KR20010042539A - 액체매체 속의 천연 콜라겐의 멸균 방법, 획득된 멸균천연 콜라겐, 그 것을 함유하는 조성물 및 용도 - Google Patents
액체매체 속의 천연 콜라겐의 멸균 방법, 획득된 멸균천연 콜라겐, 그 것을 함유하는 조성물 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마쇄 및 전단 속도 및 온도조절을 제어하는 시스템과 액체 매체 속의 콜라겐을 교반하는 후속 단계가 장비된 이중 교차 커터를 가지는 혼합기 속의 콜라겐의 전처리를 포함하는 천연 콜라겐의 제조방법에 관한 것이다. 발명은 또한 단순 콜라겐, 특히 천연 상태의 주로 Ⅰ형의 콜라겐 그리고 특히 제약 및/또는 보조제약 및/또는 외과 및/또는 안과 및/또는 화장품용 조성물 및 그들의 응용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 콜라겐의 멸균단계를 포함하는 제조방법, 그와 같이하여 획득된 멸균 콜라겐, 그리고 조성물들 및 용도, 특히 후자(멸균 콜라겐: 역자 주)의, 제약 및/또는 보조제약 및/또는 외과 및/또는 안과 및/또는 화장품용 조성물들 및 용도들에 관한 것이다.
콜라겐 및 그의 용도들은 예를 들면, 콜라겐, Vol.1,2,3 Marcel E. Nimni., CRC Press Inc, 1988 및 효소학, Vol.144, 1987 및 Vol.82, 1982, Ed. Leon W.Gunningham과 같은 참고자료들에 기재되어있다.
콜라겐은 대부분의 인간 및 동물 조직 속에 존재하는 3-차원 구조를 가지는 분자이고, 특히 표피, 힘줄 및 태반 속에서 발견되는 것으로 잘 알려져있다.
그의 여러 가지 알려진 특성들은 특히, 습윤, 혈액 응고 및 상처치유 등이다.
그의 지혈작용을 보존하기 위하여, 예를 들면 US-A-4,515,637 서류에서 상기되는 바와 같이, 콜라겐은 그의 인체로의 투약이전에 그의 천연형태를 유지하는 것이 일반적으로 바람직하다.
또한, 그의 용도, 특히 의학적 및/또는 화장품용 용도 때문에, 콜라겐은 어떠한 오염물 {바이러스, 세균, 프리온(prion: 핵산이 결여된 느리게 감염하는 입자로서, 양과 염소 등에 일어나는 신경계 질환의 원인이 된다 - 아카데미서적 발행, 이우주 박사 엮음, 영한 의학사전 : 역자 주}도 없어야한다. 콜라겐의 멸균은 수삼년 동안 새로운 도전(콜라겐의 자연적인 원천으로 인한, 에이즈, 크로이쓰펠트-야콥 병 등의 위험)에 직면하였던 종래 기술에서 여러 가지로 시험된 바 있다.
고체 형태에 있어서의 콜라겐의 멸균 기술은 특히 FR-A-2,393,581 서류에 의한 산화 에틸렌의 용도 또는 예를 들면 EP-A-0,224,453 문서에 기재된 바와 같은 선 복사(베타 또는 감마 이온화 방사의 사용)를 포함한다. 콜라겐을 기초로한 스폰지 형의 화장용 또는 제약용 용도를 기재한 후자는, 서류에 의하면, 유화제 또는 용액 속에 결합된 용해가능 자연 콜라겐의 멸균 불가능성으로 인하여 건조 형태에서의 멸균을 권장하고 있다.
EP-A-0,664,132 서류는 산화분열에 의하여 변화된 비-교차 결합된 콜라겐을 기초로 한 수술 용도를 위한 접착 조성물을 기재하고 있다. 그 서류에 기재된 조성물의 바람직한 하나의 실시예는, 산화분열에 의한 비-교차결합 형 콜라겐 {라쿠나(lacuna)}의 멸균 분말을 제조하고, 약 60。C로 교반하면서 가열함으로써 멸균 한외여과된(ultrafiltered) 물 속에서 이 분말을 용해하는 것이다. 수행된 제어 가열의 관점에서, 콜라겐은 그 나선 구조를 상실하고 젤라틴으로 변형된다는 것이 명시되었다. 또한, 그 서류에서 선행 기술의 상태를 대표하는, 교차 결합된 콜라겐을 기초로 한 접착제 조성물은, 조작하기 용이하지 않고 응용 및 기계적 강도 문제를 가진다는 것을 설명하고 있다.
EP-A-0,67,352 서류는 있을 수 있는 프리온을 제거할 목적으로 용액 속의 콜라겐에 사용된 알칼리 처리를 기재하고 있다. 상기 프리온 들에 의한 잔류 오염물의 모든 위험부담을 피하기 위하여, 그 서류는 특히 효소 온침(digestion: 溫浸)에 의하여서이든지 또는 콜라겐 사슬을 연결하는 공유결합들의 알칼리 분열에 의하여 조직-추출된 콜라겐을 용해시킨 다음, 여과에 의하여 조직 부스러기를 제거하고 교워질을 종속시켜서 알칼리 처리로 용해시키는 것을 가르치고 있다.
FR-A-2,56,703 서류는 투명하고 생리학적인 겔, 또는 제4형 콜라겐을 기초로 한 콜라겐 용액의 제조를 가르치고 있다. 그러나, Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ 형 콜라겐은 실제로 중성 pH에서 불용성이기 때문에 불투명 현탁액의 제조만을 허용하며, 따라서 그들을 항원 및/또는 독극물로 만드는 것 같은, 콜라겐 분자의 화학적 변경에 의존하지 않고 투명하고 생리학적인 겔을 제조하기 위하여 그들을 사용하는 것은 불가능하다는 것이 상기된다.
이러한 종래 기술의 지식과 연구작업에 의한 조사는 본 발명자가 I형의 특색에서, 멸균 천연 콜라겐의 제조에서 아직 이 날까지 남아있는 다음의 난점들과 문제들을 설명 가능하게 한 바 있다 :
*조작하기
-여과, 특히 액체 매체에서 종래의 천연 콜라겐의 직접 여과의 절차에서 여과를 수행하는데 기술적 속박을 강제하는, 천연 콜라겐의 고 점도.
*변성(Denaturation: 變性)
-그 구조의 전체 또는 부분의 손실 그리고/또는 예를 들면 재흡수(resorption) 또는 기계적 강도 또는 습기 부여와 같은 유익한 특성들의 손실을 초래하는, 각종 통상의 멸균 처리중의 천연 콜라겐의 부분적 또는 총체적 열(heat) 변성.
-예를 들면, 항생제와 같은, 콜라겐과 더불어 용액 속에 화합될 유리한 활성 요소들의 열화를 초래하는 그리고/또는 그 것을 상업 용도로 부적합하게 만드는 두개의 상으로 분리하도록 천연 콜라겐을 기초로 한 종래의 겔을 초래하는, 선 복사(이온화 복사)에 의한 또는 산화에틸렌을 가지고 멸균.
-지속적 알칼리 처리에 의한 변성.
*독성 및/또는 오염(바이러스들, 프리온 들)
-이런 수단에 의하여 멸균된 제품에서 잔류 산화에틸렌의 흔적의 존재 / 원 출발 콜라겐 속의 오염물들의 존재.
*모순성(양립 불가성)
-예를 들면, 항전염성 약제와 같은, 중성 pH로 용해 가능한 유리한 활성 원소들과 산성 매체로 용해 가능한 콜라겐 사이의 pH 모순성.
*약초 처방
-섬유질 및 불균질 외관을 가지는 천연 콜라겐을 기초로 한 제법의 불만족스런 표현.
-그들이 기도된 용도가 부적합하게 주어진, 생물학적 접착제의 종래 제법의 표현(예를 들면, 사용준비가 되지 않고 제조에 너무 긴 시간을 요하는 제법).
이와 같이, 본 발명의 목적은 상술한 난점들을 극복하고 상술한 문제들을 해결하는 것으로서, 특히 액체 매체 속의 콜라겐의 멸균과 동시에 그의 천연 형태를 보존하는 것이며, 기타 문제들은 아래에 설명한다.
본 발명의 과제는 이와 같이 온도조정기를 가지며 교반 속도와 전단(shear)율을 제어하는 시스템이 장비된 이중 교차 커터를 가지는 혼합기 속에서 콜라겐을 처리하는 단계와, 액체 매체속에서 콜라겐을 멸균하는 후속 단계를 구비하는, 천연 형태로 콜라겐을 제조하는 방법이다.
본 발명의 과제는 또한 멸균 콜라겐, 특히 주로 Ⅰ형의 콜라겐, 천연 형태로 그리고 오로지 활성 요소로서 그 것을 함유하거나, 또는 제약, 보조제약, 외과, 안과, 및/또는 화장품용 관점에서 수락 가능한 유리한 기타 물질들과 화합한, 인간용 및/또는 수의학적 용도를 위한 조성물들이다.
본 발명의 과제는 또한 인간 또는 동물 몸체의 제약, 보조제약, 외과, 안과 및/또는 화장품용 처리를 위하여 기도되는 조성물의 제조에 있어서 발명에 의한 콜라겐의 용도이다.
이러한 과제들 및 기타는 다음의 상세 설명을 읽음으로써 이 기술분야의 당업자에게는 명백해질 것이다.
현재 이용 가능한 멸균 콜라겐의 제조방법들은, 이미 상술한 실행의 문제들을 제기하며, 이날까지 실제로 갖지 않는, 단독의 액체매체 속에서 또는 다른 활성 요소들의 존재 하에서, 수행하기 단순하고, 획득된 콜라겐의 천연 성질과 멸균성을 특별히 효과적으로 보장하고, 따라서 그의 유익한 특성들을 보존하는, 콜라겐의 직접 멸균을 허용하였다.
이와 같이, 본 발명은 이러한 목적들을 달성하였으며, 멸균이전에 DITO-SAMA 175 (LA BOVIDA)의 상표로 판매되고 프랑스의 J.F.I. Grauhet 회사에 의하여 수정 변경되고, 예를 들면, 온도제어시스템이 장비되고, "커터 혼합기"와 같은 혼합기 속에서의 기계적 전처리와, 용해되고 정제되고 선택적으로 펩신화된, 비멸균 천연 콜라겐의 추출의, 단계를 구비하는 콜라겐의 제조방법에 관한 것이다. 이 전처리 단계는 가장 놀랍고도 뜻밖으로, 콜라겐의 액체 형태에서의 멸균과 그의 천연 형태의 보존을 허용한다.
바람직하기로는, 그와 같이 제조된 콜라겐은 거의 Ⅰ형의 콜라겐이다.
그와 같이하여 제조된 주로 Ⅰ형의 콜라겐은 무균이고 비천연적 형태, 즉, 교환되지 않은 제2차 및 제3차 구조를 가지며, 멸균 후일지라도 보존된 모든 그의 유익한 특성들을 갖는다.
본 발명에 의한 콜라겐은 후에 상술하는 대단히 많은 응용들에서 유용하며, 특히 :
*인간 및 수의학적 의약 응용들, 즉 :
제약적 응용들
보조제약적 응용들
안과적 응용들
외과적 응용들
-화장품적 응용들 등이다.
