CN114848668A - 具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物 - Google Patents
具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114848668A CN114848668A CN202110074991.8A CN202110074991A CN114848668A CN 114848668 A CN114848668 A CN 114848668A CN 202110074991 A CN202110074991 A CN 202110074991A CN 114848668 A CN114848668 A CN 114848668A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- qcs
- pei
- paa
- powder
- hydrogel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 title abstract description 19
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 205
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims abstract description 200
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims abstract description 196
- 229920001601 polyetherimide Polymers 0.000 claims abstract description 184
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 162
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 99
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 46
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 19
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000004697 Polyetherimide Substances 0.000 claims description 182
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005368 silicate glass Substances 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 37
- 239000000463 material Substances 0.000 description 33
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 30
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 26
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 26
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 26
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 26
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 15
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- 206010017815 Gastric perforation Diseases 0.000 description 12
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 12
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 11
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 11
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 8
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 8
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 7
- 102000009339 Proliferating Cell Nuclear Antigen Human genes 0.000 description 7
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 7
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 6
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000942 confocal micrograph Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000010062 adhesion mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940035535 iodophors Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0014—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0023—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/0066—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
一种具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物，包含聚乙烯亚胺PEI及聚丙烯酸PAA，可选还包含季铵化壳聚糖QCS。一种具有促进伤口愈合和快速止血功能的药物制剂，包括所述的组合物。一种制备所述的组合物的方法，包括：将聚乙烯亚胺PEI、聚丙烯酸PAA及可选的季铵化壳聚糖QCS在水溶液中混合，冻干，然后碾碎成粉末，得到所述组合物。本发明的组合物不需要任何外加交联剂，仅需加去离子水、任何水溶液或者血液就能形成水凝胶并具有强湿粘附力，并且该粉末能有效地作为密封剂快速有效促进胃肠穿孔的愈合，作为伤口敷料快速有效促进皮肤创伤的愈合，和作为止血剂快速有效地止血。
Description
技术领域
本发明涉及止血药剂，特别是涉及一种具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物。
背景技术
伤口敷料和止血剂在日常生活和外科手术中是非常必需的。当前可用于伤口包扎和止血剂的材料有纱布、海绵和粉末。但是这些材料的性能和理想的材料还有一定的距离。例如，纱布和海绵在组织上的附着力较弱，因此它们不能用于形状不规则且不可按压(例如：心脏和肝脏等内脏)的伤口。止血粉末能撒在形状不规则且不可按压的伤口，但是它们都很难形成稳定的血荚，甚至会溶解在体液或者血液中，因此他们不能用于静脉和动脉等高压血管的出血。
近年来，具有较强粘附性能、优异的生物相容性、良好的渗透性、高变形性和机械性能可调节的水凝胶已被广泛用作伤口敷料和止血剂。目前，有两种策略可实现在湿润的动物组织表面的湿粘附(wet adhesion)：一是将预制的粘附水凝胶按压在湿组织上；二是将能形成凝胶的溶液滴在湿组织表面，然后再给予刺激，原位形成水凝胶粘附在组织上。对于第一种策略，水凝胶网络中含有粘附官能团的高分子需要扩散穿过组织界面水或血液才能与组织接触、形成化学/物理作用去形成粘附。但是，大多数粘附水凝胶中的高分子通过化学键连接，这限制了高分子的扩散，从而减弱了水凝胶和组织之间的接触和作用。对于第二种策略，预成胶溶液中含有粘附官能团的单体或大分子单体仍然需要穿过界面水才能和组织接触。但是这类凝胶一般都在短时间通过化学交联形成水凝胶，因此分子的运动也受到了限制，削弱了水凝胶和组织之间的接触和作用。综上所述，组织上的界面水(interfacial water)和不能自由扩散的由化学键连接的高分子湿限制水凝胶和湿润组织之间实现牢固粘附的关键障碍。特别是这些将粘附水凝胶用于止血，血液会大大降低其粘附力，导致无法止血或再次出血。
因此，开发一种能牢固粘附在湿润动物组织上并能促进伤口愈合和实现快速止血的新型粘附水凝胶非常重要。
需要说明的是，在上述背景技术部分公开的信息仅用于对本申请的背景的理解，因此可以包括不构成对本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。
发明内容
本发明的主要目的在于克服上述背景技术存在的问题，提供一种具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物、药物制剂及制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物，包含聚乙烯亚胺PEI及聚丙烯酸PAA，可选还包含季铵化壳聚糖QCS，各成分质量比为0.01～1：0.01～1：0～0.5，优选地，0.5～1：0.5～1：0～0.5，更优选地，1：1：0～0.5。
一种具有促进伤口愈合和快速止血功能的药物制剂，包括所述的组合物。
所述的药物制剂可以为止血剂。
所述的药物制剂可以为促进皮肤创伤愈合的伤口敷料。
所述的药物制剂可以为促进胃肠道穿孔愈合的密封剂。
一种药物输送载体，具有所述的组合物。
一种水凝胶，由所述的组合物添加去离子水、任何水溶液或者抗凝血液得到。
一种制备所述的组合物的方法，包括：
将相同浓度的聚乙烯亚胺PEI水溶液、聚丙烯酸PAA水溶液以及可选的季铵化壳聚糖QCS水溶液按对应配比混合，冻干，然后碾碎成粉末，得到所述组合物。
一种制备所述的水凝胶的方法，包括：
将相同浓度的聚乙烯亚胺PEI水溶液、聚丙烯酸PAA水溶液以及可选的季铵化壳聚糖QCS水溶液按对应配比混合，冻干，然后碾碎成粉末，得到所述组合物；
将所述粉末铺成所需要的形状，然后滴加去离子水、其它任何水溶液或者抗凝血液，得到具有相应形状的所述水凝胶。
本发明具有如下有益效果：
本发明的组合物PEI/PAA/QCS(QCS为可选包含的成分)不需要任何外加交联剂，仅需加去离子水、其它任何水溶液或者抗凝血液就能形成水凝胶并具有强湿粘附力，并且该粉末能有效地作为密封剂快速有效地促进胃肠穿孔的愈合，作为伤口敷料快速有效地促进皮肤创伤的愈合，和作为止血剂快速有效地止血。该PEI/PAA/QCS遇水能成胶主要依赖于高分子之间的强物理相互作用和高分子的扩散作用。该PEI/PAA/QCS至少具有以下两个方面的药物用途:(1)伤口敷料：撒在湿润的动物组织表面的PEI/PAA/QCS粉末可以吸收界面水，从而与各种湿润的基材形成紧密接触。同时，物理交联的高分子可以扩散到湿基材的网络中，以增强粘附作用。将PEI/PAA/QCS粉末撒在各种动物组织上，例如鸡皮，猪心脏，猪胃和肠的粘膜，能在这些组织表面形成稳定粘附水凝胶。利用PEI/PAA/QCS粉末粘附力的性能，能有效地促进胃穿孔和皮肤缺损伤口的愈合。(2)止血剂：将PEI/PAA/QCS粉末撒在出血的伤口上，该粉末可以吸收大量血液，不仅可以浓缩凝血因子，还可以原位形成水凝胶以形成物理屏障在流血的伤口上。此外，原位形成的水凝胶可以吸收血细胞和血小板以增强止血作用。因此，将PEI/PAA/QCS粉末撒在大鼠出血的肝脏、股动脉、心脏和尾静脉上，该粉末可迅速有效地止血。由于PEI/PAA/QCS粉末具有遇水快速成胶的能力、强湿粘附力、有效的止血作用、良好的生物相容性以及易于制备的PEI/PAA/QCS粉末。该组合物能在生物医学方面有广泛的应用前景，例如伤口敷料，止血剂，可穿戴设备和药物输送载体。
附图说明
图1示出聚乙烯亚胺/聚丙烯酸/季铵化壳聚糖(PEI/PAA/QCS)粉末的制备和遇水成胶，其中：(a)制备PEI/PAA/QCS粉末和遇水形成PEI/PAA/QCS水凝胶的示意图；(b)将含有罗丹明B的水溶液或抗凝血液滴加到PEI/PAA/QCS粉末中形成PEI/PAA/QCS水凝胶；(c)PEI、PAA、QCS和PEI/PAA/QCS干凝胶的红外光谱；(d)PEIFITC/PAA/QCS粉末遇水形成水凝胶的共聚焦显微镜图像。
