KR101957625B1 - 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 a) 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 건조 과립상 제제를 제공하는 단계; b) 상기 건조 과립상 제제 중의 과립을 응고 유도제의 제제로 피복시켜 응고 유도제 피복된 중합체 과립을 얻는 단계; c) 상기 응고 유도제 피복된 중합체 과립을 최종 용기에 충전시키는 단계 및 d) 건조 및 안정한 지혈 조성물로서 상기 응고 유도제 피복된 중합체 과립을 함유하는 저장 가능한 제약 장치내에서 최종 용기를 피니쉬 처리하는 단계를 포함하는, 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING DRY AND STABLE HEMOSTATIC COMPOSITIONS}
본 발명은 저장 안정성 형태의 지혈 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
생체적합성, 생체분해성, 건조 안정성 과립상 물질을 포함하는 건조 저장-안정성 형태의 지혈 조성물은 예를 들면 WO 98/008550 A 또는 WO 2003/007845 A에 공지되어 있다. 이들 생성물은 지혈에 대하여 당업계에 성공적으로 적용되어 왔다. 플로실(Floseal)®은 유동성 페이스트를 형성하기 위하여 트롬빈-함유 용액 중에서 팽윤된 과립상 젤라틴 매트릭스로 이루어진 강력하면서 다목적인 지혈제의 예이다.
이러한 제품은 사람에게 적용하여야만 하므로, 최종 생성물 및 그의 성분의 품질에 대한 최고의 안전 기준, 저장 안정성 및 멸균성을 제공하여야만 한다. 한편, 제조 및 취급은 가능한한 간편하면서 효율적으로 이루어져야만 한다. 지혈 조성물이 사용을 위하여 트롬빈 성분을 필요로 할 경우, 최종 생성물에 이러한 트롬빈 성분의 제공은 난제가 되고 있다. 트롬빈 및 매트릭스 물질은 일반적으로 제조 요건과 관련한 상이한 성질을 지니므로, 이들은 별도로 제조 및 제공되어야만 한다. 예를 들면 멸균 요건은 상대적으로 안정한 과립상(또한 종종 가교된) 매트릭스 물질 및 단백질 성분, 예컨대 트롬빈 사이에서 상당히 상이할 수 있다. 상기 매트릭스 물질은 일반적으로 강력한 살균 방법(예컨대 오토클레이브, 감마-조사 등)에 의하여 멸균 처리될 수 있는 한편, (효소로서) 트롬빈은 더욱 주의를 기울여 처리하여야만 한다. 이와 같은 강력한 멸균 방법은 일반적으로 트롬빈에 대하여서는 가능하지 않은데, 이는 강력한 처리에 의하여 효소 활성의 손실을 야기하기 때문이다. 안정성의 이유로, (본 발명에 의한 생성물뿐 아니라) 상기 생성물은 일반적으로 건조된 형태로 제공되며, 사용 직전에 (일반적으로 (하이드로)겔, 현탁액 또는 용액의 형태인) "사용 준비가 된(ready-to-use)" 형태로 만들어야 하며, 이는 수화제 또는 용매화(현탁)제의 첨가, 및 매트릭스 물질 성분과 트롬빈 성분의 혼합을 필요로 한다. 트롬빈 재구성 또는 트롬빈 용액과 과립상 매트릭스 물질의 혼합 단계는 일반적으로 소정 시간 및 취급을 필요로 하는 단계이며, 특히 집중 건강 관리에서는 문제를 야기할 수 있다.
본 발명은 상기 문제를 극복하며, 간편하게 제공할 수 있으며 그리고 사용 가능한 건조 및 저장 안정성 지혈 조성물을 제조하는 적절한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 방법은 특히 취급 단계의 수가 가능한한 적게 유지되어야만 하는 집중 관리 의약에서 "사용 준비가 된" 지혈 조성물의 간편한 제공을 가능케 하는 생성물 포맷을 제공하여야만 한다.
발명의 요약
그러므로, 본 발명은
a) 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 건조 과립상 제제를 제공하는 단계;
b) 상기 건조 과립상 제제 중의 과립을 트롬빈 제제로 피복시켜 트롬빈 피복된 중합체 과립을 얻는 단계;
c) 상기 트롬빈 피복된 중합체 과립을 최종 용기에 충전시키는 단계 및
d) 건조 및 안정한 지혈 조성물로서 상기 트롬빈 피복된 중합체 과립을 함유하는 저장 가능한 제약 장치로 최종 용기를 피니쉬 처리하는 단계를 포함하는, 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이러한 방법은 조성물이 의료용 용도로 용이하게 재구성되도록 하는 간편한 방식으로 본 발명에 의한 건조 및 안정한 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 환자의 신체에서의 표적 부위로 전달하는 것을 포함하는, 지혈 조성물을 표적 부위로 전달하는 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 본 발명에 의한 방법에 의하여 얻은 피니쉬 처리된 최종 용기에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 제약상 허용되는 희석제와 접촉시키는 것을 포함하는 사용 준비가 된 지혈 조성물의 제공 방법뿐 아니라, 피니쉬 처리된 최종 용기 및 조성물을 적용하기 위한 기타의 수단(예, 희석제 용기)을 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명에 의한 조성물은 외과 출혈 부위, 외상 출혈 부위 등을 비롯한 출혈 부위에 지혈을 제공하기에 특히 유용하다. 조성물의 예시의 용도로는 혈관 카테터삽입을 위하여 생성된 혈관 관통 위의 조직관의 밀봉을 들 수 있다.
발명의 구체적 실시양태에 대한 설명
본 발명은 주로 간편 단일 조성 포맷으로 2-성분 생성물을 제공하여 지혈 조성물의 전달 및 취급을 위한 개선을 제공한다. 본 발명에 의한 지혈 조성물은 응고 유도제 피복된 과립, 예를 들면 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 트롬빈 피복된 과립("지혈 생체적합성 중합체 성분")을 함유한다. 추가의 성분이 존재할 수 있다. 이러한 피복된 과립은 적절한 희석제(예, 수성 이온 용액)를 사용하여 "사용 준비가 된" 지혈 제제로 재구성될 수 있다. 바람직하게는, "사용 준비가 된" 제제는 하이드로겔로서 제공된다. 이러한 유형의 생성물은 원칙적으로 당업계에, 여전히 상이한 포맷으로 공지되어 있다. 일반적으로, 성분은 별도의 개체로서 건조된 형태로 제공된다. 환자에게 투여하기 위하여 성분을 혼합하기 이전에, 건조 성분을 일반적으로 적절한 희석제와 별도로 접촉시킨다. 그후, 성분을 혼합하는 것은 별도로 재구성된 성분을 혼합하여 수행된다. 예를 들면, 제약상 허용되는 (수성) 희석제에 의하여 재구성되는 건조 트롬빈 성분이 제공될 수 있다. 재구성후 얻은 트롬빈 용액은 일반적으로 하이드로겔의 형성하에서 중합체를 수화 또는 가용화시키는데 사용된 후, 환자에게 적용된다. 이는 생성물이 "사용 준비가 되기" 이전에 적어도 2-단계 공정이므로, 생성물이 사용 준비가 되기 이전에 단 하나의 단계를 필요로 할 경우 더욱 간편하게 된다. 그러나, 상기 명시한 바와 같이, 2종의 성분의 성질은 주로 안정성 및 활성 손실로 인하여 제조 방법 도중에 성분의 단순 혼합을 방지한다.
