重量％至约6重量％的藻酸钙。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素、量为约10重量％或更少的藻酸钙以及量为10重量％或更少的聚丙烯酸钠。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约10重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约10重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约2重量％至约6重量％的藻酸钙组成。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血制剂，该止血制剂基本上由量为约76重量％的羧甲基壳聚糖、量为约10重量％的甲基纤维素、量为约12重量％的羟乙基纤维素以及量为约5重量％的藻酸钙组成。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖以及量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素。在一个实施方案中，该海绵还包含羟乙基纤维素。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约5重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约10重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约12重量％。在一个实施方案中，该海绵还包含藻酸钙。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约10重量％或更少。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约2重量％至约6重量％。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约5重量％。在一个实施方案中，该海绵还包含聚丙烯酸盐。在一个实施方案中，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵、聚丙烯酸单乙醇胺、聚丙烯酸二乙醇胺或聚丙烯酸三乙醇胺。在一个优选的实施方案中，聚丙烯酸盐可为聚丙烯酸钠。在另一个优选的实施方案中，聚丙烯酸钠的量为10重量％或更少。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖以及量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素。在一个实施方案中，该海绵还包含羟乙基纤维素。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约5重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约10重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约12重量％。在一个实施方案中，该海绵还包含藻酸钙。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约10重量％或更少。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约2重量％至约6重量％。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约5重量％。在一个实施方案中，止血海绵还包含聚丙烯酸钠。在一个实施方案中，聚丙烯酸钠的量为10重量％或更少。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在另一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖以及量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素。在一个实施方案中，该海绵还包含羟乙基纤维素。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约5重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约10重量％至约15重量％。在一个实施方案中，羟乙基纤维素的量为约12重量％。在一个实施方案中，该海绵还包含藻酸钙。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约10重量％或更少。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约2重量％至约6重量％。在一个实施方案中，藻酸钙的量为约5重量％。在一个实施方案中，止血海绵还包含聚丙烯酸钠。在一个实施方案中，聚丙烯酸钠的量为10重量％或更少。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约10重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约10重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约2重量％至约6重量％的藻酸钙。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵包含量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素、量为约10重量％或更少的藻酸钙以及量为10重量％或更少的聚丙烯酸钠。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约45重量％至约95重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约4重量％至约12重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约5重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约10重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约10重量％或更少的藻酸钙组成。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个优选的实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约70重量％至约80重量％的羧甲基壳聚糖、量为约5重量％至约10重量％的甲基纤维素、量为约10重量％至约15重量％的羟乙基纤维素以及量为约2重量％至约6重量％的藻酸钙组成。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在一个实施方案中，本公开提供了一种止血海绵，该止血海绵基本上由量为约76重量％的羧甲基壳聚糖、量为约10重量％的甲基纤维素、量为约12重量％的羟乙基纤维素以及量为约5重量％的藻酸钙组成。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比。在某些实施方案中，止血海绵具有小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于15天的实验台降解速率。在某些实施方案中，止血海绵具有超过70度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过90度的柔韧度。在某些优选的实施方案中，止血海绵具有超过120度的柔韧度。在某些实施方案中，止血海绵具有超过150度的柔韧度。

在某些实施方案中，本公开提供了具有至少20％的孔隙度的止血海绵。在某些实施方案中，本公开提供了具有至少30％的孔隙度的止血海绵。在某些实施方案中，本公开提供了具有至少40％的孔隙度的止血海绵。

在一些实施方案中，止血制剂或海绵还可包含粘结剂、促凝剂、治疗剂、或它们的组合、或它们的混合物。粘结剂可与各个组分一起溶解在溶剂中。粘结剂还可提高或降低海绵的柔韧性、海绵的液体保持容量和/或海绵吸收液体的速率。粘结剂的例子包括聚乙二醇、甘油、山梨醇、赤藓醇、丙二醇、季戊四醇、甘油酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)、黄多糖胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶和羧甲基纤维素钠(CMC)。粘结剂可溶解在水和/或其他溶剂中。在一些实施方案中，止血制剂或海绵可包含单一粘结剂或不同粘结剂的组合。在一些实施方案中，止血制剂或海绵可以不包含任何粘结剂。在这类实施方案中，各个组分可在没有粘结剂的情况下附着在一起。