图2a示出通过流变分析测试确定的PEI/PAA/QCS粉末在遇水后的凝胶时间。
图2b示出形成水凝胶1分钟后，不同测试材料(多个PEI/PAA/QCS水凝胶和纤维蛋白水凝胶)的断裂拉伸应力。
图2c示出不同测试材料(纤维蛋白凝胶和多个PEI/PAA/QCS粉末)的血液吸收率。
图2d示出不同测试材料的血液相容性。
图2e示出与PEI/PAA/QCS水凝胶共同培育24小时后，3T3细胞的活/死染色荧光显微镜图像(左)和细胞活力(右)。
图2f示出在琼脂平板上用不同的测试材料处理后的存活大肠杆菌克隆的图像，以及在37℃下与不同的测试材料共同培育12小时后的大肠杆菌细菌生存力。
图3a为PEI/PAA/QCS粉末湿粘附机理的示意图。
图3b示出带有荧光的PEIFITC/PAA/QCS粉末沉积在PAAm水凝胶表面后，PAAm水凝胶中荧光变化的共聚焦显微镜图像。
图3c示出PAAm水凝胶与原位形成的PEI/PAA/QCS水凝胶横截面的电子显微镜(SEM)图像。
图3d示出各种PEI/PAA/QCS粉末和纤维蛋白凝胶的粘附应力对比。
图3e示出PEI/PAA/QCS粉末在湿润的水凝胶和动物组织表面原位形成水凝胶并牢固地粘附在其表面。
图4a示出PEI/PAA/QCS粉末密封受损的猪胃(5厘米长的条状伤口)。
图4b示出猪小肠(直径为5毫米的圆形伤口)。
图4c为爆破压力(Bursting pressure)测试的示意图。
图4d示出用纤维蛋白凝胶或PEI/PAA/QCS粉末密封破损猪胃的爆破压力(Bursting pressure)。
图5a示出用缝合线、Fibrin胶和PEI/PAA/QCS粉末密封胃穿孔而进行的外科手术的示意图和照片。
图5b示出缝线、纤维蛋白凝胶和PEI/PAA/QCS粉末治疗后伤口愈合的宏观照片。
图5c示出苏木精-伊红(H&E)染色照片。
图5d示出粘附在胃壁上的PEI/PAA/QCS水凝胶的照片和SEM图像。
图5e示出在高倍镜视野(HPF，原始放大倍数×400，苏木精复染)下对增殖细胞核抗原(PCNA)的代表性图像和染色定量。
图5f示出高倍镜视野下的血管新生标记CD31的代表性图像和染色定量(HPF，原始放大倍数×，200，苏木精复染)。
图6示出PEI/PAA/QCS粉末的修复皮肤伤口的能力，其中：(a)在第0、12和24天用PBS溶液(作为对照组)，PEI1/PAA1粉末、PEI1/PAA1/QCS0.05粉末和PEI/PAA/QCS0.5粉末处理的皮肤伤口的照片；(b)每组的伤口愈合率(n＝3)；(c)各组伤口愈合后的苏木精-曙红(H&E)染色；(d)各组伤口新生组织的厚度。
图7示出：(a)PEI/PAA/QCS粉末止血原理示意图；(b)不同材料在抗凝血液中的血液吸收率；(c)不同材料的爆破压力；(d)不同材料单位面积内血细胞数目；(e)不同材料吸附血细胞的电子显微镜(SEM)照片；(f)不同材料吸附血小板的电子显微镜(SEM)照片。
图8示出：(a)使用不同的止血材料(例如血纤蛋白凝胶，QCS粉末和PEI/PAA/QCS粉末)处理大鼠肝脏出血伤口的示意图；(b)使用不同止血材料的止血过程；(c)定量分析使用不同止血材料处理后的失血量；没有治疗被用作对照组。
图9示出PEI/PAA/QCS粉末处理急性止血，其中：在大鼠尾静脉(a)，心脏(b)和股动脉(c)上制造出血点并利用PEI/PAA/QCS粉末止血。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式作详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
本发明揭示了一种能促进胃穿孔/皮肤缺损伤口愈合的和急性止血的能遇水成胶的聚乙烯亚胺/聚丙烯酸/季铵化壳聚糖(PEI/PAA/QCS)粉末。吸水后，PEI/PAA/QCS粉末能在2秒内直接形成物理交联的水凝胶，而无需添加其它任何交联剂。PEI/PAA/QCS粉末能快速形成由物理交联构成的水凝胶主要依赖于高分子之间极强的物理作用(例如：氢键作用和静电作用)和高分子的自由扩散。PEI/PAA/QCS粉末主要能有如下两个大方向的应用：伤口敷料和止血剂。
伤口敷料：将粉末撒在湿润的动物组织表面，它们可以吸收组织界面水后，2秒钟内原位形成物理交联的水凝胶。此外，物理交联的高分子可以扩散到基材网络中，以增强在各种组织(例如：鸡皮、猪心脏、猪胃粘膜和猪肠粘膜)上的湿粘附力。首先，我们发现PEI/PAA/QCS粉末可在体外有效地密封具有穿孔的猪胃和肠。随后，利用PEI/PAA/QCS粉末能有效促进大鼠胃穿孔的愈合，表现出比手术线和胶原蛋白胶(Fibrin gel)更好的愈合效果。除此之外，PEI/PAA/QCS粉末还能有效地促进大鼠皮肤伤口的愈合。
止血剂：将PEI/PAA/QCS粉末撒在出血的伤口上，该粉末可以迅速吸收血液，并在原位形成水凝胶。如此，不仅可以浓缩凝血因子，还可以粘附在伤口上形成物理屏障。此外，原位形成的水凝胶还能聚集血细胞和血小板以增强止血作用。因此，利用PEI/PAA/QCS粉末能在10秒内止住大鼠肝脏、尾静脉、心脏和股动脉的出血，并且10分钟后不会再次出血。PEI/PAA/QCS粉末的优点包括快速遇水成胶、牢固的湿粘附、有效地促进伤口愈合、快速止血、方便的使用、成本低、对不规则/复杂形状伤口的适应性以及良好的生物相容性，因此可以被视为最有前景的生物医学材料。
1.PEI/PAA/QCS粉末的制备和其遇水成胶的性能
将10wt％的聚乙烯亚胺(PEI)，10wt％的聚丙烯酸(PAA)和10wt％的季铵化壳聚糖(QCS)的水溶液按体积比例(表-1)混合、冻干和碾碎就得到了聚乙烯亚胺/聚丙烯酸/季铵化壳聚糖(PEI/PAA/QCS)粉末(图1中a)。将PEI/PAA/QCS粉末铺成不同的形状，然后滴加去离子水或者抗凝血液，可以直接得到具有相应形状的水凝胶(图1中b)。
表-1各成分的体积比例
| 简记 | PEI | PAA | QCS |
| PEI<sub>1</sub>/PAA<sub>1</sub>/QCS<sub>0</sub> | 1 | 1 | 0 |
| PEI<sub>1</sub>/PAA<sub>1</sub>/QCS<sub>0.05</sub> | 1 | 1 | 0.05 |