본 발명에서는, 2종의 성분(응고 유도제, 예컨대 트롬빈, 및 중합체)이 함께 재구성될 준비가 된 배합된 건조 형태로 이미 제공될 수 있는 제조 방법이 제공된다. 본 발명에 의한 방법은 과학적 벤치 실험을 위하여서만 실행 가능할 뿐 아니라, 공업적 제약상 대량 제조에 적절하다. 본 발명에서는, 효소 활성의 원치 않는 분해 또는 손실의 우려 없이 이와 같이 미리 혼합된 지혈 조성물을 제공할 수 있다. 생성된 조성물은 종래 공지된 생성물에 필적하는 저장 안정성을 지니지만, 본 발명에 의하여 얻을 수 있는 생성물과 함께 의약적 투여 이전에 별도의 재구성 및 혼합을 필요로 하지 않으므로 취급이 더욱 간편하다. 지혈 조성물의 사용 준비가 된 하이드로겔, 현탁액 또는 용액의 제공은 단순히 최종 용기내에서 적절한 제약상 허용되는 희석제를 조성물에 첨가하여 1 단계 공정으로 가능하다. 최종 용기는 바람직하게는 희석제와의 접촉후 재구성된 지혈 조성물을 직접 투여하도록 설계된 주사기이다. 본 발명에 의한 트롬빈-피복된 중합체 과립은 주사기에 충전될 수 있으며, 그후 주사기를 스토퍼로 폐쇄시킬 수 있다.
응고 유도제는 트롬빈, 뱀독, 혈소판 활성화제, 트롬빈 수용체 활성화 펩티드 및 피브리노겐 침전제로 이루어진 군으로부터 선택된 물질이며, 바람직하게는 트롬빈이다.
"트롬빈 제제"는 사람에게 사용하기 적절한(즉 제약상 허용되는) 임의의 트롬빈 제제로부터 생성될 수 있다. 트롬빈의 적절한 공급원으로는 사람 또는 소 혈액, 혈장 또는 혈청(유해한 면역 반응이 예상되지 않을 경우 기타 동물 공급원의 트롬빈을 적용할 수 있음) 및 재조합 기원의 트롬빈(예, 사람 재조합 트롬빈)을 들 수 있으며; 자가 사람 트롬빈은 일부 적용예에 대하여 바람직할 수 있다. 바람직하게는, 지혈 조성물은 10 내지 100,000 국제 단위(I.U.)의 트롬빈을 함유하며, 더욱 바람직하게는 100 내지 10,000 I.U., 특히 500 내지 5,000 I.U.를 함유한다. "사용 준비가 된" 조성물 중의 트롬빈 농도는 바람직하게는 10 내지 10,000 I.U./㎖, 더욱 바람직하게는 50 내지 5,000 I.U./㎖, 특히 100 내지 1,000 I.U./㎖ 범위이다. 희석제는 "사용 준비가 된" 조성물에서 소정의 최종 농도를 달성하는 양으로 사용된다. 트롬빈 제제는 기타의 유용한 성분, 예컨대 이온, 완충제, 부형제, 안정화제 등을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 트롬빈 제제는 사람 알부민, 만니톨 또는 그의 혼합물을 함유한다. 바람직한 염은 NaCl 및/또는 CaCl2이며, 이 둘은 모두 트롬빈에 대하여 적용된 통상의 양 및 농도(예, 0.5 내지 1.5% NaCl(예, 0.9%) 및/또는 20 내지 80 mM CaCl2(예, 40 mM))로 사용된다.
본 발명에 의한 "생체적합성 중합체의 건조 과립상 제제"는 예를 들면 WO 98/08550 A로부터 공지되어 있으나, 트롬빈 피복은 포함하지 않는다. 바람직하게는, 중합체는 생체적합성, 생분해성 건조 안정한 과립상 물질이다. 본 발명에 의한 "건조" 중합체는 일반적으로 0.1 내지 5,000 ㎛의 입자 크기가 제공된다. 일반적으로, 중합체 입자는 평균 입자 직경("평균 입자 직경"은 레이저 회절분석법에 의하여 측정한 바와 같은 중앙 크기이며; "중앙 크기"(또는 질량 중앙 입자 직경)는 주파수 분포를 절반으로 나눈 입자 직경이며; 소정의 제제의 입자의 50%는 더 큰 직경을 가지며, 입자의 50%는 더 작은 직경을 가짐)이 10 내지 1,000 ㎛, 특히 50 내지 500 ㎛(중앙 크기)이다. 더 큰 입자를 적용하는 것은 주로 의약적 요구에 의존하며; 평균 입자 직경이 더 작은 입자는 종종 제조 공정에서 취급이 더 곤란하다. 그러므로, 건조 중합체는 과립상 형태로 제공된다. 용어 분말 및 과립(또는 과립물)이 종종 물질의 별도의 유형을 구분하기 위하여 사용되기는 하나, 본원에서 분말은 특수한 하부-유형의 과립상 물질로서 정의된다. 특히, 분말은 더 미세한 그레인 크기를 지녀서 유동시 덩어리를 형성하는 경향이 더 큰 과립상 물질을 지칭한다. 과립은 습윤시를 제외하고 덩어리를 형성하는 경향이 없는 더 거친 과립상 물질을 포함한다. 본원의 경우, 사용한 입자는 적절한 피복 기법에 의하여 피복될 수 있는 것이다. 그러므로, 본 발명에 의한 중합체 과립의 입자 크기는 이러한 기법의 요구에 의하여 특정한 피복 기법으로 용이하게 변형 및 최적화될 수 있다.
본 발명에 의한 "건조" 지혈 조성물은 대략 플로실®과 같은 필적할만한 시판중인 제품의 수분 함유량에 해당할 수 있는 수분의 잔류 함유량만을 갖는다(예를 들면 플로실은 건조 제품으로서 약 12%의 수분을 갖는다). 일반적으로, 본 발명에 의한 건조 조성물은 잔류 수분 함유량이 이들 제품보다 낮으며, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 특히 1% 미만이다. 본 발명에 의한 지혈 조성물은 또한 더 낮은 수분 함유량, 예를 들면 0.1% 또는 심지어 이보다 낮을 수 있다. 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물의 바람직한 수분 함유량은 0.1 내지 10%, 특히 0.5 내지 5%이다.
본 발명에 의하면, 지혈 조성물은 최종 용기내에 건조 형태로 제공된다. 건조 형태로, 성분에 대한 분해 또는 불활성화 과정은 저장 안정성을 가능케 하도록 상당히 그리고 적절하게 감소된다. 적절한 저장 안정성은 트롬빈 활성을 기준으로 하여 결정될 수 있다. 따라서, 건조 형태로 실온(25℃)에서 24 개월 저장후 재구성후 (500 I.U./㎖ 제품의 경우) 400 I.U./㎖ 이상이 여전히 존재하는 경우(즉 동결건조전 초기 활성에 비하여 80% 트롬빈 활성 이상이 잔존함) 이와 같은 유형의 건조 지혈 조성물은 저장 안정성을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 조성물은 더 높은 저장 안정성, 즉 24 개월 저장후 90% 이상의 트롬빈 활성, 특히 95% 이상의 트롬빈 활성이 잔존한다.
그러나, 트롬빈 및 생체적합성 중합체의 건조 혼합물을 제공하는 것은 사소한 일이 아닌데, 이는 혼합물이 건조 형태로 생성되어야만 하기 때문이다. 성분을 가용성(현탁된) 형태로 혼합한 후, 건조 공정을 개시하는 것은 물질의 허용 불가한분해를 초래한다. 예를 들면, 트롬빈 및 젤라틴을 4℃에서 보관하는 경우조차 24 시간 후 뚜렷한 분해가 보인다.