在一些实施方案中，止血制剂或海绵可包含促凝剂以加速凝聚过程。促凝剂可与各个组分一起溶解在溶剂中。促凝剂可为氯化钙、凝血素、维生素K、纤维蛋白、纤维蛋白原和/或任何合适的促凝剂。加入海绵制剂中的促凝剂的量可取决于应用，但相比于制剂或海绵的各个组分，其可为较小的重量百分比或较大的重量百分比。止血制剂或海绵可包含单一促凝剂或不同促凝剂的组合。在一些实施方案中，诸如其中各个组分本身足以使血液自身凝聚的实施方案，止血制剂或海绵可以不包含任何促凝剂。

在一些实施方案中，止血制剂或海绵还可包含一种或多种治疗剂。所述一种或多种治疗剂可包括抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗原虫剂、免疫抑制剂、其他合适的药物、或它们的组合、或它们的混合物。所述一种或多种治疗剂可在制造海绵时与止血海绵制剂混合，或可在制造之后施加至海绵的表面。

如本文所用的抗炎剂可为糖皮质激素或非甾体抗炎药(“NSAID”)。

糖皮质激素可为21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质脂酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟甲松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松丙酸酯、福莫可他、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸溴氟孕烷、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲基强的松龙、糠酸莫米他松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙基氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、瑞美松龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安缩松、己曲安缩松、其生理可接受盐、它们的衍生物、它们的组合或它们的混合物。

NSAID可为氨基芳基羧酸衍生物(例如，因法来酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲灭酸、尼氟灭酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如，乙酰氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛(cimnetacin)、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、托品酸酯、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如，布马地宗、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如，环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯恶洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酪洛芬、氯索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托布洛芬)、吡唑(例如，二苯米唑、依匹唑)、吡唑酮类(例如，阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非保松、吗拉宗、羟布宗、苯基丁氮酮、哌保松、异丙安替比林、雷米那酮、琥保松、噻唑丁炎酮)、水杨酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、乙酰柳酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、水杨酸咪唑、赖氨匹林、氨水杨酸、水杨吗啉、水杨酸1-萘酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、邻氨基甲酰苯氧乙酸、水杨酸硫酸酯、水杨酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)、噻嗪甲酰胺(例如，安吡昔康、屈恶昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康)、ε-乙酰胺基己酸、S-(5’-腺苷)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-红没药醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化物歧化酶、替尼达普、齐留通、其生理可接受的盐、它们的组合或它们的混合物。

抗生素可为多柔比星、氨基糖甙类(例如，阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁苷菌素、地贝卡星、二双氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西苏霉素、奇霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素)、酰胺醇类(例如，叠氮氯霉素、氯霉素、氟甲砜霉素、甲砜霉素)、安沙霉素类(例如，利福米特、利福平、利福霉素SV、利福喷丁、利福昔明)、β-内酰胺类(例如，碳头孢烯类，(例如，氯碳头孢))、碳青霉烯类(例如，比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、头孢菌素类(例如，头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢唑啉、头孢卡品酯、头孢克定、头孢地尼、头孢妥仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定、特头孢氨苄(pivcefalexin))、头霉素类(例如，头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁)、单环β-内酰胺类(例如，氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、氧头孢烯类(氟氧头孢、拉氧头孢)、青霉素类(例如，美西林、匹美西林、阿莫西林、氨苄青霉素、萘啶青霉素、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄基青霉酸、青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑青霉素、培那西林、喷沙西林氢碘酸盐、苯明青霉素G、苄星青霉素G、二苯甲胺青霉素G、青霉素G钙、海巴青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、海巴青霉素V、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹凡西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、林可酰胺类(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯类(例如，阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、红霉素月桂酸酯、葡庚糖酸红霉素、乳糖酸阿奇霉素、红霉素丙酸酯、硬脂酸红霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、蔷薇霉素、罗红霉素、螺旋霉素、竹桃霉素三乙酸酯)、多肽(例如，安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、抗敌素、恩拉霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽S、短杆菌肽、蜜柑霉素、多粘菌素、普那霉素、瑞斯西丁素、替考拉宁、硫链丝菌素、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉尼霉素、杆菌肽锌)、四环素类(例如，阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、强力霉素、胍甲环素、赖甲环素、氯甲烯土霉素、甲烯土霉素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素)或其他物质(例如，环丝氨酸、莫匹罗星、薯球蛋白)。