| PEI<sub>1</sub>/PAA<sub>1</sub>/QCS<sub>0.1</sub> | 1 | 1 | 0.1 |
| PEI<sub>1</sub>/PAA<sub>1</sub>/QCS<sub>0.2</sub> | 1 | 1 | 0.2 |
| PEI<sub>1</sub>/PAA<sub>1</sub>/QCS<sub>0.3</sub> | 1 | 1 | 0.3 |
| PEI<sub>1</sub>/PAA<sub>1</sub>/QCS<sub>0.4</sub> | 1 | 1 | 0.4 |
| PEI<sub>1</sub>/PAA<sub>1</sub>/QCS<sub>0.5</sub> | 1 | 1 | 0.5 |
我们研究了PEI/PAA/QCS粉末遇水成胶的机理。首先是PEI、PAA、QCS和PEI/PAA/QCS干凝胶的红外光谱图。如图1中c所示，PAA中羧酸根(-COOH)的特征峰，PEI中的胺基(-NH2或-NH)的特征峰和QCS中质子化胺基(-N(CH3)3+)的特征峰在PEI/PAA/QCS粉末中仅发生了偏移，而没有生成新的特征峰，这表明高分子之间仅通过物理相互作用(例如氢键和静电相互作用)交联，而非共价交联。然后，我们用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的PEI制备了荧光PEIFITC/PAA/QCS粉末，并通过共聚焦显微镜观察了该粉末遇水成胶的过程。最初，荧光区域是分散的(图1中d)。接触水后，粉末发生溶胀，荧光区域扩大。最后，整个水凝胶都具有荧光。这表明了在凝胶化过程中高分子的扩散。
详情参见图1，示出了聚乙烯亚胺/聚丙烯酸/季铵化壳聚糖(PEI/PAA/QCS)粉末的制备和遇水成胶。(a)制备PEI/PAA/QCS粉和遇水形成PEI/PAA/QCS水凝胶的示意图。(b)将含有罗丹明B的水溶液(Rhodamine B aqueous solution)或抗凝血液(anticoagulantblood)滴加到PEI/PAA/QCS粉末中形成PEI/PAA/QCS水凝胶。(c)PEI、PAA、QCS和PEI/PAA/QCS干凝胶的红外光谱。(d)PEIFITC/PAA/QCS粉末遇水形成水凝胶的共聚焦显微镜图像。
2.PEI/PAA/QCS粉末的性能
这一部分，我们展示了PEI/PAA/QCS粉末的各种特性，例如凝胶化时间、力学性能、血液吸收能力、血液相容性、细胞相容性和抗菌性能。
首先，利用流变仪检测了PEI/PAA/QCS粉末的成胶时间。在滴加PBS溶液2秒后，PEI/PAA/QCS样品的储能模量(G’)高于损耗模量(G”)，表明PEI/PAA/QCS粉末能在2秒内完成凝胶化(图2a)。同时，PEI/PAA/QCS水凝胶显示出比纤维蛋白凝胶(Fibrin gel)更好的拉伸性能(图2b)。例如，凝胶化1分钟后，各PEI/PAA/QCS水凝胶的断裂拉伸强度均高于血纤蛋白凝胶的断裂拉伸强度(4.5±0.23kPa)。
然后，比较了不同止血材料的吸收血液的能力。与纤维蛋白凝胶相比，PEI/PAA/QCS粉末在浸入抗凝血液中10秒钟后均显示出更高的血液吸收率。而QCS粉末会溶解在血液中(图2c)。
理想的生物医学材料在接触流血的伤口时应几乎不引起溶血。体外溶血测定法是评估材料血液相容性的通用方法。将PEI/PAA/QCS粉末和抗凝血液在37℃共同培育24小时后，所有材料的溶血率均低于5％(图2d)。
然后，PEI/PAA/QCS粉末显示出良好的细胞相容性。与PEI/PAA/QCS水凝胶或对照培养基共培育24小时后，3T3细胞的活力大于95％，样品之间无统计学差异。活上皮细胞被染成绿色，并且在所有样品中均表现出纺锤状形态(图2e)。这些结果表面了PEI/PAA/QCS粉末良好的生物相容性。
另外，PEI/PAA/QCS粉末还具有抗菌性能。与大肠杆菌(E.coli)在37℃共同培育12小时后，PEI/PAA/QCS粉均具有约90％的灭菌率(图2f)。然后，将处理过的细菌悬浮液铺在琼脂板上，并在37℃下培育12h，PEI/PAA/QCS组在琼脂板上没有菌落生长，而对照组则长满了细菌。这些结果表明PEI/PAA/QCS粉末的抗菌性能。
综上所述，PEI/PAA/QCS粉末在遇水后能快速成胶、具有良好的血液吸收能力、良好的血液相容性、细胞相容性和抗菌性能。
详情参见图2a至图2f示出PEI/PAA/QCS粉末的性能。图2a示出通过流变分析测试确定的PEI/PAA/QCS粉末在遇水后的凝胶时间。图2b示出形成水凝胶1分钟后，不同测试材料(多个PEI/PAA/QCS水凝胶和纤维蛋白水凝胶)的断裂拉伸应力。图2c示出不同测试材料(纤维蛋白凝胶和多个PEI/PAA/QCS粉末)的血液吸收率。图2d示出不同测试材料的血液相容性。图2e示出与PEI/PAA/QCS水凝胶共同培育24小时后，3T3细胞的活/死染色荧光显微镜图像(左)和细胞活力(右)。图2f示出在琼脂平板上用不同的测试材料处理后的存活大肠杆菌克隆的图像，以及在37℃下与不同的测试材料共同培育12小时后的大肠杆菌细菌生存力。
3.PEI/PAA/QCS粉末的湿粘附力
PEI/PAA/QCS粉末在湿润的水凝胶和动物组织上显示出很强的粘附力。将PEI/PAA/QCS粉末撒在湿润的水凝胶和动物组织等基材(substrate)表面上时，粉末能快速吸收界面水(interfacial water)并原位形成物理交联的水凝胶，得到的水凝胶能与基材形成十分紧密的接触。同时，通过物理交联的高分子能扩散到基材的网络中，进一步增加水凝胶与基材的相互作用，以增加原位形成的水凝胶和水凝胶/动物组织之间的粘附力(图3a)。
我们验证了PEI/PAA/QCS粉末的粘附原理。如图2c所示，PEI/PAA/QCS粉末的吸水能力远高于Fibrin胶。随后，研究了PEI/PAA/QCS粉末与基材之间的相互作用。我们将带有荧光PEIFITC/PAA/QCS的粉末撒在聚丙烯酰胺(PAAm)水凝胶上，并通过共聚焦显微镜观察其横截面。随着时间的推移，PAAm水凝胶中荧光的厚度增加，表明高分子能扩散到PAAm水凝胶网络中(图3b)。另外，将PEI/PAA/QCS粉末分散在聚丙烯酰胺(PAAm)水凝胶上，并将其在去离子水中浸泡30天。用电子显微镜(SEM)观察到水凝胶的横截面，在PAAm水凝胶和原位形成的PEI/PAA/QCS水凝胶之间形成了致密的界面层(约20μm)，没有明显的间隙(图3中c)。这些发现共同表明，PEI/PAA/QCS粉末可以有效吸收界面水在原位形成物理交联的水凝胶，原位形成的水凝胶能和基材形成紧密的接触；并且物理交联的高分子可以扩散到基材网络中，进一步促进胶粘剂与基材之间的相互作用，从而增强了湿粘附力。因此不同体积比例的PEI/PAA/QCS粉末的黏附应力均高于Fibrin胶(图3d)。