따라서, 본 발명은 혼합시 상기 분해 공정을 극복하기 위한 피복 공정의 원리를 이용한다. 이러한 피복 공정은 분해 과정을 초래하는 트롬빈과 중합체의 접촉 도중에 철저한 습윤화를 방지하여야만 한다. 피복 공정 도중에, 중합체 과립의 외부층만이 특정한 정도로 팽윤되어 소정량의 트롬빈을 흡수하도록 주의를 기울여야만 한다. 따라서, 피복 공정은 중합체 과립 표면의 습윤 상태가 이러한 방식으로 용이하게 취급될 수 있으므로 트롬빈을 분무된 형태로 적용하여 실시되는 것이 바람직하다. 본 발명에 의한 피복 공정을 수행하기 위한 바람직한 기법은 유동층 공정이다. 유동층 공정 또는 유동층 피복에서, 중합체 과립은 트롬빈 용액 중에 함유된 단백질(즉, 바람직하게는 사람 혈청 알부민 및 만니톨)의 층으로 피복된다. 이러한 공정에서, 중합체 과립은 중합체 과립의 상을 통하여 그 아래로부터 따뜻한 공기를 취입시켜 유동층으로 이동되어 그들을 공기 흐름에 현탁되도록 하여 유동층을 생성한다. 이러한 유동층으로 트롬빈 용액의 분무가 도입되고, 이는 유동층과 친밀하게 혼합된다. 분무 액적은 입자를 트롬빈으로 균질하게 피복시킨다. 이러한 공정은 트롬빈의 활성을 보유하는 공정 조건에서 실시된다. 중합체 과립의 외부층은 소정 정도로 팽윤되고, 트롬빈 용액의 일부를 발아들이면서 트롬빈 용액의 대부분의 단백질은 과립의 표면상에서 층을 형성할 것이다. 구체적으로 바람직한 실시양태에 의하면, 피복 공정에서 도입된 트롬빈 제제가 분무, 바람직하게는 무균 분무에 의하여 얻는다. 분무는 특히 단백질성 물질의 경우에는 임의의 분무 장치로 수행될 수 있으며, 바람직하게는 분무를 위하여 트롬빈 용액을 이동시키기 직전에 장치를 살균 처리한다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 방법은 무균 환경에서 실시하며, 특히 최종 용기내에서의 피복 단계 및 충전 단계는 무균 상태로 실시하여야 한다. 또한, 이미 적절하게 멸균 처리된 성분에 의하여 공정을 개시한 후, 모든 추가의 단계를 무균 상태로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 우스터(Wurster) 피복 기법을 적용한다. 우스터 공정은 각각의 입자상 물질을 균일하게 피복 또는 캡슐화시키기에 적합하며 그리고 특히 제약상 제제 기법에서 인기가 있는 피복 기법이다. 이러한 기법은 고체 입자의 유동층의 바닥에서의 분무 노즐의 위치를 특징으로 한다. 입자의 순환 흐름이 분무 노즐을 지나도록 설계된 유동 공기 흐름에 입자를 현탁시킨다. 노즐은 피복 용액, 현탁액 또는 기타의 코팅 비히클(이 경우에서는 트롬빈 제제)의 분무 흐름을 분무시킨다.
분무된 피복 물질은 노즐로부터 운반됨에 따라 입자와 충돌된다. 유동하는 공기의 온도는 입자와의 충돌 직후 용액 또는 현탁 용매를 적절하게 증발시키거나 또는 피복 물질을 고화시키도록 설정된다.
모든 피복 고체는 전개되는 막 또는 피복의 일부로서 입자상에 잔존한다. 이러한 공정은 각각의 입자가 소정의 막 두께로 균일하게 피복될 때까지 지속한다.
우스터 공정은 분말, 결정 또는 과립과 같은 입자상 물질에 막 피복을 정밀 적용하기 위한 공업계에서 인지된 피복 기법이다. 이러한 기법은 직경이 거의 50 ㎛ 내지는 수 센티미터 범위인 고체 물질을 캡슐화시키는데 사용될 수 있다. 공정은 비교적 고속의 유동 공기 속도로 인하여 기타의 피복계보다는 건조 용량이 더 크다. 입자는 실질적으로 노즐로부터 운반됨에 따라 실제로 분리되므로, 응집 없이 작은 입자를 피복시킬 수 있다. 피복 가능성은 소수성 코어상에 친수성 피복을 배치하거나 또는 수용성 코어상에 수계 피복을 배치하는 능력을 비롯하여 비교적 제한되어 있지 않다. 코팅 성질은 피복 배합 변수, 공정 조건 및 적층(layering)으로 최적화될 수 있다. 유동층 피복의 커다란 잇점은 회분식 기법(우스터 피복)으로서 작동될 수 있다는 점이다. 회분식 기법은 제조면에서 매우 바람직하다. 유동층 피복으로 입자는 유동화되며, 피복 유체가 그 위에 분무되고, 건조된다. 분무 매체의 작은 액적 및 낮은 점도는 균일한 생성물 피복을 확보한다. 바람직하게는 이러한 피복은 특히 바닥 분무의 적용하에서 회분식 유동층 피복으로서 실시된다.
방법의 최종 단계는 피니쉬 처리 단계이다. 이러한 단계 도중에, 최종 용기를 적절하게 밀봉시키고, 보관 및/또는 판매를 위하여 준비되도록 한다. 피니쉬 처리 단계는 최종 용기에 라벨링, 포장 및 (예를 들면 최종 용기상에서 또는 최종 용기를 포함하는 포장된 제품 또는 키트상에서 수행되는) (추가의) 멸균 공정을 실시하는 것을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 단계 d)는 EO(에틸렌 옥시드) 멸균 단계를 포함한다. EO 멸균은 본원의 기술에서는 통상적이다. 에틸렌 옥시드 기체는 박테리아(및 그의 내생포자), 곰팡이 및 진균을 사멸시킨다. EO 멸균을 사용하여 고온 기법, 예컨대 저온살균 또는 오토클레이브 처리에 의하여 손상되는 물질을 멸균시킨다.
멸균을 위한 기타의 바람직한 실시양태는 이온화 조사, 예컨대 β 또는 γ-조사의 적용 또는 기화된 과산화수소의 사용이다.
최종 용기는 제약상 투여 가능한 화합물을 수용(및 저장)하기에 적절한 임의의 용기가 될 수 있다. 주사기, 바이알, 튜브 등을 사용할 수 있으나, 주사기에 본 발명에 의한 지혈 조성물을 제공하는 것이 특히 바람직하다. 주사기는 의료 행위에서 주사기의 취급 잇점으로 인하여 종래 기술에 개시된 바와 같은 지혈 조성물에 바람직한 투여 수단이 되어 왔다. 그후, 조성물은 주사기의 특정 바늘에 의하여 또는 적절한 카테터에 의하여 (재구성후) 적용될 수 있는 것이 바람직하다. 재구성된 지혈 조성물(바람직하게는 재구성되어 하이드로겔을 형성함)은 또한 다양한 기타 수단에 의하여, 예를 들면 스파툴라, 브러쉬, 분무에 의하여, 수동으로 가압에 의하여 또는 임의의 기타 통상의 기법에 의하여 적용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의한 재구성된 지혈 조성물은 재구성된 조성물을 오리피스, 구경, 바늘, 튜브 또는 기타의 통로를 통하여 압출시켜 물질의 비드, 층 또는 유사 부분을 형성할 수 있는 주사기 또는 유사한 애플리케이터를 사용하여 적용될 것이다. 조성물의 기계적 붕괴는 통상적으로 크기가 0.01 ㎜ 내지 5.0 ㎜, 바람직하게는 0.5 ㎜ 내지 2.5 ㎜ 범위인 주사기 또는 기타의 애플리케이터로 오리피스를 통한 압출에 의하여 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 지혈 조성물은 초기에 (재구성시 특히 수화에 의하여 필수 크기를 갖는 서브유닛(예, 하이드로겔 서브유닛)을 생성하는) 소정의 입자 크기를 갖는 건조 형태로부터 생성되거나 또는, 최종 압출 또는 기타의 적용 단계 이전에 필수 크기로 부분적으로 또는 전체적으로 기계 붕괴될 것이다. 물론, 이들 기계적 부품은 (내부 및 외부) 멸균 형태로 제공되어 사람 용도를 위한 안전성 요건을 충족하여야만 하는 것이 명백하다.
