DE102007045066A1

DE102007045066A1 - Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide

Info

Publication number: DE102007045066A1
Application number: DE102007045066A
Authority: DE
Inventors: Mike Ehrlich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-09-20
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2009-04-02
Also published as: WO2009037571A3; WO2009037571A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Material zur Blutstillung oder Versiegelung während einer Operation, enthaltend mindestens ein bioabbaubares Trägermaterial und mindenstens ein synthetisch hergestelltes Klebematerial auf Peptid- oder Polysaccharidbasis.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Material zur Blutstillung oder Versiegelung während einer Operation, enthaltend mindestens ein bioabbaubares Trägermaterial und mindestens ein synthetisch hergestelltes Klebematerial auf Peptid- oder Polysaccharidbasis.
Es ist bekannt, zur intra-operativen Blutstillung Vliese, beispielsweise Kollagenvliese oder ähnliche bioabbaubare Materialien, zu verwenden. Aufgrund der Tatsache, dass diese Materialien bioabbaubar sind, können sie in der Wunde verbleiben und werden dort durch körpereigene Prozesse abgebaut. Es ist ferner bekannt, auf derartige Materialien Blutgerinnungsfaktoren, wie Fibrinogen, Thrombin oder auch Blutgerinnungsfaktor VIII, aufzutragen. Derartige Materialien stimulieren die Blutgerinnung und sorgen dafür, dass verletzte Gefäße schnell verschlossen werden. Derartige Materialien sind beispielsweise aus den deutschen Offenlegungsschriften DE 3105624 A1 und DE 19928371 A1 oder der europäischen Patentschrift EP 1343542 B1 bekannt.
Ein wesentlicher Nachteil der Verwendung von Fibrinkleber, wie beispielsweise Fibrinogen und/oder Thrombin, besteht darin, dass diese aus Blut gewonnen werden. Trotz aller Maßnahmen bei der Herstellung der Spenderselektionen und der Virusinaktivierung besteht noch das Risiko einer Infektionsübertragung. Es müssen daher darüber hinaus geeignete organisatorische Maßnahmen getroffen werden, um die hergestellten Materialien zu verfolgen, so dass jederzeit die Materialien mit einem bestimmten Spender assoziiert werden können.
Darüber hinaus haben die Fibrinkleber nur eine begrenzte Klebewirkung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Materialien zur Blutstillung zur Verfügung zu stellen, die bessere Klebereigenschaften als die Materialien des Standes der Technik aufweisen, ohne ein Infektionsrisiko durch Plasmaspender zu erschaffen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die in den Ansprüchen genannten Materialien, insbesondere durch ein Material zur Blutstillung, enthaltend

a) mindestens ein bioabbaubares Trägermaterial,
b) mindestens ein synthetisch hergestelltes Klebematerial auf Peptid- oder Polysaccharidbasis.