然后，我们使用PAAm水凝胶和动物组织作为体外基材演示了PEI/PAA/QCS粉末的湿粘附性(图3e)。当将PEI/PAA/QCS粉末撒在PAAm水凝胶上时，PEI/PAA/QCS粉末能快速吸收界面水，在2秒内原位形成水凝胶并牢固地粘附在PAAm水凝胶上；即使将两者浸泡在去离子水中30天后，原位形成的PEI/PAA/QCS水凝胶仍能紧密地粘附在PAAm水凝胶上。将PEI/PAA/QCS粉末撒在鸡皮、猪心脏、猪胃黏膜和猪小肠黏膜上时，其也能快速在其表面原位形成水凝胶。即使将这些组织浸泡在液体12小时后，无论扭曲、弯曲或者冲洗动物组织，原位形成的PEI/PAA/QCS水凝胶仍然紧密地粘附在动物组织表面。最后，我们通过lap shear测试评估了不同粘附剂在鸡皮上的粘合性能，PEI/PAA/QCS粉末的粘附应力(adhesionstress)均在75kPa以上，均远高于商业纤维蛋白凝胶的粘附应力(34.3kPa)(图3d)。
详情参见图3a至图3e示出PEI/PAA/QCS粉末湿粘附性能。图3a为PEI/PAA/QCS粉末湿粘附机理的示意图。图3b示出带有荧光的PEIFITC/PAA/QCS粉末沉积在PAAm水凝胶表面后，PAAm水凝胶中荧光变化的共聚焦显微镜图像。图3c示出PAAm水凝胶与原位形成的PEI/PAA/QCS水凝胶横截面的电子显微镜(SEM)图像。图3d示出各种PEI/PAA/QCS粉末和纤维蛋白凝胶的粘附应力对比。图3e示出PEI/PAA/QCS粉末在湿润的水凝胶和动物组织表面原位形成水凝胶并牢固地粘附在其表面。
由于PEI/PAA/QCS粉末具有很强的粘附力，因此可以用作胃肠道穿孔的密封剂。首先，我们使用PEI/PAA/QCS粉末(以表1中的PEI1/PAA1/QCS0.5为例)密封充满模拟胃液(SGF)的受损猪胃(1.5cm长的条状伤口)和充满模拟肠液(SIF)的受损猪小肠(直径5mm的圆形伤口)(图4a，图4b)。用PEI/PAA/QCS粉末密封的受损组织比用纤维蛋白凝胶密封的组织显示出更高的破裂压力(Bursting pressure)(图4c，图4d)。
详情参见图4a至图4d。图4a示出PEI/PAA/QCS粉末密封受损的猪胃(5厘米长的条状伤口)。图4b示出猪小肠(直径为5毫米的圆形伤口)。图4c为爆破压力(Burstingpressure)测试的示意图。图4d示出用纤维蛋白凝胶或PEI/PAA/QCS粉末密封破损猪胃的爆破压力(Bursting pressure)。
最后，利用PEI/PAA/QCS粉末(以表1中的PEI1/PAA1/QCS0.5为例)促进了老鼠胃穿孔的愈合。用手术刀在胃窦处制造垂直穿孔(直径为5毫米)，使胃腔向腹腔开放。胃穿孔用碘伏消毒，并用不可吸收的缝合线、纤维蛋白凝胶或PEI/PAA/QCS粉末封闭(图5a)。在治疗后的第7天，将老鼠处死，并将胃取出来。从宏观来看，用缝合线和PEI/PAA/QCS粉末治疗的伤口比缝合线和纤维蛋白凝胶治疗组表现出更好的愈合效果(图5b)。苏木精-曙红(H&E)染色显示，用PEI/PAA/QCS粉末密封的胃穿孔与再生的粘膜完全桥接(图5c)。重要的是，在治疗后第7天，原位形成的PEI/PAA/QCS水凝胶仍紧紧粘附在胃壁上(图5d)。相反，用缝合线和纤维蛋白凝胶处理的穿孔在胃粘膜中显示出清晰的间隙。我们还检查了增殖细胞核抗原(PCNA，G1/S期的增殖细胞的标志物)和CD31(内皮细胞和血管生成的标志物)的表达，以评估胃伤口的上皮再生。用PEI/PAA/QCS粉末处理的穿孔在肉芽组织中显示出最高的PCNA阳性上皮细胞百分比和最高的血管密度(图5e，图5f)。综上结果表明，PEI/PAA/QCS粉末能有效地密封胃穿孔并促进伤口的愈合。
详情参见图5a至图5f示出PEI/PAA/QCS粉末能促进胃穿孔(gastricperforation)的密封和愈合。图5a示出用缝合线、Fibrin胶和PEI/PAA/QCS粉末密封胃穿孔而进行的外科手术的示意图和照片。图5b示出缝线、纤维蛋白凝胶和PEI/PAA/QCS粉末治疗后伤口愈合的宏观照片。图5c示出苏木精-伊红(H&E)染色照片。图5d示出粘附在胃壁上的PEI/PAA/QCS水凝胶的照片和SEM图像。图5e示出在高倍镜视野(HPF，原始放大倍数×400，苏木精复染)下对增殖细胞核抗原(PCNA)的代表性图像和染色定量。图5f示出高倍镜视野下的血管新生标记CD31的代表性图像和染色定量(HPF，原始放大倍数×，200，苏木精复染)。
另外，PEI/PAA/QCS粉末还可用作伤口敷料，以修复老鼠皮肤创伤。将大鼠表皮切下圆形(直径＝1厘米)的伤口，分别选用表1中的三种PEI/PAA/QCS(PEI1/PAA1/QCS0，PEI1/PAA1/QCS0.05和PEI1/PAA1/QCS0.5)粉末覆盖。治疗后第12天，肉眼观察发现，用各种粉末或凝胶治疗的伤口比PBS组具有更好的伤口愈合和更高的伤口愈合率，而用PEI1/PAA1/QCS0.5粉末治疗的伤口表现出最佳的伤口愈合。治疗后第24天，所有组的伤口均得到了良好的愈合，伤口区域几乎闭合(图6中a，b)。苏木精-曙红(H&E)染色显示，用PEI1/PAA1/QCS0.5粉末具有最小的伤口，证明其最好的修复能力(图6中c)。
详情参见图6，示出了PEI/PAA/QCS粉末的修复皮肤伤口的能力。(a)在第0、12和24天用PBS溶液(作为对照组)，三种PEI/PAA/QCS粉末处理的皮肤伤口的照片。(b)每组的伤口愈合率(n＝3)。(c)各组伤口愈合后的苏木精-曙红(H&E)染色。(d)各组伤口新生组织的厚度。
4.PEI/PAA/QCS粉末的止血作用及其应用