본 발명에 의한 건조 지혈 조성물은 일반적으로 건조 조성물을 적절한 희석제와 접촉시켜 사용전 재구성(재수화)된다. 본 발명에 의한 희석제는 건조 조성물의 적절한 습윤을 허용하는 건조 지혈 조성물을 위한 임의의 적절한 재구성 매체가 될 수 있다. 바람직하게는, 건조 지혈 조성물은 "사용 준비가 된" 포맷으로서 하이드로겔로 재구성된다.
적절한 희석제는 특정한 이온 및/또는 완충제를 함유하는 제약상 허용되는 수성 유체, 예를 들면 제약 등급의 탈이온수(모든 이온성 또는 완충 성분이 건조 조성물 중에 이미 제공될 경우; "주사용수") 또는 제약 등급의 수용액이다. 이들 수성 용액은 추가로 기타의 성분, 예컨대 부형제를 함유할 수 있다. "부형제"는 예를 들면 저장(또는 (예, 조사에 의한) 멸균)시 트롬빈이 그의 화학적 안정성 및 생물학적 활성을 보유하는 것을 확보하기 위하여 또는 색상과 같은 미적 이유로 용액에 첨가되는 불활성 물질이다. 바람직한 부형제의 예로는 사람 알부민, 만니톨 및 아세트산나트륨을 들 수 있다. 제구성된 생성물 중의 사람 알부민의 바람직한 농도는 0.1 내지 100 ㎎/㎖, 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/㎖이다. 바람직한 만니톨 농도는 0.5 내지 500 ㎎/㎖, 특히 10 내지 50 ㎎/㎖의 농도 범위일 수 있다. 바람직한 아세트산나트륨 농도는 1 내지 10 ㎎/㎖, 특히 2 내지 5 ㎎/㎖ 범위이다.
예를 들면, 적절한 희석제는 주사용수 및-서로 독립적으로-NaCl(바람직하게는 50 내지 150 mM, 특히 110 mM), CaCl2(바람직하게는 10 내지 80 mM, 특히 40 mM), 사람 알부민(바람직하게는 2% w/w 이하, 특히 0.5% w/w), 아세트산나트륨(바람직하게는 0 내지 50 mM, 특히 20 mM) 및 만니톨(바람직하게는 10% w/w 이하, 특히 2% w/w)를 포함한다. 바람직하게는, 희석제는 또한 재구성된 건조 조성물의 pH가 바람직하게는 6.4 내지 7.5의 pH, 특히 6.9 내지 7.1의 pH에서 완충되도록 완충제 또는 완충계를 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 희석제는 별도의 용기에 제공된다. 이는 바람직하게는 주사기일 수 있다. 그후, 주사기내의 희석제는 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물의 재구성을 위하여 최종 용기에 용이하게 적용될 수 있다. 최종 용기가 또한 주사기인 경우, 주사기 모두는 하나의 팩에서 함께 피니쉬 처리될 수 있다. 그러므로, 희석제 주사기로 피니쉬 처리된 주사기내의 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물에 상기 건조 및 안정한 지혈 조성물을 재구성하기 위한 제약상 허용되는 희석제를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체("건조 지혈 중합체")의 건조 과립상 제제는 생물학적 및 비-생물학적 중합체로부터 형성될 수 있다. 적절한 생물학적 중합체로는 단백질, 예컨대 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 카제인, 피브리노겐, 피브린, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴 및 라미닌; 또는 그의 유도체 또는 배합물을 들 수 있다. 젤라틴 또는 가용성 비-섬유상 콜라겐, 더욱 바람직하게는 젤라틴을 사용하는 것이 특히 바람직하며, 예시의 젤라틴 배합물은 하기에 명시되어 있다. 기타의 적절한 생물학적 중합체로는 다당류, 예컨대 글리코스아미노글리칸, 전분 유도체, 자일란, 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스 유도체, 아가로스, 알기네이트 및 키토산; 또는 그의 유도체 또는 배합물을 들 수 있다. 적절한 비-생물학적 중합체는 (1) 중합체 주쇄의 분해 또는 (2) 수용해성을 초래하는 측쇄의 분해인 2가지의 기전 중 어느 하나에 의하여 붕괴될 수 있도록 선택될 것이다. 비생물학적 하이드로겔-형성 중합체의 예로는 합성물, 예컨대 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 수지, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤 및 폴리옥시에틸렌; 또는 그의 유도체 또는 배합물을 들 수 있다. 또한, 상이한 유형의 중합체의 배합(예, 단백질과 다당류, 단백질과 비-생물학적 하이드로겔-형성 중합체 등)도 가능하다.
적절한 재수화 보조제와 함께 비-가교된 중합체는 재구성, 예를 들면 적절한 하이드로겔 베이스를 형성하기에 적절한 임의의 방식으로 가교될 수 있다. 예를 들면, 중합체 분자는 2종 이상의 중합체 분자 쇄에 공유 결합되는 2작용성 또는 다중작용성 가교제를 사용하여 가교될 수 있다. 예시의 2작용성 가교제의 예로는 알데히드, 에폭시드, 숙신이미드, 카르보디이미드, 말레이미드, 아지드, 카보네이트, 이소시아네이트, 디비닐 술폰, 알콜, 아민, 이미데이트, 무수물, 할로겐화물, 실란, 디아조아세테이트, 아지리딘 등을 들 수 있다. 대안으로, 가교는 중합체상의 측쇄 또는 부분을 활성화시켜 기타의 측쇄 또는 부분과 반응하여 가교 결합을 형성할 수 있는 산화제 및 기타의 물질, 예컨대 과요오드산염을 사용하여 달성될 수 있다. 가교의 추가의 방법은 중합체를 방사선, 예컨대 감마 방사선에 노출시켜 중합체 쇄를 활성화시켜 가교 반응을 허용하는 것을 포함한다. 탈열수 가교 방법도 또한 적절할 수 있다. 젤라틴 분자를 가교시키기 위한 바람직한 방법을 하기에 설명한다.
그러므로, 바람직한 실시양태에 의하면, 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체 과립은 가교된 다당류, 가교된 단백질 또는 가교된 비-생물학적 중합체; 또는 그의 혼합물을 함유한다.
전술한 바와 같이, 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체는 과립상 물질이다. 이러한 과립상 물질은 유체(즉 희석제)에 노출시 신속하게 팽윤될 수 있으며, 이러한 팽윤된 형태로는 출혈 부위에 적용될 수 있는 유동성 페이스트에 기여할 수 있다. 생체적합성 중합체, 예를 들면 젤라틴은 제분되어 과립상 물질을 형성할 수 있는 막으로서 제공될 수 있다. 이러한 과립상 물질에 함유된 대부분의 입자는 바람직하게는 입자 크기가 100 내지 1,000 ㎛, 특히 300 내지 500 ㎛이다.