이 것은 그 자체로, 즉, 어떤 다른 활성 요소들 없이, 예를 들면 멸균 청결 용액의 형태로, 사용될 수 있는데,
-주사 가능한(injectable) 배합조제용으로
-또는 생물학적 접착제로서
그리고 후에 상술하는 기타 형태로 이다.
그 것은 화합에서의 조성물에서 사용될 수 있는데,
-낮은 pH 에서, 후자의 즉각적인 방출을 위한 다른 활성 요소들을 위한 매개체로서 이다, 이 다른 활성 요소들은 예를 들면 트롬빈(혈액 응고 효소), 항전염제, 예를 들면 메트로니다졸, 항생제, 특히 겐타마이신과 같은 마크로리드, 페플록사신과 같은 플루오로키놀론, 항염제, 예를 들면 아실카르복실 또는 옥시캄 유도체 스테로이드 또는 비스테로이드 항염제, 안티미코틱 제제 및 성장 인자들, 특히 소마토트로핀과 같은 골 성장 인자들 및 EGF와 같은 표피 성장 인자들 등으로 구성되는 그룹으로부터 유리하게 선택된다.
그러나, 어떤 특정 용도에서, 예를 들면 안과에서 또는 글리코펩티드 항생제 반코마이신과 같은, 산성 pH와 양립 가능한 활성 요소들과 결합하는 의학적 조성물들의 경우에 있어서, 꼭 이 두 예들을 거증하기 위하여서는, 명백히 콜라겐을 중성 pH로 가지는 것이 바람직하다.
예를 들면, 응고 인자들과 같은 활성 요소들의 지속적 방출을 위한 매개체로서, 또는 후자의 활성 및 기계적 동작의 조합이 구해졌을 때, 콜라겐을 중성 pH로 가지는 것도 역시 유리할 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 의한 콜라겐을 사용하는 것이 또한 특히 유리하다.
-또는 후술하는 특정 응용들에서 산성 pH 및 중성 pH의 두 개의 먼저 번 조합을 층 배열된 고체 형태로 조합함으로써.
본 발명에 의한 콜라겐의 대단히 많은 표현들의 예들의 방법에 의하여, 다음과 같이 설명이 이루어질 수 있다 :
-액체 형태: 겔, 특히 주사가능 겔, 점적(drop), 포말, 분무,
-의사고체 형태: 필름, 시트, 막, 밴드 또는 헝겊 등.
-고체 형태: 분말, 라미네이트된/층배열된 스폰지, 필름, 막, 실, 봉합사 등.
제약 또는 화장품의 조성물, 특히 습윤 조성물에 있어서 본 발명에 의한 멸균 콜라겐의 산성 및 용해성의 특성들을 이용하는 것 또한 가능하다.
예를 들면, 콜라겐을 저 pH로 그리고 발명의 방법에 의하여 획득된 의사고체 형태로, 단독으로 또는 비타민 E 또는 비타민 C와 같은 다른 활성 요소와 조합하여, 특히 표피상의 조직 습윤제로서 그리고 안면 마스크의 활성 요소용 매개체로서, 사용하는 것이 가능하다.
이러한 표현들 및 기타는 이 설명의 잔여 부에서 설명될 것이다.
본 발명의 문맥에서,
"천연 콜라겐"이라는 용어는 : 원래의 구조에 수정변경을 겪지않은 콜라겐로서, 그의 폴리펩티드 사슬들이 보존되고(텔로펩티드들을 포함하여) 분자의 나선구조가 원래대로 남아있는 것을 의미한다.
"아텔로펩티드 콜라겐"이라는 용어는 : 예를 들면, 트립신, 파파인 등, 또는 그의 텔로펩티드들의 제거로 유도하는, 또는 일층 더 좋은 펩신과 같은 콜라제네이즈(콜라겐에 있는 펩티드결합의 가수부해를 촉매하는 효소-역자 주) 이외의 프로테올리틴 효소를 사용하는 효소 분해에 의하여 제한된 프래테올리시스를 겪은 콜라겐을 의미한다. 물론, 그 것이 천연 형태이면, 그 것은 삼중나선 구조를 유지한다.
"멸균 콜라겐"이라는 용어는 : 세계보건기구, 유럽 약전 및 합중국 약전(USP 22)의 표준에 의하여 멸균(즉, 관계관청에 의하여 인정된 표준에 의한 미생물학적 분석 후의 증명된 멸균)된 콜라겐을 의미한다.
"액체 콜라겐"이라는 용어는 : 용액 속의, 또는 현탁액, 분산제 또는 겔의 형태의 콜라겐을 의미한다.
"의사고체 콜라겐"이라는 용어는 : 흐르지 않고, 75%의 물을 함유하는 간결한 균질의 덩어리를 형성하는 겔의 형태의 콜라겐을 의미한다.
"고체 콜라겐"이라는 용어는 10% 내지 25%이상의 물을 함유하지 않고, 예를 들면, 분말, 필름, 스폰지, 막 등의 고체형태로 될 수 있는 콜라겐을 의미한다.
"중합 력을 가지는 천연 콜라겐"이라는 문구는 : 본 발명에 의한 방법의 변형에 의하여 제조된 천연 콜라겐로서, 액체 형태의 또는 고체 형태로부터 한번 용해된, 37。C이상의 고 온의 유체 상태를 가지는, 천연 콜라겐을 의미한다. 그 것은 균질 괴(塊)로 변형되며 약 37。C 이하 또는 동등의 온도에서 "의사고체" 형태이다. 그와 같은 콜라겐은 물론 자연에서 마텔로펩티드일 수 있다.
"용해시켜 정제된 추출물"이라는 문구는 : 황회(黃灰) 함량이 일반적으로 2%이하이고 지질류 함량이 일반적으로 1%이하이고, 12% 내지 13.9%의 히드록시프롤린과 17% 내지 18.7%의 총 질소를 포함하고, 95,000 Da 이하의 트립토판 또는 폴리펩티드 사슬들의 traoc을 함유하지 않는, 낮은 pH (1.5 내지 6.5, 통상적으로 3 내지 6, 일층 더 좋기로는 4 내지 5)의 비멸균 콜라겐 추출물을 의미한다.
그와 같은 추출물은 송아지 또는 토끼 가죽과 같은 건조 석회 처리된 생 가죽으로부터, 그리고/또는 연결 조직 특히 오징어, 염소, 돼지, 양, 말, 토끼, 사슴, 타조, 생선 등으로부터, 또는 건조 또는 생 동물의 뼈, 각막 또는 심지어 힘줄(예를 들면 타조 아킬레스 건), 그렇지 않으면 정제된 콜라겐 섬유 또는 분말로부터, 획득될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 유용한 추출물은 요약하여 다음의 제 단계를 포함하는 일련의 처리에 의하여 제조된다 :
석회처리/ 머리털 제거/ 세척/ 탈 석회/ 표피 및 피하조직의 제거/ 절단/ 회전-건조/ 1N 가성소다속에 25。C에서 12시간동안의 침지/ 가성소다를 총체적으로 제거하기 위한 세척/ 필름으로 절단/ 0.01%의 트리톤 X100 의 욕 속에서 탈지/ 선택적으로 K2HPO4의 욕 속에서 아미노글리칸의 제거/ 세척/ 회전-건조/ 순수로 세척/ 회전-건조/ 1O2M 아세트 산, 모노클로로아세트 산, 또는 구연산 속에서 산화/ 선택적으로 콜라겐 추출물의 희석.
추출물은 수용액, 현탁액, 분산액, 겔 또는 풀 등의 형태로 될 수 있다.
본 발명의 방법은 여러 가지 형 즉, Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ형 콜라겐 등에 적용될 수 있다. 그러나, 이하에서, 그리고 순전히 비-제한적 설명의 방법에 의하여, "콜라겐 추출물" 및 "콜라겐"이라는 용어는 특별히 표시되지 않는 한, 대부분 Ⅰ형의 콜라겐 추출물 또는 콜라겐에 관한 것이다.
이와 같이, 본 발명의 맥락에서, 콜라겐 추출물은 즉,Ⅰ형 콜라겐의 90%이상을 함유하는 주로 Ⅰ형 콜라겐로 구성된다, 추출물은 또한 예를 들면 염화나트륨에 의한 투석, 원심분리 및 차동 침전의 공지 기술에 의하여 Ⅲ형 콜라겐의 제거를 계속함으로써, 총체적으로 Ⅰ형 콜라겐을 구성할 수 있다.
Ⅰ형 콜라겐은 α1(I)2라 부르는 두 개의 동일한 폴리펩티드와 α2(I)1이라 부르는 폴리펩티드 사슬의 삼중나선의 결합으로 구성된 285,000 달톤의 고분자량 중합체이다. 그 것은 원섬유 콜라겐(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, 및 Ⅴ형)의 족(family)에 속한다.
콜라겐은 그의 원형, 그 것으로 유도하는 추출방법, 및 그 의 교차결합된 또는 비-교차결합된 형태 등에 의존하는 변성 첨두치를 가진다. 비-교차결합된 형태에서, 변성 첨두치는 35 내지 45。C이다.
주로 Ⅰ형의 콜라겐은 전기영동에 의한 사슬들의 이동 후에 폴리아크릴아미드 겔 상에서 수행된 밀도 계측에 의하여 측정될 때, 0.48 내지 0.52의 비율의 α2(I)1/α1(I)2를 가진다.
이 추출물 및 선택적으로 존재하는 펩신의 바이러스 불활성은 13 이상 또는 동등의 pH 및 2.5 이하 또는 동등의 pH의 버퍼 용액을 교대로 통과하는 화학적 처리에 의하여 수행될 수 있다. 3%의 황화나트륨과 화합된 4%의 수산화칼슘의 욕 속에 담그고, 이어서 2%의 염화암모늄과 화합된 0.5%의 베타바이설파이트 나트륨의 2차 욕 속에 담그는 것과 같은, 그들 자체내에서 알려진 처리가 일반적으로 수행된다.
펩신의 선택적 중화는 예를 들면 FR 2,586,703 서류에 기재된 바와 같이, 6.8 내지 7.4로 되돌아가는 pH를 가져오는 나트륨 처리에 의하여 수행된다.
마찬가지로, 소과(bovine)의 스폰지형 뇌질환에 책임이 있고, "프리온"이라고 불리는, 있을 수 있는 약제의 제거는, 또한 예를 들면, WHO 세계보건기구 (WHO/COS/VHP/92,104) 및 1991년 12월 11일자 유럽공동체의 지침서에 기재된 바와 같이, 공지의 방법으로 수행될 수 있다. 이와 같이 이러한 제거는 25。C에서 1 시간 내지 48 시간동안 1N 수산화나트륨의 용액에 의한 처리, 또는 25。C에서 최소 1 시간동안 수산화나트륨에 의한 처리로 구성될 수 있다.
제1 측면에 의하면, 본 발명의 과제는 이와 같이 더 정밀하게, 1 분 내지 60 분, 통상적으로는 15 분 내지 40 분, 바람직하기로는 10 내지 20 분 동안, 100 내지 10,000 rpm, 일반적으로는 500 rpm 내지 7000 rpm, 바람직하기로는 1000 rpm 내지 5000 rpm의 교반 속도로, 동시에 온도를 조절하면서, 이중 교차 커터를 가지는 혼합기 속에서 상기 추출물을 혼합하고 전단한 다음, 상기 추출물을 멸균한 결과, 천연 형태의 멸균 콜라겐이 획득되는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는, 비멸균 천연, 선택적으로 아텔로펩티드, 콜라겐의 용해시켜 정제된 추출물로부터 콜라겐을 제조하는 방법이다.