PEI/PAA/QCS粉末(以表1中的PEI1/PAA1/QCS0.5为例)的止血过程可分为三个阶段(图7中a)。(1)将PEI/PAA/QCS粉末覆盖在出血的伤口上时，它们可以迅速吸收大量血液以浓缩凝血因子，从而启动止血功能。(2)PEI/PAA/QCS粉末吸收血液在原位形成水凝胶并紧密粘附在组织上，从而在伤口上形成稳定的物理屏障。我们通过爆破压力(Burstingpressure)测试(图7中b)评估了不同止血材料对大鼠肝脏的粘附性能。用PEI/PAA/QCS粉末密封的受损组织比用纤维蛋白凝胶和QCS粉末密封的组织显示更高的破裂压力。(3)原位形成的PEI/PAA/QCS水凝胶可以聚集血细胞和血小板，从而进一步增强止血作用。我们将纤维蛋白凝胶和PEI/PAA/QCS水凝胶分别浸入血液和血小板溶液中，然后通过扫描电子显微镜观察血细胞和血小板在这些材料上的表面粘附。由于QCS上的质子化氨基可以通过静电相互作用吸收血细胞，因此PEI/PAA/QCS水凝胶的表面聚集了大量的血细胞。此外，PEI/PAA/QCS还显示出有效的血小板粘附性(图7中c-e)。综上所述，在出血的伤口覆盖PEI/PAA/QCS粉末后，它们可以迅速吸收血液以浓缩凝血因子并原位形成水凝胶，不仅可以启动止血功能，而且可以在伤口上形成稳定的物理屏障。另外，原位形成的PEI/PAA/QCS水凝胶可聚集血细胞和血小板，以增强止血作用。
首先，通过在大鼠肝脏的损伤模型的失血来评估PEI/PAA/QCS粉末的体内止血性能(图8中a)。当出血后没有任何处理时，受伤的肝脏在3分钟内损失了230mg的血液，并且在第三分钟没有止血。而使用止血材料后，失血量明显减少(图8中b，c)。用纤维蛋白凝胶治疗的伤口失去了76mg的血液，因为额外添加的凝血酶和纤维蛋白原启动了止血功能，而原位形成的纤维蛋白凝胶又会在伤口上形成了物理屏障。使用QCS粉末后，它们可以首先吸收血液。但是，它们无法形成稳定的物理屏障并溶解在血液中，从而导致再次出血和123mg失血。最后，用PEI/PAA/QCS粉末处理的伤口流血最少(37mg)，因为它们可以吸收血液以浓缩凝血因子，在伤口上形成物理屏障，并使血细胞和血小板粘附止血。这些结果表明PEI/PAA/QCS粉末具有优异的体内止血作用。
详情参见图8，示出了(a)使用不同的止血材料(例如血纤蛋白凝胶，QCS粉末和PEI/PAA/QCS粉末)处理大鼠肝脏出血伤口的示意图。(b)使用不同止血材料的出血过程。(c)定量分析使用不同止血材料处理后的失血量；没有治疗被用作对照组。
为了进一步证实PEI/PAA/QCS粉末的体内急性止血性能，我们利用大鼠股动脉、心脏和尾静脉制作了出血模型。当切断大鼠股动脉时，会喷出大量血液。将PEI/PAA/QCS粉末撒在伤口上后，出血在10秒钟内停止，并且之后没有再次出血(图9中a)。随后，我们使用PEI/PAA/QCS粉末快速且有效地止住了老鼠心脏和尾静脉的出血(图9中b，c)。
详情参见图9，示出PEI/PAA/QCS粉末处理急性止血。在大鼠尾静脉(a)，心脏(b)和股动脉(c)上制造出血点并利用PEI/PAA/QCS粉末止血的示意图和照片。
结论
我们制备了在没有任何外加交联剂，仅需加去离子水、水溶液或者抗凝血液就能形成水凝胶并具有强湿粘附力的PEI/PAA/QCS粉末，并且该粉末能有效地作为密封剂促进胃穿孔的愈合，伤口敷料促进皮肤创伤的愈合和止血剂有效地止血。PEI/PAA/QCS粉末遇水能成胶主要依赖于高分子之间的强物理相互作用和高分子的扩散作用。PEI/PAA/QCS粉末的应用分为两个部分:(1)伤口敷料：撒在湿润的动物组织表面的PEI/PAA/QCS粉末可以吸收界面水，从而与各种湿润的基材形成紧密接触。同时，物理交联的高分子可以扩散到湿基材的网络中，以增强粘附作用。将PEI/PAA/QCS粉末撒在各种动物组织上，例如鸡皮，猪心脏，猪胃和肠的粘膜，能在这些组织表面形成稳定粘附水凝胶。利用PEI/PAA/QCS粉末粘附力的性能，能有效地促进胃穿孔和皮肤缺损伤口的愈合。(2)止血剂：将PEI/PAA/QCS粉末撒在出血的伤口上，该粉末可以吸收大量血液，不仅可以浓缩凝血因子，还可以原位形成水凝胶以形成物理屏障在流血的伤口上。此外，原位形成的水凝胶可以吸收血细胞和血小板以增强止血作用。因此，将PEI/PAA/QCS粉末撒在大鼠出血的肝脏、股动脉、心脏和尾静脉上，该粉末可迅速有效地止血。由于PEI/PAA/QCS粉末具有遇水快速成胶的能力、强湿粘附力、有效的止血作用、良好的生物相容性以及易于制备的PEI/PAA/QCS粉末，我们认为该粉末能在生物医学方面有广泛的应用，例如伤口敷料，止血剂，可穿戴设备和药物输送载体。
制备例
PEI/PAA/QCS粉末制备：将相同浓度的聚乙烯亚胺，聚丙烯酸和季铵化壳聚糖水溶液按表-1的体积比例混合。然后用冷冻干燥将混合物中的水去除。最后，将得到的固体碾磨后得到粉末。
PEI/PAA/QCS水凝胶的制备：将PEI/PAA/QCS粉末摆成五角星形，圆柱形或哑铃形模具(全长：35毫米；宽度：6毫米；内部宽度：2毫米，标距：10mm，厚度：2mm)，然后将抗凝血液滴入粉末中。将其在37℃放置一段时间后，即可获得PEI/PAA/QCS水凝胶。
体外生物相容性测试：PEI/PAA/QCS水凝胶的生物相容性通过使用胃上皮细胞与水凝胶之间的直接接触方法进行测试。补充10％胎牛血清，1.0×105U L-1青霉素和100mgL-1链霉素的DMEM作为完全生长培养基。以25，000个细胞/孔的密度添加胃上皮细胞，并在5％CO 2湿润的气氛中于37℃温育12小时。然后，将100mg PEI/PAA/QCS粉末分别放入带有细胞的孔中。没有水凝胶的生长培养基用作对照。培育1天后，通过活/死细胞染色方法评估细胞活力。
本发明的背景部分可以包含关于本发明的问题或环境的背景信息，而不一定是描述现有技术。因此，在背景技术部分中包含的内容并不是申请人对现有技术的承认。
以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施方式做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。在本说明书的描述中，参考术语“一种实施例”、“一些实施例”、“优选实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管已经详细描述了本发明的实施例及其优点，但应当理解，在不脱离专利申请的保护范围的情况下，可以在本文中进行各种改变、替换和变更。
Claims (9)
1.一种具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物，其特征在于，包含聚乙烯亚胺PEI及聚丙烯酸PAA，可选还包含季铵化壳聚糖QCS，各成分质量比为0.01～1：0.01～1：0～0.5，优选地，0.5～1：0.5～1：0～0.5，更优选地，1：1：0～0.5。