另外的抗生素可为合成抗生素，诸如2,4-二氨基嘧啶(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧苄啶)、硝基呋喃类(例如，呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因)、喹诺酮类及类似物(例如，西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、双氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、恶喹酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、如氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星)、磺胺类(例如，磺胺乙酰甲氧吡嗪、苄磺胺、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、n2-甲酰磺胺索嘧啶、n4-β-D-葡糖基磺胺、磺胺米隆、乌利龙(4’-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、苯甲酰磺胺、磺胺醋酰、磺胺二甲基嘧啶、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺二甲氧嗪、周效磺胺、球磺胺、磺胺胍、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺托嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺甲氧哒嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺二甲唑、磺胺、磺胺水杨酸、n4-磺胺酰磺胺、磺胺脲、依加分(n-sulfanilyl-3,4-xylamide)、乙酰磺胺对硝基苯、安他唑啉、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺二甲基异嘧啶、磺胺二甲异唑)、砜类(例如，醋氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、葡萄糖砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、对氨基苯磺酸、对磺胺酰基苄胺、阿地砜钠、噻唑砜)以及其他物质(例如，氯福克酚、海克西定、乌洛托品、柠檬酸缩醛环酯乌洛托品、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、磺基水杨酸盐乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺罗定、希波酚)。

免疫抑制剂可为地塞米松、环孢菌素A、硫唑嘌呤、布喹那、胍立莫司、6-巯嘌呤、咪唑立宾、雷帕霉素、他克莫司(FK-506)、叶酸类似物(例如，二甲叶酸、依达曲沙、甲氨蝶呤、吡曲克辛、蝶罗呤、

三甲曲沙)、嘌呤类似物(例如，克拉屈滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤)、嘧啶类似物(例如，环胞啶、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖孢苷、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、依诺他滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟)、氟轻松、曲安西龙、乙酸阿奈可他、氟米龙、甲羟松或泼尼松龙。

抗真菌剂可为聚烯类(例如，两性霉素B、杀念菌素、制皮菌素、非律平、喷他霉素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、克霉灵、纳他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素)、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素、绿胶霉素、烯丙胺类(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑类(例如，联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯苄达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯类(例如，托西拉酯、托林达酯、托萘酯)、三唑类(例如，氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮胺、氯羟喹啉、科帕腊芬内特、盐酸双胺噻唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、合克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、羟基吡啶硫酮、水杨酰苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋精、苄硫嗪酸、十一碳烯酸或丙酸锌。

抗病毒剂可为阿昔洛韦、卡巴韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦或齐多夫定。

抗原虫剂可为喷他脒羟乙磺酸盐、奎宁、氯喹或甲氟喹。

本公开的基于壳聚糖的止血海绵是柔韧的，并且可适形于出血部位，并保持良好的拉伸和压缩强度以承受施用过程的处理。壳聚糖海绵可切成不同尺寸和形状以满足手术需要。它可卷起或装填在不规则的解剖区域。

在一些实施方案中，壳聚糖海绵可包括附接到壳聚糖海绵的至少一个表面上的背衬。该背衬可使得海绵以无菌且安全的方式被包装、处理和/或施加至伤口。背衬可由布、塑料、纸张、膜和/或任何合适的材料制成。背衬可通过粘合剂、缝合线、钉和/或任何合适的紧固件附接到海绵的至少一个表面上。

在另一个实施方案中，本公开还提供了一种制备基于壳聚糖的伤口敷料的方法，该方法包括将组分溶解在溶剂中以形成溶液，并冷冻干燥该溶液以形成止血海绵。

在一个实施方案中，制备基于壳聚糖的海绵的方法包括，提供包含各个组分的干粉末制剂；与量为约3.5重量％至约4重量％的纯化水混合以形成混合物；并冻干(冷冻干燥)该混合物；然后进行湿化和压缩、包装以及最终灭菌。在一个实施方案中，将干粉末与量为约3.75重量％的纯化水混合；随后冻干该混合物；然后进行湿化和压缩、包装以及最终灭菌。