바람직한 실시양태에 의하면, 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체는 가교된 젤라틴이다. 건조 가교된 젤라틴 분말은 적절한 희석제와 접촉시 신속하게 재수화되도록 생성될 수 있다. 특히 젤라틴 분말 형태의 젤라틴 과립은 바람직하게는 WO 98/08550 A 및 WO 2003/007845 A에 기재된 바와 같이 분절 또는 서브유닛으로 지칭되는 비교적 큰 입자를 포함한다. 바람직한 (중앙) 입자 크기는 20 내지 1,000 ㎛, 바람직하게는 100 내지 750 ㎛, 특히 150 내지 500 ㎛ 범위일 것이지만, 이러한 바람직한 범위밖의 입자 크기는 다수의 상황에서의 용도를 발견할 수 있다. 건조 조성물은 또한 수성 재수화 매체(=희석제)에 노출시 상당한 "평형 팽윤"을 나타낼 것이다. 바람직하게는, 팽윤은 400% 내지 1,000% 범위일 것이다. "평형 팽윤"은 젤라틴 하이드로겔 분말의 건조 중량을 그의 완전 수화되어 완전 팽윤되었을 때의 중량으로부터 빼어 결정될 수 있다. 그후, 그 차이를 건조 중량으로 나누고, 100을 곱하여 팽윤의 측정치를 제공한다. 건조 중량은 모든 잔류 수분을 실질적으로 제거하기에 충분한 시간 동안, 예를 들면 2 시간 동안 120℃에서 물질을 승온에 노출시킨 후 측정하여야 한다. 물질의 평형 수화는 수분 함유량이 일정하게 되기에 충분한 시간 동안, 통상적으로는 18 내지 24 시간 동안 실온에서 건조 물질을 적절한 희석제, 예컨대 수성 염수에 침지시켜 달성될 수 있다.
재수화 보조제와 함께 비-가교된 젤라틴은 적절한 하이드로겔 베이스를 형성하기에 적절한 임의의 방식으로 가교될 수 있다. 이러한 바람직한 실시양태에 의한 건조 가교된 젤라틴 분말은 바람직하게는 특정한 재수화 보조제의 존재하에서 분말을 생성하여 얻는다. 그러한 재수화 보조제는 분말의 제조 중에 존재할 것이지만, 일반적으로 최종 생성물로부터 제거될 것이다. 예를 들면 총 고체 함유량의 약 20%로 존재하는 재수화 보조제는 통상적으로 최종 생성물 중에 1 중량% 미만, 종종 0.5 중량% 미만으로 감소될 것이다. 재수화 보조제의 예로는 바람직하게는 분자량이 약 1,000인 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 바람직하게는 평균 분자량이 약 50,000인 폴리비닐피롤리돈(PVP); 및 통상적으로 평균 분자량이 약 40,000인 덱스트란을 들 수 있다. 본 발명에 의한 조성물의 제조시 이들 재수화 보조제 중 2종 이상을 사용하는 것이 바람직하며, 3종 모두를 사용하는 것이 더욱 특히 바람직하다.
가교된 젤라틴의 예시의 제조 방법은 하기와 같다: 젤라틴을 얻고, 수용액에 현탁시켜 통상적으로 고체 함유량이 1 내지 70 중량%, 일반적으로 3 내지 10 중량%인 비-가교된 하이드로겔을 형성한다. 젤라틴은 통상적으로 글루타르알데히드(예, 0.01% 내지 0.05% w/w, 수성 완충액 중에서 밤새 0℃ 내지 15℃), 과요오드산나트륨(예, 0.05 M, 0℃ 내지 15℃에서 48 시간 유지됨) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드("EDC")(예, 0.5% 내지 1.5% w/w 밤새 실온)로의 노출에 의하여 또는 약 0.3 내지 3 메가래드의 감마 또는 전자 비임 방사로의 노출에 의하여 가교된다. 대안으로, 젤라틴 입자는 알콜, 바람직하게는 메틸 알콜 또는 에틸 알콜 중에서 1 내지 70 중량%, 일반적으로 3 내지 10 중량%의 고체 함유량으로 현탁될 수 있으며, 가교제, 통상적으로 글루타르알데히드(예, 0.01 내지 0.1% w/w, 실온에서 밤새)에 노출시켜 가교될 수 있다. 알데히드의 경우에서, pH는 약 6 내지 11, 바람직하게는 7 내지 10에서 유지되어야만 한다. 글루타르알데히드를 사용한 가교시, 차후의 환원에 의하여, 예를 들면 수소화붕소나트륨을 사용한 처리에 의하여 안정화될 수 있는 시프(Schiff) 염기에 의하여 형성된다. 가교후, 생성된 과립을 물 중에 세척하고, 임의로 알콜 중에서 헹구고, 건조시킨다. 그후, 생성된 건조 분말을 본원에 기재된 바와 같은 최종 용기에 제공할 수 있다.
가교후, 재수화 보조제의 50% (w/w) 이상은 하이드로겔로부터 제거될 것이다. 일반적으로, 재수화 보조제는 하이드로겔의 여과에 이어서 생성된 필터 케이크의 세척에 의하여 제거된다. 이러한 여과/세척 단계는 생성물을 소정 수준으로 세정하고 그리고 본래 존재하는 재수화 보조제의 50% (w/w) 이상을, 바람직하게는 재수화 보조제의 90% (w/w) 이상을 제거하기 위하여 1회 이상 추가의 횟수로 반복할 수 있다. 여과후, 통상적으로 생성된 최종 필터 케이크를 건조시켜 젤라틴을 건조시킨다. 그후, 건조된 필터 케이크를 붕괴 또는 분쇄하여 상기 명시된 소정의 범위의 입자 크기를 갖는 가교된 분말을 생성할 수 있다.
바람직한 실시양태에 의하면, 최종 용기는 멸균 조사에 노출시 중합체의 개질을 억제하는데 효과적인 양의 안정화제, 바람직하게는 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산의 기타의 염 또는 항산화제를 추가로 함유한다.
또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 또한 본 발명에 의한 방법으로 생성된 피복된 과립을 함유하는 지혈 조성물을 환자의 신체에서의 표적 부위에 전달하는 것을 포함하는, 표적 부위에 지혈 조성물을 전달하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 건조 조성물이 표적 부위에 직접 적용될 수 있기는 하나(그리고 임의로 표적 부위에서 희석제와 접촉될 수 있기는 하나), 지혈 조성물을 습윤화된 형태, 특히 하이드로겔 형태로 얻도록, 표적 부위에 투여 이전에 건조 지혈 조성물을 제약상 허용되는 희석제와 접촉시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 방법에 의하여 얻은 피니쉬 처리된 최종 용기를 지칭한다. 이러한 피니쉬 처리된 용기는 무균, 저장 안정성 및 시판 가능한 형태로 배합된 성분을 함유한다.
본 발명의 또다른 구체예는 본 발명에 의한 방법에 의하여 생성된 지혈 조성물을 제약상 허용되는 희석제와 접촉시키는 것을 포함하는, 사용 준비가 된 지혈 조성물을 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피니쉬 처리된 형태로 본 발명에 의한 건조 및 안정한 지혈 조성물 및 적절한 희석제를 갖는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트의 추가의 성분으로는 용도를 위한 지시사항, 투여 수단, 예컨대 주사기, 카테터, 브러쉬 등(조성물이 투여 수단에 이미 제공되지 않는 경우) 또는 의료(수술) 행위에 사용하는데 필요한 기타의 성분, 예컨대 대체의 바늘 또는 카테터, 추가의 바이알 또는 추가의 상처 피복 수단일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 키트는 건조 및 안정한 지혈 조성물을 수용하는 주사기 및 희석제를 함유하는(또는 또다른 희석제 용기로부터 희석제를 취하기 위하여 제공되는) 주사기를 포함한다. 바람직하게는, 이들 2개의 주사기는 재구성된 조성물을 투여하기 위한 배출구보다는 또다른 투입구에 의하여 건조 지혈 조성물에 전달될 수 있도록 서로 변형된 형태로 제공된다.