이와 같이하여 획득된 교워질은 액체, 겔, 의사고체 또는 고체의 형태로 될 수 있다.
유리하게도, 제1 실행 변형에 의하면, 그리고 추출물이 통상적으로 펩신화되지 않으면 (이후 간편하기 위하여, "변형 1"은 특별히 지정되지 않으면, 추출물이 펩신화되지 않은 발명의 방법의 실시예를 말한다), 항상 제어되는 온도는, 대체로 40 내지 50。C를 넘지 않으며, 또는 교차결합제의 존재 하에 60 내지 80。C까지이다 (이 변형의 대체물인 또 다른 실시예에 의하며, 후에 상세히 설명한다).
바람직하기로는, 본 발명의 방법의 변형 1에 의하면, 추출물이 펩신화되지 않았기 때문에, 그 온도는 실온으로부터 40。C 내지 50。C 까지 점진적으로 증가되어 상기 혼합기에 도달하며, 동시에, 이 단계에서 최초 교반 속도를 500 rpm 으로부터 상승시켜 5000 내지 7000 rpm 까지 도달하는 동안, 각 점도 증가의 상(phase)에서, 추출물의 희석이 수행된다. 콜라겐은 선택된 고 점도로 이와 같이 유지되는 동시에, 그의 농도를 감소시킨다. 유리하게도, 상기 고 점도는 17,000 내지 20,000 cps 이다.
예를 들면, 상기 최대 온도가 42 내지 44。C 이면, 상기 추출물은 상기 멸균 단계 이전에 그대로 있도록 방치된다.
멸균 후에, 그와 같이 제조된 콜라겐은 그의 천연 형태를 보존하였으며, 특히 탄력 및 기계적 강도 등의 개량된 특성들을 얻었다.
바람직하기로는, 상기 혼합기 속의 상기 추출물은 3。C 내지 5。C의 단계에서 실온으로부터 적어도 40 내지 50。C의 온도까지 이르게되는 동시에, 교반 속도를 증가시켜서, 500 내지 1000 rpm의 단계에서, 1500 rpm 내지 7000 rpm, 바람직하기로는 5000 rpm의 속도에 도달하도록 한다.
온도의 돌연한 증가는 그의 탄력 특성을 충분히 증가시키지 않고 콜라겐을 잠정적으로 변성시키기 때문에, 단계들에서 온도를 상승시키는 것은 사실상 중요하다. 이 온도이하의 후속 여과는 곤난하게 만들거나 또는 불가능하게까지 하기 때문에, 이 온도는 적어도 40。C 까지 이르게 된다.
이미 설명한 바와 같이, 선택된 고 점도를 더 잘 제어하는 동시에 콜라겐 농도를 감소시키도록, 단계들에서 교반 속도를 증가시키는 것도 역시 중요하다.
추출물 속의 콜라겐 농도는 0.001% 내지 15%, 일반적으로 0.1 내지 10%, 바람직하기로는 3 내지 6%이다.
상술한 바와 같이, 상기 혼합기 속의 온도는 글루타르알데히드와 같은 교차결합제와 히드라진과 같은 아질(azyl), 또는 콜라겐과 양립 가능한 임의의 기타 교차결합제의 존재 하에 80。C 정도로 높게 될 수 있는 더 높은 값에 도달할 수 있다. 이와 같이 "교차 결합된" 콜라겐은 결국 약 40 내지 50。C까지 될 수 있는 더 높은 설정 온도를 가지며, 8주 내지 12주 정도 될 수 있는, 비-교차 콜라겐에 비하여 더 길고 생생한 재흡수 시간을 가진다.
본 발명에 의한 방법의 이 변형의 특정 실시예에 의하면, 점성 액체의 형태로 멸균 천연 콜라겐을 획득하는 것으로 구성되며, 다음의 절차가 수행된다 :
- 토끼 가죽이나 타조 아킬레스 건으로부터 추출된, 비멸균 천연 콜라겐은 약 10 내지 15%의 충분히 높은 농도로 제조된다.
- 비멸균 천연 콜라겐의 추출물은 500 내지 1000 rpm의 중간 속도와 약 20。C의 온도에서 교반되어 이미 설명한 이중 교차 커터를 가지는 혼합기 속에서 전단된다.
- 추출물의 점도를 크게 증가시키는 효과를 가지는, 회전속도 및 전단율은 단계들에서 증가된다. 이 점도는 7000 cps 내지 20,000 cps의 값을 가질 수 있다. 1500 cps로부터, 추출물은 실질적으로 탄력적 외관을 가지며, 혼합기내의 그의 교반과 전단을 극도로 곤란하게 만든다.
- 점도 증가의 각 상에서, 추출물의 희석은 주사용 물(WFI) 또는 102M 구연산을 첨가함으로써 수행되며, 혼합기내의 교반 속도와 온도는 약 20,000 cps의 매우 높은 점도가 획득될 때까지 단계들에서 증가된다.
- 이런 작용은 여러 번, 바람직하기로는 35。C의 온도, 3000 내지 5000 rpm 및 약 3 내지 6%의 콜라겐 농도가 도달될 때까지, 네 번 내지 다섯 번 반복된다.
- 산출물은 이 35。C의 온도와 이 3000 내지 5000 rpm의 속도로 수 분, 바람직하기로는 3 내지 5분 동안 유지된다.
- 혼합기 속의 온도는 40 내지 50。C, 비-교차결합 콜라겐의 경우에 바람직하기로는 40 내지 45。C에 도달될 때까지 증가된다. 이 온도에서, 약 40 내지 100 cps의 점도의 점적(drop)을 가지는 추출물의 액화는 가장 놀랍게 관찰된다.
- 상기에 설명한 바와 같이 제조된 콜라겐은 약 40μ 내지 100μ의 유공성을 가지는 막을 통하여, 40 내지 50。C의 제어된 동작 온도로, 즉시 충분히 여과된다.
다음에 그 것은 바람직하기로는 40 내지 50。C의 제어된 동작 온도에서, Millipore 회사에서 판매하는 Millidisck 막과 같은, 0.22μ의 유공성을 가지는 막을 통하여 절대적 여과에 의하여 멸균된다. 40 내지 50。C의 온도에서의 여과시간은 1 시간, 더 좋게는 10분 내지 20분을 넘지 않도록 선택된다. 멸균을 수행하는 것도 역시 가능하며, 또한 바람직하기로는, 0.5% 내지 50%, 그리고 바람직하기로는 콜라겐의 건조 중량에 대하여 중량 비로 5% 내지 15%의 충분히 여과된 추출물의 최종 농도로, Soproper의 이름 하에 Air Liguide 회사에 의하여 제조된, 과아세트 산을 첨가함으로써 멸균을 수행하는 것도 역시 가능하다. 이 멸균제의 중화는 과아세트 산의 1 g 당 2 내지 20 g, 더 바람직하기로는 과아세트 산의 4 g 내지 12 g/g의 비율로 티오설패이트 나트륨을 첨가함으로써 수행된다. 과아세트 산에 의한 멸균을 위하여 소요되는 접촉 시간은 실온에서 1 시간 내지 24 시간, 바람직하기로는 2 시간 내지 4 시간이다.
의사고체 겔의 형태로 천연 콜라겐을 얻는 것을 구성하는, 본 발명에 의한 방법의 이 변형Ⅰ의 또 다른 특정 실시예에 의하면, 콜라겐 농도가 0.5% 내지 10%이기 때문에, 2.5 Mrad (베타 또는 감마 이온화 복사)의 조사량의 직접적인 방사에 의하여 멸균하는 것도 역시 유리하다. 놀랍게도, 의사고체 겔이 간결하고 균질하게 잔존하기 때문에, 종래의 겔과는 다르게 두 개의 상으로의 분리가 일어나지 않으며, 그의 물리 화학적 특성과 중합 력을 보존한다는 것이 관찰된다. 이 방법으로 멸균된 의사고체 겔은 액체 또는 고체 조제들, 특히 스폰지, 분말, 필름, 막, 헌겊 등의 예들의 방법에 의하여 인용되는 조제들을 위하여, 응고인자, 항생제, 항균제 등과 같은, 이온화 복사에 예민한 멸균 활성 요소들과 화합하도록 유리하게 액화될 수 있다.
이 멸균 방법이 본 방법의 변형 1에 의하여 획득된 콜라겐의 고체 조제 시에 사용되면, 그리고 그 자체 상에 있거나 또는 이온화 복사에 저항적이고 본 서류에서 인용된 치료력 있는 급(class)으로부터 선택된 활성 요소들과 화합되면, 물리 화학적 특성들 또는 중합의 변경 및 콜라겐의 이런 형태의 접착력은 일어나지 않는다.
이 변형 1에 의하면, 발명에 의한 방법은 또한 중화 단계를 포함할 수 있다. 중화는 멸균 단계 이전 또는 이후에 수행된다. 이 중화는 예를 들면, pH를 6.8 내지 8.2, 바람직하기로는 7.0 내지 7.4로 조정하기 위하여, 수산화나트륨을 가지고 수행된다. 가장 놀랍게도, 이 점성 액체 형태 속에서 40 내지 50。C에서의 콜라겐의 중화는 콜라겐의 어떠한 침전도 초래하지 않는다는 것이 주목된다. 추출물은 깨끗한 또는 반투명의 점성 액체형태로 남아있으며, 낮은 pH의 콜라겐과 똑같은 상태 하에서 신속하게 굳어진다. 콜라겐을 기초로한 겔, 또는 반코마이신을 가지는 콜라겐의 조합과 같은 어떤 처방의 제품은 중성 pH의 콜라겐의 침전 때문에 이 날까지 방지되어왔기 때문에 대단히 유리하다.
이미 설명한 종래 기술에 의하여, 발명의 콜라겐 분자의 분석들은 그와 같이 중성화된 콜라겐의 1차, 2차 및 3차 구조의 완전성을 확인한다.
변형 1에 의하여 획득된 콜라겐의 특성들 :
가장 놀랍게도, 본 발명의 방법의 제1 변형에 의하여 멸균된 콜라겐은 그의 천연 형태를 보전하였다는 것이 주목된다.
40 내지 50。C의 온도에서, 그 것은 점성 반투명 액체이다.
그의 점도는 일반적으로 20 cps 내지 300 cps, 바람직하기로는 30 내지 200 cps, 더 좋기로는 40 내지 100 cps까지 변화한다.
그의 pH는 일반적으로 1.5 내지 6.5, 바람직하기로는 2 내지 5 그리고 더 좋기로는 3 내지 4 이다.
그의 농도는 일반적으로 0.001 내지 15%, 바람직하기로는 0.1 내지 10% 그리고 더 좋기로는 3 내지 6%이다.