在一些更具体的实施方案中，制备壳聚糖海绵的方法包括：a)称取每种组分并在搅拌下将其添加至蒸馏水中以形成混合物，并将该混合物搅拌至完全均匀；b)将该均质混合物转移至超低温冰箱以进行完全冷冻；c)将冷冻混合物转移至冻干机进行冷冻干燥直至完全干燥；以及d)从冻干机中取出干燥材料(材料应当处于其最干燥状态并可由剃刀刀片切成合适尺寸)。在一些实施方案中，制备壳聚糖海绵的方法还包括或任选地包括：允许干燥材料从空气吸收水分直至其平衡；使用平坦表面诸如pyrex玻璃或PTFE片材将润湿材料(海绵)压缩；以及将海绵密封并灭菌，制成不同形状和尺寸。

在一些实施方案中，制备本公开伤口敷料的方法包括以下步骤：该步骤包括溶解合适成分以在合适溶剂中冻干，从而制备均质溶液。使均质溶液经受冷冻和真空干燥循环。在冷冻/干燥步骤阶段通过升华除去溶剂，剩下多孔结构。为了在止血剂中形成较大基材表面积，冻干条件对于新型多孔结构很重要，一旦将敷料施加至需要止血的伤口，体液便可借助该多孔结构与止血剂进行交互。

在冻干过程期间，存在对于制备具有适用于止血伤口敷料的机械性能的伤口敷料很重要的若干参数和工序。通过在冻干期间选择合适的条件来形成复合止血剂，可控制这类微孔结构的特征以符合所需应用。在冻干期间形成的微孔形态的类型是诸如溶液热力学、冷冻速率、冷冻温度和溶液浓度之类因子的函数。为了最大程度地提高本公开多孔海绵的表面积，优选的方法是在0℃以下(优选在约-50℃下)将均质溶剂快速冷冻，并在高真空下除去溶剂。所制备的多孔海绵因而为止血伤口敷料提供了较大流体吸收能力。当止血伤口敷料接触体液时，海绵非常大的表面积便立即接触体液。止血剂的水合力和后续发粘凝胶层的形成，有利于在止血海绵和出血部位之间产生相互粘合作用。在接触血液时在氧化纤维素上形成凝胶片将增强水溶性凝胶层的密封特性，这对于在适度出血至严重出血的情况中快速止血至关重要。

在一个实施方案中，本公开还提供了一种治疗伤口/手术/流血的方法，该方法包括将基于壳聚糖的止血海绵施用于受试者的伤口/手术/流血部位。在一个实施方案中，手术为鼻腔手术。

在某些实施方案中，基于壳聚糖的止血海绵在严重出血的情况下有效地提供并保持止血作用。如本文所用，严重出血旨在包括其中以相对较高速率流失相对较大体积血液的那些流血情况。严重出血的例子包括但不限于，由于动脉穿剌、肝脏切除、钝性肝脏损伤、钝性脾脏损伤、主动脉瘤引起的出血，患者由于过度抗凝导致的出血或患者由于凝血障碍(如血友病)引起的出血。相比于遵循例如诊断性或干预性血管内程序的当前标准护理，这类伤口敷料使得患者可更快行走。