또한, 본 발명은 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 트롬빈 피복된 과립에 관한 것이다. 이와 같이 피복된 과립은 본원에 개시된 방법에 의하여 얻을 수 있다. 바람직하게는, 트롬빈 피복된 과립은 유동층 피복, 특히 우스터 피복에 의하여 얻는다. 바람직한 실시양태에 의하면, 과립은 트롬빈 피복된 젤라틴 중합체이다.
본 발명은 하기의 실시예 및 도면에서 추가로 설명되지만, 이로써 본 발명을 한정하지는 않는다.
도 1은 회분식 유동층 피복, 바닥 분무(우스터 피복)의 원리를 도시한다.
도 2는 젤라틴 과립(A) 및 본 발명에 의한 트롬빈 피복된 젤라틴 과립(B)의 예시의 입자 크기 분포를 도시한다.
실시예
1. 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물로서 트롬빈 피복된 중합체 과립의 제조
물질 및 방법
기기
미니글래트(MiniGlatt), 우스터, 공정 기체로서 질소(N2), 0.2 pm 필터를 통하여 예비여과시킴
미니 글래트 마이크로-키트(Mini Glatt Micro-Kit), 노즐 0.5 또는 0.8 ㎜, 우스터 분할의 간극 10-20 ㎜, 공기 분포 판 표준, 금속 필터 2 또는 5 ㎛
GPCG 3, 6" 우스터, 예비여과된 공기(0.2 ㎛), 필터 PA-CF, 공기 분포 판 P2100, 우스터 분할의 간극 20 ㎜
건조 챔버
피복
젤라틴 과립 및 트롬빈 피복된 젤라틴 과립을 냉장고에서 4-8℃에서 보관하였다. 트롬빈 용액(500 IU/㎖, 0.9% NaCl; 500 IU/㎖, 42 g 만니톨/ℓ)을 냉동기에 -20℃에서 보관하였다. 81 g의 젤라틴 과립을 제공하고; 기기를 37℃로 예열시키고; 고체 출발 물질을 37±7℃로 예열시키고, 전체 공정 시간 동안 이 온도를 유지하여 미니 글래트내에서 공정을 수행하였다. 400 g 용액을 적용할 때까지 트롬빈 용액을 적용하였다. 그후, 피복된 물질을 공정의 종반에 15 분 동안 건조시켰다.
분석 방법
건조 감량( LOD )
LOD(건조 감량)은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) 할로겐 수분 분석기 타입 HB 43으로 측정하였다. 건조 온도는 특정한 정지 기준을 사용하여 140℃(<1 ㎎/60s)이었다.
체 분석
체 분석은 레치(Retsch) 체 기기, 타입 AS 200 콘트롤 g(진폭: 1.5, 시간 5 분)으로 수행하였다.
입자 크기 분포
입자 크기 분포는 레이저 회절계(LD) 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000 Ver. 5.40을 사용하여 하나의 각도 모드로 측정하였다. 10-15 g 질량의 과립을 측정(평균 및 표준 편차, n=3)을 위한 건조 상태로 사용하였다.
벌크 밀도
벌크 밀도의 측정은 100 ㎖의 부피로 눈금이 매겨져 있는 실린더내에서 수행하였다.
희석제 주사기
희석제 주사기는 생성물을 수화시키기 위한 적절한 재구성 매체를 함유한다. 이는 플로실 주사기와 직접 연결할 수 있거나 또는 연결기에 의하여 연결할 수 있다. 희석제를 플로실 주사기로 옮기고, 수화된 생성물을 연결된 주사기 사이에서 앞뒤로 옮겨서 유동성 페이스트를 생성한다. 희석제 주사기는 예를 들면 하기와 같은 방법에 의하여 생성될 수 있다: 매체를 멸균 여과하고, 주사기(토팩(Toppac) 주사기, 클리어샷(Clearshot)... 등)에 충전시키고; 필요할 경우, 조사에 의하여 최종멸균시킨다.
젤라틴 과립물
젤라틴 과립 벌크 제조는 기존의 방법(WO 98/08550 A; WO 2003/00785 A; 등)에 의하여 수행한다. 과립("플로실" 과립; "플로실" 매트릭스)은 감마 조사에 의하여 즉시 멸균 처리한다. 임상전 멸균의 경우 플로실 매트릭스를 적절한 크기의 쇼트(Schott) 유리병에 충전시킨다.
통상의 최대 미생물존재량(bioburden) 레벨(1,000 cfu/샘플)에서 필요한 조사 선량은 최종 용기내의 생성물의 경우 25-40 kGy이다. 그후, 벌크 물질을 -20℃에서 추가의 제조를 위하여 저장한다.
결과
트롬빈 피복된 젤라틴 과립의 입자 크기 분포는 도 2의 예시의 트롬빈 피복된 젤라틴 과립에 대하여 나타난다(도 2A는 피복전 젤라틴 과립을 나타내며(d(0,1)=143.2; d(0,5)=304.3; d(0,9)=517.2); 도 2B는 트롬빈 용액 500 IU+만니톨을 사용하여 얻었다(d(0,1)=155.3; d(0,5)=327.1; d(0,9)=543.0)).
공정은 수행한 모든 실험에서 매우 안정하였다. 생성물 온도는 36.0±1, 33.0±1 및 39.0±1℃로 각각 조절하였다. 최종 과립은 모든 회분에서 유동성이 우수하였다. 95%보다 높은 수율이 관찰되었는데, 이는 고체 출발 물질상에서 트롬빈 용액으로부터 고체의 부착을 나타낸다. 공정 용기는 피복 단계후 매우 깨끗한 것으로 보였다. 벽면에는 끈적이는 물질이 없었으며, 일부 더 큰 입자가 최종 생성물에서 보였다. 평균 분무 속도 1.64 g/분 및 1.24 g/분을 적용하였으며; 이는 각각 244 분 및 323 분의 분무 시간에 해당한다. 더 낮은 분무 속도는 일반적으로 물질의 손실을 감소시킨다(그리하여 수율을 증가시킨다).
공정은 성공적으로 6" 우스터로 확대하였다. 미니 글래트내에서의 질소와는 반대로 GPCG 3내에서 공정 기체로서 예비여과된 공기를 사용하였다. 최종 생성물에는 더 큰 입자는 거의 관찰되지 않았다. 물질 흐름은 미니 글래트에 비하여 GPCG 3에서 더욱 균질하였다.
젤라틴의 팽윤 및 응집을 피하기 위하여 모든 공정에서 공정 습도를 낮게 유지하였다. 피복된 과립에서 할로겐 수분 분석기에서 140℃의 높은 건조 온도를 사용하여 5.4 내지 8.3%의 LOD 값을 측정하였다. 290-327 ㎛의 평균 직경 d(0,5)가 젤라틴 원료에서 그리고 모든 피복된 회분에 대하여 측정되었다. 젤라틴 과립의 피복 도중에는 입자 크기 분포의 변화가 거의 발생하지 않았다고 결론내릴 수 있다. 종합하여, 공정 도중에 젤라틴 출발 물질의 응집은 소정의 가공 조건으로 인하여 발생되지 않았다.
요컨대, 모든 실험에서 공정은 안정한 것으로 입증되었다. 33℃ 내지 40℃의 생성물 온도를 자유롭게 선택할 수 있다. 공정은 미니 글래트로부터 6" 우스터로 확대하였다. 생성물 품질은 더 큰 규모에서조차 개선될 수 있었다. 출발 젤라틴 물질 및 가공된 젤라틴의 입자 크기 분포는 거의 불변하였으며, 상당한 품질로 출발 물질의 응집은 관찰되지 않았다.