그 것은 38。C이하 또는 동등의 온도에서 매우 신속하게 굳어진다. 그 것은 지혈 접착제의 주목할만한 접착 특성을 가지는 의사고체 형태를 취한다. 약 38。C의 온도에서의 그의 굳어지는 시간은 5%이상 또는 동등의 농도에서 1분 이하, 3% 내지 4%의 농도에서 1분과 2분 사이, 2%이하의 농도에서 약 3분이다.
획득된 천연 멸균 콜라겐도 역시 다음과 같은 다른 중요 성질들 또는 특성들을 가진다 :
- 대체로 0.48 내지 0.52의 α2(I)1/α1(I)2비율인, Ⅰ 형의, 90% 또는 그 이상을 함유하는 콜라겐
- 80%이상의 물 함유량
- 겉모양: 약 38。C이상의 온도에서 액체이고 만지기에 끈적끈적하며; 약 38。C이하의 온도에서 의사고체의 간결 및 균질 겔화된 괴(塊)
- 총 질소: 17.0% 내지 18.7%
- 히드록시프롤린: 12% 내지 13.9/%
- 분자량〈95,000 달톤의 트립토판, 아미노글리칸 및 폴리펩티드 등이 없음
- 리피드 〈 1%
- 황 회 〈 2%
- 변성 첨두치: 차동 자기(記)온도계로 측정된, 38。C 내지 45。C
- 접착력
- 중합력
- 실온에서 보존
- 즉각적인 사용 준비
이와 같이, 본 발명의 과제는 또한 상기한 특성들을 가지는 콜라겐이다.
본 발명에 의한 방법의 이 변형 1에 의하여 획득된 콜라겐을 기초로한 제법 및 용도 :
이미 설명한 바와 같이, 산성 또는 중성 pH 에서의 발명에 의한 콜라겐은 중합력 및 주목할만한 접착성을 가진다. 그의 지혈 및 재흡수 특성과 결합된 후자는 재호흡 가능한 지혈 접착제의 품질을 그 위에 수여한다.
발명의 콜라겐은 바람직하기로는 유리로 만들어진 2 내지 5 ml의 시린지 또는 약병(vial)에 분배되며, 0。C와 38。C사이, 더 좋기로는 실온에서 중합하거나 또는 설정하도록 허용하는 온도로 유지된다.
발명에 의한 이 재호흡 가능한 지혈 접착제의 또 다른 유리한 형태는 건조한, 분말화된 또는 스폰지 형태이다. 이 형태는 그 사용 전에 전처리가 필요치 않다.
그와 같은 형태를 얻기 위하여서, 점성 형태로 얻어진 발명의 콜라겐은 예를 들면 동결건조를 하게된다.
발명의 액체 형태의 콜라겐은, 무균 상태 하에서, 1 내지 20 mm, 바람직하기로는 2 내지 10 mm, 더 좋게는 3 내지 5 mm의 두께를 가지는 동결건조물들로 유도하는, 용기(동결건조 접시)속에 골고루 분배된다. 획득된 동결건조물은 크림색이고 약간 탄력적인 필름-형성 양상을 가진다. 그 것은 1% 내지 25%, 바람직하기로는 5% 내지 15%의 물 함량을 가진다. 동결건조물들은 마쇄(磨碎:grinding)되어서 선택된 작은 입자 사이즈의 분말이 된다.
분말 조제를 위하여서는, 더 좋은 분무를 확보하도록, 약 3 내지 6% 또는 그 이상의 동결건조 이전의 콜라겐 농도를 갖는 것이 바람직하다.
마쇄 후의 분말은 이중 마개를 가지는 멸균 폴리에틸렌 약병, 또는 멸균성이 유지되고 출혈 표면 위에 분무하는 것을 용이하게하는 또 다른 용기 속에 분배될 수 있다.
스폰지의 경우에, 콜라겐 농도는 비교적 낮아야하며, 바람직하기로는 1 내지 2%이어야한다.
필름형성 스폰지는 동결건조 후에, 이중 포대나 열-접착으로 봉해진 발포 포장 속에, 개별적으로 포장될 수 있다. 그들은 예를 들면, 형상이 사각, 삼각 또는 원형일 수 있으며, 용도에 따라 1 cm 내지 30 cm의 일 측변 길이 또는 직경을 갖는다.
상술한 두 건조 형태의 작용은 이미 설명한 액체의 그 것과 비슷하다. 그러나, 필름-형성 스폰지도 역시 출혈시 및 풀 속에서 호흡할 시, 특히 복부이면, 종종 생명이 걸려있는 기계적 작용을 발휘한다.
이 접착제는, 그의 형태가 무엇이든 간에, 특히 점성 액체, 의사고체, 필름-형성 스폰지 또는 분말은, 활성 요소 예를 들면 지혈{예를 들면, 트롬빈(혈액응고효소), 피브리노겐(혈액응고단백질), XII 요소, 등)을 촉진하는 데 수반되는 응고 요소들, 또는 특히 골 수술의 경우의 항생제와 같은, 특히 제약 활성 요소들과 결합될 수 있다.
그 것이 응고 요소를 함유하면, 이 접착제는 예를 들면, 폴리올들(예를 들면 글리세롤, 또는 알킬렌 기가 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 1 내지 4 탄소 원자를 기지는 폴리알킬렌 글리콜) 또는 모노-, 디- 또는 폴리사카리드들(글루코즈 또는 수크로즈와 같은)과 같은 안정제와 유리하게 결합될 수 있다.
발명의 방법의 변형 1에 의한 콜라겐의 점성 액체 형태로부터 얻은 다른 조제와 같이, 다음과 같이 설명이 이루어질 수 있다 :
외피의 국부적 사용, 또는 특히 3도 화상을 가지는 환자뿐만 아니라, 화장품 용도를 위한 습윤 마스크용으로 적합한 반흔잔존치유(cicatrizing) 분무를 위한 활성 요소용 매개체로서의 의사고체 헝겊 조각.
헝겊조각은 하나 이상의 항생제, 항염제, 방부제, 항균제, 및 항진균제, 그리고 기타 생리학적 및 제약상 활성 물질, 특히 살리시클린 산 또는 니코틴 등을 합체할 수 있다. 이 활성 요소들은 유화가 획득될 때까지 40。C 이상의 온도로 첨가된다. 혼합물은 탈-가스되어 예를 들면, 계량 펌프와 같은 압력 하의 시스템에 의하여 추진되어서, 밀봉된 포장(예를 들면, 발포제 또는 폴리에틸렌 필름 등)속으로 분배된다. 실온까지 액체를 냉각한 후에, 가열-밀봉에 의하여 포장이 봉함된다.
헝겊 에서 사용된 콜라겐 농도는 1 내지 8%, 바람직하기로는 2 내지 5%이다.
그들이 존재하게 되면, 항생제는 콜라겐의 항생제/mg의 mg으로 다음의 농도를 가진다.
겐타마이신: 0.01 내지 2 mg/mg, 더 좋게는 0.1 내지 0.7 mg/mg 그리고 바람직하기로는 0.15 mg/mg 내지 0.5 mg/mg.
반코마이신: 0.01 내지 2 mg/mg, 더 좋게는 0.1 내지 0.7 mg/mg 그리고 바람직하기로는 0.15 mg/mg 내지 0.5 mg/mg.
페플록사신: 0.01 내지 2 mg/mg, 더 좋게는 0.05 내지 0.5 mg/mg 그리고 바람직하기로는 0.075 mg/mg 내지 0.25 mg/mg.
헝겊의 두께는 1 내지 5 mm 또는 더 두꺼운 범위일 수 있다. 그러나, 1.5 내지 2.5 mm 두께의 헝겊이 바람직하다.
길이 및 너비는 상상되는 용도에 따라 조정된다.
본 발명에 의하여 획득된 헝겊은 의사고체 형태를 가지며, 요굴성이고, 강하며 고도로 수화되고(hydrated)(80%이상의 물 함량), 반투명 외관을 가진다.
그 것은 내부 또는 외부 조직 표면에, 그들이 손상되었거나 건전하거나에 상관 없이, 용이하게 도포된다. 외부 표피 용도의 경우에, 헝겊은 조직 표면에 접착하여 그 위에 유지되는 불침투성 저-아레르기성 접착제 위에 고정될 수 있다.
마스크는, 예를 들면, 비타민(C, E, 등)과 같은 활성요소, 또는 염화 벤잘코늄과 같은 계면활성제 또는 글리세롤과 같은 습윤제와 결합된 콜라겐을, 그 자체 위에, 또는 균일한 두께의 균질 필름을 획득가능하게 만드는, 예를 들면 느리게-움직이는 콘베어 벨트 위에, 쏟아부음으로써 획득된다. 냉각 후에, 그 것은 의사고체 형태로 적당한 치수로 절단되어서, 밀봉된(예를 들면, 내부 폴리에틸렌 라이닝을 가지는 알미늄으로 만든) 빽속에 포장된다.
그러한 마스크의 제조에 유용한 콜라겐 농도는 일반적으로 0.2 내지 3%, 더 좋게는 0.5 내지 2% 그리고 바람직하기로는 1 내지 1.5%이다.
형상과 치수는 제한되는 법이 없다. 안면 마스크는 통상적으로 A4 형의 시트의 형상과 치수를 가진다. 두께는 일반적으로 0.5 내지 3 mm, 바람직하기로는 1 내지 1.5 mm이다.
마스크는 의사고체 형태를 가지며, 매우 요굴성이고, 접촉에 유연하고 반투명이며, 고도로 수소화되었다(97%이상의 물 함량). 그 것은 매우 용이하게 피부에 도포된다. 하나 또는 그 이상의 염료와 콜라겐과 양립가능한 다른 활성 요소가 첨가될 수 있다.
분무는 헝겊에 대하여 설명한 그 것들과 같은 농도와 같은 조합으로 콜라겐 및 활성 요소를 함유한다. 그 것은 유리나 폴리에틸렌으로 만들어진 단일회분 약병이나 5 내지 25 ml의 분무기 속에 유리하게 포장된다.
사용하기 이전에, 실온에서 중합된 형태에 있는 콜라겐은 물 욕 속에서 또는 인큐베이터 속에서 2 내지 3분간 그의 원래 포장 속에서 가열함으로써 액화된다. 콜라겐은 그 것이 굳어지기 직전 거리에서 조직 표면 위에 분무된다.
그와 같이 분무된 콜라겐은 조직 표면에 접착하여 이 표면 위에서 매우 신속하게 중합되고, 따라서 지혈 및 반흔잔존치유(瘢痕殘存治癒)하는 균질 필름을 형성한다. 그와 같은 분무는 목표가 반흔잔존치유 작용, 그리고/또는 항생제, 방부제, 항진균제, 항염제, 등과 같은 활성 물질의 지속적인 방출일 때 특히 적합하다.
일정 거리에서 분무하기 위한 이 장치는 손상된 조직 표면과의 작업자에 의한 어떤 접촉과, 이와 같이 있을 수 있는 국부적 감염의 어떤 위험부담 등을 회피하는 이점을 가진다.
본 발명에 의한 콜라겐의 특정 성질 때문에 특별히 유리하고 가능하게 만들어진 이 분무의 용도중의 하나는, 치료의 멸균성과 신속성의 보장이 필요 사항인 3-도 화상을 가지는 특별한 환자와 관련이 있다.