本公开的止血海绵在施加至需要止血的伤口/手术/流血部位时，提供并保持了有效止血作用。如本文所用，有效止血是指在有效时间内控制和/或减少毛细管、静脉或小动脉出血的能力，如由止血领域的技术人员所认识到的那样。有效止血的其他指征可由政府法规标准等提供。在一个实施方案中，本公开还提供了基于壳聚糖的海绵在治疗受试者的伤口/手术/流血病症方面的用途。在一个实施方案中，基于壳聚糖的海绵的用途为用于鼻腔手术。在一个实施方案中，基于壳聚糖的海绵的用途为用于鼻腔填塞。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在受试者的伤口/手术/流血部位产生止血作用的药盒，该药盒包括：海绵，其包含约45重量％至约95重量％羧甲基壳聚糖和约4重量％至约12重量％甲基纤维素；以及对于将这种海绵施加至伤口/手术/流血部位的说明书。在一个实施方案中，止血是用于鼻腔手术。在一个实施方案中，壳聚糖海绵用于鼻腔填塞。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在受试者的伤口/手术/流血部位产生止血作用的药盒，该药盒包括：海绵，其包含约45重量％至约95重量％羧甲基壳聚糖、约4重量％至约12重量％甲基纤维素、约5重量％至约15重量％羟乙基纤维素和约10重量％或更少藻酸钙，以及对于将这种海绵施加至伤口/手术/流血部位的说明书。在一个实施方案中，止血是用于鼻腔手术。在一个实施方案中，壳聚糖海绵用于鼻腔填塞。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在受试者的伤口/手术/流血部位产生止血作用的药盒，该药盒包括：海绵，其包含约70重量％至约80重量％羧甲基壳聚糖、约5重量％至约10重量％甲基纤维素、约10重量％至约15重量％羟乙基纤维素和约2重量％至约6重量％藻酸钙；以及对于将这种海绵施加至伤口/手术/流血部位的说明书。在一个实施方案中，止血是用于鼻腔手术。在一个实施方案中，壳聚糖海绵用于鼻腔填塞。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在受试者的伤口/手术/流血部位产生止血作用的药盒，该药盒包括：海绵，其基本上由约45重量％至约95重量％羧甲基壳聚糖、约4重量％至约12重量％甲基纤维素、约5重量％至约15重量％羟乙基纤维素和约10重量％或更少藻酸钙组成；以及对于将这种海绵施加至伤口/手术/流血部位的说明书。在一个实施方案中，止血是用于鼻腔手术。在一个实施方案中，壳聚糖海绵用于鼻腔填塞。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在受试者的伤口/手术/流血部位产生止血作用的药盒，该药盒包括：海绵，其基本上由约45重量％至约95重量％羧甲基壳聚糖、约4重量％至约12重量％甲基纤维素、约5重量％至约15重量％羟乙基纤维素、约10重量％或更少藻酸钙和约10重量％或更少丙烯酸钠组成；以及对于将这种海绵施加至伤口/手术/流血部位的说明书。在一个实施方案中，止血是用于鼻腔手术。在一个实施方案中，壳聚糖海绵用于鼻腔填塞。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在受试者的伤口/手术/流血部位产生止血作用的药盒，该药盒包括：海绵，其基本上由约70重量％至约80重量％羧甲基壳聚糖、约5重量％至约10重量％甲基纤维素、约10重量％至约15重量％羟乙基纤维素和约2重量％至约6重量％藻酸钙组成；以及对于将这种海绵施加至伤口/手术/流血部位的说明书。在一个实施方案中，止血是用于鼻腔手术。在一个实施方案中，壳聚糖海绵用于鼻腔填塞。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在受试者的伤口/手术/流血部位产生止血作用的药盒，该药盒包括：海绵，其基本上由约70重量％至约80重量％羧甲基壳聚糖、约5重量％至约10重量％甲基纤维素、约10重量％至约15重量％羟乙基纤维素、约2重量％至约6重量％藻酸钙和约5重量％或更少丙烯酸钠组成；以及对于将这种海绵施加至伤口/手术/流血部位的说明书。在一个实施方案中，止血是用于鼻腔手术。在一个实施方案中，壳聚糖海绵用于鼻腔填塞。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在受试者的伤口/手术/流血部位产生止血作用的药盒，该药盒包括：海绵，其基本上由约76重量％羧甲基壳聚糖、约10重量％甲基纤维素、约12重量％羟乙基纤维素和约5重量％藻酸钙组成；以及对于将这种海绵施加至伤口/手术/流血部位的说明书。在一个实施方案中，止血是用于鼻腔手术。在一个实施方案中，壳聚糖海绵用于鼻腔填塞。