2. 본 발명에 의한 트롬빈 피복된 젤라틴 과립의 안정성
본 실험의 목적은 24 개월에 걸쳐 상기 1.에서 얻은 유동층 피복된 과립의 안정성을 조사하고자 하였다. 구체적으로, 트롬빈 피복된 젤라틴 과립을 제조후 0, 3, 6, 12, 18 및 24 개월에서 테스트하였으며; 샘플은 평형 팽윤, 혈전탄성묘사도(TEG; 시험관내 응고 테스트) 및 알파 트롬빈에 대하여 분석하였다.
이러한 테스트의 경우, 트롬빈+만니톨 용액을 사용하여 얻은 트롬빈 피복된 젤라틴 과립을 무균 조건하에서 최종 용기로서 주사기에 충전시켰다. 마지막으로, 모든 주사기를 포장하고, 알루미늄 피복된 주머니로 밀봉시켜 습기의 흡수를 차단하였다. 이를 실온(22-28℃)에서 보관하였다. 샘플은 제조후 0, 3, 6, 12, 18 및 24 개월에서 수집하고, 젤라틴의 평형 팽윤 및 알파 트롬빈 활성에 대하여 분석하였다. TEG 테스트는 제조를 완료한 후 단 1회 수행하였다(0 월차).
실리카 겔 건조제 주머니와 같은 2차 습기 차단체를 알루미늄 피복된 주머니에 넣지 않았다. 샘플 수집을 간단히 하기 위하여, 3개의 주사기를 포장하고, 하나의 알루미늄 피복된 주머니에서 밀폐시켰는데, 이는 평형 팽윤 등에 대한 1회 측정이 각각 3개의 주사기를 필요로 하기 때문이다.
완충제 및 용액
0.9% NaCl
9 g NaCl을 1,000 ㎖ 정제수에 용해시켰다.
40 mM CaCl 2
5.88 g CaCl2×2H2O를 1,000 ㎖ 정제수에 용해시켰다.
이미다졸 완충제
0.7 g 이미다졸, 8.8 g NaCl 및 4.4 g CaCl2×2H2O를 800 ㎖ 정제수에 용해시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 7.3으로 조절하고, 마지막으로 완충제의 총 부피를 정제수로 1,000 ㎖까지 채웠다.
안정성 주사기의 재구성
주사기를 각각 희석제로서 4.0 ㎖ 40 mM CaCl2 용액으로 재구성하고, 주사기로 끌어올린다. 안정성 주사기 및 충전된 CaCl2 용액 주사기를 연결하고, 내용물을 "휙하는 소리를 내듯이(swooshing)" 혼합한다(즉 2개의 주사기 사이를 총 21회 통과로 반복해서 전달한다). 추가의 절차는 각각의 측정에 의존하였다.
평형 팽윤
젤라틴의 평형 팽윤은 다량의 과잉의 유체 중에서 인큐베이션할 때 24 시간 이내에 그의 건조 중량에 대하여 얼마나 많은 유체를 젤라틴이 흡수할 수 있는지를 나타내는 변수이다. 이는 "팽윤된 중량/건조 중량*100"으로 계산한다. 평형 팽윤에 대한 통계적 계산(회귀법, 신뢰 수준=CL 95%)은 소프트웨어 프로그램 "미니탭(Minitab) 15"로 수행하였다.
TEG
테스트는 표준 매뉴얼 규정에 의하여 수행하였으며; 통계적 TEG 계산(일원 ANOVA, CL 95%)은 소프트웨어 프로그램 "미니탭 15"로 수행하였다.
알파 트롬빈 회수/트롬빈 회수
본 테스트는 쿠겔 혈액응고분석기(Kugelkoagulometer)를 사용하여 기존 방법에 의하여 수행하였다.
트롬빈 활성의 혈액응고 분석의 측정(KC4)의 경우, 트롬빈은 얻은 페이스트로부터 추출되어야만 한다. 이는 약 1 g의 페이스트를 15 ㎖ 팔콘(Falcon) 시험관으로 평량하고, 10 ㎖ 1 M NaCl을 첨가하고, 시험관을 파동 진탕기상에서 4℃에서 밤새 진탕시켜 실시하였다. 그 다음날 아침, 시험관을 4℃에서 10 분 동안 3,500 rpm에서 원심분리하였다. 그후, 상청액으로부터 5 ㎖의 분액을 빼내고, 트롬빈 활성에 대하여 테스트하였다.
트롬빈 회수(%)는 주사기의 제조 도중에 물질 1 g당 초기에 사용한 트롬빈의 총량에 대하여 정규화시켰다.
트롬빈은 10 배 과량의 1 M NaCl(1 ㎖ 플로실 페이스트+10 ㎖의 추출 매체)로 추출하였다.
기준 샘플 및 테스트 샘플(사용한 테스트 계는 염 의존성임) 사이에서 염 농도를 일정하게 유지하기 위하여, 트롬빈 기준 용액(샘플을 생성함)의 1차 희석은 1 M NaCl(1:10, 후에 1+10)에서 수행하고, 모든 샘플의 2차 희석 단계는 이미다졸 완충액중에서 1:20이었다. 전체 희석율은 1:200(또는 1:220 각각)을 나타냈다.
처음 2종의 안정성 시점에서, 트롬빈 출발 용액을 이미다졸 완충액만으로 1:400 희석하였다. 그후, 응고 시간에 대한 염의 효과를 고려하였으며, 출발 용액을 상기 기재한 바와 같이 희석하였다. 제1의 안정성 시점의 결과를 보정하기 위하여, 출발 용액의 평균값을 사용하고, 차후의 안정성 시점에서 생성된 1 M NaCl 및 이미다졸 완충액에 희석하였다.
상기와 같은 방식으로 희석한 테스트 용액으로부터 계산한 트롬빈 활성은 트롬빈 회수의 계산에 대한 기준값이었다. 비교를 위하여, 트롬빈 출발 용액을 이미다졸 완충액에 전부 희석하였다. 여기서 전체 희석율은 1:400이었다.
트롬빈 회수율의 계산:
1. 테스트 샘플에서의 페이스트 1 g당 트롬빈 계산(IU/g): (결과 테스트 샘플×희석×추출 부피)/추출에 대한 페이스트의 질량
2. 테스트 실시의 개시에서 과립 물질 및 트롬빈의 고체 함유량의 총량 계산: 과립의 질량+트롬빈 용액의 고체 함유량
고체 함유량의 총량은 1회 테스트 실시에 사용된 과립 물질+테스트 실시에 사용된 트롬빈 용액의 부피의 염 함유량의 합이다.
3. 젤라틴 부피에 대한 보정: 평균 출발 용액×유동층 피복에 사용된 트롬빈 총 부피/고체 함유량의 총량
4. 출발 용액(염 조절됨)의 데이타에 대하여 정규화된 샘플의 데이타: 통계적 계산(회귀법, CL 95%)은 소프트웨어 프로그램 "미니탭 15"로 수행하였다.
결과:
트롬빈 회수에 대한 예시의 결과(%)는 72±3(3 월차); 75±6(6 월차) 및 74±6(12 월차)이었으며; 트롬빈 회수의 통계적 분석에 따라, 테스트한 피복된 과립은 안정한 것으로 간주되었다.
트롬빈 피복된 젤라틴 과립은 전체 안정성 기간에 걸쳐 전부 재구성되기가 용이하였다. 본 실시예는 트롬빈 회수에 의하면 본 발명에 의하여 얻은 과립이 안정하다는 것을 나타낸다.
3. 돼지 간 마모 모델에서의 유효성
본 실험의 목적은 돼지 간 마모 모델에서 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물의 유효성을 기존의 표준 제품(플로실 VH S/D; 박스터 헬스케어(Baxter Healthcare))과 비교하기 위함이다. 플로실 VH S/D는 적용 2 분 이내에 현성 출혈을 중지시키기 위하여 트롬빈을 전달하는 젤라틴 매트릭스이다. 이 제품은 (1) 트롬빈의 재구성 및 (2) 재구성된 트롬빈을 사용한 젤라틴 입자의 수화인 2-단계 제조를 필요로 한다. 본 발명에 의한 생성물은 1 단계에서 트롬빈 피복된 젤라틴 입자를 재구성하도록 설계되며, 생성물을 신속하게 또는 다량으로 필요로 할 때 바람직하지 않은 2-단계 제조에 대한 주요한 개선이 된다.