발명의 방법의 변형 1에 의한 콜라겐의 점성 액체 형태로부터 획득된 다른 조제와 같이, 다음과 같이 설명이 이루어진다 : 예를 들면, 폴리에틸렌 위에 쏟아 부어서 얻은 필름과 막은, 공기 속에서, 공기 순환된 인큐베이터 속에서 또는 진공하에서 건조시킨다. 동작 온도는 10。C 내지 35。C, 바람직하기로는 20。C 내지 25。C이다.
예를 들면, 1 mm 이하, 바람직하기로는 25μm 내지 250μm의 두께를 가지는 필름을 얻기 위하여서는, 농도가 2 내지 5%, 바람직하기로는 2.5 내지 3.5%의 범위에 있는 콜라겐 용액이 통상적으로 사용된다. 건조의 기간은 1 내지 120 시간의 범위일 수 있다. 유리하게도, 건조의 기간은 약 24 시간이다. 특히, 최상의 결과는 비교적으로 더딘 건조와 비교적으로 낮은 공기 흐름 비율로 얻어진다.
그와 같이하여 얻어진 필름이나 막은 1 내지 15%, 바람직하기로는 5 내지 10%의 물 함량을 가진다. 그들은 무균 상태하에서 수동으로 또는 자동으로 절단되어서, 밀봉하여 침투불가 포장으로 포장된다.
기타의 상술한 형태에 대한 비슷한 방식으로, 필름이나 막은 항생제, 방부제, 또는 항염제 등과 같은 활성 요소들을 함유할 수 있다. 그들은 산성(저 pH) 또는 중성 콜라겐로부터 제조될 수 있다.
그들은, 활성 요소 예를 들면 조제물을, 반흔잔존치유 및/또는 방출하기 위한 내부적 또는 외부적 목적을 위하여, 사용된다. 출혈 습 표면과의 접촉시의 그들의 탄력 때문에, 그들은 손상된 조직의 면적에 접착하는 덮개를 유리하게 형성한다.
안과적 용도에 있어서, 그들은 6.8 내지 7.2의 pH의 콜라겐로부터 제조되며, 이 경우에, 필름이나 막은, 눈에 대한 활성 요소의 지속적인 국부 분배를 위하여, 예를 들면, 집수(集水) 원통이나 투명 콘택트 렌즈의 형태를 취할 수 있다. 액체 형태(점적/눈 세척)로 이 콜라겐의 선물을 사용할 필요가 있으면, 콜라겐은 사용전에 재가열해야하는 캡슬이나 기타 단일 회분 포장속에 보존된다.
안과적 용도의 경우에 있어서, 중성 pH의 콜라겐 농도는 렌즈의 막에 대해서는 1% 내지 2.5%, 바람직하기로는 0.5% 내지 2%, 그리고 중성 pH의 눈 점적에 대한 농도는 0.1% 내지 1.5%, 바람직하기론는 0.2% 내지 0.5%이다.
본 발명의 과제는 또한 이와 같이 어떤 있을 수 있는 제약 형태가 설명의 방법으로만 인용된, 상술한 조성물이다.
본 발명에 의한 방법의 제2 변형에 의하면, 온도 제어를 가지는 상기 혼합기 속의 기계적 처리 이전에, 하기에 설명하는 바와 같이, 예를 들면 트립신, 파파인, 또는 펩신, 바람직하기로는 펩신과 같은, 칼라제네이스(콜라겐에 있는 펩타이드 결합의 가수분해를 촉매하는 효소-역자 주)의 제거에 의하여, 추출물은 적당한 효소를 가지는 한정된 단백분해를 겪게된다. 일반적으로, 추출물 속의 콜라겐 농도는 0.1% 내지 2%, 더 좋기로는 0.2% 내지 1%, 가장 바람직하기로는 0.3% 내지 0.5%이다.
상기 펩신화된 추출물(정제되어 용해된)은 다음과 같이 처리된다 :
- 정화하는 여과는 예를 들면 100 내지 50, 그런 다음 20μ, 1μ, 0.45μ까지 각종 유공성을 가지는 막들을 통하여 직렬접속단계로 수행된다.
- 그런 다음 새로운 정제 단계가 알칼리토금속 염들, 예를 들면 염화 칼륨 또는 나트륨, 바람직하기로는 염화나트륨을 가지고 차동 침전에 의하여 수행되며, 선택적으로 K2HPO4및 Na2HOP4황화 버퍼에 대한 투석에 의하여, 그리고 최종적으로 침전된 콜라겐을 회수하기 위하여 원심분리에 의하여 이어진다.
- 그와 같이하여 얻어진 펠렛(뭉친 알)은 순수 속에서 완만한 교반에 의하여 균질화되어, 콜라겐 농도가 1% 내지 30%로 된 다음, 순수 속에서 현탁하기 이전에 2 내지 3번 세척되고, 0。C 내지 20。C의 온도, 바람직하기로는 0。C내지 10。C의 온도에서 48 시간동안 완만하게 교반하고 방치된다.
이 현탁액은 원심분리되거나 회전-건조로 가만히 옮겨진다. 콜라겐은 2 내지 5, 바람직하기로는 2.5 내지 3.5의 낮은 pH에서 10-2M 구연산 용액 속에서 수집되고, 그 용적은 선택된 최종 콜라겐 농도의 함수로서 계산된다.
펠렛은 0。C 내지 10。C의 저온에서 2시간 내지 48시간동안, 바람직하기로는 12시간 내지 24시간동안 아무 교반 없이 이 산성 용액 속에서 그대로 있도록 방치된다.
콜라겐 펠렛은 부풀어서, 백색 착색을 잃고 반투명으로 된다.
- 펠렛은 예를 들면, 이미 설명한 DITO-SAMA 커터/혼합기와 같은, 이중교차 커터를 가지는 혼합기 속에 옮겨진 다음, 교반 및 전단은 1000 내지 5000 rpm, 더 좋기로는 2000 내지 3000 rpm의 교반에 도달하도록 점진적으로 증가되는 동시에, 전체적인 용해가 획득될 때까지, 35。C, 바람직하기로는 25。C를 넘지 않도록 온도의 증가를 제어한다.
여기에서 다시, 콜라겐은 바람직하기로는 주로 Ⅰ형인 콜라겐의 추출물로부터 제조된다.
이 변형 2에 의하면, 그와 같이 제조되어 정제된 천연 콜라겐의 용액은, 유리하게, 동작 온도에서, 즉, 이 변형에 의하면, 바람직하기로는 20 내지 25。C의 온도에서 0.22μ의 유공성을 가지는 막을 통한 절대적 여과에 의하여, 또는 이마 상술한 것들과 동일한 조건 하에서 과아세트 산을 첨가함으로써, 또는 선택적으로 활성 요소의 멸균 조제와 결합되기 위하여 멸균 액체 매체 속에서 용해시켜지도록 작정되고 이온화 복사에 민감하고 본 서류 속에서 언급한 치료력있는 급들로부터 선택된 미리 건조된 형태 위에서의 이온화 복사(2.5 Mrads)에 의하여, 멸균될 수 있다.
실선택적 중화는, 바람직하기로는, 멸균 단계 후에 수행된다. 실온에서, 침전은 앞으로의 중화의 둘 째 시간으로부터 형성되기 시작한다는 것이 관찰된다. 이와 같이, 0。C 내지 8。C의 온도에서 콜라겐을 보존하는 것, 중화 후의 첫 2 시간 동안에, 바람직하기로는 첫 시간 내에, 더 좋기로는 30분 내에, 낮은 pH(1 내지 6.5)에서 양립 불가능한 다른 활성 요소들과 콜라겐의 조합물 또는 혼합물을 제조하는 것, 그리고 다음에 특히 공기 또는 진공 하에서 냉동, 동결건조 또는 건조의 선택적 동작을 수행하기 시작하는 것은, 특히 유리하다.
변형 2에 의하여 얻어진 콜라겐의 특성들 :
그와 같이 제조된 아텔로펩티드 콜라겐은 멸균된 천연 형태이다. 2 cps 내지 40 cps의 낮은 점도를 가지며, 필요하면 산성 또는 중성 pH인, 깨끗한 용액의 형태이다.
그와 같이 제조된 콜라겐의 기타 특성들은 다음과 같다 :
- 90% 또는 그 이상의 콜라겐, 즉, 0.48 내지 0.52의 비율의 α2(I)1/α1(I)2를 함유하는 콜라겐
- 변성 첨두치: 38。C 내지 45。C, 차동 자기(自記)온도계(DSC)에 의하여 측정된 대로
- 총 질소: 17.0% 내지 18.7%
- 히드록시페롤린: 12% 내지 13.9%
- 분자량〈95,000 달톤 의 트립토판, 아미노글리칸 들 및폴리펩티드 들 없음
- 리피드 들〈1%
- 황 회〈2%
이와 같이, 본 발명의 과제도 역시 그와 같은 아텔로펩티드 멸균 천연 콜라겐이다.
변형 2에 의하여 얻은 콜라겐을 기초로 한 조제, 및 용도는 그 예시의 방법에 의하여, 다은과 같이 설명될 수 있다 :
- 조직 습윤제로서, 또는 예를 들면 항염제, 국부적 방부제, 항균제, 항진균제, 살리실 산 등과 같은 피부병학에서의 활성 요소의 존재 속에서의 반흔잔존치유 치료 조제의 조합에 있어, 예를 들면 0.1% 내지 3%의 농도로 화장품의 활성 요소와 조제들 속에 화합된, 산성 pH의 액체 형태에서 수정변경 없는 용도.
- 예를 들면 주름 또는 잔주름과 같은 피부 침하의 수정에 있어, 또는 소변 실금(失禁)의 경우에서와 같은 원활한 근육을 강화하기 위하여, 또는 최종적으로 예를 들면 심장 판막 또는 뼈 대체와 같은 조직 대용물을 제조하기 위하여, 콜라겐 농도가 2% 내지 7%인, 인산 염 및 알칼리 염(예를 들면, 염화나트륨)과 화합된 반죽 또는 겔 형태의 중성 pH에서의 용도.
- 손상된 조직을 수리하기 위하여 그리고 내부조직과 실질조직 공간이 유지되는 것을 확인하여 손상되거나 병변된 조직들 간의 해부병리학적 부착을 회피하기 위하여 (바람직하기로는 실질조직, 심혈관, 흉곽, 플라스틱 또는 이비인후과 수술에 있어서), 수술 및 현미경수술에서 특히 유용한, 낮은 콜라겐 농도를 함유하는 포말 제제(製劑)에 있어서 중성 또는 산성 pH에서의 용도. 변형 1에 의한 조제를 위하여 상술한 것들과 같은 농도에 있어서, 이러한 포말은 유용한 성분 특히 항생제, 방부제 및 항염제 등을 결합시킬 수 있다. 그와 같은 포말은 후에 더 상세히 설명할 것이다.
변형 2에 의한 이 멸균 콜라겐을 사용하여, 그들의 지혈 작용으로 인하여 특히 유리하고, 특히 항감염제 및/또는 응고 인자와 같은 하나 이상의 활성 요소를 국부적으로 매개하기 위하여, 재호흡 가능한 지혈 스폰지를, 특히 동결건조에 의한 건조의 도움으로, 조제하는 것도 역시 가능하다.