Als bioabbaubare Trägermaterialien können die im Stand der Technik benutzten Materialien verwendet werden, beispielsweise Kollagenvlies, Kollagenschaum und andere Materialien enthaltend oxidierte Zellulose oder Polymilchsäure. Derartige. Trägermaterialien haben in der Regel eine Dichte von 1–10 mg/cm³ und weisen ein Elastizitätsmodul im Bereich von 10–50 N/cm² auf. Die Herstellung derartiger Trägermaterialien ist dem Fachmann bekannt und braucht an dieser Stelle nicht weiter erläutert zu werden.
Als synthetisch hergestellte Klebematerialien auf Peptidbasis werden bioadhäsive Peptide wie beispielsweise Peptide aus dem Frosch "genus notaden" (TM-1R) oder Derivate davon verwendet. Beispiele hierfür sind weiterhin Peptide aus Miesmuscheln, wie beispielsweise Mytilus galloprovincialis, Mytilus edulis oder Mytilus californianus. Diese Miesmuscheln enthalten Klebeproteine, die als mussel foot Protein (mfp, im Falle des Mytilus edulis auch Mefp genannt) bezeichnet werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können beispielsweise Mischungen verschiedener Muschelproteine verwendet werden, wie beispielsweise das kommerzielle Produkt „Cell-tak". Für die erfindungsgemäße Verwendung besonders geeignet sind die Proteine mfp-1, mfp-3 oder mfp-5, bzw. Mefp-3, wobei mfp 3 und mfp-5 bevorzugt sind, ganz besonders bevorzugt sind mfp-5 und Mefp-3. Ausführliche Beschreibungen dieser Proteine finden sich bei Hwang et al., J. Biotechnol. 2007 (127), p. 727–735 und Lin et al., Proc Natl Acad Sci USA 2007 (104) 3782–3786.
Es handelt sich dabei um Proteine mit einem hohen Anteil der Aminosäure DOPA(Hydroxyphenylalanin) und deren Derivate, insbesondere L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin. Die genannten Proteine aus der Miesmuschel können hinsichtlich ihrer Klebekraft weiter verstärkt werden durch Kontakt mit bestimmten Enzymen (wie z. B. Laccase oder einem Enzym aus dem Zinnoberschwamm "Pycnoporus cynnabarinus"). Als synthetisch hergestellte Klebematerialien auf Polysaccharidbasis werden bioadhäsive Polysaccharide wie z. B. das Polysaccharid des Bakteriums "Caulobacter crescentus" genannt.
Den genannten Materialien ist gemein, dass sie nicht aus Blutprodukten hergestellt werden, so dass jegliches Infektionsrisiko entfällt. Aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften werden durch die Stoffe auch keine Allergien ausgelöst. Ferner übersteigt die Klebekraft der genannten Peptide und Polysaccharide diejenige von Fibrinklebern deutlich.
Für die Verwendung in den genannten blutstillenden Materialien kommen auch Derivate der obengenannten Peptide in Frage. Unter Derivate werden in diesem Zusammenhang solche Peptide verstanden, bei denen eine oder mehrere Aminosäuren chemisch modifiziert und/oder gegen andere natürliche oder modifizierte Aminosäuren ausgetauscht werden, wobei die Klebewirkung mindestens so hoch ist, wie bei den natürlichen Peptiden. Entsprechendes gilt für die Enzyme Laccase, dem Enzym aus Zinnoberschwamm "Pycnoporus cynnabarinus" und/oder Polysaccharid des Bakteriums "Caulobacter crescentus" (letzteres mit der Maßgabe, dass ein oder mehrere Saccharide chemisch modifiziert und/oder gegen andere natürliche oder modifizierte Saccharide ausgetauscht werden. Eine Beschreibung des "Caulobacter crescentus" und seiner Polysaccharid findet sich in Molecular Microbiology (2003) 46(9), 1671–1683.
Die genannten Peptide und/oder Polysaccharide werden nach bekannten Methoden vollsynthetisch, rekombinant oder transgen hergestellt. Derartige Verfahren sind beschrieben in:

1. M. V. Deshmukh: Synthesis and Characterization of Mussel Adhesive Peptides, Dissertation Marburg, 2005.
2. Waite, The Journal of Adhesion, 81 (2005), 297–317.
3. US 5,015,677
4. US 4,585,585
5. WO 03/051518 A1

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Materialien zur Blutstillung wird das synthetisch hergestellte Klebematerial in einer Menge von 0,01 μg bis 20 mg/cm², bevorzugt 0,5 μg bis 5 mg/cm², auf das Trägermaterial aufgetragen. Hierzu kann folgendes Verfahren verwendet werden:
Das synthetisch hergestellte Klebematerial wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und einseitig oder allseitig auf das Trägermaterial aufgetragen. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft, so dass nur das erfindungsgemäße blutstillende Material zurückbleibt. Die Lösungsmittelverdampfung kann thermisch oder im Vakuum erfolgen. Aufgetragen wird das gelöste Klebematerial beispielsweise durch Eintauchen des Trägermaterials, bevorzugt aber durch Aufsprühen der Peptidlösung auf das Trägermaterial.
Für diejenigen erfindungsgemäßen Materialien, bei denen beispielsweise ein mussel foot Protein in Kombination mit einem Enzym (beispielsweise Laccase) verwendet werden, wird zunächst auf die oben beschriebene Weise das Peptid aufgetragen und nach Abtrocknung des Lösungsmittels das Enzym in einem organischen Lösungsmittel gelöst, auf das Trägermaterial aufgetragen und das zweite Lösungsmittel entfernt. Die Auftragung kann auch in umgekehrter Reihenfolge erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Materialien können insbesondere zur intra-operativen Blutstillung verwendet werden, beispielsweise bei chirurgischen Eingriffen in das Gastro-Intestinalsystem (beispielsweise Magen, Darm), in die Parenchymorgane (beispielsweise Leber, Milz), bei kardiovasculären oder thorakalen Operationen, bei chirurgischen Eingriffe im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich einschließlich dentaler Operationen, bei gynäkologischen, urologischen oder neurologischen Operationen.
Die erfindungsgemäßen Materialien sind im Wesentlichen luft- und flüssigkeitsdicht und sind daher auch zur Versiegelung geeignet, beispielsweise bei lymphatischen, Gallen- und cerebrospinalen Eingriffen. Aufgrund der Tatsache, dass der Erfindungsgegenstand flüssigkeitsdicht ist, ist er insbesondere für chirurgische Eingriffe bei sehr stark blutenden Organen, wie zum Beispiel der Leber und der Milz, geeignet, sowie für chirurgische Eingriffe zum Beispiel im gastrointestinalen Bereich. Ferner ist das Material als Duraersatz geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der beschriebenen Materialien für die obengenannten Zwecke.
Die erfindungsgemäßen blutstillenden Materialien können zusätzlich Additive, wie zum Beispiel Kalzumionen und Farbmarker, erhalten. Weiterhin können sie pharmazeutisch-aktive Substanzen wie zum Beispiel Antibiotika, antibakterielle, antimykotische und/oder antineoplastische Mittel enthalten.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- DE 3105624 A1 [0002]
- DE 19928371 A1 [0002]
- EP 1343542 B1 [0002]
- US 5015677 [0012]
- US 4585585 [0012]
- WO 03/051518 A1 [0012]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Hwang et al., J. Biotechnol. 2007 (127), p. 727–735 und Lin et al., Proc Natl Acad Sci USA 2007 (104) 3782–3786 [0008]
- Molecular Microbiology (2003) 46(9), 1671–1683 [0011]
- M. V. Deshmukh: Synthesis and Characterization of Mussel Adhesive Peptides, Dissertation Marburg, 2005 [0012]
- Waite, The Journal of Adhesion, 81 (2005), 297–317 [0012]