实施例

实施例1：壳聚糖海绵的制备

多孔壳聚糖海绵是通过冻干(冷冻干燥)方法制备的。将纤维素衍生物加入羧甲基壳聚糖混合物中以增强或改变所得海绵的特性，包括延长降解时间和提高海绵的柔软度(柔韧度)。测试中所用的衍生物包括甲基纤维素(CMC)和羟乙基纤维素(HEC)。此外，藻酸钙也用于改善一些期望的特性。将若干多孔壳聚糖海绵原型与由Hemostasis发布的现有壳聚糖包

的水合和降解行为进行比较。

材料

1.所有羧甲基壳聚糖均来自赫比医疗公司(Heppe Medical)。

2.除非另外指明，否则甲基纤维素来自阿法埃莎公司(Alfa Aesar)(8000cps)。

3.除非另外指明，否则羟乙基纤维素来自Amresco公司(高纯度级，pH 6.0)。

4.除非另外指明，否则藻酸钙来自TCL。

制造壳聚糖海绵的工序：

1.对所有测试模具进行唯一性标记，组装测试装置，记录使用的所有器材，确定要制备海绵的总体积，并用搅拌棒将蒸馏水(通常12mL)加入不锈钢模具中；

2.将该体积乘以干重量％，得到混合物中固体的总重量，然后将固体总重量乘以组分的质量％，得到每种组分的重量，并称取每种组分，并且边搅拌边将每种组分加入蒸馏水中；

3.当溶液变得粘稠，或可能过于粘稠而无法搅拌时，施以不超过30℃的微热，并且搅拌所有组分直至水凝胶混合物完全均匀；

4.取出搅拌棒，并且将溶液转移至超低温冰箱中。需要约15-20分钟来确保完全冷冻；

5.开启冻干机的手动冷却模式直至线圈降至温度(约-54℃)，并且将样品转移至冻干机中，密封所有接口并将盖放置于顶部上方，然后开启自动模式直至线圈降至合适温度；

6.等待约24小时以完全干燥，等待时间根据待除去水的量和海绵中所用聚合物的重量％而改变。得到干燥海绵；

7.从冻干机中取出样品。它们处于其最干燥状态，并可被剃刀刀片切成合适尺寸，并且除非真空密封，否则该样品会慢慢从空气吸收的水分，直至它们通常在约5重量％-12重量％的水含量下达到平衡。在环境条件下该过程通常需要24-48小时。一旦润湿，海绵变得更加柔韧且可压缩，但更难以用剃刀刀片切割；