2.一种具有促进伤口愈合和快速止血功能的药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1至2任一项所述的组合物。
3.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，为止血剂。
4.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，为促进皮肤创伤愈合的伤口敷料。
5.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，为促进胃肠道穿孔愈合的密封剂。
6.一种药物输送载体，其特征在于，具备如权利要求1至2任一项所述的组合物。
7.一种水凝胶，其特征在于，由如权利要求1至2任一项所述的组合物添加去离子水，任何水溶液或者抗凝血液得到。
8.一种制备如权利要求1至2任一项所述的组合物的方法，其特征在于，包括：将相同浓度的聚乙烯亚胺PEI水溶液、聚丙烯酸PAA水溶液以及可选的季铵化壳聚糖QCS水溶液按对应配比混合，冻干，然后碾碎成粉末，得到所述组合物。
9.一种制备如权利要求7所述的水凝胶的方法，其特征在于，包括：
将相同浓度的聚乙烯亚胺PEI水溶液、聚丙烯酸PAA水溶液以及可选的季铵化壳聚糖QCS水溶液按对应配比混合，冻干，然后碾碎成粉末，得到所述组合物；
将所述粉末铺成所需要的形状，然后滴加去离子水、其它任何水溶液或者抗凝血液，得到具有相应形状的所述水凝胶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110074991.8A CN114848668B (zh) | 2021-01-20 | 2021-01-20 | 具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110074991.8A CN114848668B (zh) | 2021-01-20 | 2021-01-20 | 具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114848668A true CN114848668A (zh) | 2022-08-05 |
| CN114848668B CN114848668B (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=82622843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110074991.8A Active CN114848668B (zh) | 2021-01-20 | 2021-01-20 | 具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114848668B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116102884A (zh) * | 2023-01-30 | 2023-05-12 | 四川大学 | 聚乙烯亚胺-聚丙烯酸-壳聚糖水凝胶、制备方法及应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101594887A (zh) * | 2005-07-13 | 2009-12-02 | 赫姆孔公司 | 使用由诸如壳聚糖的亲水聚合物泡沫形成的止血剂微粒的止血成分、组件、系统和方法 |
| CN102008742A (zh) * | 2010-12-15 | 2011-04-13 | 常云峰 | 一种止血剂及含有该止血剂的外伤敷料 |
| WO2011084326A2 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Resodyn Corporation | Hemostatic agents and wound dressings |
| US20130017239A1 (en) * | 2010-03-24 | 2013-01-17 | Lipotec S.A. | Lipid nanoparticle capsules |
| CN106983905A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-07-28 | 王华楠 | 一种可注射型自愈合止血材料及其制备方法和应用 |
| US20200048634A1 (en) * | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Washington University | Methods to modulate protein translation efficiency |
-
2021
- 2021-01-20 CN CN202110074991.8A patent/CN114848668B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101594887A (zh) * | 2005-07-13 | 2009-12-02 | 赫姆孔公司 | 使用由诸如壳聚糖的亲水聚合物泡沫形成的止血剂微粒的止血成分、组件、系统和方法 |
| WO2011084326A2 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Resodyn Corporation | Hemostatic agents and wound dressings |
| US20130017239A1 (en) * | 2010-03-24 | 2013-01-17 | Lipotec S.A. | Lipid nanoparticle capsules |
| CN102008742A (zh) * | 2010-12-15 | 2011-04-13 | 常云峰 | 一种止血剂及含有该止血剂的外伤敷料 |
| CN106983905A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-07-28 | 王华楠 | 一种可注射型自愈合止血材料及其制备方法和应用 |