Claims

Material zur Blutstillung, enthaltend a) mindestens ein bioabbaubares Trägermaterial b) mindestens ein synthetisch hergestelltes Klebematerial auf Peptid- oder Polysaccharidbasis.
Material zur Blutstillung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Trägermaterial aus Kollagenvlies, Kollagenschaum, oxidierter Zellulose oder Polymilchsäure besteht.
Material zur Blutstillung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein synthetisch hergestelltes Klebematerial auf Peptidbasis ein Peptid aus dem Frosch „genus notaden" (TM-1R) oder ein Derivat hiervon ist.
Material zur Blutstillung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein synthetisch hergestelltes Klebematerial auf Peptidbasis ein Peptid aus der Miesmuschel in Verbindung mit kleberverstärkenden Enzymen oder ein Derivat hiervon ist.
Material zur Blutstillung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei mindestens einem Peptid um ein mussel foot Protein (mfp) oder ein Derivat hiervon handelt.
Material zur Blutstillung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei mindestens einem Peptid um ein mfp-1, mfp-3, Mefp-3 oder mfp-5 oder ein Derivat hiervon handelt.
Material zur Blutstillung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem kleberverstärkenden Enzymen um Laccase oder um ein Enzym aus dem Zinnoberschwamm "Pycnoporus cynnabarinus" handelt.
Material zur Blutstillung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein synthetisch hergestelltes Klebematerial auf Polysaccharidbasis ein Polysaccharid des Bakteriums „Caulobacter crescentus" oder ein Derivat hiervon ist.
Material zur Blutstillung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–8, dadurch gekennzeichnet, dass das synthetisch hergestellte Klebematerial auf Peptid- oder Polysaccharidbasis in einer Menge von 0,01 μg bis 20 mg/cm² auf dem Trägermaterial enthalten ist.
Material zur Blutstillung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das synthetisch hergestellte Klebematerial auf Peptid- oder Polysaccharidbasis in einer Menge von 0,5 μg bis 5 mg/cm² auf dem Trägermaterial enthalten ist.
Verfahren zur Herstellung eines Materials zur Blutstillung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, daß das synthetisch hergestellte Klebematerial auf Peptid- oder Polysaccharidbasis in einem organischen Lösungsmittel gelöst und einseitig oder allseitig auf das Trägermaterial aufgetragen und dann das Lösungsmittel verdampft wird.
Verfahren zur Herstellung eines Materials zur Blutstillung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das synthetisch hergestellte Klebematerial in einem organischen Lösungsmittel gelöst und einseitig oder allseitig auf das Trägermaterial aufgetragen und dann das Lösungsmittel verdampft wird und anschließend das kleberverstärkende Enzym oder ein Derivat hiervon in einem organischen Lösungsmittel gelöst und einseitig oder allseitig auf das Trägermaterial aufgetragen und dann das Lösungsmittel verdampft wird.
Verfahren zur Herstellung eines Materials zur Blutstillung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das kleberverstärkende Enzym oder ein Derivat hiervon in einem organischen Lösungsmittel gelöst und einseitig oder allseitig auf das Trägermaterial aufgetragen und dann das Lösungsmittel verdampft wird und anschließend das synthetisch hergestellte Klebematerial in einem organischen Lösungsmittel gelöst und einseitig oder allseitig auf das Trägermaterial aufgetragen und dann das Lösungsmittel verdampft wird.
Verfahren zur Herstellung eines Materials zur Blutstillung gemäß einem der Anspruch 11–13, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptidlösung aufgesprüht wird.
Verwendung eines Materials zur Blutstillung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–9 zur intra-operativen Blutstillung und oder Versiegelung.