변형 2에 의하여 산성 pH의 콜라겐로부터 얻은 그와 같은 스폰지는, 일단 그들이 하나 이상의 활성 요소의 즉각 방출을 허용하는 액체 매체와 접촉을 가져왔다면 그들은 즉각적으로 용해가능하기 때문에, 매우 유리하다. 변형 2에 의하여 중성 pH의 콜라겐로부터 얻은 동 스폰지는, 미세섬유적인 그 외관이 지속적인 방출을 허용하며 또한 그들이 부착하는 출혈 표면 상에서 유리한 기계적 작용을 발휘한다.
0.1% 내지 3%, 바람직하기로는 0.2% 내지 2% 그리고 더 좋기로는 0.5% 내지 1%의 농도에서, 산성 또는 중성 pH의 콜라겐은 그와 같은 스폰지의 제조에 사용될 수 있다.
그들이 존재하면, 다음의 항생제: 겐타마이신, 페플록사신 및 반코마이신 등이 변형 1의 조제를 위하여 이미 설명한 농도로 사용된다.
0.1 IU/mg 내지 20 IU/mg, 바람직하기로는 0.5 IU/mg 내지 10 IU/mg 그리고 더 좋기로는 1 IU/mg 내지 5 IU/mg의 콜라겐의 매 mg당 국제 단위의, 또는 0.1 mg/mg 내지 20 mg/mg, 바람직하기로는 0.1 mg/mg 내지 10 mg/mg 그리고 더 좋기로는 0.5 내지 5 mg/mg의 비율의 섬유소원(콜라겐의 매 mg 당 섬유소원의 mg으로)(피브리노겐=섬유소원: 혈액을 응고시키는 단백질-역자 주)의, 농도의 트롬빈과 같은, 다른 활성 요소들도 역시 존재할 수 있다. 다른 혈액 유도체, 특히 프로트롬빈, Xa 인자, IXa 인자, XIII 인자 및 임의의 다른 활성인자 또는 응고의 내재적 및 외래적 기구의 대리활성인자와 같은, 예를 들면, 선택적으로 플라스미노겐(플라스민의 비활성 전구물질, 플라스민은 섬유소 용해 효소)의 활성인자 및 억제인자 기타 생리학적 및 약리학적 활성 물질 또는 항섬유소 용해제와 화합된, 기타 활성제들도 역시 화합될 수 있다. 다른 물질들, 예를 들면 콜라겐 재흡수를 규제하는 특정 효소 또는 교차결합제도 역시 화합될 수 있다.
발명에 의한 콜라겐 및 상술한 활성 요소들의 혼합물들은 스테인레스 강철, 유리 또는 폴리에틸렌으로 만든 용기 속에서, 5。C 내지 35。C, 바람직하기로는 10。C 내지 30。C 그리고 더 좋기로는 15。C 내지 20。C에서 제조된다.
이미 설명한 바와 같이, 그 것이 중성 pH 에 있으면, 콜라겐은 그의 중화에 이어서 2시간 내에 사용되어야한다. 다음에 혼합물은 1 내지 20 mm, 바람직하기로는 3 내지 15 mm 그리고 더 좋기로는 5 내지 8 mm의 획득되어야할 두께인 층들을 허용하는 동결건조 용기 속으로 분배된다. 이 제제들은 이와 같이 다음의 동작 매개변수들에 의한 단일층으로서 동결건조될 수 있다: -5。C 내지 -60。C의 냉동 온도, 20。C 내지 50。C, 일반적으로 25。C 내지 40。C 그리고 바람직하기로는 30。C 내지 35。C의 재흡수온도.
이와 같이 동결건조된 스폰지의 제제들은 백색이며, 균질적이고, 직조된, 솜털덮인 모양을 가진다. 그들은 1% 내지 25%의 물 함량을 가진다.
발명에 의한 스폰지는 수정변경 없이 사용될 수 있거나, 개별적인 압력을 발휘함으로써 제자리에(동결건조의 쳄버 속에), 또는 롤링 기계를 통과함으로써 무균상태하의 외부 상에서, 라미네이션을 받을 수 있다. 이 동작은 스폰지의 이런 형의 강도를 증가하는 것을 가능하게 만든다.
상기 제제들은 하나 이상의 층들로 유리하게 동결건조될 수 있다. 이 경우에, 층들간의 접착은 -11。C 내지 -20。C, 바람직하기로는 -11。C 내지 -13。C의 선택된 온도에서의 냉동 상 중에 일어난다. 두개의 하부 층이 예를 들면 트롬빈 및 섬유소원(이 산출물 들의 방출과 생리학적 접착제의 형성을 허용하는)과 화합된 산성 pH의 콜라겐을 함유할 수 있고, 상부층이 중성 pH(이미 설명한 바와 같이 출혈 표면 위에서 기계적 작용을 발휘하는 것을 가능하게 만드는)의 콜라겐로 구성된, 라미네이트가 획득된다. 상술한 형태는, 공지의 접착제들과는 달리, 어떠한 사전 조제 없이 생리학적 접착제를 매우 유리하게 매개하는 것을 가능하게 만든다. 유리하게도, 중성 pH의 층은 항생제를 함유하며, 이 것은 뼈 감염의 경우에 특히 유리한, 그들의 지속적인 방출을 허용한다. 층들의 수와 순서의 선택은 중요하지 않다; 이 분야에서 숙련된 사람의 범위 내에 있으며, 상상한 용도들에 의존하여 후자를 교정할 것이다.
본 발명에 의한 이 화합물들에 있어서, 폴리올 들, 폴리알킬렌 글리콜 들 또는 폴리사카리드 들, 또는 아미노 산 들 또는 그들의 재흡수 시간을 증가시키기 위하여, 항염제 또는 이미 설명한 바와 같은 교차결합제 들과 같은, 콜라겐과 양립가능한 다른 활성 제제 들과 같은, 안정제들도 역시 포함될 수 있다. 기계적 작용을 가지며, 셀루로즈 또는 산화 셀루로즈 조직들 또는 비크릴™(에트노 회사에서 판매한다)과 같은, 봉합사들을 사용하는 것을 가능하게 만드는 다른 재흡수가능 약제들과 화합하는 것도 역시 가능하다.
또한, 발명의 방법의 변형 2에 의하여 얻은 콜라겐은 산성 또는 중성 pH에서, 될 수 있는 대로 다른 활성 요소들과 화합하며, 동결건조나 건조 후에 지혈 분말을 생산할 수 있다. 사용된 콜라겐은 1% 내지 3%의 농도를 가진다.
본 발명의 과제도 역시, 변형 2에 의하여 획득된 비-중합된 콜라겐의 조제를 표시하는 가능한 제약적 표현들의 약간이 해설된 바 있는, 상술한 조성들물이다.
이후, 비제한적인 예들이 다음의 도면들을 참조하여 본 발명의 어떤 과제들에 주어질 것이다 :
도 1 및 2는 발명(변형 1)의 기계적 및 열 처리 전후 각각에, Ⅰ형 콜라겐의 폴리펩티드 사슬들의 분리를 보여주는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동의 도면이다.
도 3 및 4는 발명(변형 1)의 기계적 및 열 처리 전 후의 각각에, 콜라겐의 천연(비 변성된) 성질을 표명하는 콜라겐의 열 변성의 도면이다.
실시예 1: 중합력을 가지는 콜라겐을 제조하는 방법 (변형 1: 비펩신화된 추출물)
상기와 같은 타조 아킬레스 건으로부터 제조된 10%의 콜라겐 추출물이 이미 설명한 이중 교차 커터를 가지는 혼합기 속에 운반되었다. 다음에 교반과 전단이 1500 rpm의 속도로 실온(20。C)에서 7 분간 수행되었다. 15000 cps로의 점도의 증가가 주목된다. 추출물은 색이 희끄무레하게 되고 탄력적 모양을 가졌다. 다음에 계속적인 희석이 수행되어서 6%의 콜라겐 농도를 얻었다. 각 희석 후에, 온도가 4。C까지 점진적으로 상승하였고 교반 속도는 3 내지 4 분 간격으로 500 rpm까지 상승하였다. 3500 rpm의 교반 속도와 35 내지 36。C에 도달하면, 이 조건들이 약 3 분간 유지된 다음, 교반은 정지되었고 추출물은 35 내지 36。C의 같은 온도로 30 분간 방치되었다. 새로운 희석(5배)이 다음에 수행되었고, 속도가 증가되어 5000 rpm에 도달하였으며 온도는 3 내지 4 분내에 42。C에 도달하도록 증가하였다. 다음에 콜라겐은 반죽으로 되어서 17,000 내지 20,000 cps 의 점도를 가졌다. 온도는 44。C에 도달하도록 증가하였다. 다음에, 이런 조건들은 30초 내지 1분간 유지되었고; 반죽 콜라겐은 신속히 액화되어, 모양이 유체로 되어갔으며, 그의 점도는 30 내지 50 cps로 감소되었다.
액화된 추출물은 미리 앞서서 열-멸균되고, 온도가 42 내지 45。C로 유지되도록 하는 물 순환을 가지는 이중 봉함으로 장비된, 압력하의 여과를 위한 장치 속으로 운반되었다. 다음에 추출물은 두 개의 멸균 여과 막, 첫 번째 것은 0.45μ 유공성이고 두 번째 것은 0.22μ 유공성인 것 등을 통하여 충분히 여과되었다. 여과액은 온도가 42 내지 45。C로 유지되는 이중 봉함으로 장비된 압력하의 용기 속에서 수집되었다. 다음에 이 여과액은 0.22μ 유공성을 가지는 막을 통하여 절대 여과를 받았다.
획득된 콜라겐은 유럽 약전에 의한 세균학적 시험에 의하여 확인된 대로 멸균되었다.
또한, 그와 같이 얻어진 콜라겐의 기계적 및 열 처리 전후 및 도중에 수행된 분석은 콜라겐의 아미노 산 조성이 변화 없이 남아있음을 보여주었다. 또한, 95,000 달톤 이하의 분자량의 폴리펩티드 들이 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(도 1 및 2)에 의하여 검출되지 않았다. α2(I)1/α1(I)2비율은 0.49, 즉, 콜라겐은 Ⅰ형 콜라겐 95%이상을 함유한다는 것도 역시 주목된다.
퍼킨-엘머 회사의 델카-시리즈 DSC 7 모델의 도움으로 수행되고 40 내지 50。C의 열 및 기계적 처리 중에 시행된 차동 자기(自記)온도계에 의한 자기온도계 분석은 분자의 3중 나선 구조의 손실에 해당하는, 콜라겐의 변성 첨두치의 소멸을 확인하였다. 그러나, 콜라겐 추출물의 냉각 및 그의 설정(도 3 및 4) 후에 변성 첨두치의 재출현이 주목되었기 때문에, 이 소멸은 단지 잠정적일 뿐이다. 이 것은, 본 발명에 의한 열 및 기계적 처리중의 콜라겐의 3중나선 구조의 손실은 당연히 가역이라는, 증명이다.
이 결과의 설정은, 2차 및 3차 구조가 유지된다는 것, 그리고 이와 같이 제조된 콜라겐은 자연 형태이라는 것을 증명한다.
그와 같이 얻어진 콜라겐의 기타 주 성질들 및 특성들은 다음과 같다 :
- 물 함량: 95%
- 모양: 약 38。C 이상의 온도에서 점성 액체이고 접촉하면 끈적끈적; 약 38。C 이하의 온도에서 의사 간결 및 균질 겔화된 괴.
- 점도: 액체 형태에서 45 cps
- 총 질소: 17.9%
- 히드록시프롤린: 12.8%
- 트립토판, 아미노글리칸들 및 폴리펩티드 사슬〈95,000 달톤 없음
- 5.5의 pH
- 리피드 들〈1%
- 황 회〈2%
방금 설명한 바와 같이 제조된 멸균 콜라겐은, 수정변경 없이 약병, 시린지, 발포제 등과 같은 적당한 용기 또는 포장 속에 신속히 분배하기 위하여, 또는 필요하면 미리 멸균되어있는 응고 인자와 같은 다른 활성 요소들과 혼합한 후에, 제한된 시간 동안 42 내지 45。C로 유지되었다.
단독으로 사용되면, 그렇게 생산된 콜라겐은, 다른 활성 요소들과 될 수 있는 대로 화합된 이 의약 형태의 작용을 필요로하는 현미경외과수술 및 임의의 다른 의학 분야에서; 실질조직, 심혈관, 흉곽, 정형외과, 이비인후과, 비뇨기과, 간, 내장 및 산부인과, 그리고 이식 및 골수질 외과에서 사용하기 위한 우수한 지혈 특성들을 가지는 접착제를 형성하였다.
그 것은 그 것이 굳어지는 실온에서 유지었다.
이 것은 오스트리의 이무노-AG 회사의 티수콜™, 또는 프랑스의 프랑쇼네멘쓰 생물기술 연구소의 바이오콜레™와 같은, 현재 시장에서 이용가능한 다른 소위 생물학적 접착제로부터 명백히 구별되며, 그의 건조 형태는 약 +4。C의 낮은 온도에서 필수적으로 저장되었다.
본 발명에 의한 콜라겐을 기초로한 접착제는 사용되기 이전에 액체 형태로 재구성되어야한다. 이 것을 하기 위하여서는, 예를 들면 느린 수동 교반에 의하여 이어지는, 40 내지 50。C의 인큐베이터 안에서 또는 물 욕 속에서, 2 내지 3 분간 단순히 가열하는 것으로 충분하였다.
이와 같이, 상술한 공지의 접착제들과 비교하여, 발명에 의한 콜라겐을 기초로한 접착제는, 그의 유리한 특성들 이외에, 약 열 배 더 짧은 제조 시간을 가졌다.
그들이 존재하면, 응고 인자들은 다음의 방법으로, 그들이 콜라겐에 가해지기 이전에, 미리 제조되었다.
콜라겐의 2 IU/mg 및 1 IU/mg에 각각 상응하는 트롬빈 또는 피브리노겐의 양은, 염화 칼슘의 40 mM 용액 속에서(즉, 트롬빈의 50 IU를 위한 콜라겐의 1ml) 그리고 주사용 물(WFI)에서 흡수되었다. 여과는 다음에 0.22μ 유공성을 가지는 절대적 여과 막을 통하여 별도로 수행되었다.
트롬빈 또는 피브리노겐은 이미 상술한 바와 같이, 미리 중성화(pH 7.0)된 바 있는 멸균 콜라겐에 가해졌다. 혼합물은 균질화되어서 분배되었다.
분배는, 예를 들면 생물학적 접착제의 제조의 경우에, 적당한 용기들 특히 유리 약병 또는 시린지 속으로, 또는 예를 들면 헝겊조각들, 필름들 또는 습윤 마스크들의 경우와 같은, 가열-접착된 발포제 포장 또는 빽 속으로, 또는 상술한 바와 같이, 분말 또는 스폰지 등을 얻기 위하여 동결건조기의 접시 속으로, 예를 들면 계량 펌프를 사용하여 압력하에 수행되었다.
실시예 2: 콜라겐 트롬빈을 함유하는 멸균 액체 생물학적 접착제
멸균 액체 형태로 예시 1에서 얻은 생성물을 사용하여, 5% 콜라겐의 2 ml 및 200 IU에 상응하는 트롬빈의 양을 함유하는 조성물이 유리 약병 속에 제조되었다.
출혈 표면상에서 그의 사용시에, 그 것은 굳어져서 조직 표면에 부착되어, 상처 및 자국의 아물기를 허용하여, 출혈을 멎도록하는 접촉 지혈제로서 작용하였다.
실시예 3: 분말 함유 멸균 콜라겐 + 피브리노겐
실시예 1에서 얻은 생산물을 사용하여, 섬유소원과 화합한 콜라겐의 마쇄(grinding:磨碎)와 동결건조 후에, 멸균 분말된 형태로, 매 약병 당 섬유소원의 700 IU를 함유한 콜라겐의 360 mg이 멸균 폴리에틸렌 약병 속으로 분배되었다.
분말은, 출혈 표면에 분무에 의하여 도포되면, 특히 현미경 수술에서 접근이 곤란한 영역에서, 응고의 내재적 및 외래적 경로 상에서 그의 지혈 작용을 통하여 출혈을 멈출 수 있도록 만들었다.
실시예 4: 스폰지 함유 멸균 콜라겐 + 트롬빈
1%의 농도를 가지며, 예시 1에서 얻어진 다음 중화된 바와 같은, 멸균 액체 콜라겐의 35 ml를 가지고 출발하여, 그 것은 접시 또는 5 x 7 cm의 발포제 팩 속으로 분배되었다. 다음에 동결건조가 수행되어서, 접시 또는 발포제 팩은 무균 상태하에서 밀봉되었으며, 이 접시 또는 발포제 팩은 멸균 이중 빽으로 포장되었다.
그와 같이 제조된 스폰지는 35 cm2의 면적을 덮는 것이 가능하도록 만들었으며, 트롬빈의 700 IU와 결합하는 350 mg의 콜라겐의 양에 해당한다.
이 스폰지는 응고의 기구(mechanism)상의 트롬빈의 그 것과 콜라겐의 작용을 결합하는 신속한 지혈 작용을 가지며, 상당한 기계적 작용이 발휘되도록 하는 출혈 표면에 접착하였다. 그의 필름-형성 양상은 넓은 출혈 면적을 덮는 것이 가능하도록 만들었다
실시예 5: 헝겊조각 함유 콜라겐 (의사고체) + 메트로니다졸
항감염제 메트로니다졸은, 멸균적으로 미리 여과된 액체 형태로, 42。C 내지 45。C에서 액체 형태로 예시 1에서 얻어진 2% 콜라겐에 가하여져서 상술과 같이 건조 콜라겐의 0.05 mg/mg의 비율로 중화되었다.
냉각 후에, 1 mm두께의 깨끗한 형태의 균질된 의사고체 겔이 2.5 M rad의 베타선의 복사에 의하여 멸균되었다, 프랑스의 카릭 오르세이 연구소.
놀랍게도, 본 발명에 의한 콜라겐로부터 제조된 겔은, 선 복사에 의한 멸균의 동일한 처리를 받은 종래의 겔과는 달리, "망가지지 않았다", 즉, 두 개의 상으로 분리되지 않았다는 것이 주목되었다.
헝겊조각은, 감염된 상처에 도포되었을 때, 메트로니다졸의 존재와 방출로 인한 살균제로서 작용하는, 국소적 방호 작용을 가졌다.
실시예 6: 중합력을 가지는 아텔로펩티드 콜라겐(변형 1)
신선한 타조 아킬레스 건으로부터 시작하는 정제된 콜라겐의 10% 추출물을 사용하여, 다음의 절차가 수행되었다 :
- 1%의 콜라겐 농도가 얻어질 때까지 pH 2.5의 102M 구연산의 용액을 가함으로써 콜라겐이 희석되었다,
- 펩신이 가하여졌다; 1/10 중량 / 건조 콜라겐의 중량,
- 실온(20。C)에서 7 시간동안 작용하도록 방치되었다,
- 7일 째에, 콜라겐은 7.2의 pH를 얻기 위하여 수산화나트륨(30%)으로 중화되었다. 콜라겐은 침전하였고, 용액 속에 남는 펨신 잔재 및 비콜라겐 단백질은 예를 들면, RC40 참조사항하의 루셀레 회사에서 판매하는 것과 같은 회전건조기/디캔터 장치로 원심분리에 의하여 제거되었다,
- 펠렛은 탈염 수 속에서 세척되고, 이어서 펠렛의 중량의 10 배에 해당하는 물의 중량이 회전건조된 다음, 콜라겐 펠렛이 습기 있는 섬유의 형태로 얻어졌다.
- 펠렛은 pH 2.5로 102M 구연산 속에 용해되었다.
- 혼합물은 전체적인 용해가 일어날 때까지 균질화되어서, 깨끗하고 6000 cps의 점도를 가지며 10%의 농도를 가지는 콜라겐의 추출물이 획득되었다.
- 추출물은 이미 설명한 이중 교차 커터를 가지는 혼합기 속으로 운반되어서, 약 5% 콜라겐이 얻어질 때까지, 예시 1의 가르침에 의하여 절차가 계속되었다.
이 중합력을 가지는 멸균 아텔로펩티드 천연 콜라겐은 안과적 용도에서 특히 유리하고, 이미 설명한 대로, 요굴 막 또는 점적 /눈 세척의, 렌즈의 형태로 될 수 있다. 또한, 잠재적 면역유발 첼로펩티드의 결여는 그 것을 특별히 매력적으로 만든다.
실시예 7: 콜라겐 포말(변형 2)
포말은 이미 설명한 변형 2에 의하여 처리된, 70%의 물 함량을 가지는, 콜라겐의 젖은 섬유의 펠렛으로부터 제조되었다. 이 펠렛은 균질화되어 순 수 속에서 +4。C에서 완만한 교반으로 48 시간 동안 유지되었다. 원심분리 후에, 펠렛은 102M 구연산 (pH 2.5)의 용액 속에서 채취되었으며, 콜라겐 농도는 2.5%이었다. 4。C에서 24 시간 동안 그대로 둔 후에, 펠렛은 이중 교차 커터를 가지는 혼합기 속으로 운반되었다. 교반 속도와 전단 율 및 온도는 점진적으로 증가시켜서, 2000 rpm 및 25。C의 온도에 도달되었다. 다음에 추출물은 25。C의 동작 온도에서 0.22μ 유공성을 가지는 절대 막을 통하여 여과되었다.
1.5 g/l의 농도의 염화 벤잘코늄이 2.5%로 그렇게 얻어진 멸균 콜라겐에 가해졌다. 혼합물은 실온에서 500 rpm 내지 2500 rpm까지 진행하는 교반을 받았으며, 추출물은 엷어져서 색이 하얗게 되었고, 본 발명에 의한 포말이 이렇게하여 얻어졌다.
포말은 현미경수술에서 가끔 있는 경우인 것 같이, 접근이 어려운 영역에서 투여를 허용하는 선택적으로 캐데터(중공미세관)로 장비된 10 ml 또는 그 이상의 계량 펌프로 분배되었다.