8.使用平坦表面(可以是pyrex玻璃或PTFE片材)压缩柔韧的海绵。一旦水合，海绵将优先沿此前被压缩的方向伸展。

实施例2：壳聚糖海绵的水合测试

壳聚糖海绵水合工序：

1.称量干燥状态下合适尺寸的样本(通常0.08g至0.15g)，并记录结果；

2.天平被配衡成包括海绵本身的重量；

3.以小(0.25mL)增量逐渐将盐水加入海绵。

4.在完成水合之后，用干纸巾擦掉任何多余的盐水(在海绵之外收集/合并)。

5.再次称量样本，并记录所加盐水的重量。

6.由(盐水的重量/干燥海绵的重量)确定水合度。单位表示为mL盐水/g海绵，或mL/g。

图1示出了一种原型与同样由Hemostasis发布的

X的水合比和垂直膨胀比的对比图。该图表示出，原型产品具有与

X类似的水合比和垂直膨胀比特性。图2示出，另外的原型在盐水水合比方面大约等同于或优于

X产品。图3示出，另外的原型在溶胀比方面大约等同于

X产品。溶胀比是在变得饱和之前固体可吸收多少液体的量度。图4示出了该原型和

的垂直膨胀特性。在垂直膨胀比方面，所有原型均超越

产品。这种垂直膨胀，连同紧胀度(紧致度)、降解时间表、水合速度和包的抓握性(粘着性)一起影响其最终性能。

实施例3：壳聚糖海绵的降解测试

壳聚糖海绵降解工序：

1.在水合测试之后，将样本继续用于降解测试；

2.将样本加入具有40mL PBS的pyrex瓶；

3.把pyrex瓶放入受热的水浴振荡器，温度设为37℃，并且速度设为30RPM；

4.每天观察样品，并定量确定在0(无降解)和10(完全降解)之间的降解等级；

5.在第8天，从PBS取出样品并用去离子水冲洗。

6.将剩余海绵材料放在预称重的滤纸片上，并且待其干燥若干天；

7.在55℃环境室中进行20-30分钟的最终干燥；

8.测量并记录最终干重；并且

9.根据1-(最终干重/初始干重)确定降解百分比。

据信在14日内完成快速均匀的降解是有利的。图5至7示出相比于

X，本公开的原型降解更快(同时保持早期紧致度)并具有更“可吸水”的残余物。

实施例4：壳聚糖海绵的柔韧度测定过程

将原型(MCC9)和

X的柔韧度进行比较。尝试围绕不同曲率材料(诸如灯泡或不锈钢盘)形成填充材料。结果发现原型海绵能够弯曲并折叠(折成一半而未断裂)，而

X薄片在弯曲时断裂(图8：左侧原型MCC9，右侧

X)。图9示出了如何测量海绵的弯曲角度，以进一步支持如本文所公开的壳聚糖海绵的较大柔韧度。当海绵的一部分被固定并且另一部分弯曲或旋转直至海绵裂开或断裂时，测量弯曲角度作为所形成的角度。

综上所述，这些研究已经表明，这些原型已经能够超越或匹配

或

X的水合和降解性能。进一步的研究将重点关注鉴定壳聚糖材料另外的特性(诸如分子量)、孔隙度和孔径，并重点关注确定另外的工艺参数以制备更胜一筹的基于壳聚糖的止血海绵。

以引用方式并入

贯穿本申请全文所引用的所有参考文献、专利、待审专利申请和公布专利的内容据此明确地以引用方式并入本文。

虽然在本文中已经示出并描述了本公开优选的实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这类实施方案仅以举例的方式提供。在不脱离本公开的情况下，本领域技术人员可做出多种变型、改变和替换。应当理解，可以采用本文所述的本公开实施方案的各种替代形式。以下权利要求书旨在限定本公开的范围，并因此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (38)

1.一种止血制剂在制造止血海绵中的应用，其中所述止血制剂包含量为45重量%至95重量%的羧甲基壳聚糖和量为4重量%至12重量%的甲基纤维素，其中所述制剂还包含量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素，其中所述止血制剂的各组分的量之和为100重量%。

2.根据权利要求1所述的应用，其中所述制剂还包含量为10重量%或更少的藻酸钙。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂还包含量为10重量%或更少的聚丙烯酸钠。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂包含量为70重量%至80重量%的羧甲基壳聚糖。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂包含量为5重量%至10重量%的甲基纤维素。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂包含量为70重量%至80重量%的羧甲基壳聚糖，和量为5重量%至10重量%的甲基纤维素。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述制剂包含量为70重量%至80重量%的羧甲基壳聚糖、量为5重量%至10重量%的甲基纤维素、量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素、以及量为10重量%或更少的藻酸钙。

8.一种止血制剂在制造止血海绵中的应用，所述止血制剂基本上由量为45重量%至95重量%的羧甲基壳聚糖、量为4重量%至12重量%的甲基纤维素、量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素、以及量为10重量%或更少的藻酸钙组成，其中所述止血制剂的各组分的量之和为100重量%。

9.根据权利要求8所述的应用，其中所述制剂基本上由量为70重量%至80重量%的羧甲基壳聚糖、量为5重量%至10重量%的甲基纤维素、量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素、以及量为10重量%或更少的藻酸钙组成。

10.根据权利要求1、2、8和9中任一项所述的应用，其中所述制剂包含量为76重量%的羧甲基壳聚糖。

11.根据权利要求1、2、8和9中任一项所述的应用，其中所述制剂包含量为10重量%的甲基纤维素。

12.根据权利要求1、2、8和9中任一项所述的应用，其中所述制剂包含量为12重量%的羟乙基纤维素。

13.根据权利要求1、2、8和9中任一项所述的应用，其中所述制剂包含量为5重量%的藻酸钙。

14.一种止血制剂在制造止血海绵中的应用，所述止血制剂基本上由量为45重量%至95重量%的羧甲基壳聚糖、量为4重量%至12重量%的甲基纤维素、量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素、量为10重量%或更少的藻酸钙、以及量为10重量%或更少的聚丙烯酸钠组成，其中所述止血制剂的各组分的量之和为100重量%。

15.根据权利要求1、2、8、9和14中任一项所述的应用，其中所述制剂还包含粘结剂、促凝剂或者一种或多种治疗剂。

16.一种止血海绵，包含量为45重量%至95重量%的羧甲基壳聚糖和量为4重量%至12重量%的甲基纤维素，其中所述海绵还包含量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素，其中所述止血海绵的各组分的量之和为100重量%。

17.根据权利要求16所述的止血海绵，其中所述海绵还包含量为10重量%或更少的藻酸钙。

18.根据权利要求16或17所述的止血海绵，其中所述海绵还包含量为10重量%或更少的聚丙烯酸钠。

19.根据权利要求16或17所述的止血海绵，其中所述海绵包含量为70重量%至80重量%的羧甲基壳聚糖。

20.根据权利要求16或17所述的止血海绵，其中所述海绵包含量为5重量%至10重量%的甲基纤维素。

21.根据权利要求16或17所述的止血海绵，其中所述海绵包含量为70重量%至80重量%的羧甲基壳聚糖，和量为5重量%至10重量%的甲基纤维素。

22.根据权利要求16或17所述的止血海绵，其中所述海绵包含量为70重量%至80重量%的羧甲基壳聚糖、量为5重量%至10重量%的甲基纤维素、量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素、以及量为10重量%或更少的藻酸钙。

23.一种止血海绵，所述止血海绵基本上由量为45重量%至95重量%的羧甲基壳聚糖、量为4重量%至12重量%的甲基纤维素、量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素、以及量为10重量%或更少的藻酸钙组成，其中所述止血海绵的各组分的量之和为100重量%。

24.根据权利要求23所述的止血海绵，其中所述海绵基本上由量为70重量%至80重量%的羧甲基壳聚糖、量为5重量%至10重量%的甲基纤维素、量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素、以及量为10重量%或更少的藻酸钙组成。

25.根据权利要求16、17、23和24中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵包含量为76重量%的羧甲基壳聚糖。

26.根据权利要求16、17、23和24中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵包含量为10重量%的甲基纤维素。

27.根据权利要求16、17、23和24中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵包含量为12重量%的羟乙基纤维素。

28.根据权利要求16、17、23和24中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵包含量为5重量%的藻酸钙。

29.一种止血海绵，所述止血海绵基本上由量为45重量%至95重量%的羧甲基壳聚糖、量为4重量%至12重量%的甲基纤维素、量为5重量%至15重量%的羟乙基纤维素、量为10重量%或更少的藻酸钙、以及量为10重量%或更少的聚丙烯酸钠组成，其中所述止血海绵的各组分的量之和为100重量%。

30.根据权利要求16、17、23、24和29中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵还包含粘结剂、促凝剂或者一种或多种治疗剂。

31.一种由根据权利要求1至15中任一项所述的应用中的止血制剂制成的止血海绵。

32.根据权利要求16、17、23、24和29中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵具有2或更大的垂直膨胀比。

33.根据权利要求16、17、23、24和29中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵具有小于20天的实验台降解速率。

34.根据权利要求16、17、23、24和29中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵具有2或更大的垂直膨胀比以及小于20天的实验台降解速率。

35.根据权利要求16、17、23、24和29中任一项所述的止血海绵，其中所述海绵具有大于70度的柔韧度。

36.一种制备根据权利要求16至35中任一项所述的止血海绵的方法，所述方法包括以下步骤：提供止血制剂的各个组分；将所述各个组分溶于溶剂中以形成溶液；并且冷冻干燥所述溶液以形成止血海绵。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述溶剂为纯化水。

38.权利要求16至35中任一项所述的止血海绵在制备用于治疗受试者伤口/手术/流血部位的药物中的应用。

Images