돼지 간 마모 모델
평균 체중이 55.0 ㎏(52.4-58.4 ㎏ 범위)인 6마리의 가축용 돼지 암컷은 오크 힐 지네틱스(Oak Hill Genetics, 미국 일리노이주 유잉 소재)로부터 얻었으며, 수술시 체중을 잰다. 도착시, 동물을 6 일 동안 격리시킨다. 수술시, 6 마리 돼지 모두는 임상적 질환의 징후를 나타내지 않는다. 귀표를 사용하여 동물을 식별하며, 식별 번호를 할당하여 참조한다. 동물은 펜(pen)에 수용된 군이다. 돼지에게 물을 자유로이 주고, 1일 1회 표준 돼지 식이를 제공한다.
돼지는 심혈관 모델로서 널리 알려져 있으며, 이러한 유형의 실험에 적절하다. 간의 복수의 커다란 엽은 상이한 테스트 항목의 직접 비교를 위하여 복수의 병변을 허용하였다.
마취 및 유체 요법
돼지에게 미다졸람(0.3 ㎎/㎏, IM)으로 약물첨가하고, 2:1 질소 대 산소 캐리어 중의 이소플루란으로 차폐-유도한다. 돼지에게 삽관하고, 분당 10-15회의 호흡수로 환기시킨다. 산소 캐리어 중의 이소플루란으로 마취 상태를 유지한다. 돼지에게 따뜻한 젖산염을 첨가한 링거액을 일정한 속도로 주입한다.
간 마모 절차
이 실험에는 돼지 간 마모 모델을 사용한다. 120개의 병변(처치군당 40개)을 평가하고 그리고 α=0.05 및 검정력(power)=90%로 80% 대 40%의 비율에서의 차이를 검출하기에 충분한 것을 목표로 돼지 6 마리를 생성한다. 각각의 시리즈를 내측, 좌측 또는 우측 엽에 구속시킨다(confide).
각각의 병변 시리즈는 사포가 고정되어 있는 핸드 드릴을 사용하여 생성된 3개의 직경 1 ㎝, 깊이 3-4 ㎜의 간 마모를 포함한다. 출혈을 평가하고, 병변은 기준 또는 테스트 물품으로 무작위로 그리고 맹검 처리한다. 기준 또는 테스트 물품은 난수 발생기를 사용하여 무작위로 정한다. 각각의 물품을 병변에 배치하고, 젖은 거즈로 2 분 동안 그 위치에서 유지하고, 처치후 지혈 2, 5 및 10 분 동안 맹검 평가한다. 과잉의 기준 또는 테스트 물품은 5 분 평가후 세척한다.
헤파린화 프로토콜
기준선 활성화 응고 시간(ACT)을 측정하고, 각각의 돼지에게 헤파린 부하량 200 IU/㎏을 투여한다. ACT가 기준선의 2배 이상이 될 때까지 ACT를 10 분마다 평가한다. ACT가 기준선의 2배 미만이거나 또는 거의 2배일 경우, 돼지를 볼루스 헤파린 투약 75 IU/㎏으로 처치하였다.
일단 기준선의 2배보다 클 경우, ACT를 20 분마다 측정한다. ACT가 기준선의 목표 2배 미만이거나 또는 거의 2배로 측정되면, 돼지에게 헤파린의 볼루스 투약 40 IU/㎏을 제공한다. ACT가 기준선의 목표 2배보다 크게 측정될 경우, 돼지를 처치하지 않거나 또는 헤파린의 유지 볼루스 투약을 제공하지 않으며, 2,000 IU/시 이하로 제한한다.
모든 헤파린은 말초 정맥 카테터를 통하여 제공된다. 모든 혈액 샘플을 목의 카테터를 통하여 채취한다. 혈압 및 심박수 기준값을 ACT 측정 시점에서 기록한다.
지혈 평가
병변 시리즈를 생성하고 그리고 처치한 후 0, 2, 5 및 10 분에서 지혈을 평가하고, 여기서 0 분은 처치전을 지칭한다. 0, 1, 2, 3, 4 및 5의 점수는 각각 출혈 없음, 스며나옴, 매우 경미함, 경미함, 중간 정도 및 심함으로 할당한다. 3개 병변 모두는 대략 동일한 시점에서 처치하여 각각 독립적으로 처치로부터 발생할 수 있는 부위 및 응고의 차이를 배제시킨다. 병변으로부터의 혈액을 필요할 경우 각각의 평가후 블로팅시킨다.
측정 및 기록
ACT, 지혈, 혈압 및 심박수는 표준의 방법에 의하여 평가한다.
통계적 분석
본 실험을 위한 샘플링 단위는 총 120개의 병변에 대하여 처치군당 40 개의 병변을 갖는 간 병변 부위이다.
복수의 로지스틱 회귀를 사용하여 처치후 2, 5 및 10 분에서 출혈 점수(0=없음, 1=스며나옴, 2=매우 경미함, 3=경미함, 4=중간 정도 및 5=심함)에 대한 처치 효과를 평가한다. 독립 변수는 처치군, 돼지, 간 엽(내측, 우측 또는 좌측) 및 초기 출혈 점수를 들 수 있다. FB/FS, 동결건조/FS, FB/동결건조 및 그의 신뢰성 간격의 효과에 대한 교차비는 처치후 각각의 시점에서 계산한다.
병변의 부위는 3개의 엽 및 돼지에 대하여 균일하게 분포되지 않는다. 엽 효과는 크지 않은 것으로 밝혀지며, 그리하여 분석은 이러한 효과 없이 재실시된다. 결론은 모델에서 엽 효과가 없는 분석을 기준으로 한다.
추가의 동물 실험
임상전 평가는 매우 엄격한(강하게 항응고 처리한) 모델에서 본 발명에 의한 건조 지혈 조성물의 효능을 플로실 VH와 비교하기 위하여 실시할 수 있다. 이러한 모델은 천자 결함으로부터 십자형으로 방사되는 4개의 추가의 절개를 갖는 5 ㎜ 총 두께의 간 천자로 이루어진다. 실험군당 동물 6 마리를 사용하며, 이들 동물을 4,000 I.U./㎏으로 헤파린화한다. 병변을 배치한 후, 재구성된 플로실을 적용하고, 2 분 동안 젖은 거즈로 약간의 가압을 적용한다. 그 후, 1차 지혈후를 평가한다. 1차 지혈이 달성되지 않을 경우, 지혈이 달성될 때까지 또는 생성물(5 ㎖)/시간(15 분)이 소모될 때까지 생성물을 다시 적용한다. 1차 종료점은 1차 지혈의 달성 여부(있음/없음) 및 지혈까지의 시간(분)이다.
1차 지혈이 달성될 경우, 동물을 수술로 닫고, 동물 24 마리를 재-출혈에 대하여 평가한다.

Claims (4)

  1. 지혈에 사용하기 적절한 생체적합성 중합체의 트롬빈 피복된 과립으로, 상기 중합체가 젤라틴이고, 상기 피복은 트롬빈을 분무된 형태로 적용하여 실시되는 것인, 트롬빈 피복된 과립.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 트롬빈의 적용은 유동층 공정으로 실시되는 것인, 트롬빈 피복된 과립.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 과립의 중앙 입자 크기가 100 μm 내지 750 μm인, 트롬빈 피복된 과립.
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