그와 같이 보존된 이 포말은 실온에서 적어도 24개월간 저장되면 안정적이다. 열감지 활성 요소의 존재의 경우에, 4 내지 10。C에서 이와 같이 제조된 포말을 위한 저장 온도를 유지하는 것이 바람직하다.
이 포말은 특히 실질조직 및 흉곽 수술에 유리하게 사용된다. 그 것은 내부조직 및 실질공간을 유지하는데 특히 유용하며, 손상된 조직간의 병리-해부학적 접착제를 회피하는 것을 가능하게 만든다.
실시예 8: 층배열된 또는 단일층 지혈 스폰지(변형 2)
스폰지는, 실시예 7에서와 같이 변형 2에 의하여 얻어진 콜라겐로부터 제조되었어, 0.22μ 유공성을 가지는 막을 통하여 절대 여과에 의하여 멸균되었다.
응고인자를 포함하는 단일층 스폰지를 얻기 위하여, 다음의 절차가 수행되었다 :
- 멸균 트롬빈 (700 IU) 또는 멸균 섬유소원(350 IU)을 가지고 미리 혼합된 다음 중화된, 1%의 농도의 액체 콜라겐 35 ml가 5 x 7 cm의 발포제 속으로 분배되었다.
- 상술한 콜라겐 조합(냉동 및 재흡수 온도가 각각 -25。C 및 35。C)의 각각은 통상적으로 그리고 별도로 동결건조되었다.
그와 같이 얻어진 중성 pH의 스폰지 함유 콜라겐은 부드럽고 약간 섬유 같은 모양을 가지며, 섬유소원과 트롬빈의 존재 속에서 색이 각각 백색과 크림색이었다.
이 스폰지는 응고 인자, 즉 트롬빈과 섬유소원의 지혈 작용에 의하여 더욱 더 강화되고, 응고의 기구 상 콜라겐의 외래적 및 내재적 작용에 연결된, 지혈 작용을 가졌다.
또한, 변형 2에 의하여 얻은 바와 같이 중성 pH의 콜라겐은, 그 것이 용해불가하기 때문에, 동결된 형태로, 그들이 단독으로 사용되면 응고인자가 발휘할 수 없는 출혈 조직 표면상의 기계적 작용을 발휘하였다.
또한, 이미 상술한 바와 같이, 본 발명에 의한 그러한 표현에 있어서, 응고인자의 활성은 총체적으로 보존되었으며, 종래의 조제와는 달리 (예를 들면 EP-A-59 265 서류에 기재된, 타코콤브™, 하프슬런드 나이코메드와 같은), 후자는 이온화 복사에 의하여 멸균되었고 그와 같이하여 부분적으로 변성되었다.
층배열된 스폰지를 얻기 위하여, 다음의 절차가 수행되었다 :
- 0.5%의 농도인 트롬빈(700 IU)과 40 mM 염화 칼슘의 1 ml를 가지고 미리 혼합된, pH 5의 액체 콜라겐 18 ml가 5 x 7 cm의 발포제 마다 분배되었고, 다음에
- 완만한 냉동이 -10。C에서 수행된 다음, 섬유소원(350 IU)과 미리 혼합된 pH 5의 0.5% 액체 콜라겐의 18 ml가 이 첫째 층에 가해졌으며, 그런 다음에
- 완만한 냉동이 동일 조건하에서 다시 수행되고, 이 번에는 중성 pH인 1% 액체 콜라겐의 최종 층이 그렇게 얻어진 둘째 층에 가해졌고, 마지막으로
- 단층 스폰지의 경우에 상술한 바와 같이, 동결건조가 수행되었다.
이와 같이, 다음의 주목할만한 특성을 가지는 3층으로 층배열된 스폰지가 얻어졌다 :
* 일단 도포되면, 산성 pH의 콜라겐은 즉각 용해되었고, 따라서 출혈표면상에 지혈 접착제를 형성하는 응고인자를 방출하였다,
* 중성 pH의 외부 층도 역시 기계적 작용을 발휘하며, 이와 같이 지혈접착제의 작용을 강화하였고, 출혈면적이 크면 모두 더 그러하였다.
또한, 본 발명에 의한 이 스폰지는 그의 사용 이전에 조제가 필요치않다는 이점을 가진다.
지혈 표현의 이런 형은, 일반적으로, 실질조직, 심혈관, 흉곽, 플라스틱, 정형외과, 이비인후과, 비뇨기과, 간장, 내장 및 산부인과 수술, 이식 및 골 척추 수술, 및 형미경수술, 그리고 일반적으로 그러한 지혈 작용을 필요로하는 임의의 분야에서, 특히 적합하다.
실시예 9: 스폰지 + 반코마이신(변형 2)
다음의 절차가 수행되었다 :
- 본 발명에 의한 방법의 변형 2에 의하여 얻은 바와 같은 콜라겐의 1.4% 용액의 6ι 가 멸균 용기속으로 도입되어서, 수산화나트륨을 가함으로써 중화된 다음,
- 42 g/l의 반코마이신 염화수소산염의 용액의 1ι가 실온으로 유지된 콜라겐의 용액에 그의 중화가 이어지는 시간내에 가해진 다음,
- 용액은 균질화된 다음에, 계량 펌프의 도움으로, 결과하는 혼합물은 0.22μ 유공성을 가지는 여과 막을 통하여, 매 10 cm-측면 용기 당 70 ml의 비율로 동결건조 용기속으로 운반된 다음에,
- -25。C로 냉동해내려가는 사이클이 시작되었고, +35。C까지 승화와 탈착의 사이클에 의하여 이어졌다.
- 7 mm 두께의 콜라겐/cm2의 8.4mg과 반코마이신 염화수소산염/cm2의 4.2mg의 비율의 콜라겐을 함유하는 멸균 스폰지, 또는 1 내지 2mm 두께의 스폰지가, 라미네이트된 스폰지를 얻기 위하여 동결건조기 내부의 층들의 표면상에 자동 압력을 발휘함으로써, 최종적으로 획득되었고, 다음에
- 발포제가 멸균 폴리에틸렌 이중 빽속에 포장되어 열-접착되었다.
- 본 발명에 의한 동일한 스폰지가 반코마이신 대신에 겐타마이신, 페플록사신, 또는 항생제나 항감염제를 결합하여 얻어졌다.
그들의 활성 요소를 국부적으로 그리고 점진적으로 방출하는 이 스폰지 들은 많은 병리학들, 특히 골, 내장, 외상 및 외과 병리학상의 처리, 특히 가능한 미생물 오염의 처리 또는 방지에 있어 특히 유용하다.
본 발명에 의한 콜라겐을 함유하는 이 스폰지들은, 그들의 우수한 내성과 생물 분해성 이외에, 상술한 바와 같이, 여과에 의하여 멸균되었고, 종래의 제제와는 달리, 이렇게 보존된 모든 그의 활성을 가지는, 반코마이신을 결합하는 큰 이점을 가지며, 이 항생제는 이온화 복사에 의한 멸균에 의하여 부분적으로 변성되었다.
Claims (13)
- - (i) 10,000 rpm을 초과하지 않는 교반 속도와, 최초 외기 온도를 제어된 최대 온도, 바람직하기로는 50。C이하까지 증가시키도록, 2。C 내지 10。C, 바람직하기로는 3。C 내지 5。C의 온도를, 단계들에서 증가시키면서 이중 교차 커터를 가지는 혼합기 속의 상기 추출물을 교반하고 전단한, 다음_ (ii) 상기 추출물을 액체 형태에서 멸균하여, 그 결과로 멸균된 천연 형태의 콜라겐이 얻어지는 것,으로 구성되는 제 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는, 용해되어 정제되고, 선택적으로 펩신화된, 비멸균 콜라겐의 추출물로부터 콜라겐을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(i)단계에서 용해되어 정제된 추출물은 펩신화되지 않고, 상기 추출물의 점도가 15,000 내지 20,000 cps의 선택된 높은 값에 도달하는 상기 단계들의 각각에서 추출물의 희석이 수행되고, 상기 최대 온도가 42 내지 44。C이면, 상기 추출물은 (ii)단계 바로 직전에 그대로 방치되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 및 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,(ii)단계 이전에, 상기 추출물은 0.45μ 내지 0.22μ의 유공성을 가지는 막을 통하여 상기 제어된 최대 온도에서 충분히 여과되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 용해되어 정제된 추출물은 (i)단계에서 펩신화되고, 도달된 최대 온도는 35。C, 바람직하기로는 25。C이고, 교반 속도는 1000 내지 5000 rpm, 바람직하기로는 2500 rpm이고,- 정화하는 여과는 여러 가지 선택된 0.45μ까지의 유공성 막을 통하여 직렬 다단으로 수행되고,- 여과의 차등 침전은 염화나트륨을 가지고 수행되는 것,을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,(ii)단계에서, 절대적 여과는 0.22μ의 유공성을 가지는 막을 통하여 수행되고, 또는 추출물은 과초산을 가함으로써 멸균되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서,(ii)단계 전후에 상기 추출물의 중화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서,콜라겐은 원섬유 형, 바람직하기로는 주로 Ⅰ형의 콜라겐인 것을 특징으로하는 방법.
- 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서,콜라겐의 추출물은 피부, 연결 조직 또는 동물의 힘줄, 특히 토끼 피부 그리고 타조 아킬레스 건으로부터 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 다음의 특징들 또는 특성들을 가지는 것을 특징으로 하는, 제 5 항 내지 제 8 항중 어느 한 항의 방법에 의하여 획득될 수 있는, 천연 I 형 콜라겐 :- 0.48 내지 0.52의 α2(I)1/α1(I)2비율- 유럽 약전의 표준에 의한 멸균- 총 질소: 17.0% 내지 18.7%- 히드록시프롤린: 12% 내지 13.9%- 트립토판, 아미노글리칸 및 폴리펩티드 중량〈95,000 달톤 없음- 리피드〈1%- 황 회〈2%
- 그 자체상의 또는 적어도 하나의 다른 활성 요소와 화합된 제 9 항의 콜라겐을 포함하는 제약 및/또는 보조제약 및/또는 외과 및/또는 안과 및/또는 화장품용 조성물.
- 제 10 항에 있어서,상기 다른 활성 요소가 예를 들면 트롬빈, 항감염제, 특히 메트로니다졸, 항생제, 특히 겐타마이신과 같은 마트롤리드, 반코마이신과 같은 글리코펩티드, 그리고 페플록사신과 같은 플루오로키놀론, 아실카르복실 또는 옥시캄 유도체의 스테로이드 및 비스테로이드 항염제, 성장 인자, 특히 소마토트로핀과 같은 골 성장 인자, 그리고 EGF(epidermal growth factor)와 같은 표피 성장 인자, 계면활성제, 습윤제, 안정제 및 비타민 등의 응고인자를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항 및 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,겔들, 특히 주사가능 겔들 및 의사고체 겔들, 포말, 눈 세척제, 단일 층 또는 층배열된 스폰지, 분말, 판 또는 밴드, 마스크, 스프레이, 필름, 막, 시트 및 실, 특히 봉합사 등을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 제약학적 조성물.
- 인간 또는 동물체의 제약 및/또는 보조제약 및/또는 외과 및/또는 안과 및/또는 화장품 처리 등을 위하여 의도된 조성물의 제조에 사용되는 제 9 항 콜라겐의 용도.
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