| US20200048634A1 (en) * | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Washington University | Methods to modulate protein translation efficiency |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PENG ET AL.: "Ultrafast self-gelling powder mediates robust wet adhesion to promote healing of gastrointestinal perforations", 《SCIENCE ADVANCES》, vol. 7, pages 1 - 13 * |
| TAO YUAN ET AL: "Self-Healing and Recyclable Hydrogels Reinforced with in Situ-Formed Organic Nanofibrils Exhibit Simultaneously Enhanced Mechanical Strength and Stretchability", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES》, vol. 11, pages 32347 * |
| 王燕: "透明自修复聚合物复合膜", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》, pages 1 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116102884A (zh) * | 2023-01-30 | 2023-05-12 | 四川大学 | 聚乙烯亚胺-聚丙烯酸-壳聚糖水凝胶、制备方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114848668B (zh) | 2024-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210038758A1 (en) | Tissue patch | |
| Ghobril et al. | The chemistry and engineering of polymeric hydrogel adhesives for wound closure: a tutorial | |
| JP6042815B2 (ja) | 生物医学的応用のためのアルギン酸塩及びヒアルロン酸を用いる抗癒着性バリア膜 | |
| CN106983905B (zh) | 一种可注射型自愈合止血材料及其制备方法和应用 | |
| US20030148994A1 (en) | Hemostatic composition | |
| CN110025821A (zh) | 使用生物相容性止血剂和组织封闭剂的组合物处理活动性出血的方法 | |
| TW200824726A (en) | Rapidly acting dry sealant and methods for use and manufacture | |
| WO2015036410A1 (en) | Nanoparticles for use in bioadhesion | |
| JP2006523113A (ja) | 組織接着構成物 | |
| CN112898598A (zh) | 一种组织粘附水凝胶及其制备方法和用途 | |
| JP2022544298A (ja) | 接着および潤滑に適合した組織修復膜、およびその調製方法 | |
| EP4087624A1 (en) | Flexible gelatin sealant dressing with reactive components | |
| CN113663116A (zh) | 具有止血和抗粘连的离子基水凝胶及其制备方法和应用 | |
| CN112843325A (zh) | 一种医用水凝胶粘合剂及其制备方法和用途 | |
| CN114848668B (zh) | 具有促进伤口愈合和快速止血功能的组合物 | |
| CN114887110B (zh) | 一种可快速止血的止血材料及制备方法 | |
| Singh et al. | Alginate-based hydrogels: synthesis, characterization, and biomedical applications | |
| CN113289051A (zh) | 可快速交联、降解的peg粉及其应用 | |
| Luo et al. | In situ generation of bioadhesives using dry tannic silk particles: a wet-adhesion strategy relying on removal of hydraulic layer over wet tissues for wound care | |
| CN115814173B (zh) | 自粘性可吸收生物补片及其制备方法和应用 | |
| Zhu et al. | Naturally Derived Injectable Dual-Cross-Linked Adhesive Hydrogel for Acute Hemorrhage Control and Wound Healing | |
| CN115845122A (zh) | 一种光敏和温敏混合型高强度水凝胶 | |
| Zheng et al. | Preparation and Hemostatic Effect of Micro-Nanograded Porous Particles Doped with Dopamine-Based Water-Triggered Intelligent Composite Adhesives | |
| CN117018274A (zh) | 壳聚糖基凝聚体及其制备方法、使用方法、双网络水凝胶 | |
| WO2022172169A1 (en) | Two component sealing systems including synthetic matrices and biosynthetic adhesives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |